UNIVERSIDAD DE CHILE

FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACUTICAS

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGA FARMACUTICA
LABORATORIOS SAVAL

VALIDACIN RETROSPECTIVA Y CONTROL

ESTADSTICO DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA

FARMACUTICA
Profesor Supervisor Director de Prctica

Dra. QF. Mara Nella Gai H. Dr. QF. Claudio Barrios C.

Dpto. de Ciencias y Tecnologa Gerente de Planta

Farmacutica Laboratorios Saval

UNIDAD DE PRCTICA PARA OPTAR AL TTULO DE

QUMICO FARMACUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE

CLAUDIO DANIEL GONZLEZ GONZLEZ

SANTIAGO CHILE
2005
 Muere lentamente quien no viaja, dice Neruda,
y despus de este largo viaje me siento ms vivo que nunca

A mis madres,
que sencillamente lo han dado todo por m
 AGRADECIMIENTOS

En primer lugar, a mi madre y a mi abuela por todo el amor, la dedicacin y la

preocupacin que han puesto en m desde siempre, y por acompaarme y apoyarme en cada paso

que he emprendido. Sin ellas, nada de esto hubiese sido posible.

A toda mi familia, por ser el pilar fundamental en todo este largo camino.

A todos mis compaeros y amigos de la universidad, que despus de compartir largas

jornadas de estudio y de diversin, logramos fundir lazos de hermandad inmensurables. Nombrar

sera injusto, porque todos llevan un lugar importante en mi corazn. Los momentos que viv con

ustedes permanecern siempre en mi memoria.

A mis amigos del barrio, que han sido testigos de los esfuerzos hechos por m y por mi

familia para lograr llegar a esta meta. Crecer toda una vida juntos, sin duda que los hace

partcipes de este proceso.

A la profesora Mara Nella Gai, por apoyarme y entregarme parte de sus conocimientos.

Su gran vocacin de servicio la enriquece an ms, convirtindola en una persona muy valiosa.

Al profesor Jorge Chvez, por su ayuda honesta y desinteresada, y por su confianza al

darme las oportunidades acadmicas que permitieron desarrollar este trabajo.

A Laboratorios Saval, por la posibilidad que me brindaron al realizar esta prctica en sus

dependencias. A los departamentos de Produccin, Control de Calidad e Investigacin &

Desarrollo, especialmente a Renata Bustos y a Javiera Briones, por su disponibilidad y calidad

humana al momento de entregar sus conocimientos y experiencia. El paso por este lugar me

permiti conocer gente muy valiosa, y esas son las cosas que verdaderamente perduran en el

tiempo.

A todos ustedes Muchas Gracias!!

iii
 TABLA DE CONTENIDOS

Agradecimientos. iii
Tabla de Contenidos iv
ndice de Figuras. v
Resumen.. vi
I. Introduccin... 1
II. Objetivos... 4
III. Resumen pasanta por Planta de Produccin de Laboratorios Saval 5
1. Departamento de Produccin.. 5
2. Departamento de Control de Calidad.. 12
3. Departamento de Investigacin y Desarrollo.. 14
IV. Aspectos favorables y desfavorables de la validacin retrospectiva de procesos 15
V. Metodologa.. 16
1. Criterios y requisitos para la validacin retrospectiva.. 17
2. Fuentes de Informacin. 18
3. Anlisis Estadsticos. 19
3.1. Estadstica Matemtica.. 19
3.2. Estadstica Descriptiva .. 24
VI. Proyecto de Protocolo de validacin retrospectiva... 25
1. Producto 1: Solucin Oftlmica descongestionante.................................................... 25
2. Producto 2: Jarabe Mucoltico Adulto 29
3. Producto 3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos..... 32
VII. Resultados 36
1. Producto 1: Solucin Oftlmica descongestionante.. 36
2. Producto 2: Jarabe Mucoltico Adulto . 41
3. Producto 3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos 44
VIII. Discusin 49
IX. Conclusiones... 51
X. Bibliografa..... 52
XI. Anexos 54
iv
 NDICE DE FIGURAS

Figura 1. Principales etapas en una validacin retrospectiva .................................................... 17

Figura 2. Resumen de criterios para la seleccin de productos a validar retrospectivamente. 22

Figura 3. Esquema resumen fabricacin Producto 1........ 24

Figura 4. Esquema resumen fabricacin Producto 2.... 29

Figura 5. Esquema resumen fabricacin Producto 3........ 33

Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 1............ 38-39

Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 2..... 42

Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 3.....46-47

v
 RESUMEN

La calidad de un producto farmacutico debe estar completamente probada, esto para

cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobretodo por brindar un producto

verdaderamente eficaz a la poblacin; por ello, la industria farmacutica se ha preocupado de

implementar metodologas que intenten garantizarla. Es as, como la Validacin se hace

indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.

El presente trabajo consiste en trazar las bisectrices para la validacin retrospectiva de los

procesos de fabricacin para 3 productos farmacuticos de Laboratorios Saval.

Los estudios que contemplan variabilidad de un proceso en el tiempo deben apoyarse de

herramientas que faciliten la interpretacin de sta. En este caso se utilizaron distintos parmetros

estadsticos como la media (), desviacin estndar (), ndices de capacidad (Cp, Cpk, Cpm) y

cartas de control.

Para la realizacin de la validacin retrospectiva se analizaron las etapas de fabricacin y

las caractersticas qumicas y fsicas finales de cada producto. Estas ltimas dan cuenta de la

variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control

estadstico de ellas, permitir tener un control estadstico del proceso de en s.

Los resultados arrojaron que el proceso de fabricacin es constante en el tiempo y que la

variabilidad existente interlote no es significativa. A pesar de aquello, el presente trabajo no se

puede considerar una validacin de procesos propiamente tal, ya que existe pendiente la

calificacin de algunos equipos y la validacin de algunas metodologas analticas utilizadas en la

valoracin de los principios activos. Sin embargo, el trabajo cobra utilidad cuando se analiza

desde la perspectiva de ser un aporte a la implementacin de este tipo de validacin como una

herramienta nueva de trabajo para el Laboratorio, ya que se trata de una metodologa sencilla,

econmica y til en el mejoramiento continuo de la calidad.

vi
 I. INTRODUCCIN

Para cualquier empresa es de suma importancia contar con sistemas que demuestren que

el producto o servicio final es de calidad. Esto toma una relevancia an mayor en la industria

farmacutica, en donde un medicamento que no cuente con los estndares de calidad adecuados

pudiese tener consecuencias que perjudiquen al paciente.

Debido a esto, en los ltimos aos ha tomado fuerza el concepto de Aseguramiento de la

Calidad, que no es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea.

Una de las prcticas que se menciona en las Guas de las Normas GMP (Good Manufacturing

Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacutica es a travs de la

validacin, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso ms eficiente y con menor

ocurrencia de reprocesos y prdidas. La validacin es, por lo tanto, un procedimiento claramente

diseado para establecer en forma documentada que un sistema, un equipo, un proceso de

produccin o una metodologa analtica de control de un producto cumplen con los parmetros de

calidad especificadas. (1)

El concepto de validacin se remonta a la dcada del sesenta, en donde las prcticas de

calidad se remitan al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplan con

sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminacin cruzada y otros aspectos de

inters, situacin que se mantuvo por mucho tiempo, causando importantes problemas de salud.

Aos ms tarde, la Food and Drug Administration (FDA), centr sus esfuerzos hacia la

elaboracin de polticas destinadas al estudio del proceso, ms que al del producto. Esto fue

rpidamente asimilado por la industria farmacutica, que ante la necesidad de contar con

procesos de fabricacin estandarizados, comprobados y reproducibles, comenz a apuntar en este

1
sentido las actividades destinadas a la implementacin de la calidad. De este modo naci el

concepto de Validacin de Procesos, el cual fue definido como:

Programa documentado que proporciona un alto grado de seguridad que un proceso

especfico genera consistentemente un producto que cumple con las especificaciones y atributos

de calidad predeterminados. (2)

Para implementar un plan de validacin es necesario un trabajo en conjunto de las

distintas reas de un laboratorio, tales como fabricacin, acondicionamiento y control de calidad

entre otras, en donde la direccin por parte de un Qumico Farmacutico es fundamental.

Adems, la colaboracin y capacitacin del personal encargado de la fabricacin de los

medicamentos tambin es de suma importancia, ya que incide en forma directa en el

procedimiento realizado. Por esta razn, el personal debe estar debidamente entrenado y

conciente que tras su trabajo se esgrime una gran responsabilidad.

El hecho de contar con los procesos validados no slo significa para una industria

farmacutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad para entrar y

mantenerse en el exigente mercado farmacutico, sino tambin significa un valioso ahorro en

tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de produccin por errores

generados durante el transcurso de la fabricacin. (3)

Segn una visin cronolgica, podemos clasificar las validaciones de procesos en 4 tipos: (4)

Validacin Prospectiva: este tipo de validacin se efecta en la etapa de desarrollo del

producto, es decir, antes de su fabricacin a gran escala y de su comercializacin.

Validacin Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricacin de rutina. Su

aplicacin es til en productos existentes pero que no tienen un gran historial y en productos

nuevos en sus primeros lotes de fabricacin.

2
 Validacin Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes histricos

del producto, obtenidos a partir de los registros de produccin y control de calidad. Se aplica

para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente.

Para la Validacin Retrospectiva de Procesos se aplica el mismo criterio, y ha tomado gran fuerza

los ltimos aos, ya que es de fcil realizacin y de gran conveniencia para los propsitos de la

industria.

Revalidacin: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en

algn procedimiento o metodologa de un producto ya validado anteriormente, por lo que se

alteran las caractersticas del producto final.

Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la

mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin embargo, s es

posible controlarlas. La Estadstica es una herramienta indispensable para el control de estas

variables, ya que mediante el Control Estadstico de Procesos no slo es posible una inspeccin

de rutina, sino que adems, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones que permiten

minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la solidez cientfica a los

procesos de validacin. (5)

En el presente trabajo se realiz un estudio de los requerimientos para una validacin

retrospectiva de procesos de productos farmacuticos y su aplicacin en Laboratorios Saval S.A.

