Bases neurocientificas y aplicaciones practicas Cc = Edicion Especial para "By alumnos de la UNED SiG Lye ~__*fer) A Dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia 79 Descripcién clinica de la psicosis 79 Laesquizofrenia es algo més que una psicosis 80 Mas alla de los sintomas positives y negativos delaesquizofrenia 83 Los sintomas de la esquizofreniz no son necesariamente exclusivos de la esquizofrenia 85 Circuitos cerebrales y dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia 85 Resulta complicado definir el término psicosis y con frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en los medios de comunicaci6n, sino desafortunadamente tam- bin entre los profesionales de la salud mental, El concep- to de psicosis esta rodeado de estigma y miedo, ya veces incluso se llega a utilizar el término peyorativo “loco” para psicosis. Este capitulo no pretende enumerarlos cri- terios diagnésticos de cada uno de los trastornos menta- les en los que la psicosis es la caracteristica definitoria 0 una caracteristica asociada. Se recomienda al lector acu- dir a los textos habituales de referencia como el DSM (Manual Diagnéstico y Estadistico) de la Asociacién ‘Americana de Psiquiatria y la CIE (Clasiicacién Interna- cional de Enfermedades) para obtener esta informacién, ‘Aunque aqui nos centramos en la esquizofrenia, también trataremos la psicosis como sindrome asociado a una gran variedad de enfermedades, todas susceptibles de ser tratadas con fairmacos antipsicéticos. Dimensiones sintomaticas enla esquizofrenia Descripcidn clinica de la psicosis La psicosis es un sindrome —una mezc'a de sintomas que puede estar asociado a diferentes trastornos psiqui tricos, pero sin considerarse un trastomo especifico por si mismo en las clasificaciones actuales zomo el DSM ola CIE. Como minimo, la psicosis implica la presencia de Psicosis y esquizofrenia Neurotransmisores y circuitos enlaescuizofrenia 86 Dopamina 86 Glutamato 96 Neurodesarrollo y genética en la esquizofrenia 114 Neuroimagen de los circuitos en la esquizofrenia 120 Imagen dela genética ya epistasis 126 Resumen 128 delirios y alucinaciones. Generalmente también conlleva sintomas como la desorganizacién del discurso, conducta desorganizada y distorsiones evidentes de la realidad. ‘Ademis, la psicosis puede ser considerada como un grupo de sirtomas en los que la capacidad mental, la res- puesta afectiva y la capacidad para reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse con otros estan limitadas. Los trastornos psicéticos tienen sintomas psicéticos como ca- racteristicas clave, pero hay otros trastornos en los que los sintomas psicéticos pueden estar presentes sin ser im- prescindibles para el diagnéstico. Los trastornos en los que se requiere la presencia de psicosis como caracteristica principal para Ia definicién del diagnéstico incluyen esquizofrenia, trastoro psicéti- co inducido por sustancias (por ej, por drogas),trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicético breve y trastornos psicdticos debidos a una enfermedad médica general (Tabla 4-1), Los trastornos que pueden o no cursar con sintomas psicéticos como caracteristicas asociadas incluyen ma- nia, depresiin y diversos trastornos cognitives como la demencia de Alzheimer (Tabla 4-2) La propia psicosis puede ser paranoide, desorganiza- da/excitada o depresiva. Las distorsiones perceotivas y las alteraciones psicomotoras pueden estar asociadas a cual- quier tipo de psicosis. Las distorsiones perceptivas inclu- ‘yen escuchar voces alucinatorias, escuchar vaces que acu- sen, culpen o amenacen con castigo; ver visiones; referir alucinaciones tactiles, gustativas u olfativas; o afirmar 79© Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Tabla 4-1 Trastornos en los que la psicos defiitoria Esquizoftenia Trastornos psicéticos inducidos por sustancias Trastorno esauizofreniforme ic storno esquizoafectivo Trastorno delirante Trastorno psicético breve Trastorno psicético compartido Trastorno psicético debido a enfermedad médica general gue las cosas y personas conocidas parecen cambiadas. Las alteraciones psicomotoras pueden consistir en postu- ras peculiares, rigidas; signos claros de tensién; muecas inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar, mur- murar o farfullar para si mismo; 0 mirar alrededor como si se estuviese escuchando voces. En la psicosis paranoide, el paciente puede presentar proyecciones paranoides, una actitud beligerante y hostil © geandiosa y expansiva. Las proyecciones paranoides in- cluyen preocupacién por creencias delirantes; estar con- vencido de que la gente habla de uno; creer que uno esta siendo objeto de persecucién o conspiracién; o creer gue Ja gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones, propias. La actitud beligerante hostil consiste en la expre- sidn verbal de sentimientos de hostilidads expresién de una actitud de cesdén; manifestacién de hostilidad 0 ac- titud hosca; irritabilidad, con tendencia a culpar a otros de los problemas; expresién de resentimiento, quejas ¥ busqueda de ressonsabilidad en el otro, asi como la expre- sidn de desconfianza/sospecha. La grandiosidad expansiva consiste en la eahibicién de una actitud de superioridad; laescucha de voces de halago o alabanza; creencia de po- sesin de poderes inusuales o de ser una personalidad re- conocida o tener una misién divina. En la psicosis desorganizada/excitada, hay desorga- nizacién conceptual, desorientacién y excitacion. La des- organizacién conceptual se caracteriza por dar respuestas, gue son irrelevantes o incoherentes, por la pérdida del hilo argumental, el empleo de neologismos o la repeti- cidn de ciertas frases o palabras. La desorientacién es a0 saber dénde uno esté, la estacién del afo, el afio del ca- lendario o la propia edad. La excitacidn es expresar senti- mientos sin restriccién alguna; se puede manifestar por un discurso ace‘erado, la exhibicién de un estado animi- co elevado o una actitud de superioridad; mediante la dramatizacién de los sintomas que presenta uno mismo; con un discurso en tono elevado o vociferante; mediante 80 Tabla 4-2 Trastornos en los que la psicasis es una caracterstica Mania Depresion ‘Trastornos cognitivos Demencia de Alzheimer laexhibicién de inquietud o intranquilidad y por un dis- curso excesivo. La psicosis depresiva se caracteriza por retraso psi- comotor, apatia y por la presencia de autocastigo con an- siedad y culpa. El retraso psicomotor y la apatie se mani- fiestan por enlentecimiento del discurso, indiferencia acerca del futuro de uno mismo, hipomimia, enlenteci- miento de los movimientos, deficiencias de la memoria reciente, bloqueos del discurso, apatia hacia uno mismo, © los problemas propios, aspecto desalifiado; discurso en toro bajo o susurrante y falta de contestacién a pregun- tas El autocastigo ansioso y culpa consiste en la tendencia a culparse 0 condenarse a uno mismo, presentar ansiedad ante temas concretos, expectacién aprensiva de eventos faturos, actitud de menosprecio de uno misme manifes- tada como humor depresivo, expresién de culpe o remor- dimientos, preocupacién por ideas de suicidio, ideas no deseadas 0 miedos especificos y sentimientos ée insigni- ficancia 0 pecaminosos. Esta exposicién de agrupaciones de sintomas psicéti- cos no constituye los criterios diagnésticos para ningun trastorno psicético. Es tan solo una descripcién de varios tipas de sintomas que se pueden presentar en la psicosis, para dar al lector una visién global de la naturaleza de las alteraciones del comportamiento asociadas a varios tipos dettrastornos psicéticos. Laesquizofrenia es algo mas que una psicosis Aunque la esquizofrenia es el trastorno psicético mas comin y mejor conocido, no es sinénimo de psicosis, sino una de las muchas causas de psicosis. Le esquizo- frenia afecta a un 1% de la poblacién, yen Estados Uni- dos hay unos 300,000 episodios esquizofrénicos agudos al afio, Entre un 25% y un 50% de los pacientes con es- quizofrenia intentan suicidarse, y un 10% finalmente lo consigue; lo que contribuye a una tasa de mortalidad ‘ocho veces més alta que la de la poblacién general. La esperanza de vida de los pacientes con esquizafrenia es 20-30 aftos menor que la de la poblacidn general, no solo debido al suicidio, sino concretamente por enfermedad cardiovascular prematura. La mortalidad acelerada por‘enfermedad cardiovascular prematura en pacientes es- quizofrénicos se deriva no solo de factores genéticos y de estilo de vida, como tabaquismo, dietas poco saluda- les y falta de ejercicio que da lugar a obesidad y diabe- tes, sino -muy a nuestro pesar~ del propio tratamiento con algunos antipsicéticos que provocan un aumento de la incidencia de obesidad y diabetes, y por tanto tam- bien de los riesgos cardiacos. En Estados Unidos cerca de un 20% de los fondos de la seguridad social se em- plean en el cuidado del paciente esquizofrénico. Se esti- ima que los costes directos e indirectos de la esquizofre- nia en Estados Unidos alcanzan varias decenas de miles de millones de délares anuales. La esquizofrenia, por definicién, es un trastorno que debe durar al menos seis meses o més, incluyendo por lo ‘menos un mes con delirios, alucinaciones, discurso des- organizado, comportamiento desorganizado 0 cataténi- co, o sintomas negativos. Generalmente, los sintomas de la esquizofrenia se clasifican ea sintomas pos Tabla 4-3 Sintomes postivos de a pslcosis y la esquizotre Delirios Alucinaciones Distorsiones o exageraciones del lenguaje y dela comunicacién Discurso desorganizado Comportamiento desorganizado Comportamienta catatonico Agitacién Esquizotrenia: el fenotipo deconstruccion del sindrome. ™ sintomas “Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia gativos (Figura 4-1). Los sintomas positivos se enumeran en la Tabla 4-3. A menudo se ha enfatizado en estos sin- tomas de la esquizofrenia en la medida en que pueden re- sultar mas llamativos, pueden aflorar bruscamente cuan- do un paciente se descompensa con un episodio psicético (frecuentemente se dice que se ka producido una “ruptu- 1a” psicbtica, ya que suele conllevar una ruptura con lare- alidad) y son sintomas que responden con més eficacia a los tratamientos antipsicsticos. Los delirios son un t po de sintomas positivos; habitualmente conllevan errores en la interpretacién de percepciones o experiencias. El contenido delirante mis frecuente en la esquizofrenie es elde tipo persecutorio, pero pueden existir otras varieda- des teméticas, incluidas la referencial (es decir, es pensar erréneamente que algo hace referencia a uno mismo), so- mitica, religiosa o grandiosa. Las alucinaciones son tam- bien un tipo de sintoma positivo (Tabla 4-3) y pueden producirse en cualquier canal sensorial (es decir, en el au- Aitivo, visual, olfativo, gustativo o téetil), aunque las alu- cinaciones auditivas son, con mucho, las mds frecuertes y caracteristicas de la esquizofrenia, Los sintomas positi- ‘vos generalmente reflejan un exceso de una funcién nor- mal y, ademés de delirios y alucinaciones, puede incluir distorsiones 0 exageraciones del lenguaje y de la comuni- cacién (desorganizacién del discurso) asi como del com- portamiento (extremadamente desorganizado, cataténi: €o 0 agitado). Los sintonzas posttivos son bien conocidos porque resultan dramaticos, suelen ser el motivo paralle- var a un paciente a atencién médica profesional y tem- bien dan lugar a intervenciones legales; ademas, son el objetivo principal de los tratamientos farmacolégicos an- tipsicéticos. Los sintomas negativos se enumeran en las Tablas 4- 4y 4-5. Cldsicamente, se distinguen cinco tipos de sirto- Figura 4-1. Sintomas positives y necativos de la esquizofrenta, singrome de la esquizoftenia consisteen tuna mezclade sintomas que normalmerte se dividen en dos etegorias mayores: positives y negatives. Sienomas positivos, como los deliriosy as alucinaciones, que reflejan el desarrollo {e los sintomas de psicosisy que pueden legar a ser tan dramaticos como para dar lugar a una pérdida de contacto con la lidad. Los sintomas negatives reflejan uns pérdide de funcionesy sentimientos nor ales, como la pérdida de interés 2n 81"Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia mas negativos, y todos comienzan con la letra “A” (Ta- bla + Alogia: disfuncién dela comunicacién restriccién en la fluidez y productividad del peasamiento y del discurso. + Afecto aplanado o embotado: restriccién en el rango ¢ intensidad de la expresién emocional. + Aislamiento social: reduccin del impulso social e interactivo, = Anhedonia: reduccién de la habilidad para experi- mentar placer. + Abulia: reduccién del deseo, motivacién o persisten- cia restricciones en la iniciacién de conductas orien- tadas a un objetivo. Tabla 4-4 Sintomas negatlvos ce ls esquizotrenia ‘Afecto aplanado Retraimientoafectivo Dificltd para asrelaciones Pasvidad Retraimiento social apéticn Dificultades en pensamiento abstract Folta de espontansided Pensamiento estereaipado Alogi: restriccin de a fuidez y producivided del pensamiento discurso -Abula:resticcionen lainklacin de conductas digidas aun objetivo ‘Anhedoni:incapacidad para experimenta lacer Incapacidad para mantener la atencion Tabla 45 ;Qué son los sintomas negativos? Area ‘Termino descriptive Disfuncién de le yunicacién Traduecién Pobreza de dis Alogia Disfuncién del afecto ‘Afecto aplarado malas 0 buenas Disfuncion dele Alsiamiento social socialzacién Disfunciéndele —Anhedoria cepacidad para experimentar placer Disfunc Abulia ia motivacién Disminucién del impulso social y de las interacciones; ej, poco inte sexual, pocos amigos, poco interés en pasar tiempo (0 pasar 20c0 tiempo) con amigos Los sintomas negativos en la esquizofrenia, como la existencia de afecto aplanado, de retraimiento afectivo, una pobre capacidad de empatia, actitud pasiva, ten- dencia al aislamiento social, dificultades en el pensa- miento abstracto, pensamiento estereotipado y caren- cia de espontaneidad, son considerados habitualmente como una limitacién de funciones normales y suelen estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y pobre funcionamiento social. Aunque esta reduccién de les funciones normales puede no ser tan Ilamativa como los sintomas positivos, es interesante apreciar que los sintomas negativos de la esquizofrenia son los que de- terminan en dltima instancia si un paciente va a pr sentar una buena o mala evolucién. Evidentemente, cuando los sintomas positivos estan fuera de control, los pacientes presentarén una disrupeién en su capa: dad para relacionarse con otras personas, pero serd el grado de sintomas negativos el que determine a largo plazo si pueden vivir independientemente, mantener relaciones sociales estables 0 reincorporarse a la vida laboral. ‘Aunque se pueden emplear escalas formales para la medicién de sintomas negativos en estudios de investi gacid, en la préctica clinica puede ser mas itil ident ficar y monitorizar los sintomas negativos rpidamente mediante simple observacién (Figura 4-2) 0 mediante preguntas simples (Figure 4-3). Los sintomas negativos en la esquizofrenia pueden ser primarios 0 secund: trios. Los sintomas negativos no solo son parte del drome de la esquizofrenia ~también pueden constituir un prédromo que comierza con sintomas subsindré- micos que no cumplen criterios diagnésticos de esqui- zofrenia y que ocurren antes del inicio del sindrome completo. Los sintomas negatives prodrémicos son im- portantes para detectar y monitorizar a tiempo pacien- tes de alto riesgo e iniciar el tratamiento al primer sig- uso), habla poco, emplea pocas palabras Rango de emaciones reducido (percepcion, experiencia y expresion); ¢], sentitse adormecida 0 vacio, ecordar pocas exper encias 2 socionales Capacided reducida para experimentar placer, e), encuentra aficiones intereses previos poco placenterosCapitulo 4: Psicosis y esquizofrenia_ igura 4-2. Sintomas negativos jentificados por la observacion. Algunos sintomas negativos de le Sintomas negativos principales identificados exclusivamente mediante observacién Discurso reducido: Ei pacionte tiene restringido cuantitativamente su discurso, emplea pocas palabras y respuestas no verbales. Puede ademas presentar un contenido de discuso empobrecido, cor palabras A ‘que expresan poco signiticado™ de! 02 Aspecto descuidado: I paciente lione poca higiene, las ropas estan sucias 0 manchasas, 0 el sujeto tiene mal olor" Contacto ocular limitado: El paciente raramente busca el contacto ocular con 6! entrevistador” “Los sintomas se descriver para los pacientes situacos en el extremo mas grave del espectro Figura 4-3. Sintomas negativos identificados mediante preguntas. (Otros sintomas negatives de ls den identifi ‘Sintomas negatives clave identificados a partir de cuestionario .| Respuesta emocional reducida: El pacionte exhibe pocas emociones cambios en la expresién facial; cuando se le interroga, puede referir pocas situaciones de experiencias emocionales* A lar el grado de respuesta afectva, el nivel de interés en aficoneso en la de metas yel deseo de / Reducoién en el interés: Reduccién en el interés por afciones: poco 7 CO nada estimula el interés del paciente; proyectos vitales limitados os © incapacidad para conseguirlos* Impulso social reducido: E! paciente tiene un deseo para iniciar Contactos sociales reducdo y tiene pocos 0 ningén amigo o relaciones cercanas* c *Los sintomas se deseriben para los pacientes situados en el extemo mas crave cel espacio no de psicosis. Los sintomas negativos pueden, ademas, persistir entre los episodios psicéticos una vez que la esquizofrenia ha comenzado y limitan el funciona- Mas alld de los sintomas positivos y negativos de la esquizofrenia miento social y ocupacional en ausencia de sintomas positivos. ‘Aunque los actuales antipsicéticos tienen un efecto ‘muy limitado para tratar los sintomes negativos, las in- tervenciones psicosociales junto a los antipsicéticos pueden ser titiles en la reduccién de los sintomas nega- tivos, Incluso la posibilidad de instaurar tratamiento para los sintomas negativos en la fase prodrémica de la esquizofrenia puede retrasar 0 prevenir el inicio de la enfermedad, pero esto es todavia materia de investiga- cién. Aunque no se reconoce formalmente como parte de los criterios diagndsticos de la esquizofrenia, numerosos es- tudios subcategorizan los sintomas de la enfermedad en cinco dimensiones: no solo sintomas positivos y negati- ‘os, sino ademés sintomas cognitivos, sintomas agresivos y sintomas afectivos (Figura 4-4), Esta es quizd una ma. nova més complicada y sofisticada de definir Ios sintomas dela esquizofrenia. Los sintomas de agresividad como la hostilidad, los comportamientos verbales abusivos y la violencia explicita pueden ocurrir como reflejo de la presencia de sintomas 83Correspondencia de cada sintoma con circuitos cerebrales con un posible mal funcionamiento cértex masocortcal/ prefrontal cortex prefrontal ventromedial cortex orbitofrontal amigdala Figura 4-4. Localiza regulados por regiones ies ein peronn papel TH 5 observado en pacientes con esquizof ventromedial ents que los sintomas agresivos relaclonados: informacion en el cértex orbitofrontal y la amfadala los informacion en el cortex prefrontal dorsolateral. Aunque hay solapet ccomprension de qué regiones puer espectfico para cade perfil a de sustar positivos, como delirios y alucinactones y pueden confun- dirse con sintomas positivos, Las intervenciones condue- tuales pueden ser especialmente tiles en la prevencidn de violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la re- duccién de las provocaciones del propio entorno, Algunos antipsicéticos como la clozapina,o dosis muy altas de los an- tipsicdticos estandar, o incluso el uso de dos antipsicéticos simultineamente, también pueden ser titles para tratar los sintomas de agresividad y violencia en algunos pacientes. A veces, puede ser dificil delimitar exactamente en ‘qué medida los sintomas proceden de una disfuncién cog- nitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfuncién afectiva o de los sintomas negativos, pero la investigacién std intentando localizar las areas especificas de disfuncién cerebral para cada campo sintomitico en esquizofrenia con la esperanza de poder desarrollar mejores tratamien- tos para los sintemas negtivos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen en cuenta. En concreto, se estan desarrollando baterias de evaluaci6n neuropsicolégica para cuantificar los sintomas cognitivos y asi detectar la mejoria de los mismos tras el tratamiento con novedosos psicotrépicos que en Ia actua- lidad estan en fase de ensayo. Los sintomas cognitivos de 84 Hon delas campos sntomdtcas Scie ge ot vaci6n. El nucleus @ ia. Los sintomas afectivos estén relacionados tomas cognitivos ierto de n desarroliar una funcién especi intornatico de cada paciente particular con esquizotenia, cxcuitos de recompensa el nucleus accumbens obrtex prefrontal dorsolateral squizofrenis e una disfuncién de los parte del circuito de ervenir en el mayor indice prefrontal =moers tambien poo n con problemas en el procesamiento dela Inciones entre la diferentes regiones cerebrales a de forma predominante puede petmitir un tratamiento mas la esquizofrenia son la limitacién de la atencién y la imi- tacién para el procesamiento de informacién, manifesta- do como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad para producir lenguaje esponténeo), dificultades en el apren zajede series (de una lista de elementos 0 de una secuen- cia de eventos) y limitacién en la funcién ejecutiva (pro- blemas que requieren fijar la atencién de una manera mantenida, concentracién, priorizacién y modulacién del comportamiento en funcién de normas sociales). Las alteraciones cognitivas més relevantes se enume- ran en la Tabla 4-6. No se incluyen sintomas de demencia y de alteraciones de la memoria més caracteristicas de la enfermedad de Alzheimer, sino que los sintomas cogniti- vos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la “dis- funcién ejecutiva’, como dificultades en la representacion y mantenimiento de los objetivos, distribucién de los cursos de atencién, evaluacidn y monitorizacién del ren miento y utilizacién de estas capacidades en la resolucién de problemas. Es importante reconocer y monitorizar los sintomas cognitivos de la esquizofrenia porque por si mismos estan fuertemente correlacionados con la verda- dera funcionalidad en el mundo real, incluso més que los sintomas negativos.Tabla 4-6 Sintoras cognitivs de la esquizofrenia Dificultad en le representacién y mantenimiento de los objetivos Difcultad en la distribucién de los recursos de la atencién Problemas para focalizar la atencién Problemas para mantener la atencién Dificutad en la evaluacién de funciones Dificultad en la monitorizacién del “endimiento Dificutad en la asignacion de prioridades Dificultad en la modulacién del comportamiento en funcién de las normas sociales Problemas para el aprendizaje de series Deficit de fluidez verbal Dificultad en la resolucion de problemas Los sintomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la esquizoftenia Es importante tener en cuenta que otras enfermedades ademés de la esquizofrenia pueden compartir alguaas de las cinco dimensiones sintométicas descritas aqui para la esquizofrenia y representadas en la figura 4-4. Asf, algunos de los trastornos ademas de la esquizofrenia que cursan con sintomas positivas son el trastorno bipolar; el trastorno esquizoafectivo, la depresién psicética, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias orgénicas, los trastornos psicéticos de la infancia, las psicosis inducidas por sus- tancias, y otras. Los sintomas negarivos también pueden presentarse en otros trastornos y pueden solaparse con intomas cognitivos y afectivos, Sin embargo, como esta- do primario deficitario, los sintomas negativos soa bas- tante exclusivos de la esquizofrenia. Ciertamente, la esquizofrenia no es el tinico trastorno con sfntomes cog- nitivas. El antismo, la demencia posictus (vascular 0 mul- tiinfarto), la enfermedad de Alzheimer y otras muchas demencias orgénicas (demencia por cuerpos de Lewy! parkinsoniana), demencia frontotemporal/de Pick, etc.) también pueden estar asociadas a disfunciones cogaitivas similares a las observadas en la esquizofrenia, Los sintomas afectivos estan frecuentemente relacio- nados con la esquizofrenia, pero esto no significa necesa- riamente que cumplan los criterios de diagndstico para una ansiedad comérbida o un trastorno afectivo. Sin em- bargo, el humor deprimido, el humor ansioso, la cumpla, la tension, la irritabilidad y la preocupacién acompaitan frecuentemente a la esquizofrenia, Estos distintos sinto- Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia mas también son caracteristicas prominentes de trastor- no depresivo mayor, depresidn psicética, trastorne bipo- lar; trastorno esquizoatectivo, demencias orginicas tras- tornos psicéticos infantiles y casos de depresion resistentes al tratamiento, trastorno bipolar y esquizofre- nia entre otros. Finalmente, la hostilidad y los sirtomas agresivos se presentan en numerosos trastornos, especial- ‘mente en aquellos que conllevan problemas de control de impulsos. Los sintomas incluyen hostilidad explicita, tan- to verbal como de abuso fisico o incluso agresiones; com- portamientos de autolesiér, incluyendo el suicidio; tam- bién incendios provocados u otros dafios a la progiedad. Otros tipos de impulsividad, como la conducta sexual in- apropiada, también se encuentran dentro de la categoria de sintomas, Estos mismos sintomas estn con frecuencia, asociados al trastorno bipolar, las psicosis infantiles, el trastorno limite dela personalidad, el trastorno de perso- nalidad antisocial, el abuso de sustancias, el Alzheimer y otras demencias, el trastorno por déficit de atencién e hi- peractividad, los trastornos conductuales de la infancia y ‘otros muchos. Circuitos cerebrales y dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia ‘Como en otros trastornos psiquidtricos, se han intentado relacionar los diferentes sintomas de la esquizofreria con regiones cerebrales espect‘icas (Figura 4-4). Concreta- mente, los sintomas positivos de la esquizofrenia se han relacionado durante mucho tiempo con el mal funciona- miento de los circuitos mesolimbicos, involucrando es- pecialmente al nucleus accumbens. El nucleus accumbens se considera parte del circuito cerebral de recompensa,, por lo que no es sorprendente que en la esquizalrenia haya problemas de recompensa y motivacién -sintomas «que se pueden solapa: con los sintomas negativos y con- ducen al consumo de tabaco, drogas y alcohol- que pue- dan estar relacionados con esta érea del cerebro también. El c6rtex prefrontal se considera un centro clave en el, nexo de los circuitos cerebrales con mal funcionamiento responsables de cada uno de los restantes sintomas de es- quizofrenia: asi, se relaciona al cértex prefrontal ventro- medial y mesocortical con ios sintomas negativos ¥ afec- tivos, al cértex prefrontal dorsolateral con los sintomas cognitivos y al c6rtex orbitofrontal y sus conexiones con, a amigdala con Ta agresividad y los sintomas impulsivos, (Figura 4-4). Este modelo es obviamente simplista y reduccionista, porque cada érea de! cerebro tiene varias funciones y cada funcién se distribuye en més de un drea cerebcal. En cualquier caso, la atribucién de dimensiones sintométicas, especificas a dreas cerebralas tinicas no solo es de ayuda en las investigaciones sino que tiene un valor tanto heu- ristico como clinico. Concretamente, cada paciente tiene 85ulo 4: Psicosis y esquizofrenia tunes sintomas tinicos y una respuesta especifica ala me- dicacién. Con el objetivo de optimizar y de individualizar eltratamiento, puede ser ttil considerar qué sintomas es pecificos de un paciente concreto se estan expresando y por tanto qué areas del cerebro del paciente estén teéri- camente funcionendo mal (Figura 4-4). Cada area cere- bral tiene neurotransmisores, receptores, enzimas y genes reguladores caracterfsticos, con cierto solapamiento entre ‘unas y otras, pero también con peculliaridades tinicas en cada regidn; conocer esto puede ser de ayuda al clinico 2 la hora de elegir las medicaciones y monitorizar la efecti- vidad del tratamiento, Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia Dopamina La hipétesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina, Para comprender el papel potencial de la dopamina en la esquizofrenia, repasare- mos primero cémo se sintetiza, cémo se metaboliza y cémo se regula la dopamina, y también el papel de los re- ceptores de dopamina y la localizaci6n en el cerebro de las principales vias dopaminérgicas. Neuronas dopaminérgicas Las neuronas dopaminérgicas utilizan la dopamina (DA) como neurotransmisor. Esta es sintetizada en los termi- nales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminodcido tirosina, que es absorbido en la neurona desde el espacio extracelular y desde el torrente sanguineo mediante una bomba de tirosina, o transportador (Figura 4-5). La tiro- sina es convertide en DA primero por la enzima tirosina hidroxilasa (TOF), que limita el caudal, y después por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (Figura 4-5), La DA es entonces transportada al interior de las vesiculas si- ndpticas por un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) yalmacenada alli hasta que es usada en la neu rotransmisién. La neurona dopaminérgica tiene un transportador presinéptico (bornba de recaptacién) denominado DAT, que es especifico para la DA y que finaliza la accién si- nptica de la DA devolviéndoia al terminal nervioso pre- sinaptico; ali es realmacenado en las vesiculas sinapticas para su reutilizacién en otra neurotransmisién (Figura 4- 6). Los DATs no se encuentran en alta densidad en los ter ‘minales axénicos de todas las neuronas dopaminérgicas. Por ejemplo, en al cértex prefrontal, las DATs son relati- vamente escasos, y la DA es inactivada por otros meca~ nismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento cen las vesiculas sindpticas puede ser destruido dentro de Ja neurona mediante la enzima monoaminoxidasa (MAO) 86 Produccién de dopamina transportador de tirosina ertida en jasa (TOH), La OO Ao B 0 fuera de la neurona por la enzima catecol-O- metiltransferasa (COMT) (Figura 4-6). La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un “falso” sustrato, poniendo asi fin a a accién dela DA. Los receptores de dopamina ademas regulaa la neu- rotransmision dopaminérgica (Figura 4-7). El transpor- tador de DA (DAT) y el transportador vesicular VMAT2 son ambos tipos de receptores. Existe toda una tateria de receptores dopaminérgicos adicionales, incluidos al me- ‘nos cinco subtipos farmacolégicos y varias isoformas moleculares més. Quizd el receptor de dopamina més ex- tensamente investigado sea el receptor de dopamina 2 (D2), ya que es estimulado por los agonistas dopaminér- sicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y bloqueado por los antipsicdticos antagonistas dopami- nérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como se comentard en el Capitulo 5 sobre antipsicéticos, los re- ceptores 1, 2,3 y 4 son todos bloqueados por algunos an- tipsicéticos atipicos, pero no esta claro qué papel se lestransportador de dopamina (DAT) transportador oe i fe dopamina | (DAT) Finalizacién de la accién dela dopamina Receptores de dopamina MAO AoB destruye DA MAO A0B destruye DA * comT destruye DA ‘~ autorreceptor presinaptico D2 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-6. Finalizacién de la accién dela dopamira. 3 2cc.6n fe la dopamina puede ser fnalizeds 3 través de multiples mecanismos La dopamina puede ser trensportada fuera de is hendidure 13a para un futuro uso dopamina puede ser destruida er el espacio extracelular por la enzina cateco O-metitransferase (COWT), Otras enzimas que pueden cestrurla dopamina son la monoaminoxidasa ‘A(MAQ-A)y la monoaminoxidasa (MAO-B), que estén presentes en la mitocondria dentro dela neurona presindpiica yen otras julas coma las dels Figura 4-7. Receptores de dopamina. Aqui se muest’an receptores de dopamina que regulan su neurotransmision. €1 transportador de dopamina (DAT) encuentra en la oresinapsis y sponsabie de eliminar el exces0 cde dopamina en la sinapsis. | transportador vesicular de ‘menoaminas (VMAT2) bombea dopamina al interior de is vesiculas Sindpticas oare fururas eurotransmisiones. Hay un receptor de dopamine de! subtipo 2 en la presinagsis que funciona como autorreceptor, regulando i liberaciér de dopamina de la neurona presingptica, También hay vario tipos de receptores poitsingpticos. Estos incluyen los receotores de dopamina de los subtipos 1, 2.3,4 5. Las furciones del receptor de dopamina-2 son las mejor estudiadas, porque es & zona principal de union de précticamente todos los agentes antipsicéticos asi como a agonistas dopaminéra cos usados en el tratamiento de laenfermedad de Parkinson. ras, 87Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia autorreceptor presinaptico D2 “porters” abierto dopemina ‘autorreceptor presinaptico D2 “portero’ - cerrado puede atribuir a os receptores 1,3 y 4 en las propiedades clinicas de estos farmacos. ‘Los receptores de dopamina 2 pueden ser presinap: ticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 4- 7). Los receptores D2 presinpticos actian de esta mane- 88 Figura 4-8. Autorreceptores presinapticos de dopamina 2(D,).|0s ceptores presingpsticos D mano), cierran la barrera molecular e laliveracion de dopamina (8) ra como “porteros’, permitiendo la liberacién de DA ‘cuando no estan ocupados por DA (Figura 4-84) 0 inhi- biendo la liberacién de DA cuando la DA se acumula en Ia sinapsis y ocupa el autorreceptor presindptico (Figura 4-88). Estos receptores estn también localizados en el,terminal axénico (Figura 4-9) 0 en el otro extremo dela neurona en el érea somatodendritica (Figura 4-10). En ambos casos, la ocupacién de los receptores D2 propor- ciona un fenémeno de retroalimentacién negativo, o de freno, en la liberacién de dopamina desde la neurona presinaptica. Principales vias dopaminérgicas del cerebro En la Figura 4-11 se muestran las cinco vias dopaminér- gicas: via dopaminérgica mesolimbica, via mesocortical, ‘via nigroestriatal, via tuberoinfundibu‘ar y una quinta via que inerva el télamo. Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-9. Autorreceptores presinépticos de dopai autoneceptores D; pu autorreceptor presinaptico D2 Hipotesis dopaminérgica de la esquizofrenia: la via dopaminérgica mesolimbica y los sintomas positivos en a esquizofrenia La via dopaminérgica mesolfmbica se proyecta desde cuerpos celulares localizados en el drea ventral tegmental troncoencefélico a los terminales axénicos de ciertas reas limbicas del cerebro, como es el nucleus accumbens en el estriado ventral (Figura 4-11). Se cree que esta via tiene tun importante papel en diversos comportamientos emo- cionales y en la produccidn de algunos sintomas positivos, caracteristicos dela psicoss tales como los deliriosylesalu- cinaciones (Figura 4-12). La via dopaminérgica mesolim- 89Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Autorreceptor somatodendritco D2 - "5 bica es ademés importante para la motivacién, el placer y la recompensa. Durante mds de 40 aftos, se ha observado que las en- fermedades o sustancias que aumentan la dopamina po- tenciaran o produciran sintomas psicéticos positivos, mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina atenuardn 0 eliminardn ‘os sintomas positivos. Por ejem- plo, as drogas estimulantes como las anfetaminas ola co- caina liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistin- guibles de los sintomas positivos presentes en la esqui frenia. Las drogas estimulantes son comentadas con de- talle en los capitulos comespondientes al tratamiento del trastorno por deficit de atenci6n e hiperactividad y del abuso de sustancias. ‘Todos los farmacos antipsicéticos conocidos capaces de tratar los sintomas positivos de las psicosis son blo- queadores del receptor D> de dopamina, Los faérmacos 90 Figura 4-10. Autorreceptores somatodendriticos de dopamina2. eptores de fen también estar lo 5). Cuando la dopamine seune al receptoren este sea, se atenda el luo de impulsos en la rneurona (véase la pérdida de impulbos elécricas en la neurona en B),y esto deciene la liberacién de mas do antipsicéticos se exponen en el Capitulo 5. Estas observa- hiperectividad de las neuronas dopa amente de lugar ostivos dela psicoss tales deliosy alucinaciones. Esta va, sintomas postivos: dad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al cértex prefrontal ventromedial (Figura 4-15). Hl estado de déficit conductual que sugieren los sin- tomas negativos implica ciertamente una hipoactividad 0 falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones, mesccorticales de dopamina que podria ser consecuencia de anomalias del neurodesarrollo en el sistema glutama- térgico N-metil-p-aspartato (NMDA), descrito en la si- guiente seccién. Cualquiera que sea la causa, un corolario, a la Lipétesis dopaminérgica de la esquizofrenia original ahora incorporaria teorias para los sintomas cognitivos, negativos y afectivos, y que podrian ser denominadas de una forma mds precisa como “hipétesis dopaminérgica ‘mesccortical de los sintomas cognitivos, negativos y afec- tivos de la esquizofrenia’, ya que se relaciona especifica- mente la hipoactividad en las proyecciones mesocortica- les al cértex prefrontal con los sintomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia (Figura 4-16). En teorfa, el incremento de dopamina en la via dopa- minérgica mesocortical podria mejorar los sintomas ne- gativos, cognitivos y afectivos de la esquizofire bargo, un hipotético exceso de dopamina en otras éreas del cerebro, como la via mesolimbica, har‘a que empeo- rasen los sintomas positivos. Este estado de cosas para la actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico. ;c6mo aumentar la dopamina en la via mesocortical mientras, aVia mesocortical al CPFDL. orm sintomas _sintomas. negatives —_afectivos Figura 4-14. Via mesocortical al cértex prefrontal dorsolateral. ia via dopaminéraice erincioal esi vis dopamindigice mesocortcal, que se proyecta desde el area vernal tegmental al cortex prefrontal (A), Se cree que ls proyecciones que van especticamente a cértex preftontal Grsoisteral (CPFOL) est vinculadas can la prodtuccion de sintomas negatios y cognitivos en la exquizofenia. En este caso, a expresién de ests sitomas esariaasociada con hipoactvdad de esta vi ). Ba 10 Via mesocortical al CPFVM sintomas _sintomas negativos —_afectivos Figura 4-15. Via mesocortical al cértex prefrontal ventromedial. 2 cree que las aroyecclonees depaminesgicas mesocorticales especialmente al cortex prefrontal ventromedial (CPFVM), median los sintomas negatives y afectivos 2soclados a le esquizofrene (A). Secree ‘Que estos sintomas son producides por hipoactividad en esta via 93‘Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Hipétesis dopaminérgica mesocortical de los sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia G us sintomas cognitivos Sintomias negatvos sintomas afectivos hipoactividad mesocortcal = sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizotrenia Figura 4-16, Hipdtesis dopaminérgica mesocortical de los sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia.. neuronas d mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica ena via mesolimbica? En el Capitulo 5 se analizaré hasta donde las medicaciones antipsicéticas atipicas han pro- porcionado una solucién a este dilema terapéutico, Via dopaminérgica mesolimbica, recompensa ysintomas negativos Cuando un paciente con esquizofrenia pierde moti- ‘vacion e interés y tiene anhedonia y dificultad para expe~ rimentar placer, tales sintomas podrian también implicar un funcionamiento deficiente en la via dopaminérgica mesolimbica, no solo en la via dopaminérgica mesocor- tical. Esta idea esti también sustentada en las observacio nes de pacientes tratados con antipsicéticos, sobre todo con antipsicéticos convencionales, que empeoran en sus, sintomas negatives y presentan un estado de “neurolep- 94 ninérgica mesocontical medias sinton 3 Cognitives, negatives sis” casi idéntico a los sintomas negativos de la esquizo- frenia, El hecho de que el cértex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores D> podria implicar que exista un funcionamiento deficiente en el seno del sistema do- paminérgico mesolimbico que provocarfa mecanismos de recompensa inadecuados, exhibidos con comporta- miertos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias, asi como sintomas negativos como pérdida de la recom- pens# en las interacciones sociales y disminuciéa global del interés y de la motivacién. La incidencia de abuso de sustencias es mucho més elevada en individuos con es- quizofrenia que en la poblacién adulta normal, especial- mence de nicotina pero también de estimulantes y otras, sustancias de abuso; esto podria explicarse en parte como, un intento de potenciar una funcién deficitaria de los, centros del placer mesolimbicos, posiblemente a pesar del coste de activar sintomas posVia nigroestriada nara Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Via tuberoinfundibular roma imientos. Ci hiperquinésic tratada, se consi Via dopaminérgice nigroestriada Otra via dopaminérgica clave en el cerebro es la via dopa- minérgica nigroestriada, que se proyecta desde los cuer- pos de células dopaminérgicas localizados en la sustancia negra del tallo cerebral a través de axones con terminacién en los ganglios basales o estriado (Figura 4-17). La via do- paminérgica nigrcestriada es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los movimientos motores. El dé- ficit de dopamina en esta via provocs trastornos del movi- miento como la enfermedad de Parkinson, caracterizada por rigidez, aquinesia/bradiquinesia (disminucién de mo- vimientos o enlentecimiento de los mismos) y temblores. La deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede provocar también zcatisia (un tipo de inquietud) y distonia (movimientos retorcidos, especialmente en la cara y cue~ Uo). Como se expondré brevemente en el Capitulo 5, estos trastornos del movimiento pueden ser reproducidos por firmacos que bloqaean los receptores D> en esta via Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la via nigroestriada subyace en varios trastornos hiperquinésicos como el corea, as disquinesias ylos tics. El bloqueo eréinico Figura 4-18. Via dopaminérgica tuberoinfundibular.\2 via, dopa uberoinfundibular, del hipotélamo a ls hipdfisis ante rolactina ala crculacion. La nia no corel raviees de los receptores D3 en esta via puede provocar un trastor- no del movimiento hiperquinésico conocido como disqui- nesia tardia inducida por neurolépticos, que se expondra brevemente en el Capitulo 5. En la esquizoftenia, la via do- paminérgica nigroestriada en pacientes no tratados puede estar relativamente bien preservada (Figura 4-17) Via dopaminérgica tuberoinfundibular Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el hipotélamo a la hipéfisis anterior forman pate de la via dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4-18). Normalmente estas neuronas estan activas e inhiber Ta li- beracién de prolactina. En el posparto, sin embargo, la actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye, Los niveles de prolactina se elevan de esta manera duran- te Ia lactancia permitiendo que esta pueda desarrollarse. Siel funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas tu- beroinfundibulares es interrumpido por lesioneso por la accién de farmacos, los niveles de prolactina también pueden aumentar. La elevacién de los niveles de prolacti- na se asocia a galactorrea (secrecién mamaria), ameno- rea (pérdida de la ovulacién y de la menstruacién) y po- siblemente a otros problemas, como disfuncién sexual. Estos problemas también pueden ocurrir al recibir trata- miento con los numerosos farmacos antipsicét'cos que 95Capitulo 4: Psicosis y esquizofreni: bloquean los receptores D., como veremos en el Capitu- lo 5. Ena esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de la via tuberoinfundibular puede estar relativamente bien preservada (Figura 4-18). Via dopaminérgica talémica Recientemente, ha sido descrita una via Copaminérgica que inerva el talamo en primates. Se origina en multiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el me- sencéfalo ventral, diversos nticleos hipotalimicos y el ni- cleo parabraquial lateral (Figura 4-11). S. funcién esta todavia en investigacién pero puede estar relacionada con el suefio y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo informacién a través del talamo al cortex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta via do- paminérgica en la esquizofrenia. Glutamato En los iiltimos aftos, el neurotransmisor glutamato ha alcanzado un importante papel a nivel te6rico en la fi- siopatologfa de la esquizofrenia. Ahora, ademis, es uno de los objetivos en la creacién de nuevos agentes psico- farmacolégicos para futuros tratamientos de la esquizo- frenia. Para comprender las teorias acerca del papel del glutamato en la esquizofrenia y cémo el sistema gluta- matérgico podria aportar importantes objetivos de nue- vos tratamientos farmacolégicos para la esquizofrenia, es necesario revisar la regulaci6n de la neurotransmi- sin glutamatérgica. El glutamato es el neurotransmisor excitador més importante del sistema nervioso central, consideréndose a veces el “interruptor general” del ce~ rebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmen- te todas las neuronas del SNC. Ast, la sintesis, metabo. lismo, regulacién de receptores y las vias clave del glutamato son criticas pare el correcto funcionamiento del cerebro y seran revisadas aqui. Sintesis del glutamato El glutamato o dcido glutamico es un neurotransmisor que ¢s un aminoacido. Su prineipal uso no es como neu- rotransmisor sino como aminoacido para la biosintesis de proteinas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las células de la glia, que ademds ayudan al reciclaje y regeneracién de mis glutamato tras la liberacidn del mismo durante la neurotransmisién, Cuando el glutamato es liberado des- de las vesiculas sinapticas almacenadas en les neuronas glutamatérgicas, interactia con los receptores de la si- napsis y después es bombeado al interior de las células gliales circundantes mediante una bomba de recaptacién Hamada transportador de aminodcidos excitadores (TAAE) (Figura 4-19A). Ta neurona glutamatérgica pre 96 indptica y los lugares postsinapticos de la neurotrans. misi6n glutamatérgica pueden tener también TAAEs (no mostrados en las figuras), pero estcs TAEEs no parecen jugar un papel tan importante en el reciclaje y regenera. cidn del glutamato comos los TAAEs de las células glia- les (Figura 4-19). A continuacién, el glutamato es convertido en gluta. ina cn cl interior de la célula de la glia mediante una en zima conocida como glutamina sintetasa (flecha 3 en le Figura 4-19B). Es posible que el glutamato no sea reutili- zado, sino convertido en glutamina, como reserva para st. uso por el neurotransmisor, en lugar de perderse en la re- serva para la sintesis de proteinas. La glutamina es libe- rada desde las células gliales por transporte inverso hacia fuera mediante una bombs o transportador conocido como transportador especifico de aminodcidos neutros (TSAN, flecha 4 en la Figura 4-19C). La glutamina puede ser transportada también fuera de las células gliales por un segundo transportador conocido como transportador glial de alanina-serina-cisteina 0 T-ASC (no mostrado). Cuando los TSAN y T-ASCs gliales ‘uncionan hacia den- tro, transportan la glutamina y otros aminodcidos al in- terior de la célula glial. Aqui, son invertidos, por lo que la glutamina puede salir de la célula glial y saltar al interior de la neurona por medio de un tipo diferente de TSAN neuronal, operando hacia el interior a modo de recapta- cidn (flecha 5 en la Figura 4-19C). Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es convertida en glutamato mediante una enzima en la mi- tocondria llamada glutaminasa (flecha 6 en la Figura 4 19D). El glutamato es entor.ces transportado al interior de as vesiculas sindpticas por medio del transportador vesicular de glutamato (vGluT, fecha 7 en la figura 4- 19D), donde es almacenado para ser liberado durante la neurotransmisién. Una vez liberadc, las acciones del glu: tamato son detenidas, no por la accién de una enzima como en el caso de otros sistemas neurotransmisores, sino mediante la extraccién por medio de TAAEs locali zados en las neuronas o en la glia, yel ciclo completo co- mienza de nuevo (Figura 4-19 aD). Sintesis de cotransmisores del glutemato glicina y D-serina Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiari- dad de que uno de los receptores clave para el glutama- to requiere de un cotransmisor, acemés del glutamate, para funcionar. Ese receptor es el receptor NMDA (N- metil-p-aspartato), descrito a continuacién, y el co- transmisor es el aminodcido glicina (Figura 4-20), 0 bien otro aminodcido cercano a la glicina, la p-serina (Figura 4-21), La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatér- agicas, asi que las neuronas glutamatérgicas deben obtenerCapitulo 4: Psicosis y esquizofrenia El glutamato es reciclado y regenerado, parte 1 ee yaseneaee pals Desputs de lliberacion de glutaato desde a neurona e es bombeedo alin jos excadores célula glial ra4-198, El glutamaioes lado y regenerado, parte 2.Uns vezen el interior dela céula gla el glutemato es convertido en glutamina Porla enaima glutamina sincera (3) El glutamato es reciclado y tegenerado, parte 2 a célula glial glutamina sintetasa 7Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-19C. El glutamatoes El glutamato es reciclado y regenerado, parte 3 reciclado y regenerado, pare 3.12 obtamina célula gia Figura 4-19D. El glutamate es reciclado y regenerado, parte 4 gluterina €5 convert jentro Ge la neurons pr lutamatérgica mediante la encima lutarinasa (6) y bombeads a interior Jas sinpicas mediante el célula glial 98Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA Neuron de glutamato Neurona de glicina userina giicina T Tver coon AD susan sys teeeea (recaptacién) por un transpe 5 producida tant transportador especiico de aminodcidos n células gliles. Li ronas productoras de glicina aporta glutamaté:gicas, porque la mayor parte dela glicina libereda por después recap interior dela presinapsis de la neurona prt que se puede difundir mucha glcina a las sinapsis glutamatérg transport la glicina que necesitan para sus receptores NMDA delas _nas vecinas que la producen porque es recaptada por es- neuronas productoras de glicina o de las células gliales tas neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de (Figura 4-20). La glicina liberada por las neuronas pro- _glicina conocida como transportador de glicina tipo 2, 0 ductoras de glicina constituye solo une pequeiia cantidad —Gly-T2 (Figura 4-20). de la glicina presente en la sinapsis glutamatérgica, y esta Por tanto, se cree que son las células gliales circun- glicina no es capaz de difundirse muy lejos de las neuro- antes las que aportan la mayor parte de glicina dispo- 99“Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA neurona de glutamato AB glutamato ® vseine @ -serina ®P aiicina [ oseRr-siat inverso AP (iiveracion) we ®D Lo LA aco (recaptacion) Figura 4-21. Se produce el cotransmisor o-serina del receptor NMDA. £|glutamato requ! Enlas- to (NMDA) para ej ered nible en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sangui- neo gracias al empleo del transportador de glicina tipo 1,0 Gly-TI (Figura 4-20). La glicina puede ser también transportada al interior de la célula glial mediante el TSAN glial. No se tiene constancia de que ls glicina sea almacenada en las vesiculas sinapticas de la glia sino que, como veremos mas adelante, el neurotransmisor compaiiero D-serina, posiblemente sea almacenado en. algain tipo de vesfcula sinaptica en la glia. La glicina en el citoplasma de las eélulas gliales esté disponible para 100 icina en seria, gracas ala enzima seria céula glial mediante dlestruido por la enzima p-amnin la presencia de glicina o ser glial, la enzia serina racemasa transforma la - via transporte inverso g x lial al transporte mediado por una Bomba denominada O-5 0), que ido oxidasa (0 ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inver- soa través del transportador Gly-T1 (Figura 4-20). Una vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glia mediante transporte directo a través del transportador Gly-T1, que funciona como una bomba de recaptacion. y €s el principal mecanismo responsable de la termina- cién de la accién de la glicina en la sinapsis (Figura 4- 20). Los transportadores de Gly-T1 probablemente es- tén también localizados en la neurona de glutamato, pero atin no se ha podido caracterizar bien cualquer Ii beracién o almacenamiento desde esta neurona. En elCapitulo 5 se expondran nuevos tratamientos para la es- quizofrenia que potencian la accién de la glicina y de esta manera la accién del glutamato en los receptores NMDA: estén atin en ensayo, y un ejemplo son los inhi- bidores del transportador principal de glicina Gly-T1, denominados inhibidores selectivos de la recaptacién, de glicina (SGRIs). 