Para esto, previamente se realiz una pasanta por las secciones del Laboratorio, de modo de

familiarizarse con los procesos de fabricacin de las distintas formas farmacuticas y con sus

respectivos controles, tanto del proceso, como del producto terminado. As, mediante una

metodologa de trabajo comparativamente rpida, econmica y eficiente se contribuye a la

optimizacin de procesos y al mejoramiento continuo de los productos farmacuticos.

3
 II. OBJETIVOS

A. Generales

1. Establecer los requisitos necesarios para la realizacin de estudios retrospectivos de

Validacin, de modo de cumplir con los requerimientos GMP.

2. Establecer lineamientos para la implementacin del control estadstico de procesos como

herramienta de rutina de calidad.

B. Especficos

1. Hacer una revisin bibliogrfica de los temas y definiciones de los conceptos de Validacin y

Control Estadstico de Procesos.

2. Evaluar los aspectos favorables y desfavorables de la Validacin Retrospectiva.

3. Establecer los requerimientos que debe cumplir el proceso de fabricacin de un producto, de

acuerdo a las normas GMP, para la realizacin de su validacin retrospectiva.

4. Establecer las limitaciones de este tipo de estudio y cuando no es posible aplicarlos.

5. Definir un Proyecto para un Protocolo para la aplicacin de los estudios de Validacin

Retrospectiva que incluya los requerimientos mnimos, seleccin de productos y establecimiento

de prioridades, recopilacin de los datos, identificacin de variables a estudiar, clculos

estadsticos involucrados y criterios de aceptacin.

6. Definir los parmetros de Control Estadstico de Procesos (CEP) que pueden implementarse

en el control de rutina. Definicin de lmites. Uso de Cartas de Control. Muestras a usar.

7. Realizar la implementacin de todo lo anterior para 3 productos.

4
 III. RESUMEN DE PASANTA POR PLANTA DE PRODUCCIN DE
LABORATORIOS SAVAL

Laboratorios Saval cuenta con una planta que ocupa 18000 m2 en cuyas dependencias se

fabrican medicamentos comercializados a nivel nacional e internacional. Este Laboratorio fue el

primero en Chile en recibir la certificacin del ISP que asegura el total cumplimiento en toda su

planta de las normas GMP, lo que contribuye a alcanzar el concepto de garanta de la calidad

total.

El recorrido por las distintas secciones tuvo una duracin de 16 semanas, en las cuales se

logr aplicar e integrar el conocimiento adquirido en la carrera de Qumica y Farmacia,

participando en forma activa en cada uno de los procesos, lo que permiti conocer el

funcionamiento una industria farmacutica y las responsabilidades que tiene el Qumico

Farmacutico en ella. Previo al paso por cada rea, se llev a cabo la lectura de los

Procedimientos Bsicos de Operaciones (PBO) elaborados por cada departamento.

1. Departamento de Produccin

La elaboracin de un producto se origina a partir de la orden de produccin, la cual es el

resultado de una planificacin anticipada. Luego de esto se emiten los vales de consumo, en

donde se identifica el producto y se seala el lote, las materias primas y el material de envase y

empaque que ser utilizado.

Las materias primas sealadas en el vale de consumo son pesadas por personal calificado

en la sala de pesaje ubicada junto a la bodega de materias primas.

Para proceder a la fabricacin de un producto los operarios cuentan con un mtodo de

manufactura el cual detalla cada paso a seguir, y est confeccionado de modo tal que permite

completarlo con todos los datos de inters de la fabricacin.

5
 Este departamento se divide a su vez en 7 reas separadas fsicamente entre s:

a) rea de Fabricacin de Slidos

b) Planta de Productos Penicilnicos

c) rea de Fabricacin de Jarabes y Suspensiones

d) rea de Fabricacin de Cremas, Geles y Ungentos

e) rea de fabricacin de Supositorios

f) rea de Fabricacin de Productos Estriles

- Soluciones Oftlmicas

- Ungentos Oftlmicos

- Inyectables

g) Acondicionamiento

a) rea de Fabricacin de Slidos:

Esta rea a su vez se subdivide en distintas secciones, en cuyos cubculos se trabaja con

inyeccin de aire negativo.

Fabricacin: Aqu se llevan a cabo procesos de tamizado, granulacin, secado, molienda y

mezclado. El producto que se obtiene en esta etapa de fabricacin es la mezcla en condiciones

para comprimir. Este paso permiti conocer equipos tales como agitador elctrico, tamiz

elctrico, amasador, molino de malla y martillo, mezclador de pantaln y horno de lecho fluido.

Compresin: En esta seccin la mezcla de polvos es comprimida mediante tableteras rotatorias.

Aqu se realizaron actividades de armado y limpieza de la mquina, compresin y controles en

proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegracin).

Recubrimiento: Tiene como objetivo diferenciar productos, mejorar la estabilidad, obtener una

liberacin modificada del principio activo y enmascarar sabores y olores. Este proceso se lleva a

6
cabo en pailas de recubrimiento convencional con un sistema de extraccin de aire con una

temperatura que permite realizar el secado de la pelcula en forma ptima.

Encapsulado: En esta seccin se conoci el proceso de encapsulado de polvos y grnulos, control

en proceso, armado y limpieza del equipo.

b) Planta de Productos Penicilnicos

Es una planta absolutamente aislada del resto del departamento de produccin y cuenta

con un sistema de aire que funciona tomando aire del exterior, el cual es filtrado e inyectado por

la parte superior de la sala, realizando una extraccin por la por la parte inferior muy superior a la

inyeccin, lo que genera una presin negativa respecto al exterior y que permite evitar la salida

de polvos responsables de contaminacin cruzada. El aire que se extrae es filtrado a travs de 3

tipos de filtros, para evitar cualquier contaminacin de penicilinas hacia el exterior.

Adems, existen otras disposiciones que permiten evitar la contaminacin de penicilnicos

fuera de esta rea:

- Baos y vestidores propios

- El ingreso a la planta exige condiciones de vestimenta especial

- El almacenamiento y pesaje de los principios activos se realiza dentro del rea.

El proceso de acondicionamiento tambin se realiza dentro del rea.

c) rea de Fabricacin de Jarabes y Suspensiones

Esta seccin se divide en la sala de fabricacin y en la sala de acondicionamiento. La sala

de fabricacin cuenta con un fondo doble camisa de acero inoxidable de 1000 L que le permite

realizar cambios de temperatura durante la preparacin. Adems, cuenta con un sistema de

suministro de agua apirognica, agua destilada, agua blanda y agua potable acorde con los

requerimientos de fabricacin y lavado. Los preparados son filtrados y traspasados mediante una

bomba a un recipiente mvil, en el cual son transportados a la sala contigua en donde se

7
proceder con la fragmentacin y acondicionamiento. Previo a esto, el preparado es controlado en

cuanto a su volumen final y pH. Durante el acondicionamiento, el departamento de control de

calidad realiza controles en el inicio, medio y final del proceso, en donde se mide volumen y

sellado.

d) rea de Fabricacin de Cremas, Geles y Ungentos

Esta rea cuenta con un reactor de acero inoxidable diseado especialmente para este

propsito. La fabricacin de geles se obtiene de la mezcla de principios activos, agua y agentes

gelificantes, y para el caso de ungentos se trata de una mezcla de bases grasas y principios

activos.

En la fabricacin de cremas, el reactor cumple una funcin mas compleja, ya que su

diseo de doble camisa permite calentar la fase grasa, y su paleta permite mantenerla en agitacin

constante. Luego, mediante un sistema de vaco proporcionado por el reactor, se incorpora la fase

acuosa para la formacin de la emulsin.

El acondicionamiento se realiza en la misma sala, en una mquina que sella y rotula los

pomos (serie y fecha de expiracin).

El operador se preocupa de tomar muestras al inicio, medio y final del proceso para los

posteriores anlisis fsicos y qumicos.

e) rea de fabricacin de Supositorios

Esta sala cuenta con un equipo dosificador y otro donde se realiza el sellado y rotulado

con la serie y la fecha de expiracin de los moldes de plsticos (alvolos) donde se deposita la

mezcla a envasar. La base grasa es fundida y mezclada con el principio activo, luego de lo cual se

traslada a la tolva de la dosificadora. Esta mezcla se mantiene a una temperatura adecuada y con

el principio activo en suspensin gracias a un termostato y un agitador incorporados en el equipo.

Una vez que se llenan los moldes, son enfriados en refrigerador y se procede al sellado. Se

8
realizan controles en proceso de la hermeticidad del alvolo y se hace un muestreo del inicio

medio y final del proceso para controles fsicos y qumicos.

f) rea de Fabricacin de Productos Estriles

El proceso de fabricacin en esta rea exige una serie de cuidados que permiten obtener

un producto que cumpla con la condicin de estril, para esto:

1. El rea estril cuenta con un sistema de filtros (FAR 30/30, HP 200, HEPA) que purifica

el aire que ingresa, inyectndolo a una presin superior a la de extraccin, lo que genera una

presin positiva con respecto al exterior de las salas, evitando el ingreso de partculas extraas al

rea.

2. El acceso a las salas estriles es restringido, slo puede ingresar el personal capacitado,

con vestimenta adecuada, en buenas condiciones de salud, sin tener ningn tipo de heridas

abiertas y duchados previo a su ingreso.

3. El material y algunas materias primas utilizadas durante la fabricacin, como bases grasas

(ungentos), piezas del equipo, recipientes, vestuario, guantes, etc., se esterilizan antes de

ingresar al rea mediante calor hmedo en autoclave (121 C), o por calor seco en horno (180C),

segn corresponda. Para verificar que el proceso de esterilizacin se realiza en forma adecuada,

se introduce un test de esterilidad tanto en el horno como en la autoclave. Estas pruebas consisten

en un papelillo que contiene esporas en estado de latencia, las cuales son sembradas una vez

finalizado el proceso de esterilizacin, con el propsito de constatar la ausencia de crecimiento

bacteriano.