1a glicina se puede sintetizar también a partir del aminoacido L-serina obtenido del espacio extracelular, del torrente sanguineo y de la dieta; es transportada al interior de la célula glial por el transportador de t-seri- na (L-SER-T); y transformada de t-secina 2 glicina me- diante la enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT) (Figura 4-20), Esta enzima trabaja en dos direc- ciones, convirtiendo le L-serina en glicina la glicina en Leserina. Como se produce el cotransmisor D-serina? La -serina es poco comiin ya que se trata de tn D-aminod- cido, mientras que los veinte aminodcidos esenciales co- nocidos son todos 1-aminodcidos, incluyendo la t-seri- na, imagen especular de la p-serina. La D-serina tiene alta afinidad por los lugares de unién de la glicina en los receptores NMDA y por ello la célula glial esta equipada con una enzima capaz de transforma: la t-serina en el neurotransmisor aminodcido p-serina, as{ como conver- tir esta de nuevo en L-serina; es denominada serina ra- cemasa (Figura 4-21). De esta manera, la D-serina puede derivarse de 1-serina o de glicina, que son transportadas, al interior de la célula glial por sus propios transporta- dores. La glicina es convertida en L-serine mediante la accin dela enzima SHMT y la L-serina es convertida en p-serina por la serina racemasa (Figura 4-21). La p-seri- na asi producida puede ser almacenada en algiin tipo de vesiculas en la célula glial para ser desoués liberada me- diante transporte inverso, gracias al transportador glial de D-serina (0 D-SER-T), y ser titi durante la neuro- transmision en sinapsis glutamatérgicas que contengan receptores NMDA. Las acciones de la -serina son con- cluidas no solo mediante su recaptacion sinptica, facili- tada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la neurona, sino también por medio de la enzima D-amino- 4cido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en hidro- xipiruvato (Figura 4-21). Més adelante, se menciona un activador de la DAO producido por el cerebro conocido como activador de la D-aminodcido oxidasa (DAOA). Los genes que codifican al DAA pueden ser unos de los genes reguladores mAs importantes de la base genética de la esquizofrenia, como se explica mas adelante en la seccién de hipétesis del neurodesarrollo de la esquizo- frenia, Receptores de glutamato Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos (Figura 4- 22 y Tabla 4-7), incluyendo la bomba de recaptacién pre- Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia sinaptica neuronal (transportador de aminoacides exci- tadores, 0 TAAE) y el transportador de glutamato en las vesiculas sinipticas (vGluT). Las propiedades de los dis- tintos transportadores se explican en el Capitulo 2. Los lamados receptores de glutamato metabotrépicos estan presentes tanto en las neuronas presindpticas como en las postsinapticas y estan acoplados a proteina G (Figura 4- 22). Los receptores acoplados a proteina G se han expues- to en el Capitulo2. Hay al menos ocho subtipos de receptores de gluta- mato metabotr6picos, que se organizan en tres grupos se~ parados (Tabla 4-7). Las investigaciones apuntan a que los receptores metabotrépicos de los grupos 11 y III se lo- calizan presinépticamente, donde tienen una funcién como autorreceptores para bloquear la liberacién de glu- tamato (Figura 4-23). Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presindpticos como agonistas reducen la liberacién de glutamato y son potencialmente ttiles como anticonvulsivantes y estabilizadores del humor y ademés protegen contra la excitotoxicidad del glutamato, como se explica mas adelante. Los receptores glutamatér- gicos metabotrépicos del grupo I se localizan predomi- nantemente en la postsinapsis donde pueden interactuar con otros receptores postsinapticos de glutamato, como los receptores de canal iénico regulado por ligando, faci- Iitando y potenciando asi la neurotransmisi6n exctatoria glutamatérgica (Figura 4-22) Los receptores de glutamato NMDA, AMPA (cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiénico) y de kainato, denominados por el agonista que se une selec tivamente a ellos, son todos miembros de la familia de receptores de canal iénico regulado por ligando (Figura 4-22 y Tabla 4-7), Estos canales iénicos regulados por gando son también conocidos como receptores icnotrs- picos o receptores acoplados a canal iénico (expuestos, en el Capitulo 3). Todos ellos tienden a presentar una localizacién postsindptica y trabajan juntos para modu~ Jarla neurotransmision postsinaptica excitatoria desen- cadenada por el glutamato. Especificamente, los recep- tores AMPA y kainato se encargan de la llamada neurotransmisién excitatoria rapida, ya que permiten que el sodio penetre en la neurona y la despolarice (Fi- guras 4-24). Los receptores de NMDA en estado de re~ oso estan normalmente bloqueados por magnesio, que obtura su canal de calcio (Figura 4-25). Los receptores de NMDA son un interesante tipo de “detector de coin- cidencias” que puede abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando lugar asi a las acciones postsinpticas de la neurotransmisién glutamatérgica, nicamente cuando tres cosas ocurren al mismo tiem- po: que el glutamato ocupe sus lugares de unida en el receptor NMDA, que la glicina o p-serina ocupen su lu- gar correspondiente en el receptor NMDA y que ocurra una despolarizacién, permitiendo que el tapén de mag- 101Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia TARE Receptores de glutamato receptor metabotropico presindptico ransportador de arinodcidos ex localzaen la nesio sea retirado (Figuras 4-25 y 4-26). Algunas de las numerosas sefales relevantes de los receptores de NMDA que son activadas cuando se abren los canales de calcio incluyen potenciacién a largo plazo y facilita- cién de la plasticidad sinaptica, coma se explica mis adelante en este capitulo. Principales vias glutamatérgicas del cerebro El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona 102 . NY receptor reoecton eee ars eee de NMDA metabotrpi postsinaptica Figura 4.22, Receptores de glutamate. Agu se muestanlo rae! gluta regulansu del cerebro; por este motivo, en algunas ocasiones, se lo denomina “interruptor general”, Ademés, hay una media docena de vias glutamatérgicas especificas que tienen es- pecial relevancia en psicofarmacologia y especialmente para la fisiopatologia de ‘a esquizofrenia (Figura 4-27) Estas son: a) Cértico-troncoencefilica, b) Cértico-estriatal ©) Hiipocampal-estriata 4) Talamo-cortical.Tabla 4-7 Receptores de glutamato ‘Metabotrépicos Grupo! mGluR mGluRS Grupo I mGluR2 mGluR3 Grupo I mGluk4 mGluR mGluR? mGluRS Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia lonotrépicos (canales iénicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iénico) Clase funcional Familia genética Agonistas AMPA luk Glutamato Gluk2 AMPA Gluk3 Kainato GluR4 Ksinato GluRs: Glutamate GluR6 Kainato Glu? KAI kaa NMDA NRI Glutamate NR2A Aspartato NROB NMDA RIC NRQD e) Cértico-talamica, ) Cértico-cortical (directa). g) Cértico-cortical (indirecta). a) Vias glutamatérgicas cértico-troncoencefilicas Una via glutamatérgica descendente muy importante se proyecta desde las neuronas cértico piramidales, a centros de neurotransmisién del b) troncoencefalo, incluyendo los micleos del rate encargados de la neurotransmisién serotoninérgica, el rea tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra, de la dopaminérgica, ¥el locus coeruleus, de In noradrenérgica (via A en la Figura 4-27). Esta via es la proyeccién glutamatérgica cértico- troncoencefilica y es clave en la regulaci6n de la liberacién de neurotransmisores. Sobre todo, esta ‘via glutamatérgica descendente cértico troncoencefilica actiia como un freno en la via dopaminérgica mesolimbica. La inervacién de neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por estas neuronas glutamatérgicas cértico- Antagonistas MKBO1 Quetamina PCP (fenciclidina) troncoencefélicas estimula la liberacién del neurotransmisor, mientras que la inervacién de neuronas monoaminérgicas por estas neuronas cértico-glutamatérgicas excitatorias por medio de interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral bloquea la liberacién de neurotransmisores. Vias glutamatérgicas corticoestriadas Una segunda eferencia glutamatérgica descendente de las neuronas piramidales es la que se proyecta al estriado (via B en la Figura 4-27). Esta via es conocida como la via glutamatérgica corticoestriada, cuando se proyecta al estriado dorsal, o via glutamatérgica cortico-accumbens, cuando se proyecta a un area especifica del estriado ventral conocida como nucleus accumbens, En ambos casos, estas vias glutamatérgicas descendentes terminan en las neuronas GABA destinadas a una estacién de relé en otra arte del complejo estriatal denominada globus pallidus. 103Figura 4-23. Autorreceptores 4glutamatergicos metabotrdpicos. Los receptores glutamatérgicos metabotropicos de las Grupos Iy il pueden exist presingpricamente como autorreceptores para regular la liberacién de glutamate. Cuando late el gutamato en la sinansis (A), esté disponble pare unirse al auterteceptor, elcual entonces inhibela lberacion de glutarnato @). ‘ 6 6 \ autorreceptor presindptico | MGIUR tipo It autorreceptor presinaptico MGIUR tipo tllCapitulo sicosis y esquizofrenia Na Ke «* cerrado *#* y desensibilizado ee glutamato SF aoorista provongado AMPA, raceptores ‘agonist Gesensibiizado de kainato fon food ag oy \s® bi yf bespolarzadow" « neurotransmision excitatoria répida Jura 4-24. Glutamato en AMPA y receptores de kainato. A diferencia de ios receptores NMDA los ecep na neurotransmisién excitatorla nsiblizacion del receptor, hi ta glutamat ta al agonista @ lutamato ligina Receptores a NMDA —" ‘coagonistas despolarizacién yootros mecansmos. en reposo pero bloquead por Mg++ los coagonistas abren el canal, fo, pero este esta bloqueado por Mo++ ey’ “no despolarizaco #8 one Oy potenciacion a largo plazo plasticidad sinaptica magnesio es un medulador alosterico negative (NAM) en los receptores s NMDA re ia presencia de glutamato y glcina, uniéndose cada Figura 4-25. Magnesio como modulador alostérico negati lutamatérgicos NMDA La apertura de los re uno de ellos 8 une zone diferente del receptor. Cuando el magnesia tamibién est unid ls efectos de glutamato y glicine y no se permite la aperture del canal ionico, Para qu ‘magnesio mientras que glutamato y gicina es:8n unido: ‘union en el ©) Via glutamatérgica hipocampal-cccumbens. proyeccidn glutamatéigica hipocampal al nucleus Otra via glutamatérgica principal se proyecta desde ‘accumbens también termina en las neuronas GABA el hipocampo al nucleus accumbens que, por su parte, se proyectan a una estacién de yse la conoce como via glutamatérgica relé en el globus pallidus. hipocampal-accumbens (C en la Figura 4-27) Existen teorias especificas que relacionan estavia -—-d)__Via glutamatérgica talamo-cortical concreta con la esquizofrenia (ver a continuacién), Esta via (via D en la Figura 4-27) lleva informacion Como las vias glutamatérgicas cércico-estriatal y de vuelta desde el tilamo hasta el cértex, a menudo Cértico-accumbens (B en la Figura 4-27), la para procesar informacién sensorial 105signa ‘en ep080 pero a biogueado por Mg++ ghtamato vat 2 surat zeN i aeer eG crocs : ; rn ‘ton Figura 4-26. Propagacién de sefal via receptores glutamatérgicos. (4) 2 canal de sodio len estado de reposa, lo que permite la entrada de una minima cantid Ala laquierda hay Ln receptor NMDA con magnesio que bloquea el canal de calcio y glcina unida a su a el glutamato,se tne al receptor AMPA, haciendo que el canal de sodio se abra, aum ast flujo de sodio hacia dentro de la dendita y de potasio hacia fuera. Esto hace que la membrana se despolarice y activa un impulso ni Ibmerbvar revel magresogl earl eclea Ea. unde 38 faceauese or elrecepoy peel infujode cio ) Via glutamatérgica cértico-talimica piramidales pueden excitarse entre si en el cortex ‘Una quinta via glutamatérgica, conocida como via cerebral por medio de las entradas sinapticas cértico-taldmica, se proyecta directamente al directas desde su propio neurotransmisor talamo (via E en la Figura 4-27), donde podria glutamato (fen la Figura 4-27), ratesta a forma en gue is neuronas resecona 4g) Vig stutamatérgica cértico-cortcalindirecta Por otro lado, una neurona piramidal £) Via glutamatérgica cértico-cortical directa puede inhibir a otra por medio de entradas Finalmente, existe un complejo de muchas vias indirectas, concretamente por medio de glutamatérgicas presentes en el cértex (vias fy gen interneuronas que liberan GABA (g en la Ja Figura 4-27). Por un lado, las neuronas Figura 4-27). 106Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Principales vias glutamatérgicas centros eurotransmisores e) troncoencéialo oi gica cértica-accumbens},y consttuye la po glutamatérgicas talamocerticales son vias que ascienden desde omunican ent cértico-corti Hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina Una de las hipétesis actuales mas importantes sobre la causa de la esquizofrenia propone que a actividad del glu- tamato en NMDA es hiofuncional debido a anomalias en Ja formacién de las sinapsis de NMDA glutamatérgicos durante el neurodesarrollo, La denominada “hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA en esquizofrenia” surge, en parte, de las observaciones de que cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales porla accién del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) 0 quetamina (Figura 4-2€), se produce un estado psieético en individuos normales muy similar a los sintomas de la esquizofrenia. Hipotéticamente, las anomalias genéticas ‘también producen hipofuncionalidad en los receptores NMDA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia. La anfetamina, que libera dopamina, también produce un estado psicético de delirios y alucinaciones en perso- nas normales similar al de los sintomas positivos de la es- quizofrenia. ia esquizoftenia. a) ales del cortex pref io via glutamatergic corticoestriada) y 3\ ruc! | tdlame e in den desde el cértex prefrontal al tla 2s vias son conccidas como las vias glutamate ote cualquier neurona del cerebre, rarateigica c6rtico-troncoencefalica eurotransmisores del eurotransmisores, (0) Ota via ssaccumt a" de los haces cbrticoestriade talémicos.(c) Las vlas fan las neuranas pie regula aI ales del cértex.(d) (2 Las neuronas piranidalesintraco Lo que hace tan atractive la hipdtesis de la hipofuncién de los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, z di- ferencia de las anfetaminas que provocan solo sintomas positivos, la PCP ademas mimetiza los sintomas cogaiti- vos, negativos y afectivos de la esquizoftenia como aisla- miento social y disfuncién ejecutiva. Otro aspecto atrac- tivo de esta hipétesis es que también puede explicar la hipétesis de la dopamina en esquizofrenia, concretamen- te, como consecuencia de la hipofuncién de los recepto- res NMDA. Hipétesis de la hipofuncién de NMDA en a esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA dentro del cortex prefrontal ‘Aunque los receptores NMDA y sinapsis estén presentes por todo el cerebro y PCP 0 quetamina los bloquean, existe una teoria actual bien asentada sobre la esquizo- frenia que sugiere que la esquizofrenia podria estar cau- sada por anomalias del neurodesarrollo en la formacin 107Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia zona POP lonico) A (enel canal Zona de accién de PCP y quetamina: unién a canal abierto en la zona PCP para bloquear el receptor NMDA quetamina oPCP B Figura 4-28. Zona de accion de PCP y quetamina. 2 N-metilo-aspartato (NMDA). Cor porque es también don de las sinapsis glutamatérgicas en una zona especifica concretamente, en ciertas interneuronas GABA del cér- tex cerebral (ver G en la Figura 4-27 y también cuadro 1 en la Figura 4-29 y Figura 4-29B). Pareceria que algo esté mal en la programaciin genética de aquellas inter- neuronas GABA especificas que pueden ser identificadas en el cértex prefrontal como contenedoras de una pro- teina de unidn de calcio denominada parvalbimina (Fi- gura 4-29B). Estas interneuronas GABA que contienen parvalbiimina serian socios postsindpticos defectuosos de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales en el cértex prefrontal y formarian un receptor NMDA defectuoso que contiene conexiones sinapticas con neu- ronas piramidales entrantes (Figura 4-298, cuadro 1; comparar con Figura 4-29A, cuadro 1). Asi, presentan receptores NMDA con hipofuncién en sts dendritas, si- napsis defectuosas entre los axones neuscnales glutama- térgicos y las dendritas interneuronales GABA, y por 108 ine ala conformacién del canal abierto del receptor el canal de calcio de este receptor, que suele denominarse zona PCP res NMDA podria evita las acciones exclatorias del glutamato, tanto, una informacién glutamatérgica defectuosa de en- trada a la interneurona GABA (Figura 4-29B, cuadro 1). Esta llamada “desconectividad” podria estar genética~ mente programada desde una variedad de genes defec- tuosos que convergen en la formacién de esta particular sinapsis NMDA. Las interneuronas GABA que contienen parvalbtimi- na en el cértex prefrontal de pacientes con esquizofrenia tienen otros problemas como consecuencia de esta des- conectividad, como que también presentan déficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA (concretamente, disminucién de la actividad de GAD67- acido glutémico decarboxilasa), provocando un aumento compensatorio en la cantidad postsindptica de receptores GABA, que contienen la subunidad a; en el segmento inicial del axdn postsindptico de las neuronas piramidales que inervan (Figura 4-29B, cuadro 2; comparar con Figu- ra 4-29A, cuadro 2).Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia receptor NMDA jlramidales corticales que se comunican por mediode interneuronas GABAgraicas, (1) Se libea desde una neurona pirarridal intracortical se une a un receptor NMDA en una inzerneurone GABArgica (2) Entonces se lbera GABA desde la ntemeurona y se une 3 receptores GABA del subtipo a. que estén ubicadosen el axén de otre neurona piramidal gluramatéraica. (3) Esto Inhibe la neurona piremidal reducienco asl iberacion posterier de lutamnat 109Capitulo 4: Psicosis y esquizcfrenia Figura 4-298, Zona hipotética de dlsfuncién glutamatérgica en esquizofrenia, parte 2. guise muestrs un detalle NMDA hip nipofunciona, lo que impide nde GABA desde lainterreurone ast, a estimulacion stamstérgica no tiene lugar (3) Cuando GABA no se une 2 lo 3 desinhibids y hiperactva, oerando ant dad ex 110Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenis NMDA hipo tuncioral shapsis Guiamatéryca [Hl sobreactivacion ‘sintomas pcsitivos Figura 4-30. Hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA y los sintomas positivos de la esquizofrenia, parte 1.(2) l=: cortico-troncoencefalicas gular la liperacion de dopemina ales, a via cércco-troncoencefalica le ar lugar a une estimulac lav ela base bial proyecciones glutamatergica egmental ventral (VTA) pare en las interneuronas G 9 enlaVTAE: opamina en el nvc con los sintomas postivos dela psicoss ‘accumbens. st {Cusles son las consecuencias de la hipotética desco- nectividad del glutamato con estas interneuronas GABA en particular? Cuando las interneuronas GABA que con- tienen parvalbyimina dejan de funcionar adecuadamente, no inhiben correctamente las principales neuronas pira- midales glutamatérgicas en el cértex pref-ontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperacti- vas (Figura 4-29B cuadro 3; comparar Figura 4-29 cua- dro 3). Esto interrumpe hipotéticamente el funciona- miento de las neuronas posteriores, especialmente dopa- mina neuronas (Figuras 4-308, 4-31B y4-32B, explicadas a continuacién), De este modo, una sinapsis enferma en un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circui- to, desde la interneurona GABA y las neuronas de gluta- mato que inerva, hasta las neuronas de dopamina poste- riores y més alld. Relacién de la hipétesis de la hipofuncién NMDA en esquizofrenia con la hipétesis dopaminéigica en esquizofrenia: sintomas positivos ‘Un complejo conjunto de interacciones permite al gluta- mato determinar la liberacién de dopamina. Las vias glu- tamatérgicas que regulan las vias dopaminérgicas meso- limbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4-11 ala 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia, Las vias comunican directamente con la via dopaminérgica ms nucleus at (e6rica para la hiperactivided de do ortical ene! ens. (8) Sl existe hiooactvidad de los recent (TA estaré hipe'ectivede, dando lugar 2 una liberacion excesiva oe paminérgica mesolimbica,y ina mesolimbica glutamatérgicas cértico-troncoenceflicas regulan la pro- duccién de glutamato desde el cortex al cent-o neuro- transmisor del tallo cerebral conocido como érea ventral ‘tegmental (AVT) tanto para la proyeccién de dopamina mesolimbica (via A en Figura 4-27 y en Figura 4-30A) y para las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales (via A en Figura 4-27 y en Figura 4-324) Primero, trataremos la regulaciGn glutamatérgica de las neuronas de dopamina mesolimbicas (Figura 4-30) Al parecer, las neuronas de glutamato cértico-trocoen- cefalicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el AVT al nucleus accumbens “es decir, la via dopaminérgica mesolimbica- inervan directamente esas neuronas de dopamina en particular (Figura 4-30) y asi, las estimulan, Podemos imaginar lo ‘que ocurriria si estas neuronas glutamatérgicas anterio- res estuvieran demasiado activas (Figuras 4-29B y 4-308): causaria una hiperactividad en las neuronas do- paminérgices mesolimbicas posteriores (Figura 4-30B), Esto es exactamente la hipétesis de lo que ocurre en la esquizofrenia. La hiperactividad dopaminérgica de estas neuronas dopaminérgicas mesolimbicas posteriores est asociada con los sintomas positivos de esquizofrenia, pero en realidad es hipotéticamente provocada por una desconectividad en las neuronas glutamatérgicas ante- riores, concretamente una inervacién glutamatérgica m1hipocampo ventral NMDA hipotuncional mae sinapsis gutamatérgica B Figura 4-31. Hipofuncién del receptor NMDA y sintomas positivos de esquizofrenia, parte Lo: eczotare: NMDA higofuncionales ten las sinapsis glutematergicas del hipacampo ventral también pueden contribuir ala hiperactividad de dopamina mesolimbica, (A) EL en todas as vias dopaminérgicas 136 Las propiedades de bloqueo colinérgico muscarinico de los antipsicéticos convencionales 137 tras propiedades farmacolégicas de los antipsicdticos convencionales 139 Antipsicoticos atipicos 141 {Qué define a un antispicético como “atipico"? 141 Sintesis de la serotonina y terminacién dela accion 142 Receptores SHTp, 142 El antagonismo SHT2, también hace que un antipsicético sea atipico 156 Receptores SHTygj) 159 Receptores SHT2< 159 Receptores SHT; 162 Receptores SHTs 162 Receptores SHT, 162 El agonismo parcial D, (DPA) hace que un antipsicético sea atipico 165 Este capitulo explora los farmacos antipsicéticos ponien- do un especial énfasis en los tratamientos para la esquizo- frenia, Estos tratamientos inc:yen no solo los antipsicé- ticos convencionales sino también los mas modernos antipsicéticos atipicos, que han reemplazado ampliamen- tea los clasicos en muchos paises. Los antipsicéticos at picos realmente tienen una de1ominacién errénea, ya que también se usan como tratamiento tanto para la fase ma- Relacién entre las propiedades de ui receptores de los antipsicéticos y acciones clinicas 169 Acciones antidepresivas en depresion bipolar yunipolar 169 Acciones antimaniacas 171 Acciones ansioliticas 171 Acciones hipnético-sedantes y sedantes 171 Acciones cardiometabolicas 173 Propiedades farmacolégices de antipsicéticos concretos: las pinas, las donas, dos pips y un rip,ymas 180 Laspinas 180 Lasdonas 190 Dos pipsyunrip 202 Losotros 211 Antipsicoticos en la practica clinica 213 Elarte de cambiar de antipscéticos 214 Resistencia al tratamiento yviolencia 221 Psicoterapia y esquizofrenia 226 Futuros tratamientos para laesquizofrenia 227 Mecanismos ligados al glutemato y nuevos tratamientos para la esquizofrenia 227 Tratamientos centradas en sintomas cognitivos enlaesquizofrenia 234 Tratamientos presintamaticos y prodrémicos para la esquizofrenia: poner la venda antes de la herida o impedir la progresion dela enfermedad? 235 Resumen 235 niaca como para la fase depresiva del trastorno bipolar, como agentes de refuerzo para la depresién resistente al tratamiento, y “fuera de ficha” para distintos trastomos, como los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento. Para informacién practica resecto a la prescripcién asi como a la dosis de farmaco se recomienda al lector que acuda a manuales y textos estindar de referencia, dado que este capitulo enfatiza conceptos farmacologicos esen- 129Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Receptores serotoninéraicos: Receptores muscarinicos aceticolingrgicos: My ye wa eceptores histaminérgicos: Receptores alta adrenérgicos: Se ee ‘Transportadores: SERT NET Receptores dopaminérgicos: GHTIA HTak SHTIB SHTID SHTZB SHT2C SHTIE HTD SHTS SHTB SMT? Dr oe oo SUS 852585858 OBS Figura 5-1. Representacién cualitativa y semiaiantitativa de las propiedades de urién a receptor. En cste capitulo, las propledades {de unin a receptor de los antipsicéticos atlpicos se representan tanto gréfca como semicuantitativamente. Cada férmaco es representado como una esfera azul, con sus propiedades de union mas potentes cibuladss en el borde exterior de a esfera. Ademés, cada farmaco tiene tna serie de cuadros coloreados asaciados con él. Cada cuacro coloreado representa una propiedad de union diferente y la fuerza de union Vien indicada mediante el tamafo del cuadro yeelnumero de signos"+ Dentro de la serie de cuadro coloreado para cualquier antipsicético Concreto, los cuadros mas grandes con mas signas"+”(colocados a la izquierda) indican una afnidad de union mas fuerte, mientras que los Ccuadtos mas pequefos con menos signos“+"(colacades ala derecha) representan una afnidad de union mas d&bil Las series de cuadrados asoclados con cads farmaco estén dispuestas de modo que el tamafio y situacién de un cuadto reflejan Is potencia de unin de unrecepior espectfico. La linea punteada vertical pasa a través del cuadiro de unién al receptor dopamina 2 (D,) con las propiedades de unién que son ‘mas potentes que D; ala izquierda y as que son rrenos potentes que D; 2 la derecha. Todas las propiedades de unign se basan en os valores medias de los datos K (ainidad de union) publicados (hrtp//odsp.med.unc.edu). La representacién sernicuantitativa empleade 2 10 largo de este capitulo oftece una répida referencia visual del nivel de potencia de unién de un férmaco concreto a un receptor especinco. Tambikn permite una fécil comparacién de las propiedades de unién de un fatmaco. ciales subrayando los mecanismos de accién y no aborda temas practicos tales como la prescripcién de estos farma- cos (para obtener esta informacién, véase, por ejemplo, la Psicofarmacologia esencial de Stahl: Guia del prescriptor, que es el manual que complementa la presente obra). Los antipsicéticos exhiben probablernente los mas complejos mecanismos de accién de todos los farmacos dentro del campo de la farmacologia clinica. Los concep- 130 0 as de otros antipsicticos atipicos. tos farmacol6gicos desarrollados aqui deberian ayudar al lector @ comprender el fundamento del modo de uso de cada antipsicético basdndose en la interaccién con dife- rentes sistemas de neurotransmisores (Figura 5-1), Dichas interacciones pueden explicar a la vez tanto los efectos te- rapéuticos como secundarios de las medicacionesantipsi- céticas, y por tanto aportar una informacién muy itil a los prescriptores de este tipo de agentes terapéuticos,Antipsicéticos convencionales {Qué define a un antipsicdtico como “convencional”? En esta seccién discutiremos las propiedades farmaco- logicas de los primeros farmacos que demostraron ser efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia. En la Tabla 5-1 se ofrece una lista que incluye muchos de ellos. Estos farmacos son llamados comiinmente anti- psicéticos convencionales, y también en algunas ocasio- nes cldsicos o tipicos. El primer tratamiento efectivo para la esquizofrenia y otros desérdenes psicoticos sur- gid de forma imprevista de observaciones clinicas hace Tabla 5-1 Algunos atpsicéticos convencionals todevi en u Nombre Nombre Comentario genérico comercial orn Torazina® Baja potencia Clamemacina Terclan® _Atipico.abajes doss: popular en Francia; no disponible en EEUU Flupentixo Depotino disponible en EE. UU. Flufenacina _Polixin® Alta potencia: depot Haloperidol Ata potencia: depot Loxapina Loxtan® —Atipico abajes dos Mesoridacina Serentil@ Baja potencia: problemas de ii; segunda lines Perfenacina —_Tilafon® Ata potencia Pimocida Orap® Ala potencia Sindrome de Tourette; problemas de QT, segunda linea Pipotiacina —-Poorti® Depot: no disponible en EEUU, Sulpitida Dolmatil® _Podria tener algunas propiedad atipcas;no disponible en EE. UU Tiovdacina —Nellaf!® Ba potenciay problemas de segunda lines Tiotixeno Alte potencia Tifluoperacina Sielazing® Alta potencia Zuclopentixal Copivol _Depot;no disponible en EEUU. ‘Capitulo 5: Agentes antipsicéticos mas de 60 aftos, mas que de un conocimienta cientifico de las bases neurobiolégicas de la psicosis o del meca- nismo de acciin de los farmacos antipsicéticos efecti- vos. Asi, el primer farmaco antipsicético fue descubier- to, accidentalmente, en la década de 1950 cuzndo se comprobé el efecto antipsicético que tenfa un firmaco con propiedaces antihistaminicas (clorpromacina) en pacientes esquizofrénicos. La clorpromacina tiene cier- tamente propiedades antihistaminicas, pero su efecto antipsicético en esquizofrenia no depende de ellas. Una ‘vez se compro}é que era un antipsicdtico eficaz, pasé a probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo de accién. Pronto en los ensayos clinicos, tanto la clorproma- cina como otras antipsicéticos, demostraron provocer “neurolepsis’, una exagerada lentitud o ausencia de mo- vimientos asi como conducta indiferente en animales de laboratoric, Al descubrirse que los primeros anti- psicoticos producian con mucha frecuencia este efecto sobre los animales de laboratorio se pasé a denominar- los también “neurolépticos”. En el hombre estos anti- psicéticos originales (clasicos 0 convencionales) tam- bign producen dicha neurolepsis, que aparece como un, enlentecimiento psicomotor, aplanamiento afectivo e diferencia. Qué define a un antipsicético convencioral? Acciones de los antagonistas D, Figura 5-2, Antagonistas Dp.Los antips convencionales, también lamados tipico neraci6n, comparten gonistasD: ca sino también de otros ‘Aqui se muestra mediante un orsfico aislada, fectos secundari scciOn farmacologica 131_ Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Elantagonismo del receptor D; define a un antipsicético como convencional En los ais 70 se descubrié que la clave que explicaba la propiedad antipsicdtica de todes los “neurolépticos” era su capacidad para bloquear los receptores D, de la dopa- ‘mina (Figura 5-2), Esta accién ha demostrado ser respon- sable no solo de su eficacia antipsicotica sino también de Ta mayoria de sus efectos secundarios incluida la “neuro- lepsis” Los efectos terapéuticos de los antipsicéticos conven- cionales son debidos hipotéticamente al bloqueo de los receptores D,, especificamente en la via mesolimbica de a dopamina (Figura 5-3). Esto ocasiona una reduccion de la hiperactividad en esta via, lo cual se postula como la causa de los sintomas positivos de la esquizofrenia, tal ‘como vimos en el capitulo 4 (Figuras 4-12 y 4-13). En los ensayos clinicos multicentro todos los antipsicéticos convencionales disminuyen de forma similar los sintomas psicéticos positivos en los pacientes con esquizofrenia siempre que reciban una dosis que bloquee un nimero sustancial de receptores D, (Figura 5-4). Desafortunada- ‘mente, para bloquear un niimero adecuado de receptores Dp en la via mesolimbica dopaminérgica para reprimir Via mesolimbica en la ‘esquizotrenia no tratada normal ALTO sintomas positives | norwes| reduecion 9 sintomas Bh eertvacin a mesolimbica dopaminérgica esté ositivos pamina impidiendo suUmbrales hipotéticos para los efectos de los farmacos antipsicdticos convencioneles 100 5 Umbral re seP e hiperprolactinemia 60 & Bloqueo de receptor D2 estriatal (%) 8 sl Dosis; concentracién en plasma los sintomas positivos, hay que bloquear simultneamen- tel mismo niimero de receptores D) por todo el cerebro, y esto provoca efectos secundarios no deseados (“se paga tun alto precio para entrar en el negocio”) con los antipsi- céticos convencionales (Figura 5-5.a 5-8). Aunque las téc- nicas modernas de neuroimagen son capaces de medir directamente el bloqueo de receptores D, en el estriado dorsal (motor) de la via nigroestriada, como se muestra en la Figura 5-4, paralos antipsicdticos convencionales se asume un bloqueo del mismo ntimero de receptores D2 en todas las dreas del cerebro, inclayendo el area limbica ventral del estriado, conocida como nucleus accumbens de la via dopaminérgica mesolimbica, el edrtex prefrontal dela via dopaminérgica mesocortical y la glandula pitui- taria de la via dopam-nérgica tuberoinfundibular. Neurolepsis Se cree que los receptores D, de la via mesolimbica no solo median los sintomas positivos de la psicosis sino también el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que el nucleus accwnbens es considerado el “centro del placer” del cerebro. Podria tratarse de la via final comin de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las normales (tales come el placer de una buena comida, el orgasm, escuchar miisica) sino también la recompensa artificial del abuso de sustancias. Si los receptores D> son estimulados en algunas partes de la via mesolimbica, esto puede afectar a la experiencia de placer. Por tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los sinto- mas positivos sino tembién los mecanismos de recom pensa, dejando a los pacientes apaticos, anhedénicos, fal- ‘C umbral de efecto antipsicdiico Secundari = Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-4. Umbraleshipotéticospara los efectos de los farmacos antipsicéticos convencionales. 0 antigsicéticos conocidos se unen receptor de dopamina 2. uniénioa) efectos terapéuticos y/o de efectos ado de experimentacién rvencionales, e grado de antipsicéticos: cent estriado dorsal secundarios entrap uros) se asume un 100 del mismo numero de receptores todas las dreas del cerebvo. Ast existe el umbral el umbral pare tos de motivacién, y con interés reducido por actividades de ocio e interaccién social -un estado muy similar al producido por los sintomas negativos de la esquizofrenia. El cierre casi total de la via dopaminérgica mesolinbica, necesaria para mejorar los sintomas positivos de la psico- sis (Figura 5-4) podria contribuir al empeoramiente dela anhedonia, apatia y sintomas negativos; esto podria ser tuna explicacién parcial de a alta incidencia del tabaquis- mo y del abuso ce drogas en la esquizofrenia. Los antipsicéticos también bloquean los recepto-es D, ena via dopaminérgica mesocortical (Figura 5-5), donde ‘ya puede haber previamente en la esquizofrenia una dis- minucién de dopamina (ver Figuras 4-14 a 4-16). Esto puede causar o empeorar los sintomas negativos y ccgniti- ‘os, incluso aunque la densidad de receptores D, en el c6r- tex sea mucho menor que en otras Areas del cerebro. Los antipsicéticos pueden producir una alteracién conductual que se conoce en ocasiones como el “sindrome deficitario inducido por neurolépticos” porque se parece mucho a los sintomas negativos producidos por la propia esquizofrenia y recuerda a la “neurolepsis” observada en animales. Sintomas extrapiramidales (SEP) y disquinesia tardia ‘Cuando un nimero sustancial de receptores D; son blo- queados en la via dopaminérgica nigroestriatal, se produ- cen trastornos del movimiento que pueden parecer muy similares a los dela enfermedad de Parkinson, por lo que ‘a veces también se los llama parkinsonismo inducido por medicacién. Ademés, como la via nigroestriatal forma 133Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Via mesocortical al CPFDL ‘Antagonismo 02 normal { BAJO Via mesocortical al CPFVM Antagonismo D2 we is , (st le) . [sf (%) produccién no mejrara produccion no elorara Gesintomse sampnoramierto desintonas oempeocamento Tepatives de oe sintomes Tegaiios delos-sintomse secindarios ~ cognivos secindaros cagnives Q - siseent 02 p20 Figura 5-5. Via dopaminérgica mesocortcaly antagonistas D; a, is vias dopamniné x prefrontal dorsolateral y que estén hipoactvas indicadoacil con el color azul sta ada tera, negatvos (en ambos yafectvas (ven parte de sistema nervioso extrapiramidal, estes efectos, secundarios asociados con el bloqueo de los receptores Dy en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados sintomas extrapiramidales o SEP (Figuras 5-4 y ‘Todavia es peor si estos receptores Dy de la via dopa- minérgica nigroestriatal son bloqueados de forma créni- ca (Figura 5-7), lo que puede producir un trasrorno hi- perquinésico del movimiento conocido como disquinesia tardia, Esta ocasiona movimientos faciales y linguales, como si se mascara permanentemente chicle, protusiones linguales, y movimientos faciales y de los miembros que pueden ser répidos, espasmédicos o coreiformes (como de baile). La disquinesia tardia es, por tanto, producida por la administracién a largo plazo de an:ipsicéticos con- 134 2 8 vencionales yse cree que es mediada por cambios, aveces, irreversibles, en los reveptores D, de la via dopaminérgi- ca nigroestriatal. Especificamente, se supone que estos receptores llegan a ser supersensibles 0 regulados al alza (es decir, incrementando su mimero) quiz en un irtento vano de superar el bloqueo inducido por los férmacos en el estriado (Figura 5-7). Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen tratamiento con antipsicéticos convencionales desarro- Ilan disquinesia tardia cada aio (es decir, un 25% de los pacientes a los cinco aitos), una perspectiva no demasia~ do alentadora para una enfermedad de por vida cue se inicia en alrededor ce los veinte anos. El riesgo de desarrollo de disquinesia tardia en sujetos ancianos llegaCapitulo 5: Agentes antipsicoticos Via nigroestriatal esquizofrenia no tratada val NORMAL Via nigroestriatal Antagonismo D2 a alcanzar el 25% dentro del primer afto de exposicién a antipsicéticos convencionales. Sin embargo, siel bloqueo. de los receptores D, se retira lo suficientemente pronto, Ia disquinesia puede revertir. Esto es tedricamente debido a un “reajuste” de estos receptores por un descenso en el, niimero o sensibilidad de los D, en la via nigroestriatal debido a que la medicacién que habia estado bloquedn- dolos ¢s retirada. Sin embargo, después de mucho tiempo de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pue- den volver ala normalidad, incluso cuando los antipsicé- ticos convencionales se emplean de forma discontinua. Esto lleva a una disyuinesia tardia irreversible, que pet- siste independientemente de que los antipsicéticos sean ono administrados. :Hay alguna forma de prever qué pacientes safrirn disquinesia tardia después del tratamiento crénico con antipsicoticos? Los pacientes que desarrollan sintomas extrapiramidales de forma precoz durante el tratamien- to pueden tener hasta dos veces mas probabilidades de desarrollar disquinesia tardia si cl tratamiento con el antipsicético convencional se continua de forma c ca, A su ver, genotipos especificos de receptores de do- pamina pueden conferir importantes factores de riesgo genético de desarrollar disquinesia tardia con el trata 135Capitulo 5: Agentes antipsicéticos el bioqueo de los receptores D2 ena via dopaminérgica nigroestriatal ocasiona que se regulen al alza la regulacién al aza puede producir disquinesia tardia disquinesia tardia Disquinesia tarda 3 alza de eso! ‘miento con un antipsicético convencional Sin embargo, el riesgo de aparicidn de disquinesia tardia puede dis- minuir considerablemente después de 15 aiios de trata- miento con antipsicéticos convencionales, presumible mente porque los pacientes que no han desarrollado disquinesia tardia en ese perfodo tienen menos factores de riesgo genético. Una complicacién rara, aunque potercialmente fa- tal, denominada “sindrome maligno neuraléptico”, aso- clada a rigidez muscular extrema, fiebrealta, coma e i cluso muerte, y posiblemente relacionada en parte con el bloqueo del receptor D, en la via nigroestriatal, tam- bién puede ocurrir con agentes antipsicéticos conven- cionales, Elevacion de la prolactina Los receptores D, en la via dopaminérgica tuberoinfun- dibular también son bloqueados por los antipsicéticos convencionales, haciendo que la concentracién plasmiti ca de la prolactina aumente, lo que se Ilama hiperprolac- tinemia (Figura 5-8). Esto esté asociado a una fenémeno llamado galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea 136 de hiperquinesia conocids como cisquines (ciclos menstruales irregulares o falta de estos), La hiper- prolactinemia puede, por tanto, sobre todo en mujeres, interferir con la fertilidad. Podrfa también lever a una desmineralizacién dsea mas répida, especialmente en mujeres posmenopausicas que no reciben tratamiento de sustitucién estrogénica. Otros problemas asociados con niveles elevados de la prolactina son la disfuncién sexual y el aumento de peso, aunque el papel de la prolactina a la hora de producir estos problemas no esta claro. El dilema del bloqueo de los receptores D, en todas las vias dopaminérgicas Es evidente que el uso de antipsicéticos convencionales ‘ocasiona un grave dilema: no hay duda de que la medica cién antipsicética tiene un efecto terapéutico més que importante sobre los sintomas positivos de la psicosis a través del bloqueo de las neuronas dopaminérgicas hipe- ractivas de la via mesolimbica. Sin embargo, hay varias vias dopaminérgicas en el cerebro, Parece que el bloqueo de los receptores dopaminérgicos en una sola de ellas es Util Figura 5-3, mientras que en las restantes vias puedeCapitulo 5: Agentes antipsicéticos \Via tuberoinfundibular, antagonismo D2 Via tuberoinfundibular, esquizotrenia no tratada norma NORRKAL BAJO J} los niveles de prolactina 0 incrementan ser perjudicial (Figura 5-4 a 5-8). La duda farmacologica aqui es qué hacer cuando se pretende disminuir los nive- les de dopamina en la via dopaminérgica mesolimbica para tratar los sintornas psicdticos positivos e incrementar simultineamente la dopamina en la via dopaminérgica mesocortical para tratar los sintomas cognitivos y nega tivos y que se mantengan inalterados a nivel nigroestria- tal y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios. Este dilema puede haber sido solucionado en parte por los antipsicéticos at:picos descritos en las siguientes sec- ciones y es una de las razones por las que estos han reem- ular. que s galactorrea is plazado ampliamente a los agentes convencionales en el tratamiento de la esquizoftenia y otras psicosis a nivel mundial Las propiededes de bloqueo colinérgico muscarinico de los antipsicoticos convencionales Ademis de bloquear los receptores D> en todas las vias dopaminérgicas (Figuras 5-3 a 5-8), los antipsicsticos 137“Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Dlatinte propiedadee de loe antipslsticos Figura 5-9. Antipsicético convencional. para cada agente, co indarios. Sin embarak colinérgicos mu los ex edrenérgicos. convencionales tisnen otras importantes propiedades far- macoldgicas (Figura 5-9). Una accion farmacolégice par- ticularmente importante de algunos antipsicéticos con- vencionales es su capacidad para bloquear los receptores colinérgicos muscarinicos M, (Figuras 5-9 a 5-11). Esto puede causar efectos secundarios no deseables tales como sequedad bucal, visién borrosa, estrefimiento y enlente- cimiento cognitivo (Figura 5-10). Los diferentes grados de bloqueo colinérgico muscarinico pueden tambien ex- plicar por qué algunos antipsicéticos convencionales tie nen mayor propensién que otros @ producir efectos se- cundarios extrapiramidales. Es decir, aquellos agentes que causan més sintomas extrapiramidales (SEP) son aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles, mien- tras que aquellos que causan menos sintomas extrepira- midales (SEP) scn los que tienen propiedades anticoli nérgicas mds fuertes. 4Cémo el bloqueo de los receptores colinérgicos mus: carinicos reduce los SEP causados por el bloqueo de los receptores D2 en la via nigroestriatal? Este efecto parece estar basado en el hecho de que la dopamina y la aceti colina tienen ung relacién reciproca entre si en la via ni- groestriatal (Figura 5-11). Las neuronas dopaminérgicas Tevrona colnergica mi recopior Ocupacién de Mt vision borrosa Uy LAXANTES E PQ estrefiimisnto boca seca ‘somnolencia Figura 5-10, Efectos secundarios por el bloqueo de los receptores colinérgicos muscati racon sup cindarios de estrenimiento timuscerinice inser dad ucal y somnCapitulo 5: Agentes antipsicéticos SD = ecelcoina BD = é > neurone Ccopaminargcn OP ness > Interneurona estriado Mi receptor XX colinérgica igura 5-11A. Interaccién recip dopamina-acetilcoli de la via dopaminérgica nigroestriatal hacen conexiones postsindpticas con las neuronas colinérgicas (Figura 5. 11A). La dopamina normalmente inhibe la liberacién de acetilcolina en las neuronas colinérgicas postsinapticas de la via nigroestriatal, suprimiendo asia actividad dela acetilcolina alli (Figura 5-11), Sila dopamina no puede seguir suprimiendo la liberaciSn de acetilcolina porque los receptores dopaminérgicos estan siendo bloqueados por un antipsicético convencional, entonces la acetilcoli- na se hace més activa (Figura 5-11B) Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos (Figura 5-11C). Por tanto, los farmacos con accién anti- colinérgica reduciran el exceso de actividad de la acetil- colina causado por la supresin de la inhibicién dopa- minérgica cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados (Figura 5-10 y 5-11). Si hay propiedades anticolinérgicas en un mismo medicamento junto a las de bloqueo de los receptores D3, estas tenderan a miti- gar los efectos del bloqueo D; én la via dopaminérgica nigroestriatal. Por tanto, los antipsiedticos convencio- nales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen tuna menor tendencia a prodveir SEP que aquellos con setlcoline tienen une int A propiedades anticolinérgicas débiles (Figura 10-9). Por otra parte, los efectos del bloqueo D> en la via nigroes- triatal también pueden mitiga:se coadministrando un agente con propiedades enticolinérgicas. Esto ha condu- cido a la estrategia habitual de administrar agentes an- ticolinérgicos junto con antipsicéticos convencionsles para reducir los SEP. Desafortunadamente, este uso con- comitante de agentes anticolinérgicos no ha eliminedo ni reducido el riesgo de los antipsicdticos convenciona- les de producir disquinesia tarcia. Ademés, esto ocasio- na los bien conocidos efectos secundarios de los agentes anticolinérgicos, tales como sequedad bucal, visién bo- rosa, estrefimiento, retencién urinaria y disfanciéon cognitiva (Figura 5-10). Otras propiedades farmacoldgicas de los medicamentos antipsicdticos Ademds, hay otras propiedades farmacolégicas asocia- das con los medicamentos antipsicéticos. Estas inclu- yen, generalmente, el no deseado bloqueo de los recep- tores de histamina H, (Figura 5-9), que causa ganarcia de peso y somnolencia, asi como el blogueo de los re- 139dopaminergic rigroestriatal ww > > * => a ev ie a Va" 7g na Sw estriado Figura 5-118, Dopamina, aceti ptores dopamindrgicos son bh nibicién dopaminé receptores D, de la de la derecha ramto, un relativo cit que i actividad de la aceticolin suprime la actividad dela aceticolina, el spaminérgicos son bloqueados en con una liberacion incremen farmacoldgico de los Se and los crimirla colina y antagonismo D>. Ls figur3 mi dos, Ded que la dopamina normaimen nia acti la acetlr nucho més a da P parece ser ypamina y un reativo exces etilcolina, Qe sricainérsicn “a "¢ wv copaminergica 7 nigroestistal eetrade Figura 5-11C. Antagoniame Dzy agentes antcolingrgleos. Uns compensacion de lahiperactvad que ocurre cuando las que acompaiia al antagonismo de D, simultineamente (Figu- ra 5-12). Ademas de estas, las acciones farmacolégicas que en teoria facilitan el perfil clinico de los antipsicoti- os atipicos de SEP reducidos y menor hiperprolactine- mia con acciones antipsicdticas comparables incluyen el agonismo parcial sobre los receptores HT, y D>, Cada Figura 5-12. Antagonismo serotoninérgico-dopaminsrgico. Lo tunign del antagonismo Da antagonismo SHT2, serotonnérgico. Un ‘ala Gerecha esta acc farmacolégica dual antipsicbtico atipico 141| Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Se produce serotonina transportador de triptofano triptofano | Oo SHT (serotonina) uno de estos mecanismos serd explicado a continuacién. Para entender el mecanismo de accién de los antipsicati- co atipicos y cémo difiere del de los antipsicéticos con- vencionales, es preciso comprender bien el funciona- miento del neurotransmisor serotonina y sus receptores; en este capitulo se expondré con detalle la farmacologia de la serotonina. Sintesis de la serotonina y terminacion dela accion La serotonina es también conocida como 5-hidroxitripta- mina 0 SHT. La sintesis de la SHT comienza cuando el aminodcido triptofano es transportado desde el plasma al cerebro para servir como precursor (Figura 5-13). Dos en- zimas convierten entonces el triptéfana en serotonina: primero la triptéfano hidroxilasa (TRY-OH) convierte el triptéfano 5-hidroxi-triptéfano y entonces la amino écida decarboxilasa aromatica (AAADC) convierte la SHTP en. SHT (Figura 5-13). Después de la sintesis, la SHT es car- gada en vesiculas sindpticas por un transportador vesicu- Jar de monoaminas (VMAT2) y almacenado alli hasta que legue el momento de su uso durante la neurotransmision, 142 La acci6n de la ST finaliza cuando es enzimatica- mente destruida por la MAO y convertida en un metabo- lito inactivo (Figura5-14). Las neuronas serotoninérgicas contienen MAO-B, que tiene una baja afinidad por la SHT, por lo que se cree que mucho de SHT es degradada enzimaticamente por la MAO A cuando se libera fuera de Ja neurona. La neurona SHT tiene también un transpar- tador presindptico de serotonina llamado transportador de serotonina (SERT), que es especifico parala SHT y termina las acciones serotoninérgicas expulsandola de las sinapsis, y levandola de vuelta al nervio terminal presinéptico, donde puede ser realmacenado en vesiculas sinapticas para su uso subsiguiente en otra neurotransmisién (Figu- 125-14). Receptores SHT, La clave para comprender por qué determinados antip- sicéticos son atipicos residz en la comprensién de la far- macologia de los receptores SHT 4, y la relevancia delo que ocurre cuando son bloqueados por los antipsicéticos atipicos. Todos los receptores SHT2, son postsinépticos, y estan localizados en diversas regiones cerebrales. Cuando se localizan en las neuronas piramidales corti-Terminacién de la accién de la serotonina transportador de serotonin (SERT) o- FS MAO-B destruye HT a alias concentraciones cales, son excitatorios (Figura 5-15A, cuadro 1), y puede, por tanto, reforzar la liberacién de glutamato posterior (Figura 5-15A, cuadro 2). Tal como se explica en el Ca- pitulo 4, el glutamato regula la liberacién posterior de dopamina, de modo que la estimulacién (Figura 5-15) © bloqueo (Figura 5-15B) de los receptores SHT>,, puede también regular la liberaci6n posterior de dopamina. Los receptores SHT, 4 corticales también regulan la libe- racién posterior de dopamina (Figura 5-15C, explicada a continuaciéa), Los receptores SHT,q son frenos para laliberacién de dopamina eneel estriado La estimulacién de SHT>, de las neuronas corticales pi ramidales por la serotuuins (Figura 3-13, cuadto 1) i potéticamente blaquea Ia liberacién de dopamina poste- rior en el estriado. Lo hace mediante estimulacion de la liberacién de glutamato en el tallo cerebral que activa la li- beracién de GABA inhibitorio (Figura 5-15A, cuadro 2). ‘Asi queda inhibida la liberacién de dopamina desde las neuronas en el estriado (Figura 5-15A). Elantagonismo SHT,, corta el cable del freno Elantagonismo SHT,4 de las neuronas corticales pirami- dales por un antipsicético atipico interfiere con la accién de freno della serotonina sobre la liberacién de dopamina via receptores SHT,, (Figura 5-15B, cuadro 1). Asi,elan- Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-14, Terminacién de la accién Mag-Ac 8 SHT tagonismo SHT 4 en el cértex hipotéticamente estimula la liberacién posterior de dopamina en el estriado (Figura 5-15B). Lo hace reduciendo la liberacién de glutamato en el tallo cerebral, que por su parte, no es capaz de activar laliberacién de GABA inhibitorio en las neuronas dopa- minérgicas (Figura 5-15B, cuadro 2). La liberacion pos- terior de dopamina desde las neuronas en el estriado que- da asi desinhibida, lo que en teoria deberia mitigar los sintomas extrapiramidales. Los receptores SHT,, en otras zonas del cerebro ‘también suponen un freno para la liberacion de dopaminaen el estriado Los receptores SH), tedricamente regulan la liberacién de dopamina desde las neuronas de dopamina del nigro- estriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. Es decir, las neuronas de serotonina cuyos cuerpos celulares en el rafe mesencefilico podrian inervar las neuronas de dopamina del nigrostriado tanto a nivel de los cuerpos celulares neuronales dopaminérgicos en la substantia nigra (Figura 5-16A, cuadro 2) como enos ter- minales ax6nicos neuronales dopaminérgicos en elestria- do (Figura 5-16A, cuadro 1). Esta inervacién puede ser tanto mediante una conexi6n directa entre la neurona se- rotoninéigica y la neurona dopaminérgica, como median- te una conexién indirecta con una interneurona GABA. La estimulacién del receptor SH, por la serotonina en 143Capitulo 5: Agentes antipsicdticos Los receptores SHT2A corticales reducen la liberacién de dopamina estriado liberacion de DA reducida nucleus accumbens rate substantia nigra tall cerebral 7 © centros. neurotransmisores SHT neuronas receptor SHT2A neuronas SHT piramidal ‘lutamatérgica activada eurona DA inhibida receptor SHT1A Weracién de glutamato desde neurona ‘lutamatérgica Figura 5-15A. Los receptores SHT2, cortices reducen la liberacion d ning en el e6rtex puede dar lugar = una i bere on dedon Une 8 receptores SHT, 144Capitulo 5: Agentes antipsicoticos El bloqueo de los