4. Como control de la esterilidad durante la fabricacin de cada producto, se realizan

controles microbiolgicos del rea mediante placas de agar nutritivo y agar hongo, las que se

recogen una vez terminada la fabricacin

9
 5. La limpieza de las salas y equipos es rigurosa y es realizada por los mismos operarios con

el fin de restringir el acceso a la menor cantidad de personas posibles.

Por tratarse de un rea extremadamente delicada, no se pudo hacer ingreso a ella, pero s

se pudo observar cada etapa desde el exterior.

- Soluciones Oftlmicas: La disolucin de los principios activos se lleva a cabo en un reactor de

acero inoxidable de doble pared y se realiza en una sala limpia contigua al rea estril. En esta

etapa se participa en forma activa en la fabricacin y lavado de equipo. Posteriormente, la

solucin es trasladada al rea estril, donde es sometida a microfiltracin a travs de filtros de

membrana Millipore de 0,22 y traspasada a estanques previamente esterilizados por calor seco.

Los frascos gotarios son esterilizados por radiacin gamma (), y son llenados bajo campana de

flujo laminar vertical mediante una mquina dosificadora para ser acondicionados

inmediatamente en una sala contigua. Se realizan controles en proceso de volumen y se toman

muestras para el anlisis fsico, qumico y microbiolgico.

- Soluciones Inyectables: La fabricacin y filtracin se realiza de forma similar que para el caso

de las soluciones oftlmicas. Las ampollas son lavadas con agua destilada y luego se esterilizan

por calor seco. El llenado se produce en una mquina dosificadora de ampollas ubicada bajo una

campana de flujo laminar vertical y se sellan mediante una llama que funde el vidrio y permite

darle la forma caracterstica. Se realizan los mismos controles que en el caso anterior y adems,

las ampollas son revisadas en su totalidad para asegurar la existencia del anillo de quiebre, anillo

de identificacin, sellado correcto y ausencia de unidades quebradas o que contengan algn

elemento extrao. La fecha de expiracin y serie vienen impresas de fbrica.

En ambos casos, al tratarse de procesos que ocupan la microfiltracin como tcnica para

obtener un producto estril, se debe asegurar que las membranas de filtracin estn en perfectas

10
condiciones, para lo cual se realiza un test de punto de burbuja el cual detecta cualquier

imperfeccin.

- Ungentos Oftlmicos: A diferencia de los casos anteriores, los ungentos son fabricados en un

reactor ubicado dentro de la sala estril bajo campana de flujo laminar. Las bases grasas ocupadas

en su elaboracin son esterilizadas por calor seco, los pomos mediante xido de etileno y los

principios activos por radiacin . La mquina envasadora tambin se encuentra bajo campana de

flujo laminar, la cual permite dosifica, sellar e imprimir el nmero de serie y fecha de expiracin.

Se toman muestras para los controles fsicos, qumicos y microbiolgicos durante el inicio, medio

y final del proceso.

g) Acondicionamiento

En esta rea se lleva a cabo el acondicionamiento primario de cpsulas y comprimidos a

granel, y el acondicionamiento secundario de blister, ampollas y supositorios. Se entiende por

acondicionamiento primario al que va en contacto directo con el producto (blisteado en el caso de

cpsulas y comprimidos), y acondicionamiento secundario, al estuche final de presentacin del

producto. Adems, se rotula la serie y fecha de expiracin en blister y en estuches.

El proceso de blisteado y estuchado corresponde a una lnea de trabajo continua, para de

este modo evitar cualquier tipo de contaminacin cruzada con otro producto acondicionado en

forma paralela.

En la etapa de blisteado se toman muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser

sometidas a pruebas de hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona cada 15

minutos el proceso para verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de

produccin y la fecha de expiracin correspondan a lo que se est acondicionando. Adems, ac

se ejecuta el embalaje para su traslado a la bodega de productos terminados.

11
 Como se mencion anteriormente, el acondicionamiento primario y secundario de jarabes,

suspensiones, cremas, ungentos, geles y ungentos y soluciones oftlmicas, se realizan en sus

respectivas secciones y no en el rea de acondicionamiento.

2. Departamento de Control de Calidad

Este departamento est encargado de llevar a cabo los anlisis necesarios tanto de

materiales de envase y empaque, materias primas (materias primas y excipientes), productos

semielaborados y terminados, de este modo se asegura la obtencin de un producto con altos

estndares de calidad. Para esto, el departamento se basa en las especificaciones de las Normas

GMP, Farmacopea Norteamericana (USP), Farmacopea Britnica (BP), entre otras. Adems, se

basa en tcnicas y controles internos que especifica el mismo Laboratorio.

El Departamento de Control de Calidad se divide en 3 reas:

- Inspeccin de material de envase y empaque

- Microbiologa

- Control Fsico y Qumico

a) Inspeccin de material de envase y empaque

Los criterios para la toma de muestra y anlisis del material de envase y empaque, se

basan en la Norma Chilena No 44 de Inspeccin por Atributo publicada por el Instituto Nacional

de Normalizacin, la que adopta el concepto de AQL (Nivel de Calidad Aceptable) que define la

magnitud mnima de la muestra que representa el universo, y el nmero mximo de defectos

aceptables segn esa muestra. Una unidad defectuosa se define como aquella que no cumple con

una o varias especificaciones requeridas.

En la estada por esta seccin se tuvo la oportunidad de participar en la toma de muestra e

inspeccin de estuches, tapas, pomos, prospectos, jeringas dosificadoras, cucharas, frascos de

vidrio y plstico, entre otros. Adems, se realiz un estudio para caracterizar el comportamiento

12
de tapones para dosificadores en frascos de vidrio y plstico, con distintas suspensiones,

determinando dimensiones de los frascos y tapones y observndolos en el tiempo.

b) Microbiologa

En esta seccin se realizan actividades tales como el recuento microbiolgico de materias primas,

productos semielaborado, productos terminados, esterilidad de colirios, ungentos oftlmicos,

control de hornos y autoclaves, control de reas estriles y no estriles, monitoreo de aguas,

valoraciones de potencia antibitica, entre otras.

En la estada por esta seccin se realizaron actividades tales como preparacin de caldos

de cultivo, recuento total de u.f.c. en distintos medios de cultivos, identificacin de cocos y

bacilos mediante tincin de Gram, valoracin de la potencia de neomicina y gentamicina,

preparacin de material para test de esterilizacin, etc.

c) Controles Fsicos y Qumicos

En esta seccin se realizan los anlisis que permiten determinar el cumplimiento o no de

las especificaciones de cada materia prima, producto semielaborado y producto terminado, para

lo cual se basan en farmacopeas, monografas oficiales de proveedores y algunas tcnicas

implementadas por el propio laboratorio.

El registro de la informacin es fundamental para este departamento, por lo que cada

materia prima y producto terminado posee una carpeta que contiene las especificaciones de los

anlisis y un resumen con los resultados obtenidos para cada caso. As tambin, cada analista

posee un cuaderno en donde se registran los detalles de cada anlisis, anexando clculos,

cromatogramas, espectros e informes entregado por los equipos.

En la estada por esta seccin se realizaron controles fsicos como pruebas de

hermeticidad, control de volumen, prdida por secado, controles qumicos como determinacin

de residuos de ignicin, de metales pesados, valoracin e identificacin de principios activos y

13
preservantes mediante anlisis instrumental con espectrofotometra UV-visible, cromatografa

lquida de alta resolucin (HPLC) y espectrofotometra IR (slo para identificacin).

Una vez aprobada la materia prima o el producto terminado, se emite un certificado de

anlisis y se confeccionan las etiquetas de aprobado con las que se rotularan dichos productos.

3. Departamento de Investigacin y Desarrollo

En este departamento se realizan los estudios de formulacin de productos nuevos y de

reformulacin de productos ya existentes y su evaluacin qumica respectiva. Para esto se

subdivide en las reas de Galnica y Anlisis Qumico. Ac se definen especificaciones de

calidad de nuevas materias primas, materiales de envase y productos terminados, adems de

tomar parte en validaciones de procesos, equipos y metodologas analticas.

Durante la estada en este departamento se realizaron estudios de reformulacin para una

suspensin y para un jarabe. Para el primer caso se realiz una prueba piloto de una suspensin

de domperidona para luego se controlar el grado de viscosidad que presentaba en forma inicial, y

someterla a estudios de estabilidad acelerada y en estantera. Para el segundo caso se reformul

un jarabe multivitamnico y se observ el grado de opalescencia que presentaba. Adems se

realiz una nueva formulacin de una suspensin de ibuprofeno, paracetamol y pseudoefedrina,

evaluando sus caractersticas organolpticas y sometindola a valoracin de principios activos y a

estudios de estabilidad acelerada y en estantera.

14
 IV. ASPECTOS FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LA VALIDACIN

RETROSPECTIVA DE PROCESOS(6)

Como se mencion en la introduccin, la validacin retrospectiva de procesos se basa en la

recopilacin de datos histricos de un producto farmacutico, a partir de los cuales se obtiene

documentacin til para la determinacin de la reproducibilidad de dicho proceso. Por esto, para

la obtencin de informacin no es necesario aplicar ensayos analticos, ni tampoco se requiere de

una supervisin del proceso en forma explcita, lo que la hace una metodologa econmica en

comparacin con otros tipos de validacin.

En la industria farmacutica existen muchos productos que han sido fabricados por largo

tiempo sin presentar problemas de manufactura, anlisis u otro. Sin embargo, en la actualidad se

exige que esa calidad demostrada en el tiempo sea documentada de manera adecuada. Para estos

productos, la validacin retrospectiva de sus procesos de manufactura ofrece una excelente

alternativa para asegurar la entrega de la misma calidad en el futuro si se mantienen invariables

las etapas del proceso validado.

Por otra parte, dentro de los aspectos desfavorables que pudiese encontrar esta metodologa

de trabajo estn los inconvenientes en la recoleccin de datos, puesto que existen empresas que

no cuentan con sistemas automatizados que permitan una rpida recopilacin de stos, haciendo

larga y engorrosa esta tarea.