receptores SHT2A corticales aumenta la liberacion de dopamina estriadg aumento de liberacién de DA a nucleus accumbens rate substantid nigra centros 7" 7 neurotransmisores: del tallo cerebral euronas SHT receptor SHT2A neuronas SHT substaftia * fantagonista’ neurone GABA. 94 inectiva 9 3 nurona GABA 145Capitulo 5: Agentes antipsicsticos Los receptores corticales de SHT1A aumentan Ia liberacién de dopamina estriadg aumento de. liberacion de DA. val accumbens rate substantia: nigra contros a : neurotransmisores del tallo cerebral neuronas SHT ‘neurone DA neuronas SHT subsiafta sees oF piramidal ? J glutamatergice a a? * inactiva neurona glutamatérgicaCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Los receptores SHT2A de la subtantia nigra y est’lado reducen la liberacién de dopamina estriedg reduccion de la liberacion de DA substantia nigra centos =F newrotransmisor del allo cerebral supettle =i BA inhibi eurona DA liberacion de GABA desde neurona GABA eva ioe air] "seeDA 2 Pood © eaone oop oa sean oe GABA ‘Gesde neurona sHTCapitulo 5: Agentes antipsicéticos EI bloqueo de los receptores SHT2A de la subtantia nigra y estriado aumenta la libe-aci6n de dopamina estriadg bs Oa aumefto de liberacién de DA \\_ nucleus accumbens rate, substantia= nigra centros TF 7 eurotransmisores del tallo cerebral Reurona DA actvada neurona GABA receptor SHT2A antagonists SHT2A aumento de liberacion Figura 5-16B. El bloqueo de los receptores SHT4 de la subtantia nigra y esti GAB, queadosCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Los receptores SHT1A del rafe aumentan la liberacién de dopamina estriadg ‘aumento “So de liberacion de DA Fcleus accumbens rate substantié nigra centros neurotransmisores del tallo cerebral neurona DA activada oF neurena GABA inactva receptor SHT2A e leracion de DA la liberaciOn de serotonineCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Via nigroestriatal receptor D2 neurona posisinaptica ‘SHT2A~ cestimula receptor el receptor BHTZA no liberacion de DA eurona posisinaptica neurona SHT, A nla sinapsis cualquier extremo de las neuronas de la substantia nigra hipotéticamente bloquea ta liberacién de dopamina en el estriado (Figura 5-16A). Por otro lado, el antagonism del receptor SHT, por un antipsicético atipico en estas mis- ‘mas zonas hipotéticamente estimula la posterior liberaci6n de dopamina en el estriado (Figura 5-16B). Esa liberacién cde dopamina en el estriado deberia mitigar los SEP, que en teoria es el motivo por el que los antipsicéticos con pro- piedades de antagonistas SHT4 son atipicos. Los recep- tores 5H, también regulan la liberacién de dopamina en elestriado (Figura 5-I6C, explicado a continuacién), Elantagonismo del receptor SHT,, tedricamente hace que un antipsicético sea atipico: SEP reducidos Entonces, scOmo reduce esta liberacion de dopamina por antagonismo SHT3, los SEP? La respuesta se muestra en las Figuras 5-17 y 5-18. Normalmente, la serotonina re- ducela liberacién de dopamina desde el estriado median te las acciones de serotonina en los distintos receptores SHT), anteriormente explicadas (Figuras 5-15A, 5-16, 5-17). Por el contrario, las dos acciones de un antipsicé- tico atipico, concretamente el bloqueo de los receptores D, y receptores SHT3,, se muestran en la Figura 5-18, tuna por una. A la izquisrda, los receptores D; son blo- queados por las acciones antagonistas D, del antipsicstico atipico, como un antipsicético convencional (Figura 18A), Siesta fuera la tinica acciGn del farmaco, se produ- 150 ena neurona Dy SHT ocupa, ireulo rojo superior jorque no hay SHT que lo impida, estiatal (8) Ahora la liberacién de DA (Giculo inferior ojo), esto inhibe PIO" cirian SEP en el momento en que la ocupacién delos e- ceptores D, alcanzara el 82% o més (Figura 5-18). Esto es exactamente lo que ocurre con un antipsicético con- vencional. Sin embargo, les antipsicéticos atipicos tienen una segunda propiedad, la de bloquear los receptores SHT,, que como hemos visto antes tienen miitiples me- canismos para aumentar la liberacién de dopamina en el estriado (Figuras 5-15B, 5-16B, 5-18B). El resultado de este aumento de liberaciéa de dopamina es que la dopa- ‘mina compite con los antagonistas del receptor D, ea el estriado y reduce la unidn del receptor D, en este punto or debajo del 80% hasta en torno al 60%, suficiente para eliminar los sintomas extrapiramidales (Figura 5-18B). Esta es la hipétesis mas frecuentemente relacionada con la explicacién del mecanismo de las propiedades clinicas mis relevantes propias de os antipsicéticos atipicos, con- cretamente unos sintomas extrapiramidales (SEP) reduci- dos con acciones antipsicéticas comparables. Elantagonismo del receptor SHT,q tedricamente hace ‘que un antipsicético se defina como atipico: hiperprolactinemia baja Como reducen la hiperprolactinemia las acciones arta- gonistas de SHT,,? La serotonina y la dopamina tienen roles reciprocos en la regulacién de la secrecidn de pro- Jactina de las células lactotropas de le pituitaria. Es decir, Ja dopamina inhibe la libe:aciOn de prolactina a través deVia nigroestriatal: bloqueo de los receptores D2 Capitulo 5: Agentes antiosicéticos Via nigroestriatal: el bloqueo de los receptores SHT2A desinhibe la liberacién de DA y reduce el bloqueo D2 ASD neurona SHT, A Figura 5-18, Antagonistas serotoninérgicos 2A en la via dopaminérgica nigroestriatal. . Podemos visualizar las acciones relztivas de los anti- psicéticos atipicos sobre los receptores SHIT versus D3 ob- servando simulténeamente las potencias relativas de cada farmaco antipsicotico atipico para la unién a los recepto- res SHT pq versus receptores D> (Figure 5-24). Los anti- psicoticos atipicos puedes clasficarse de muchas maneras, pero en este capitulo, los organizaremos como las ‘pinas” (Figura 5-244), las ‘“donas” (Figura 5-24B), 0 “dos pips y tun rip” (Figura 5-24C). Especificamente, las propiedades farmacolégicas de union de cada farmaco son representa- ddas como una fila de potencias de unién semicuantitativas y de orden de potencia relativa en numerosos receptores de neurotransmisores. Estas figuras son conceptuales y no tienen precisidn cuantitativa, pueden variar de un labo- ratorio a otro, de una especie a otra y de un método a ‘tro; ademas, los valores de consenso para las propieda- des de unién evolucionan a lo largo del tiempo. La unién 154 entras que los receptores D2 nigrossiiatales o de l ptuitaria so 1 SHT 4 de los antipsice ios atipicos, ‘més potente (mayor afinidad) se muestra a la izquierda del valor del receptor D,5 1a unin menos potente (menor afinidad) se muestra a la derecha. Dado que estos ageates se dosifican para obtener tuna ocupacién en torno al 60% ‘o mis del os receptores D, estriatales (Figura 5-23), todos, los receptores a la izquierda de D> en la Figura 5-24 tienen una ocupacién del 60% o mas de los niveles de dosifica- ién antipsicéticos. Para estos receptores de la izquierda, también hay acciones de receptor que en potencia son cl nicamente relevantes incluso a dosis por debajo de las ‘empleadas para tratar la psicosis. Los receptores a la de- recha de D, en la Figura 5-24 tienen niveles de ocupacion de menos del 60% a niveles de dosificacién antipsicéticos. Solo los receptores que se unen mediante firmaco con una orden de magnitud de potencia de afinidad a D2 son mostrados a la derecha de D,, Estas acciones de receator tienen potencialmente acciones clinicas relevantes a pesat de tener unos niveles de ocupacién menores que los re- ceptores D2, con niveles de ocupacién decré forme el receptor aparece listado mas a la derecha y tam- bién cuando se administran a dosis por debajo de los niveles de dosificacién antipsicética normales. La cuestién es que aunque no hay dos antipsicéticos ati picos que tengan exactamerte los mismos perfiles farma- cologicos de unién, resulta ficil ver que para las pinas (FiUnién a SHT2A mediante pinas ‘quetiapine A CPSC Dee ecoce es asenaping i Unién a SHT2A mediante HHoperidons = 4 g (lurasidona t Unién a SHT2A mediante dos pips yun rip eripiprazol | brexpiprazol t carfpracina ‘mas potante queD2 | mencs potente que D2 Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-24. Uniéna 5+T2q mediante antipsicéticosatipicos. Aqui se muestra una epresentecion grafica de los perfiles de unin de los antpsieoticos atipicos (vet Figura 5-1). Code cuadro de color representa una propiedad de union iferente,y el tamafo ya stuacién del cuadro rela la porenciade unin delapropieded (es deci el tamafo indca la potencia una escala KI estinda 25 que i posicin reflea la potenci relatva a las otras propiedades denign de eseférmaco).La linea unteads vertical corte a través Cel cuadto de unién de receptor dopamin 2 (03),con las propiedades de unin que son mds potentes que las de Den la iaguietda y la que son menos potenies aque D, en la derecha.Es interesante cobservar que la unién aD, no es ia propiedad ms potente en singuno de losantipsicot (clozapina, oan asenapina) se unen c potencia a receptor SHTy receptor D,, (8) Las’donas (isperidona, paliperid lurasidona) potencaal ceptor Do muestra potencies cen ambos receptores.(C) Aipiprazol y catipracina se unen con ms potencia al receptor O; que a SHT;,, mientras que cexpipraza tiene similar potenc bos receptores mbién se uren con mas 155Capitulo 5: Agentes antipsicéticos gura 5-24A) y para las donas (Figura 5-24B), le uni6n al re- ceptor SHT;4 siempre esté a la izquierda de le unién a Dy. Esta propiedad de unién de potencia superior para SHT 25 sobre Dp es lo que se cree que hace a estos firmacos anti- psicéticos “atipicos” y que crea la “ventana” de accién de an- tipsicético atipico que teéricamente esté esociada a SEP re- ducidos asi como a una baja propensidn a a elevacién dela prolactina, Obsérvese que para dos pips yn rip, la potencia de uniéna 5HT;, queda aa derecha dea unién aD, y por lo tanto es menos potente que la unién D (Figura 5-24C). Elhecho de que los dos pips y un rip se consideren antipsi- céticos atipicos en sus propiedades clinicas se atribuye a otras acciones, tal como veremos en las sezciores siguientes, sobre los receptores SHT;,4 y el agonisme parcial de recep- tores D;. Més que tener una unién a SHT. més potente que aD», como es el caso delas pinas y las donas, la unién a recep- tores SHT;4 y el agonismo parcial de receptores D, podria contar para las propiedades atipicas de los dos pipsy un rip. El agonismo parcial SHT,, también puede hacer que un antipsicdtico sea atipico Para comprender cémo el agonismo pazcial SHT,, tam- bién puede reducir los SEP, es importante entender como funcionan los receptores SHT, , en diversas partes del ce- rebro y como pueden regular la liberacién ce dopamina en elestriado. Los receptores postsinapticos SHT2, en el cortex. prefrontal son aceleradores para la liberacin de dopamina en el estriado Sila estimulacion de SHT}, es el “fteno” que detiene la posterior liberacién de dopamina (Figuza 5-15A) y el an- tagonismo SHT2, “corta el cable del freno’ reforzando la liberacién de dopamina (Figura 5-15B), scual es el acele rador para la posterior liberacién de dopamina en el es- triado? La respuesta es los receptores postsinépticos 5HT}4 de las neuronas piramidales en el cértex (Figura 5-15C, cuadro 1). La estimulacién del receptor SHT;4 en, el cértex hipotéticamente estimula la posterior liberacién de dopamina en el estriado, reduciendo la liberacién de ¢glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra acti- var la liberacién de GABA inhibitorio en las neuronas dopamina dopaminérgicas de esta zona (Figura 5-15C, ‘cuadro 2). Las neuronas dopaminérgicas sor asi desinhi- bidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista 5HT},. Esto tedricamente provoca la liberacién de dopa- mina en el estriado y mitiga asi los SEP. Los receptores SHT,, presinapticos del rafe también son aceleradores dela liberacién de dopamina en el estriado Los receptores SHT, 4 no solo pueden ser postsinapticos alo largo del cerebro (Figuras 5-15C, 5-16B, 5-16C), sino 156 que también pueden serlo en las dendritas y cuerpos ce- lulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesen- cefilico (Figura 5-25A), De hecho, el tinico tipo de recep- tor 5HT presindptico en el extremo somatodendritico de una neurona serotoninérgica es un receptor SHT;4 (Fi- gura 5-25). Cuando se detecta SHT en los receptores 5HT;, somatodendriticos presinapticos en dendritas neuronales y en el cuerpo de la célula neuronal, esto acti- va una funcién de autorreceptor que causa un enlenteci- ‘miento del flujo del impulso neuronal a través de la neu- rona serotoninérgica y una reduccién de la liberacién de serotonina desde su terminal axénico (Figura 5-25B). La regulacién a la baja y desensibilizacién de estos autorre- ceptores SHT, , somatodendriticos presinapticos se con- sideran determinantes para las acciones antidepresivas de Jos fairmacos que bloquean la recaptacién de serotonina (esto se trata en el Capitulo 7 sobre antidepresivos). Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor SHT) somatodendritico presindptico en al rafe mesencefalico (Figura 5-15C, cuadro 2; Figura 5-16C, cuadro 2), las, neuronas serotoninérgicas quedan desactivadas. Las vias, serotoninérgicas desde el rafe (Figura 5-16C, cuadro 2) hacia la substantia nigra (Figura 5-16C, cuadro 2) y el es- triado (Figura 5-18C, cuadro 1) quedan asi“apagadas” en. presencia de la serotonina en los receptores SHT, presi: napticos; como ccnsecuencia, la serotonina no es libera- da en los receptores SHT 3, postsinipticos de las neuro- nas nigroestriatales, cuya activacién normalmente inhibirie la liberacion de dopamina en el estriado (Figura 5-16A). La falta de liberacién de serotonina debido a la estimulaci6n de receptores SHIT, presinapticos permite asf la activacién ce las neuronas dopaminérgicas aigro- estriatales y la liberacién de dopamina en el estriaco (Fi- gura 5-16C). Los receptores SHT 4 pre- y postsinépticos trabajan juntos para reforzar la liberacién de dopamina en el estriado y cuando ambos son estimulados por cier~ tos antipsicéticos atipicos, los SEP son tedricamente mi- tigados. Algunos, no todos, antipsicéticos atipicos tienen po- tentes propiedades de agonistas parciales de receptor SHT, (Figura 5-26). En particular, los dos pips y un rip, concretamente aripiprazol y los antipsic6ticos experi- mentales brexpip-azol y caripracina, tienen acciones de agonista parcial de SHT,4 no solo més potentes que sus acciones antagon'sta de SHT),, sino comparables a sus acciones de antagonista D, (Figura 5-26C). Las acciones antagonistas de 5HT,, también pueden contribuir a las, propiedades atipicas de estos agentes (Figura 3-26C), pero la reducciGn de SEP en estos agentes probablemente recibe un empuje principal por la presencia adicional de potentes acciones de agonistas parciales de SHT,,. Ade- mids, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista parcial de SHT, . clinicamente relevantes en potencia es: tan presentes para unas pocas pinas (especialmente clo-Capitulo 5: Agentes antipsicéticos autorreceptor somatodendritico sHYA 157_ Capitulo 5: Agentes antipsiccticos Unién a SHT1A mediante pinas Figura 5-26. Unidn a SHT,, mediante antipsicéticos atip cos. Aqui se muestra una f iongesfica les de uni atipicos (ver Figura 5-1) (A). La clozapina y la quetiapine, se unen ‘mas potencia al 4 que ipsicbtir ‘quetiapina 7 en absolute. () Las dons" (risperidone, : 4 paliperidona, ziasidona,iloperidona, 4 A \xasona) también se une cen menor Unién a SHT1A mediante dor visperidona ppaliperidona ziprasidona ‘ ‘operidona = lurasidona B Union a SHT1A mediante dos pips yun rip aripiprazo! brexpiprazo! cece: caripracina ————a ‘mas potente que D2 menos potente que D2 158zapina y quetiapina) (Figura 5-26A) y algunas de las do- nas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasido- na) (Figura 5-26B), cuyas propiedades de unién situadas més a la izquierda son relativamente més potentes y po- tencialmente més relevante a nivel clinico también a ni veles de dosis antipsicéticos. La mayor liberacién de dopamina en el estriado yla mayor reduccién de SEP se puede dar cuando levantamos el pie del freno y pisamos elacelerador Si bloquear los receptores SHT 4 €s como quitar el pie del freno, y si estimular los receptores 5HT, 4 es como pisar el acelerador, esto podria servir para explicar por qué es- tas acciones que liberan dopamina desde el estriado po- drian sumarse la una a la otra. También podria explicar por qué los antipsicsticos atipicos con antagonismo 5HT}, potente (Figura 5-24) o propiedades de agonis- tas/agonistas parciales de SHT, , potentes (Figura 5-26), ‘0 con ambas acciones, tienen una incidencia reducida de SEP. Asi, tanto cualquiera de las dos acciones farmacol6- gicas aisladas o ambas acciones juntas podrian contribuir a los perfiles antipsicéticos atipicos ée ciertos firmacos antipsicéticos atipicos especificos. No solo hay varios antipsicéticos atipicos que tienen acciones de agonista parcial de SHT;4 (Figura 5-26), sino que también hay diversos agentes con acciones an- tidepresivas conocidas o sospechadas, desde la vilazodo- na hasta Ja buspirona (refuerzo de inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina [SSRIs}/inhibidores de la recaptacién de serotonina-norepinefrina (SNRIs]), pa- sando por agentes experimentales con agonismo parcial 5HT,, selectivo o mixto (por ej, la vortioxetina). Esto halllevado a la especulacién de que los antipsicéticos ati- picos con acciones de agonista parcial de SHT, , que son antidepresivos probados (como la quetiapina y el aripi- prazol) podrian funcionar en parte a través de este me- canismo y que otros antipsicéticos atipicos con acciones de agonista parcial de SHT,, tambien son antidepresi- vos potenciales (como el brexpiprazc|, la caripracina, la lurasidona, la iloperidona y otros). Se desconoce el me- canismo por el cual el agonismo parcial SHT 4 ¢jerce su posible eficacia antidepresiva, pero podria estar relacio- nado con la liberacién de dopamina y norepinefrina en el cértex prefrontal 0 con la