El trabajar con datos acumulados en el tiempo que contienen el registro de mediciones

obtenidas por distintos operarios, da la posibilidad de que esos datos tengan un cierto grado de

error, sumado a la variabilidad intrnseca de las mediciones y a la veracidad de estos registros,

podran restarle veracidad de los resultados finales del estudio.

A pesar de presentar algunos inconvenientes, esta metodologa de trabajo est siendo

considerada como una gran alternativa para la optimizacin de la calidad.

15
 V. METODOLOGA

Para el propsito de este estudio se elegirn 3 productos, uno del rea de Slidos, uno del

rea de Lquidos y uno del rea de Productos Estriles, basndose en los criterios descritos en la

literatura. Para cada uno de ellos se identificarn las etapas de manufactura y se analizarn las

caractersticas finales de cada producto, las cuales dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la

cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellos, permitir

tener un control estadstico del proceso en s. En el siguiente esquema se mencionan las

principales etapas que se desarrollarn en este captulo.

Figura 1. Principales etapas de una Validacin Retrospectiva(1)

IDENTIFICACIN ETAPAS
DEL PROCESO

SELECCIN VARIABLES A
ESTUDIAR

RECOPILACIN
DE INFORMACIN

PROCESAMIENTO DE
DATOS
MTODOS MTODOS
GRFICOS MATEMTICOS

RESULTADOS

CONCLUSIONES

16
 1. Criterios y Requisitos para la Validacin Retrospectiva (3)

No todos los procesos son aptos para ser validados en forma retrospectiva, por esto se debe

elegir los productos cuyos procesos cumplan con ciertas caractersticas:

- Productos que no han sido sometidos a validacin de ningn tipo anteriormente.

- Productos que se sigan fabricando en la actualidad, independientemente de su frecuencia.

- Productos de los cuales exista un registro de su manufactura. La bibliografa(5) recomienda

que sean 20 los lotes producidos en forma consecutiva los que sean sometidos a estudio, ya que

es un nmero que permite tener conclusiones estadsticas confiables.

- Los lotes deben ser del mismo tamao, haber sido fabricados bajo el mismo procedimiento

de manufactura, se debe haber utilizado los mismos equipos, y de existir algn cambio, ste no

debe ser significativo, es decir, deben tener una manufactura constante a lo largo del tiempo.

- Los equipos utilizados tanto en la manufactura como en los controles del producto deben

estar calificados.

- El personal involucrado en la manufactura y en el control del producto debe estar

debidamente capacitado y poseer experiencia en el procedimiento que ejecuta.

- Todos los lotes del producto deben haber sido analizados por la misma metodologa

analtica, la que debe estar validada.

- Los productos deben ser de inters comercial para el Laboratorio, es decir, tener una alta

rotacin y continuidad de fabricacin en un futuro prximo.

- En los procesos que involucran productos estriles, la validacin retrospectiva no rene las

caractersticas para validar esta condicin, sin embargo, el proceso de fabricacin puede ser

validado remitindose a la reproducibilidad de las caractersticas fisicoqumicas del producto y a

la valoracin del principio activo. (2)

17
 Figura 2. Resumen de criterios para la seleccin de productos a validar retrospectivamente(1)

PRODUCTO SIN
VALIDACIN PREVIA

S HISTORIA ESTABLE NO
(20 LOTES)

PRODUCTO EN RIESGO DE NO SON LOS CAMBIOS

DISCONTINUAR? SIGNIFICATIVOS?

S NO S

BAJA PRIORIDAD DE ACUMULAR

VALIDACIN 20 LOTES

CANDIDATO PARA VALIDACIN

RETROSPECTIVA

2. Fuentes de Informacin

a) Mtodos de Manufactura

En este documento se detallan cada uno de los pasos en el proceso de manufactura y se

registran las etapas hasta la obtencin del producto final. En general, se puede decir que este

mtodo consta de:

- Frmula Galnica

- Equipos utilizados

- Especificaciones del Producto

- Pesaje de Materias Primas

18
 - Instrucciones de Manufactura

- Controles de Proceso

- Rendimiento de Fabricacin

Para este estudio se seleccionarn datos correspondientes a las etapas crticas de fabricacin

de cada producto en forma individual, puesto que se trata de productos fabricados en forma

distinta y por lo tanto con caractersticas distintas.

b) Certificado de Anlisis de Producto Terminado

Este documento forma parte de los registros del Departamento de Control de Calidad y en l

se detallan las caractersticas finales del producto, determinadas a travs de pruebas fsicas y

qumicas sobre las distintas formas farmacuticas fabricadas. En forma general, esta planilla

consta de:

- Identificacin de la Muestra

- Caractersticas Fsicas

- Identificacin de Principio(s) Activo(s)

- Valoracin de Principio(s) Activo(s)

- Control Microbiolgico (cuando corresponde)

- Test de Esterilidad (cuando corresponde)

- pH y Viscosidad (cuando corresponde)

19
3. Anlisis Estadsticos

3.1 Estadstica Matemtica (Anlisis numrico)

Media () (7)

Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de un parmetro

determinado. Estas mediciones deben ser tomadas bajo las mismas condiciones de modo tal que

el valor resultante represente en forma objetiva dicho parmetro. Este concepto seala la

tendencia de centralizacin de los datos con respecto al valor nominal de la especificacin.

Numricamente se obtiene del cuociente entre la sumatoria de todos los valores de la serie, y el

nmero total de mediciones, es decir:

=x donde x = valor de cada medicin de la serie, y

n n = nmero de mediciones.

Existe una diferencia conceptual entre la Media de la Muestra ( ) y la Media de la

Poblacin (), basada principalmente en la cantidad de mediciones realizadas, las cuales en la

prctica tienden a despreciarse. En este estudio se analizarn las medias de los parmetros

seleccionados para cada producto, calculadas a partir de un nmero de mediciones que permite

trabajar con el concepto de media de la poblacin (n=20)(5). Este valor ser de utilidad al

momento de analizar el CEP.

Desviacin Estndar () (7)

Es una medida de la dispersin de una serie de mediciones de un determinado parmetro,

esto significa que nos da la idea de la variacin entre cada valor y la media.

Tanto este concepto como el concepto de media, se visualizan mejor cuando se presentan

los datos en forma de una Distribucin de Frecuencia, es decir, ordenados por clase segn su

magnitud. La representacin grfica de esta distribucin de frecuencia se le llama Histograma.

Numricamente, la desviacin estndar se obtiene de la raz cuadrada de la sumatoria de los

20
cuadrados de la diferencia entre cada valor de la serie y su media, dividido por el nmero total de

mediciones menos 1, es decir:

( x ) 2
=
n 1
Tambin existe una diferencia conceptual entre la Desviacin Estndar de la Muestra (s) y

Desviacin Estndar de la Poblacin (). En el presente estudio se utilizar la desviacin estndar

para determinar la variabilidad del proceso, adems de establecer los lmites de control que

evaluarn el proceso.

Estudios de Capacidad(8)

Se realiza para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se basa

en el clculo de distintos ndices los cuales ocupan la informacin entregada por los valores de

media y desviacin estndar.

-ndice de Capacidad del Proceso (Cp): establece una relacin entre los lmites de especificacin

(LES y LEI) y la variabilidad del proceso, sin embargo, no seala si el proceso cumple con esas

especificaciones, ya que no se refiere al valor medio de ste. Se puede establecer el ndice de

Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), para casos en que se cuenta slo con un

lmite de especificacin; para estos casos, los criterios de aceptacin son distintos a los procesos

que cuentan con 2 especificaciones.

Cp = (LES- LEI) / 6
Cps = (LES ) / 3
Cpi = ( LEI ) / 3
LES = Lmite de Especificacin Superior
LEI = Lmite de Especificacin Inferior
-ndice de Rendimiento o Capacidad Real (Cpk): es una modificacin del Cp, con el fin de

evaluar la ubicacin de la media con respecto a los lmites de especificacin.

Cpk = MC/3

21
donde MC es el valor ms pequeo entre (LES-) y ( LEI). Si la media del proceso

corresponde al valor nominal de la especificacin, Cpk es igual a Cp, es decir, el proceso se

encuentra completamente centrado, de lo contrario, siempre ser menor. El problema que surge a

partir de este ndice es la cuantificacin de la centralizacin, ya que es un ndice estricto y slo

indica si la media del proceso esta centrada o no. Se debe recalcar que un proceso no centrado, no

necesariamente est fuera de las especificaciones.

-ndice de Taguchi (Cpm): este ndice cuantifica la magnitud de la variabilidad del proceso con

respecto a la media, para as tratar de reducirlo alrededor de su valor nominal.

Cpm = (LES LEI) / 6

donde 2 = 2 + ( valor nominal)2 . En este caso, corresponde a un factor de correccin que

considera tanto la variabilidad del proceso, como tambin su centralizacin.

En trminos generales, se pueden mencionar los valores adecuados de estos ndices en la

siguiente tabla:

Resumen de ndices de Capacidad del Proceso

VALOR NDICE CONDICIN

Cp > 1,33 Adecuado
1< Cp < 1,33 Adecuado, pero requiere de un control estricto
0,67< Cp < 1 No adecuado, requiere un anlisis del proceso
Cp < 0.67 No adecuado, requiere modificaciones
Cpk = Cp El proceso est centrado
Cpk < Cp El proceso no est centrado
Cpm > 1,33 La media del proceso est dentro de la quinta
parte media de las especificaciones
Cpm > 1,0 La media del proceso est dentro de la tercera
parte media de las especificaciones

22
 Cuando se cuenta con variables con una sola especificacin (superior o inferior) o cuando

existen variables de distinta categora, como estndar o crticas, se establecen algunas diferencias

en los valores exigidos de estos ndices. Esto queda de manifiesto en la siguiente tabla:

Variable estndar* Variable crtica ** Variable estndar * Variable crtica**

ndice con 2 con 2 con 1 con 1
Especificaciones Especificaciones Especificaciones Especificaciones
Cp >1,33 > 1,5 > 1,25 > 1.45
Cpk El mismo valor de Cp No aplicable No aplicable
Cpm > 1,0 > 1,33 No aplicable No aplicable
* Se entiende por variable estndar aquella que a pesar de su importancia, no es esencial para las
caractersticas finales del producto.
**Se entiende por variable crtica aquella que es fundamental para las caractersticas finales del
producto.

Dentro de los parmetros elegidos para realizar el estudio, se le dio un tratamiento ms

riguroso a la valoracin del o de los principios activos (variable crtica), por la importancia que

reviste en la calidad y posterior efecto farmacolgico que producir el medicamento.

Para los casos en que se cuenta con una sola especificacin, los valores de Cp

corresponden al ndice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), segn

corresponda. No es posible calcular Cpk y Cpm en estos casos, ya que la definicin de estos

ndices incluye ambas especificaciones.

Estos ndices ayudan a comprender mejor el comportamiento de las etapas estudiadas a lo

largo del proceso.

23
3.2 Estadstica Descriptiva

Cartas de Control(8)

Esta herramienta permite observar en forma grfica si el proceso esta bajo control

estadstico, es decir, estimar si el proceso esta sujeto slo a variables fortuitas (aquellas que son

imposibles de eliminar). Para ello se establecen lmites de control, los cuales pueden ser

determinados por la distribucin de frecuencia de cada caracterstica observada.

En este estudio se estimarn los lmites de control (LCS y LCI) para cada caracterstica,

que corresponden al rango de la media + 3, en donde se encontrar el 99,73 % de las

mediciones. Entonces se puede concluir que el proceso esta bajo control estadstico, si los valores

de una variable determinada de cada lote caen dentro de estos lmites. Existen algunas

caractersticas, tales como la valoracin de principios activos, que deben cumplir con Lmites de

Especificacin de Farmacopea. Por polticas internas y con el fin de asegurar una variacin lo

ms reducida posible, en Laboratorios Saval se establece el rango de aceptacin de acuerdo a los

lmites de control determinados mediante la distribucin de frecuencia, los cuales generalmente

son ms estrechos que los anteriores.

LCS= Lmite de Control Superior

LCI= Lmite de Control Inferior

24
 VI. PROYECTO DE PROTOCOLO DE VALIDACIN RETROSPECTIVA

1. PRODUCTO 1: Solucin Oftlmica Descongestionante

Para la validacin retrospectiva de este producto se har un seguimiento de la manufactura del

granel de 20 lotes entre mayo de 2002 y julio de 2004, sin considerar el proceso de esterilizacin y su

posterior dosificacin en envases adecuados, puesto que no est dentro de las herramientas de este

tipo de validacin garantizar la esterilidad, ya que sta debe ser demostrada in situ para cada lote de

fabricacin.

a) Frmula Galnica

Principio Activo 1 (PA 1) 0,012 g

Principio Activo 2 (PA 2) 0,100 g

Principio Activo 3 (PA 3) 0,300 g

Preservante X g

Quelante X g

Tampn Bsico X g

Tampn cido X g

Agente Isotonizante X g

Agua para inyeccin c.s.p. 100 mL

b) Identificacin de las Etapas de Manufactura

- Dispersin de PA 3 en agua para inyeccin en fondo de acero inoxidable 100 L

- Adicin de Tampn cido en estanque reactor

-Adicin de PA 2, agente isotonizante, tampn bsico, preservante, quelante y

PA 1 al estanque reactor

- Adicin de PA 3 al estanque reactor

- Ajuste del volumen final del granel

25
- Medicin del pH de la solucin

- Filtracin por filtro prensa

Figura 3. Esquema resumen fabricacin del Producto 1

DISPERSIN
PA 3

ESTANQUE
100 L
ADICIN ADICIN PA1+
TAMPN PA 2+
CIDO EXCIPIENTES

ADICIN
PA 3

ESTANQUE ESTANQUE
REACTOR ALMACENAMIENTO

FILTRO PRENSA

c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente

Estos parmetros dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso

de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellos, permitir tener un control estadstico del

proceso en s, siempre y cuando permanezcan constantes el resto de los parmetros que s

permiten ser manejados en forma relativa, como tiempo, velocidad de agitacin, temperatura,

etc., adems de no modificar los equipos y aparatos utilizados en la fabricacin. Los parmetros a

estudiar son los siguientes:

26
- pH: Esta determinacin se realiza en forma potenciomtrica mediante equipo que consta de un

electrodo de referencia de calomelano, y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como

muestra una mezcla de varios frascos de solucin que representan el inicio, medio y final del

proceso, a una temperatura de 25 C + 2 C.

- Peso Especfico: Esta determinacin se realiza mediante un picnmetro calibrado. Se registra el

peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara

con el mismo volumen de agua a 20 C.

- Viscosidad: Esta determinacin se realiza a 20 C + 0,1 C en un viscosmetro. Consiste en

medir el tiempo en segundos que requiere un volumen especfico de solucin para recorrer en

forma capilar una determinada distancia, el cual se compara con el tiempo que demora un lquido

referencia y se expresa en cps.

- Valoracin de Principios Activos

PA 1: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones

especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

PA 2: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), realizada por un

laboratorio externo.

PA 3: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), realizada por un

laboratorio externo.

d) Criterios de Aceptacin

d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI)

Estos lmites son determinados al momento del registro de cada producto en relacin a lo

que el Laboratorio propone al Instituto de Salud Pblica en base a requerimientos de Farmacopea,

o en su defecto se establecen para dar cumplimiento a las polticas de calidad interna aplicadas en

l.

27
d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI)

Este criterio, a diferencia del anterior, no es impuesto por algn organismo ni por la

propia empresa y dependen directamente de la variabilidad de cada proceso. El clculo de estos

lmites se realiza de la siguiente forma:

LCS = + 3

LCI = - 3

d.3) Control Estadstico del Proceso (CEP)

Se basa en los clculos de los distintos ndices de capacidad, obtenidos a partir del anlisis

estadstico al cual fue sometido cada uno de los productos

Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la

siguiente tabla:

Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad

Peso Viscosidad Valoracin Principio Activo

pH
especfico (cps) PA 1 PA 3 PA 2
Cp > 1,33 > 1,33 > 1,33 > 1,5 > 1,5 > 1,45*
Cpk Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parmetro No aplicable**
Cpm > 1,0 > 1.0 > 1,0 > 1,33 > 1,33 No aplicable**
* Este valor corresponde a Cpi
**No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

28
2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucoltico Adulto

Para la validacin retrospectiva de este producto se analizarn los ltimos 20 lotes de

produccin. En este caso, por ser un producto de muy alta rotacin, los 20 lotes estn

comprendidos en un periodo de 9 semanas, entre mayo y julio de 2004.

a) Frmula Galnica

Principio Activo (PA) 0,600 g

Cosolvente X g

Preservante X g

Acidificante X g

Edulcorantes X g

Viscosante X g

Colorante X g

Saborizante X g

Agua Purificada c.s.p. 100 mL

b) Identificacin de las Etapas de Manufactura

- Disolucin en caliente de preservante en estanque de acero inoxidable doble pared de 1000 L

- Disolucin de acidificante y PA en el mismo estanque

- Adicin de cosolvente

- Adicin de viscosante, previamente dispersado en agua

- Disolucin de los edulcorantes

- Ajuste del volumen final del granel

- Adicin del colorante

- Adicin del saborizante

29
- Medicin de pH

- Filtracin de la solucin

Figura 4. Esquema resumen de fabricacin del Producto 2

DISPERSIN
VISCOSANTE

ADICIN
CIDIFICANTE
ADICIN + PA ESTANQUE ADICIN ADICIN
PRESERVANTE
250 L EDULCORANTES SABORIZANTE

ADICIN
COSOLVENTE
ADICIN
ADICIN COLORANTE
VISCOSANTE

ESTANQUE DOBLE
PARED 1000 L ESTANQUE
ALMACENAMIENTO

FILTRO
PRENSA

30
c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente

- pH: Esta determinacin se realiza en forma potenciomtrica mediante equipo que consta de un

electrodo de referencia de calomelano y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como

muestra una mezcla de solucin de varios frascos que representan el inicio, medio y final del

proceso, a una temperatura de 25 C + 2 C.

- Peso Especfico: Esta determinacin se realiza mediante un picnmetro calibrado. Se registra el

peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara

con el mismo volumen de agua a 20 C.

- Valoracin de principio activo

PA: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones

especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

d) Criterios de Aceptacin

d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)

d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)

d.3) Control Estadstico del Proceso

Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la

siguiente tabla:

Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad

pH Peso especfico Valoracin PA

Cp > 1,33 > 1,33 > 1,5
Cpk Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parmetro
Cpm > 1,0 > 1,0 > 1,33

31
3. PRODUCTO3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos

Para la validacin retrospectiva de este producto se har un seguimiento de la

manufactura del granel de los ltimos 20 lotes. Al tratarse de un comprimido cuyo recubrimiento

no modifica la liberacin del principio activo, esta etapa no se considera como crtica, sin

embargo, por ser importante en las caractersticas organolpticas y en la elegancia farmacutica,

se evaluarn algunos parmetros cuantificables posteriores a ella.

Cabe sealar que en las producciones futuras de este producto se emplear un secador de

lecho fluido de mayor capacidad, por lo que el tiempo de secado total ser menor, pero las

caractersticas en cuanto a humedad del granulado y finales del producto se mantienen.

a) Frmula Galnica por Comprimido

ncleo

Principio Activo 529,10 mg

Aglutinante X mg

Deslizante X mg

Lubricante X mg

Desintegrantes X mg

Diluyente X mg

Solvente X mg

Recubrimiento X mg

Agua purificada USP X mg

Agente Pulidor X mg

32
b) Identificacin de las etapas de Manufactura

b.1) Granulacin y mezcla

- Disolucin de aglutinante en el solvente

- Tamizacin de diluyente, desintegrantes y PA

- Mezclado de diluyente y PA en mezclador de pantaln

- Mezclado de desintegrantes en mezclador de pantaln

- Amasado de la mezcla con solucin granulante

- Presecado de la mezcla

- Molienda

- Secado

- Tamizado

- Molienda de la mezcla retenida en la etapa anterior

- Mezclado

- Tamizacin de deslizante y lubricante

- Mezcla de stos con el granulado

b.2) Compresin

- Calibracin de peso, dureza y altura

- Compresin

- Tamizacin para eliminar el polvo remanente

b.3) Recubrimiento

- Dispersin del recubrimiento en Agua purificada USP mediante agitacin

- Filtracin de la suspensin

- Calentamiento de los ncleos

- Ajuste de temperatura y velocidad de recubrimiento

- Adicin de la suspensin
33
- Tamizado y adicin de agente pulidor

Figura 5. Esquema resumen de fabricacin de Producto 3

ADICIN DE SOLUCIN
GRANULANTE

TAMIZACIN PA
+ EXCIPIENTES MEZCLADO GRANULACIN PRESECADO

COMPRESIN MEZCLADO SECADO MOLIENDA

GRANULADO

RECUBRIMIENTO ADICIN AGENTES

LUBRICANTES

c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente

- Humedad del granel: Se realiza mediante la cuantificacin de la prdida por humedad de una

muestra representativa, luego de ser sometida a secado por un tiempo determinado.

- Tiempo de desintegracin: Esta medicin se realiza en un equipo de desintegracin y se

determina el tiempo que demora el comprimido en desintegrarse en forma completa.

- Peso: Se determina el peso de 10 comprimidos en forma individual en balanzas calibradas y se

informa el promedio. Estos comprimidos constituyen una muestra representativa de todo el

proceso.

34
- Dureza: Se determina la dureza de 10 comprimidos en un durmetro y se registra el valor

mnimo y mximo. Para efectos de este estudio se analizarn los valores mnimos de estos

registros.

- Uniformidad de dosis (RSD): Estos valores se obtienen a partir de la valoracin del principio

activo.

- Valoracin de principio activo

PA: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones

especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

d) Criterios de Aceptacin

d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)

d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)

d.3) Control Estadstico del Proceso

Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la

siguiente tabla:

Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad

Tiempo Uniformidad Valoracin

Humedad Peso Dureza
desintegracin de dosis PA
Cp > 1,33 > 1,33* > 1,33 > 1,33** > 1,33* > 1,5
Cpk Igual a Cp No aplicable # Igual a Cp No aplicable # No aplicable # Igual a Cp
Cpm > 1,0 No aplicable # > 1,0 No aplicable # No aplicable # > 1,33
* Estos valores corresponden a Cps
** Este valor corresponde a Cpi
# No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

35
 VII. RESULTADOS

1. PRODUCTO 1: Solucin Oftlmica Descongestionante

a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

En la etapa de fabricacin y tambin despus de ella, existe una serie de parmetros que pueden

ser medidos y controlados, sin embargo, los parmetros crticos son aquellos que inciden en mayor

medida en las caractersticas finales del producto.

Parmetro Especificacin de Manufactura Resultado

Etapa de Produccin
Calidad del agua Rango pH: 5,16- 6,33 * 5,20- 5,89
Rango conduct: 0,44-2,33mS * 1,1- 2,7 mS
o
dispersin de PA 3 25 C Conforme
Equipo utilizado en la agitacin Agitador cabeza cortante Conforme
Tiempo de agitacin de PA 3 30 minutos Conforme
To de disolucin de tampn cido 25 C** (Lote 1-9) Conforme
80 C** (Lote 10-20) Conforme
Velocidad de agitacin tampn cido 272 r.p.m. Conforme
To de adicin de Dextran 70, PA 1 y otros 25o C Conforme
excipientes
Tiempo de agitacin PA 3 15 minutos Conforme
Tamao del granel 150 L Conforme
pH del granel rango 5,90- 6,10 5,5- 7,0
Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las
especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados.
Peso especfico (20o C) 0,966- 1,058 1,0033- 1,0080
pH 5,5- 7,0 5,57- 6,20
o
Viscosidad (20 C) 5,0- 9,0 6,6- 9,44 cps
Valoracin PA 1: 90-115% 96,8- 104,7%
PA 2: 85- 115% 86,7- 105,7%
PA 3 : > 60% 85,0- 117,3%
* Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001
**La modificacin de la temperatura de disolucin del tampn cido se realiz con el fin de mejorar la disolucin de
ste, y no constituye una alteracin mayor en el producto final.

36
b) Evaluacin de equipos

Equipo Ubicacin Estado

Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantencin peridica
Sistema de pesadas 2 Materias Primas Control y mantencin peridica
Estanque reactor Preparacin colirios No calificado
Estanque de acero inoxidable 60 L Preparacin colirios Graduacin estandarizada
Agitador Preparacin colirios No calificado
Filtro de prensa Preparacin colirios No calificado

c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principios Activos

PA 1 Validada
PA 2 Validada
PA 3 Validada

d) Evaluacin del rea

Limpieza y sanitizacin de rea estril de filtracin y envasado de colirios validadas.

Limpieza y sanitizacin de rea limpia de fabricacin no validada.

e) Evaluacin de Operarios

La variabilidad interoperarios no se ha cuantificado, sin embargo se estima que es

despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo

la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin

f) Evaluacin Estadstica

f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin

Para cada una de las caractersticas estudiadas se evalu su comportamiento mediante el

clculo de Promedio y Desviacin Estndar, complementando dicha informacin con los ndices

Cp, Cpk y Cpm. Para el caso de los parmetros que slo cuentan con una especificacin, slo es

posible aplicar los ndices Cpi o Cps, segn corresponda. Para el clculo de todos estos valores se

37
utilizaron las frmulas descritas en el captulo V, y los resultados se resumen en la siguiente

tabla:

Peso Viscosidad Valoracin Principio Activo (%)

pH
especifico (Cp) PA 1 PA 2 PA 3
6,09 1,0066 8,40 100,41 98,7 94,8
0,16 0,0014 0,62 2,11 7,66 4,76
Cp 1,56 10,98 1,08 1,97 1,68* 1,05
Cpk 1,23 9,68 0,33 1,64 No aplicable** 0,69
Cpm 1,10 2,74 0,44 1,95 No aplicable** 0,71
* Este valor corresponde a Cpi
**No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

f.2) Cartas de Control

Peso Viscosidad Valoracin Principio Activo (%)

pH
especifico (Cp) PA 1 PA 2 PA 3
LEI 5,5 0,966 5,0 90,0 60,0 85,0
LES 7,0 1,058 9,0 115,0 ---- 115,0
LCI 5,6 1,002 6,54 94,1 75,7 109,7
LCS 6,6 1,011 10,26 106,7 121,7 79,9

38
Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 1

Grfico 1. Carta control de pH

7,50

7,00 pH
LES
6,50
LEI
6,00
LCS
5,50 LCI
5,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 2. Carta control de Peso Especfico

1,08
1,06
Peso esp.
1,04
1,02 LES
1,00 LEI
0,98 LCS
0,96
LCI
0,94
0,92
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 3. Carta control de Viscosidad

11
10
Viscosidad
9
LES
8
cps

LEI
7
6 LCS
5 LCI
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
NLote

39
 Grfico 4. Carta control de valoracin de PA 1

120

110 LES
LEI
100
%

LCS
90 LCI

80
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 5. Carta control de valoracin de PA 2

130
120
110 LEI
100
90 LCS
%

80
70 LCI
60
50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 6. Carta de Control de valoracin de PA 3

120

110
LES
100 LEI
%

90 LCS
LCI
80

70
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N LOTE

40
2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucoltico Adulto

a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

Parmetro Especificacin de Resultado

Manufactura

Etapa de Produccin
Calidad del agua Rango pH: 4,97- 6,15 * 5,12- 5,54
Rango conduct:0,2- 2,8 mS * 1,5- 2,8 mS
To de disolucin de preservante 70oC Conforme
Equipo utilizado en la agitacin Agitador cabeza cortante Conforme
o o
T de disolucin acidificante y PA 45 C Conforme
Equipo agitacin del viscosante Agitador cabeza cortante Conforme
Tiempo de reposo de viscosante 12 horas Conforme
Equipo utilizado en la adicin de Bomba de diafragma Conforme
viscosante
Tiempo de agitacin 10 minutos Conforme
Tamao del granel 1000 L Conforme
Tiempo final de agitacin 45 minutos Conforme
pH del granel 2,3- 3,2 2,57- 2,68
Equipo utilizado en la filtracin Filtro prensa Conforme
Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan
los rangos encontrados en los 20 lotes analizados, y los rangos de especificacin.
Peso especfico (20o C) 1,0500- 1,1200 1,1043- 1,1059
pH 2,0- 4,0 2,66- 2,74
Valoracin PA 90-110% 97,7- 104,5
*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del
ao 2001

41
b) Evaluacin de equipos

Equipo Ubicacin Estado

Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantencin peridica
Agitador cabeza cortante Preparacin jarabes No calificado
Estanque doble pared 1000 L Preparacin jarabes Graduado
Estanque acero inoxidable de 250 L Preparacin jarabes Graduado
Bomba diafragma Preparacin jarabes No calificado
Filtro prensa Preparacin jarabes No calificado

c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principio Activo

No validada

d) Evaluacin del rea

Limpieza y sanitizacin de procesos de fabricacin y envasado de jarabes Validadas

e) Evaluacin de Operarios

La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo, se estima que es

despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo

la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin.

f) Evaluacin Estadstica

f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin

pH Peso especifico Valoracin PA (%)

2,71 1,1052 101,3
0,02 0,0006 1,74
Cp 16,67 19,44 1,92
Cpk 11,83 8,22 1,67
Cpm 1,15 0,58 1,53

42
f.2) Cartas de Control

pH Peso especifico Valoracin PA (%)

LEI 2,0 1,050 90,0
LES 4,0 1,120 110,0
LCI 2,65 1,103 96,1
LCS 2,77 1,107 106, 5

Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 2

Grfico 1. Carta control de pH

4
pH producto
LES
3 LEI
LCS
LCI
2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 2. Carta control de Peso Especfico

1,12
Peso esp.
1,10
LES
1,08 LEI
LCS
1,06
LCI
1,04
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
NLote

Grfico 3. Carta control de valoracin de PA

115
110 LES
105 LEI
100
%

LCS
95
90 LCI
85
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
43
3. PRODUCTO3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos

a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

Se adjunta tabla en la pgina siguiente

b) Evaluacin de equipos

Equipo Ubicacin Estado

Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantencin peridica
Sistema pesadas 2 Materias Primas Control y mantencin peridica
Mezclador de pantaln de 10 pie3 rea granulacin Controlado y calibrado
Agitador cabeza cortante rea granulacin No calificado
Tamizador elctrico rea granulacin Controlado y calibrado
Amasadora rea granulacin Controlado y calibrado
Molino rea granulacin Calificado
Secador de lecho fluido rea granulacin Controlado y calibrado
Tabletera rotativa Sala tabletera No calificado
Balanza infrarroja Control de proceso Control y mantencin peridica
Balanza Control de proceso Control y mantencin peridica
Durmetro Control de proceso Control y mantencin peridica
Sistema de recubrimiento Sala recubrimiento No calificado

c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principio Activo

No validada.

d) Evaluacin de rea slidos

Limpieza y sanitizacin de proceso de granulacin, tableteo y recubrimiento validadas.

e) Evaluacin de Operarios

La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo se estima que es

despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, su rotacin es mnima y estn bajo

la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin

44
a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

Parmetro Especificacin de Manufactura Resultado Parmetro Especificacin de Manufactura Resultado

Etapa de granulacin y mezcla Etapa de recubrimiento

Equipo utilizado en la agitacin de aglutinante Agitador cabeza cortante Conforme Calidad del agua Rango pH: 4,97- 6,15 * 5,12- 7,72
Tamiz utilizado para diluyente y PA Tamiz #18 (1000 m) Conforme Rango conduct:0,2- 2,8 mS * 1,6-3,4 mS
Tiempo de mezclado 5 minutos Conforme Equipo utilizado en la agitacin de Agitador cabeza cortante Conforme
Tamiz utilizado para desintegrantes Tamiz #80 (180 m) Conforme recubrimiento
Tiempo de mezclado 15 minutos Conforme Tiempo de agitacin 15 minutos Conforme
Equipo utilizado Mezclador pantaln 10 pie 3
Conforme Malla filtracin de la suspensin Malla #80 (180 m) Conforme
Tiempo y velocidad de amasado 10 minutos velocidad 1 (46 rpm) Conforme T de calentamiento de los ncleos 45o C Conforme
5 minutos velocidad 2 (80 rpm) Velocidad inicial de aplicacin de la 30 g/min. Conforme
Solvente adicional rango 0,8- 2,5 L Conforme suspensin
Temperatura de presecado 40-45o C Conforme Velocidad media y final de aplicacin de la 60-100 g/min. Conforme
Tiempo de presecado 10 minutos Conforme suspensin
Equipo utilizado en la molienda Molino malla #375 Conforme Presin de atomizacin Rango 40-60 psi Conforme
Temperatura de secado 40-45 C o
Conforme Ganancia promedio de peso 2,0- 2,6% Conforme
Tiempo de secado 10 minutos Conforme Tamiz utilizado para Ag. brillante Malla # 22 Conforme
Tamiz utilizado para el granulado seco Tamiz #18 (1000 m) Conforme Tiempo de rotacin de los comprimidos 15 minutos Conforme
Equipo para molienda de lo retenido en tamiz Molino malla #065 (1651 m) Conforme Tamao de lote Lote 1: 67500 comp. 101,4%
Tiempo de mezclado del grnulo 5 minutos Conforme Lote 2-19: 100000 comp. 98,5- 101,6%

Humedad del granulado 3- 4% 2.0- 4.2% Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las

Tiempo de mezclado con el granulado 5 minutos Conforme especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados

Tamiz utilizado para deslizante y lubricante Tamiz #80 (180 m) Conforme Humedad 3- 4% 3,40- 4,16%

Tiempo de mezclado con el granulado 2 minutos Conforme Altura 5,9- 6,5 mm 5,91- 6,48 mm

Peso final de la mezcla lote 1 : 50,0 Kg 50,8 Kg Peso 727,8- 803,2 mg 754,6-770 mg

lote 2-20: 75,0 Kg 74,3- 76,4Kg Dureza >12 kp 13,91-22,92 kp

Etapa de compresin: En esta etapa existen algunos parmetros que dan cuenta de la variabilidad Desintegracin < 30 minutos
intraproceso, por lo que son controlados cada cierto periodo de tiempo Uniformidad de dosis (RSD) 6% 0,43- 2,44%
Control de peso de 10 comprimidos cada 15 minutos Conforme Valoracin PA 90- 110% 96,8- 103,7%

Control de altura y dureza de 10 comprimidos cada 1 hora Conforme *Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao
2001
Friabilidad 1% 0,12- 0,30%
Desintegracin < 30 5 25-14 48
Equipo utilizado en la compresin Tabletera rotativa Conforme

45
f) Evaluacin Estadstica

f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin

Humedad Tpo. Desint. Peso Dureza Uniformidad Valoracin PA

mezcla (seg.) (mg) (Kp) Dosis (RSD) (%)
3,43 567 761,9 16,15 1,14 98,84
0,26 123 4,04 1,01 0,5 1,88
Cp 1,28 3,33* 3,14 1,37** 3,24* 1,77
Cpk 0,76 No aplicable# 2,88 No aplicable# No aplicable# 1,57
Cpm 0,66 No aplicable# 2,49 No aplicable# No aplicable# 1,51
* Estos valores corresponden a Cps
**Este valor corresponde a Cpi
# No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

f.2) Cartas de Control

Humedad Tpo. Desint. Peso Dureza Uniformidad Valoracin PA

mezcla (seg.) (mg) (Kp) Dosis (RSD) (%)
LEI 2,0 ---- 727,0 12,00 ---- 90,0
LES 4,0 1800 803,0 ---- 6,00 110,0
LCI 2,65 197 749,8 13,12 0 93,2
LCS 4,21 937 774,1 19,18 2,64 104,5

46
Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 3

Grfico 1. Carta control de Humedad

4,5
4,0 HUMEDAD
3,5 LES
3,0 LEI
%

2,5 LCS
2,0 LCI
1,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 2. Carta control de Tiempo de Desintegracin

1800
1600
1400 Tpo. Desint.
1200
1000 LES
Seg.

800 LCS
600 LCI
400
200
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 3. Carta control de Peso

800
PESO
780 LES
mg

760 LEI
LCS
740
LCI
720
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

47
 Grfico 4. Carta control de Dureza

20

18
Dureza
16 LEI
Kp

14 LCS
LCI
12

10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 5. Carta control de Uniformidad de dosificacin

6
5
U. Dosis
4
LES
RSD

3
LCS
2
LCI
1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

Grfico 6. Carta control de valoracin de PA

110

105 LES
100 LEI
%

95 LCS
LCI
90

85
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote

48
 VIII. DISCUSIN

La fabricacin de cada producto est basada en el Mtodo de Manufactura

correspondiente, por lo que no se detectaron grandes variaciones atribuibles a este factor, sin

embargo, existen datos que podran detallarse en forma ms objetiva, como es el caso de los

tiempos de operacin.

Los equipos con que cuenta el Laboratorio son calibrados y sometidos a mantenciones

peridicas por parte de un departamento especializado para este fin, sin embargo, es

indispensable que todos se encuentren calificados.

La validacin de las metodologas analticas de los principios activos estn comenzando a

tomar fuerza, es as como poco a poco se estn haciendo esfuerzos para lograrlo. Para el caso de

estos productos, slo el Producto 1 cuenta con este requisito.

La validacin de limpieza de las distintas reas ha sido una de las prioridades del

Laboratorio en los ltimos aos, por lo que la mayora de ellas se encuentra validadas.

Los operarios no han sido sometidos a parmetros objetivos para calificarlos o validarlos,

pero la capacitacin, la experiencia y la supervisin por parte del Qumico Farmacutico

contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta este factor.

Para el caso de Producto 1, los ndices de capacidad del proceso indican que ste se

encuentra bajo control estadstico, pero se debe tener bajo observacin la viscosidad y la

valoracin de PA3, puesto que los valores de Cp para estos parmetros (1,08 y 1,05

respectivamente) son menores de 1,33, y los valores de Cpm (0,44 y 0,71 respectivamente)

indican que las medias no se encuentran en el tercio central del valor nominal.

Las cartas de control para este producto tambin indican precaucin, sobre todo en los

valores de viscosidad, ya que a pesar de estar bajo control estadstico, existen lotes que se

encuentran fuera de la especificacin superior, es decir, existen lotes que poseen una viscosidad

49
mayor a la requerida. A pesar que la media de la valoracin de PA 3 no se encuentra en el tercio

central del valor nominal, la carta de control muestra que s se encuentra bajo control estadstico

y cumpliendo los lmites de especificacin. Se sugiere una reevaluacin de las especificaciones

de la viscosidad para determinar si realmente son las ms adecuadas para dicha variable.

Los ndices de capacidad para la fabricacin del Producto 2 sealan que el proceso es

adecuado, puesto que los valores de Cp son mayores a los sealados en el protocolo de

validacin; el valor de Cpm para el peso especfico (0,58) indica que la media no est centrada

en torno al valor nominal, los otros parmetros cumplen de acuerdo al protocolo.

Las cartas control muestran que el pH, peso especfico y valoracin del PA del Producto 2

se encuentran tanto dentro de control estadstico como dentro de los lmites de especificacin.

Para el caso del Producto 3, se puede apreciar a travs de los ndices de capacidad que el

proceso transcurre en forma adecuada a lo largo del tiempo, pero se debe tener una mayor

precaucin en el manejo de la humedad de la mezcla, lo que podra, eventualmente, traer

problemas de adherencia a los cuos al momento de tabletear.

Las cartas control tambin grafican la situacin anterior, demostrando que existe un lote

fuera de los lmites de especificacin para la humedad; los dems parmetros cumplen a

cabalidad con el protocolo.

Para la dureza se dispona de datos internos de manufactura que indicaban los rangos,

pero se decidi procesarlos considerando slo el lmite inferior, ya que la especificacin de

aprobacin de Control de Calidad contempla un valor mnimo para este parmetro, asegurando

as su cumplimiento.

Para los parmetros que posean un slo lmite de especificacin (superior o inferior) no

fue posible cuantificar los valores de Cpk y Cpm, pues no se cuenta con un valor nominal de

cumplimiento para estos parmetros.

50
 IX. CONCLUSIONES

La realizacin de este trabajo consisti en confeccionar los lineamientos para validar un

proceso en forma retrospectiva .Debido a que no se cumplen todos los requerimientos propuestos

en este trabajo para un estudio de Validacin Retrospectiva de Procesos, no se considera como

tal, sino como una buena aproximacin para ella, priorizando las actividades de un plan integral

de validacin. Por lo anterior, este trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva

de ser un aporte a la implementacin de este tipo de estudios como una herramienta nueva de

trabajo para el Laboratorio y para la industria farmacutica nacional, ya que se trata de una

metodologa sencilla, econmica, dando otra alternativa de validacin para los procesos de

fabricacin de aquellos productos que cumplan con los requisitos para ser validados por esta va.

La utilizacin de la estadstica como herramienta de trabajo facilita la interpretacin

objetiva de los resultados obtenidos, ya sea a travs de los ndices de capacidad o de las cartas de

control, por lo que se hace imprescindible contar con ella cuando se est estudiando el

comportamiento de los procesos en el tiempo.

La implementacin de los Controles Estadsticos de Procesos en forma rutinaria,

contribuye a la visualizacin en forma inmediata de la tendencia que adopta un determinado

proceso, lo que ayuda a prever y corregir problemas en forma oportuna, evitando costos

innecesarios para la empresa.

Cabe destacar que a pesar de la existencia de pequeas desviaciones en alguno de los

parmetros que se sometieron a estudio, los procesos de estos 3 productos evidencian una clara

tendencia a la estabilidad y control en el tiempo.

La participacin del Qumico Farmacutico es fundamental en la realizacin de este tipo

de estudios, ya que es el profesional con el criterio ms adecuado para evaluar y analizar la

informacin y resultados que se obtienen de l.

51
 X. BIBLIOGRAFA

1. Lpez de Maturana, P; Riveros, M. El Concepto de Validacin en los Procesos

Farmacuticos. Apuntes del curso de posttulo dictado por la Universidad de Chile en

Noviembre de 2000.

2. Berry, I; Nash, R. Pharmaceutical Process Validation. Drugs and the Pharmaceutical

Sciences, vol 57, 2 edicin. Marcel Decker inc. New York, USA. xiii-xxxix, 256-297, 1993.

3. Guideline on General Principles of Process Validation, center for Drugs and Biologics

and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug administration, May 1987.

4. James Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Volumen XIV. 253-265.

2001.

5. Feigenbaum, A.V., Control Total de la Calidad, editorial CECSA, Mxico DF., 309-332,

379-650. 1986.

6. Quality management systems. Process validation guidance. www.ghtf.org/sg3/inventory

7. Montgomery, Douglas, Introduccin al Control Estadstico de la Calidad, grupo editorial

Iberoamericana, Mxico DF., 65-112, 1991.

8. Gutirrez Pulido, Humberto. Calidad Total y Productividad, editorial McGraw-Hill,

Mxico, 172-176, 199-208, 1997.

9. Organizacin Mundial de la Salud, Practicas adecuadas para la fabricacin de productos

farmacuticos, 34 Informe, Ginebra 1996.

10. Instituto de Salud Pblica,Gua de inspeccin de buenas practicas de manufactura (GMP)

para la industria de productos farmacuticos, Febrero 1999.

52
 11. Gua de trabajos prcticos de Tecnologa Farmacutica, Departamento de Ciencias y

Tecnologa Farmacutica, Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas, Universidad de

Chile, 2000.

12. Hollstein, V. Estudio preliminar de validacin retrospectiva de los productos

farmacuticos manufacturados en un laboratorio nacional, unidad de prctica profesional para

optar al ttulo de Qumico Farmacutico, Pontificia Universidad Catlica de Chile, 2002.

13. Isa, J.P. Validacin de un proceso de manufactura en la industria farmacutica unidad

de prctica profesional para optar al ttulo de Qumico Farmacutico, Universidad de Chile, 2001.

14. Campos, V. Diseo, implementacin y validacin de un control de proceso durante la

fabricacin de cpsulas de polvo de fexofenadina de liberacin inmediata y microgrnulos de

pseudoefedrina de liberacin prolongada, unidad de prctica profesional para optar al ttulo de

Qumico Farmacutico, Universidad de Concepcin, 2002.

15. Documentacin interna de Laboratorios Saval S.A.

53
 XI. ANEXOS

1. Tabla Resumen Datos NOVOTEARS Colirios

N Lote pH Peso espec. Viscosidad Nafazolina HPMC % Dextrn-70 %

g/100 mL sol % g/100 mL sol % g/100 mL sol %
1 6,14 1,0068 7,69 0,0124 103,3 0,317 105,7 0,085 85,0
2 6,07 1,0076 7,97 0,0102 101,6 0,266 88,7 0,100 100,0
3 6,20 1,0048 8,85 0,0122 101,8 0,280 93,3 0,106 106,0
4 6,07 1,0062 8,62 0,0116 96,8 0,298 99,3 0,117 117,3
5 6,05 1,0069 8,93 0,0120 100,0 0,285 95,0 0,098 98,0
6 6,12 1,0058 8,90 0,0119 98,8 0,274 91,3 0,099 99,0
7 6,07 1,0060 8,57 0,0120 100,1 0,282 94,0 0,105 105,0
8 6,10 1,0070 6,60 0,0120 101,2 0,260 86,7 0,107 107,0
9 5,57 1,0075 8,21 0,0119 99,6 0,301 100,3 0,091 91,0
10 6,10 1,0069 8,65 0,0116 97,0 0,284 94,7 0,104 104,0
11 6,02 1,0033 8,12 0,0121 104,7 0,275 91,7 0,098 98,0
12 6,11 1,0033 9,44 0,0121 101,0 0,270 90,0 0,090 90,0
13 6,50 1,0070 8,20 0,0119 99,6 0,291 97,0 0,102 102,0
14 6,11 1,0070 8,17 0,0120 100,2 0,263 87,7 0,096 96,0
15 6,08 1,0083 7,72 0,0122 101,7 0,281 93,7 0,106 106,0
16 6,07 1,0061 8,72 0,0119 99,3 0,286 95,3 0,090 90,0
17 6,08 1,0080 9,18 0,0119 99,3 0,304 101,3 0,092 92,0
18 6,14 1,0070 8,45 0,0118 98,3 0,287 95,7 0,091 91,0
19 6,19 1,0077 8,45 0,0119 99,3 0,275 97,1 0,098 98,0
20 6,07 1,0080 8,47 0,0125 104,3 0,275 97,1 0,098 98,0
PROMEDIO 6,09 1,0066 8,40 0,0119 100,4 0,283 94,78 0,099 98,67
SD 0,16 0,0014 0,62 0,0005 2,11 0,014 4,76 0,008 7,66

54
2. Tabla Resumen Datos MUXOL Jarabe Adulto

N Lote pH Peso Espec. Ambroxol

mg/5 mL susp. %
1 2,72 1,1045 30,15 100,5
2 2,72 1,1035 30,12 100,4
3 2,72 1,1049 29,97 99,9
4 2,69 1,1051 30,50 101,5
5 2,69 1,1052 30,20 100,6
6 2,70 1,1047 30,00 100,1
7 2,71 1,1051 30,40 101,2
8 2,69 1,1058 30,30 101,1
9 2,69 1,1043 30,63 102,1
10 2,73 1,1055 29,31 97,7
11 2,75 1,1054 29,28 97,6
12 2,68 1,1059 30,87 102,9
13 2,70 1,1052 30,90 103,0
14 2,67 1,1059 31,35 104,5
15 2,66 1,1056 31,20 104,0
16 2,73 1,1058 30,39 101,3
17 2,74 1,1058 30,54 101,8
18 2,72 1,1057 30,69 102,3
19 2,73 1,1053 30,63 102,1
20 2,72 1,1050 30,56 101,8
PROMEDIO 2,71 1,1052 30,40 101,32
SD 0,02 0,0006 0,53 1,74

55
 3. Tabla Resumen Datos TREX comprimidos recubiertos 500 mg

Humedad Peso Dureza Tpo.Desint. Unifom. Dosis

N Lote Azitromicina
(%) (mg) (Kp) (seg.) (%)
mg/comp. %
1 3,7 759,5 482 0,77 486,5 97,3
2 3,4 767,3 483 1,44 507,0 101,4
3 3,7 762,2 17,00 600 1,28 518,5 103,7
4 3,5 767,9 16,53 720 1,11 516,3 103,3
5 3,5 757,9 15,90 540 0,43 486,5 97,3
6 3,3 758,8 17,68 695 1,34 487,6 97,5
7 2,9 762,1 13,91 949 2,44 490,5 98,1
8 3,5 754,6 15,85 574 1,67 494,5 98,9
9 4,0 770,5 15,90 420 0,95 490,8 98,2
10 3,8 761,4 17,40 480 0,92 485,0 97,0
11 3,0 766,7 16,13 656 0,96 491,0 98,2
12 3,6 763,0 16,71 630 0,65 491,5 98,3
13 3,4 761,1 16,47 420 1,35 491,5 98,3
14 3,3 761,3 14,10 480 0,61 493,1 98,6
15 3,3 757,1 16,53 457 1,88 493,5 98,7
16 3,3 760,5 15,20 540 1,30 497,7 99,5
17 3,4 765,9 16,86 540 0,84 492,5 98,5
18 3,5 760,9 15,36 525 1,14 493,5 98,7
19 3,2 761,8 16,88 553 0,84 484,0 96,8
20 3,3 757,6 16,20 600 0,82 492,0 98,5
PROMEDIO 3,43 761,91 16,15 567,2 1,14 494,18 98,84
SD 0,26 4,04 1,01 123,3 0,5 9,36 1,88

56