potencizcién de los niveles de serotonina en presencia de un inhibidor de la recap- tacion de serotonina, que estaria tedricamente relaciona- do con acciones antidepresivas. Receptores SHT p/p Los receptores presindpticos de SEIT son autorreceptores que detectan la presencia de SHT ocasionando un corte Capitulo 5: Agentes antipsicéticos en la liberacién de SHT y del flujo neuronal de SHT. An- teriormente hemos presentado los receptores presinépti- cos en el extremo somatodendritico de la neurona de se- rotonina (Figura 5-25). Hay otro tipo de receptor serotoninérgico presindptico, que se sitia en el otro extre- ‘mo de la neurona, en Jos terminales axénicos (Figura 5- 27), La deteccién de SHT en la sinapsis por los receptores SHT presinépticos de los terminales axénicos ocurre via receptores SHTpy, tamién amados autorreceptores ter: minales (Figura 5-27). En el caso del autorreceptor termi- nal SHT pyp la ocupacién serotoninérgica de este receptor ocasiona un bloqueo de la liberacién de SHT (Figura 5- 278). Por otra parte, los medicamentos que bloquean este autorreceptor pueden fomentar la liberacién de SH esto podria permitir acciones antidepresivas, come en el caso del antidepresivo experimental vortioxetina, presen tado en el Capitulo 7. Entre los antipsicéticos atipicos, solo la iloperidona, la ziprasidona (Figura 5-28B) y la ase- napina (Figura 5-28A), atin no probados como antidepre- sivos, tienen una unidn a SHT,;p més potente o igual de potente que la unién a D;, aunque otros muchos agentes tienen baja potencia en este receptor (Figura 5-28), inclu- yendo los antidepresivos probados olanzapina, quetiapina y aripiprazol. Sin embargo, la relacién de ST 5 con las acciones antidepresivas de estos agentes, aunque es plau sible, sigue sin estar demostrada. Receptores SHT3¢ Los receptores SHT 3¢ son postsindpticos y regulan la li- beracién de dopamina y de norepinefrina. La estimula- cién de receptores SHT-c es un acercamiento experi- mental a un antipsicético novedoso, ya que este suprime la liberacién de dopamina, curiosamente més desde la via mesolimbica que desde la nigroestriatal, presentando un excelente perfil precl’nico: concretamente, ur anti- psicdtico sin SEP, Un agente como este, el agonista sele tivo de SHT 3c, vabicaserina, ha entrado en la fase de en- sayos clinicos para el tratamiento de la esquizofrenia. La estimulacién de receptores SHT3¢ también es una estra- tegia experimental para el tratamiento de la obesidad, ya que esto ha dado lugar a pérdida de peso en estudios pre- clinicos y clinicos. Otro agonista selective de SHT¢ la lorcaserina, ha sido aprobado para el tratamiento de la obesidad. Los tratamientos psicofarmacolégicos de la cobesidad, incluyendo la lorcaserina, se tratan en el Capi- tulo 14. El bloqueo de los receptores SHT¢ estimula la libe- racién de dopamina y norepinefrina en el cortex prefrontal y tiene acciones procognitivas, y especialmente antide- presivas, en ensayos con animales. Varios antidepresivos conocidos y experimentales son antagonistas HT 3c, desde ciertos antidepresivos triciclicos hasta la mirtaza- pina, pasando por la agomelatina; estos se presentan en. 159Capitulo 5: Agentes antipsicéticos SHTI BID terminal axénico autorreceptor SHT1 B/D terminal axénico autoreceptor Figura 5-27. Autorreceptores SHT, presinaptico, Actian detectando 160Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Unién B/D mediante pinas clozapina i = quetiapine ' Smee (x4 asenapina Unién @ SHT18/D mediante donas a, = sere —— wesc SCE Peon om eee i, Uni6n a SHT1B/D mediante dos pips ee aay Coretta —— Ceres —— jf} Ss ‘mas potente que D2 | menos potente que D2 $$ waside Figura 5-28. Uniéna SHT;30 mediante antipsicoticos aipicos. Aqui se muestauna representacin 1s pees de unién de los atinsiceticos atpicas (er Figure $1). (A) La lozapin, ja olanaagina le asenapina se uren con atva deblidad al receptor SHTTB, mientras que la quetiapina ya asenspina se unen arecepior SHT;p.@) La ‘speridore,palipridona,zprsidons e Iepeidora tienen cera afnidad por los receptores SHTygy SHTip-En particu la asda se une con més potencis a receptor SHTTB que a receptor Dy. La une a SH e0-() 8 piezo y el brewpiprzol se unen abilmente al receptor SHT, ipiprazo también se une ae SHTyp la cariprecina no se une a SHT aro 161Capitulo 5: Agentes antipsicéticos ‘el Capitulo 7 sobre antidepresivos. Algunos antipsicéti- cos atipicos tienen potentes propiedades de antagonistas 5HT¢, especialmente las pinas, incluyendo aquellas con accién antidepresiva probada, concretamente la quetiapina y Ja olanzapina (Figura 5-29A). La olanzapi- na suele ser combinaca con fluoxetina para reforzar las acciones antidepresivas de la olanzapina resistente al ‘tratamiento y depresién bipolar. La fluoxetina no solo es un SSRI reconocido, sino que también tiene potentes propiedades de antagonista SHTy¢ que podrian contri- buir no solo a sus efectos antidepresivos como monote- rapia, sino también atadirse a las acciones de antago- nista SHT,¢ de olanzapina cuando se administra una combinacidn de olanzapina-fluoxetina. Para la quetia- pina, hay cierta evidencia de sinergia farmacolégica en- tre sus propiedades de bloqueo de la recaptacién de nor- epinefrina y sus propiedades de antagonista SHT3¢ (ver, NET para quetiapina en la Figura 5-47, a la izquierda y mas potente que el antagonismo SHT¢). Estos dos me- canismos pueden potenciar la liberacién de dopamina y norepinefrina en el cértex prefrontal, algo tedricamente asociado a acciones antidepresivas. Esto se trata tam- bién en el Capitulo 7 sobre antidepresivos. Las potentes acciones de antagonista SHT,c sugieren efectos antide- presivos tedricos parala asenapina (Figura 5-29), pero Ja mayoria de los otros antipsicéticos atipicos solo tie- nen una potencia de unin relativamente débil a SHT3¢, (Figura 5-29B y C) Receptores SHT; Los receptores SHT; san postsindpticos y regulan las in- terneuronas GABA inhibitorias en diversas areas cere- brales que a su vez regulan la liberacién de una serie de neurotransmisores, desde la propia serotonina hasta ace- tilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina. Los receptores SHT; también participan en el vomito de pro- cedencia central y posiblemente en las nduseas. Los re- ceptores SHT5 periféricos del intestino regulan la moti dad intestinal. EL bloqueo de los receptores SHT; en la zona de ac- tivacién quimiorreceptora del tallo cerebral es una es- trategia terapéutica establecida para paliar las néuseas y el vomito provocado por la quimioterapia en el trata- miento del cancer, El bloqueo de los receptores SHT; en, Jas interneuronas GABA incrementa la liberacién de se- rotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e hista- mina en él cortex y es, por tanto, una novedosa estrate~ gia para un agente antidepresivo y procognitivo. El antidepresivo probado mirtazapina y antidepresivo experimental vortioxetina son potentes antagonistas SHT; y esto puede contribuira las acciones antidepresi- vo de esos agentes, especialmente en combinacién con la inhibicién de la recaptacién de serotonina, norepine- 162 frina, y/o dopamina. Las acciones antidepresivas asocia- a los receptores HT; y otros receptores serotoni- nérgicos se explican en el Capitulo 7 sobre antidepresi- vos. Entre los antipsicéticos atipicos, solo la clozapina tiene una potencia de unién a SH comparable a su potencia de unién a Dp y los otros tienen una afinidad muy débil o précticamente ninguna a este receptor, de forma que el antagonismo HT; probablemente no con- tribuye a las acciones clinicas de los antipsicéticos ati- picos. Receptores SHT,, Los receptores SHT« son postsinapticos y podrian ser, reguladores clave de la liberacién de acetilcolina y de los procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y 1a memoria en ensayos en ani- males. Los antagonistas SHT, han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los sintomas cognitivos de esquizofrenia cuando se afladen a un an- tipsicético atipico. Algunos antipsicéticos atipicos son potentes antagonistas SHT, (clozapina, olanzapina, asenapina) respecto a la unién a Dy (Figura 5-30A) y otros antipsicdticos atfpicos tienen una unién a los re- ceptores SHT, moderada o débil respecto a la union a D, (quetiapina, ziprasidona, iloperidona, aripiprazol, brexpiprazol) (Figura 5-30, B, C), pero sigue sin estar, claro cémo contribuye esta accién a cualquiera de sus perfiles clinicos. Receptores SHT, Los receptores 5ET; son postsindpticos y son importan- tes reguladores de la liberacién de serotonina. Cuando son bloqueades, la liberacién de serotonina queda desin- hibida, especialmente cuando el antagonismo SHT; es combinado con inhibicién de recaptacién de serotonina. Esto se trata en mayor profundidad en este capitulo y también en el Capitulo 7 sobre antidepresivos. Se cree que los nuevos antagonistas selectivos SHT; serfan regu- ladores del ritmo circadiano, del suefio y del humor, a partir de ensayos en animales. Varios antidepresivos pro- bados tienen por lo menos una afinidad moderada a los receptores SHT; como antagonistas, incluyendo la zmo- ‘xapina, desipramina, imipramina, mianserina, fluoxetina yel antidepresivo experimental vortioxetina. Varias pinas y donas son potentes antagonistas SHT;, respecto a la unién a D, (ala izquierda de D3 para la clozapina, la que- tiapina y la asenapina en la Figura 5-30A ya la izquierda de Dy para risperidona, paliperidona y lurasidona en la Figura 5-30B). Otras pinas, donas y los dos pips y ua rip tienen afinidades moderadas también (a la derecha en la Figura 5-30A, B, C) que son clinicamente relevantes en potenciCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Uni6n a SHT2C mediante pinas Figura 5-29. Union a SHTac mediante antipsleétices atipicos. 49.1 <= mu una tepresentaclén grifica de los de union de los antisicdticos atipicos aeues (ver Figura 5-1, (A) Todas ls ‘pinas” (clozapina, olanzapine, quet asenapina) se unen con més potencia al olanzaping receptor SHTc que 3 D,.(B) Todt las rH = “donas'(isperidona, paliperidona Ziprasidona, loperidona,luras ve tienen mayor afnidad al receptor HT. ‘aunque ninguna tiene mds potercia que cen el receptor D(C) El aipipr 2 asenapina brexpiprazol y ls caripracina tienen un Lao sind relatvamente dil al receptor Unién a SHT2C mediante donas a. fiapeidore paliperiéona wrens Ce eee hoperisons Coes 5 (Nsedona ’ Unidn a SHT2C mediante dos pips f yun ip srplorazot Se a E rexpiprezo! cerlpracina c ‘mas potente que D2 menos potente que D2 163Capitulo 5: Agentes antipsicoticos ‘isperidona 2 f paliperidona Ziprasidona sey SER rr Seem g luasidona t Union a SHTS y SHT7 mediante dos pips yun rp . La Clanzapina también se une a rece 5HT;, pero con une potencia mente dbl (8) De las donas, solo jona y [a lloperidone se unen a S5HTgy en ambos casos este efnidad a SHT, es mas débil que la Gel receptor D> La risperidona, la paliperidone y la lurasidona tlenen mayor afnidad al que al receptor D. Le ‘ziprasidone también tienen una unién relativamente potente al receptor 5 nque con menor afnidad que a os receptores D> (C)El aripiprazole! brexpiprazol tienen una afnidad relativamente Earipiprazo) el brexpiprazol yla caripracina se unen al receptor 5 aunque ninguno con mas potenci al receptor Dp. torSe considers plausible, aunque no esté demostrado, gue el antagonismo SHT, contribuye a las acciones anti- depresivas conocidas de la quetiapina, especialmente en combinacién con SSRIs/SNRIs y en combinacién con sus otros mecanismos antidepresivos potenciales explicados anteriormente para la quetiapina, como inhibicién NE" antagonismo 5HT;¢, y agonismo parcial SHT,,. Tam- bién es plausible, aunque no esta demostrado, que el an- tagonismo SHT; podria contribuir a las acciones antide- presivas conocidas del aripiprazol, especialmente en combinacién con SSRIs/SNRIs y en combinacién con su agonismo parcial SHT} 4. Esto lleva a la especulacién de que la Iurasidona, la asenapina, el brexpiprazol y otros podrian tener potencial antidepresivo en unipolar tras- torno depresive mayor, especialmente en combinacién con $$RIs/SNRls, aunque se necesitan mas ensayos clini- cos para demostrarlo. Datos recientes apuntan acciones antidepresivas dela lurasidona en la depresién bipolar, El agonismo parcial D, (DPA) hace que un antipsicdtico sea atipico Algunos antipsicéticos acttan estabilizando la neuro- transmisién dopaminérgica en un estado entre el antago- nismo silencioso y la accién de estimulacién/agonista ple- na actuando como agonistas parciales en los receptores D, (Figura 5-31). Las acciones de agonista parcial en los re- ceptores acoplados a la proteina G, que ¢s como se clasifi- can los receptores D,, se explican en el Capitulo 2 y se ilus- tran en las Figuras 2-3 a 2-10. Los agonistas parciales de dopamina (DPAs) teéricamente se unen al receptor D> de una forma que ro es ni tan antagonizante como un antip- sicético convencional (“demasiado frio’ con acciones an tipsicéticas, pero con sintomas extrapiramidales: Figura 5- 32A), ni demasiado estimulante como un estimulante 0 la propia dopamina (‘demasiado caliente’, con sintomas po: sitives de psicosis: Figura 5-32B). Por su parte, un agonis ‘ta parcial se une de una forma intermedia (“en su justa medida’, con acciones antipsicéticas, pero sin sintomas extrapiramidales: Figura 5-32C). Por este motivo, los ago- nistas parciales a veces reciben el nombre de farmacos “Ricitos de oro” (Goldilocks en inglés, de la fabula de los ‘Tres ositos donde la nifia buscaba siempre la justa medida de todo) cuando logran el equilibrio “en su justa medida’ entre el agonisrao total y el antagonismo completo. Sin embargo, tal como veremos, esta explicacién es una sim- plificacidn exagerada y el equilibrio es diferente para cada farmaco en la clase de los agonistas parciales de D>, Los agonistes parciales tienen la capacidad intrinseca de unirse a receptores de una manera que hace que la transducci6n de seftal desde el receptor sea intermedia entre una produccién plena y una falta de produccién ab- soluta (Figura 5-33). De forma natural, la neurotransmi- sidn generalmente funciona como un agonista completo, Capitulo 5: Agentes antipsicéticos 2Qué hace que un antipsicético sea atipica? Acciones de agonista parcial D2 (DPA) Figura 5-31. El agonismo parcial D2. Una tercera prcpiedad que puede hacer que un antipsicatico sea atipico es el agerismo parcial D2 (DPA), Estos agentes puaden estabilzar la rnevrotransmisign dopaminésgica en un estado ent tagonismo sllencioso ya plena est produciendo la maxima sefal de transduccién desde el receptor que ocupa (Figura 5-33, parte superior), mien- tras que los antagonistas bésicamente impiden toda pro- duccidin desde el receptor que ocupan, y los dejan ‘silen- ciosos” en términos de la comunicacién con cascadas de transduccidn de sefial posteriores (Figura 5-33, centro). Los agonistas parciales ocasionan una produccién mayor que la de los antagonistas silenciosos, pero menor que la de los agonistas totales (Figura 5-33, inferior). Por eso, son posibles muchos grados de agonismo parcial entre esos dos extremos. Agonistas totales, antagonistas y ago- nistas parciales pueden causar cambios diferentes en la conformacién del receptor que dan lugar al correspon- diente rango de produccién de transduccién deseftal des- deel receptor (Figura 5-34). Una caracteristica asombrosa de los receptores D, €s que solo es necesaria una cantidad minima de transduc- ida de sedial a través de los receptores D, en el estriado ara que un agonista parcial del receptor D, evite los efectos secundarios extrapiramidales. Asi, un grado muy bajo propiedad de agonista parcial, a veces llamada “acti- vidad intrinseca’, puede tener una serie de consecuencias clinicas muy diferentes en comparacién con un receptor D; totalmente silencioso y completamente bloqueado, 165Capitulo 5: Agentes antipsicéticos — &.. k oem = é a que evitan acciones agonistas y asi pueden reciud los sintornas positivos de psi extrapiramidales (SEP). (B) Los agonistas del receptor D,, como la propia dopamina, son ‘demasiado c ositivos. (C) Los agonistas parciales D; forma intermedia al receptor D2 y, 007 nes antipsicticas, pero sinantagonista D2 \ respuesta del receptor Capitulo 5: Agentes antipsicoticos Figura 5-33. Respuesta del receptor dopemina. Sin embargo los agonistas arciales D, (OPAs) pueden activar la ‘espuesta del receptor de dopamnina 2atcialmente y dar lugar a un equllbrio 2antre el bloqueo ya estimulacior de los jopaminérgicas (abajo DPA que es lo que casi todos los antipsicéticos convencionales y atipicos hacen. Esos agentes son los que se sittian en el extremo izquierdo del espectro de los agonistas parciales D, en la Figura 5-35. Los agonistas parciales capaces de tratar la esquizofrenia se sitiian hacia el extremo izquier- do del espectro de los agonistas parciales D,, pero sin llegar al antagonismo total. Por el contrario, la propia dopamina, clagonista total natural, se sitéia en el extremo derecho del espectro de los agonistas parciales D, en la Figura 5-35. Los agentes capaces de tratar la enfermedad de Parkinson (como el ropinirol y el pramipexol) se sittian en el extremo derecho del espectro de los agonistas parciales D; Lo interesante es observar cémo pequenios desplaza- mientos desde la izquierda y hacia el espectro de los ago- nistas parciales en Ja Figura 5-35 pueder. tener profundos efectos sobre las propiedades clinicas de un antipsicético: tun poco demasiado cercano a un antagonista puro (en el extremo izquierdo) y resulta un antipsicético convencio- nal con SEP y acatisiaa menos que tenga otras propieda- des SHT, 4/3HT, , que compensen su cercania al extremo izquierdo (comparable con “demasiado frio” en la Figura 5-32). Por otro lado, en el momento en que se desplaza tun poco de mds hacia la derecha, se convierte en un an- tipsicético atipico sin SEP 0 acatisia, con mucha activa- ign, capaz de empecrar sintomas positivos de esquizo- frenia y también de provocar néuseas y vomitos intolerables (comparzble a “demasiado caliente” en la Fi- gura 5-32B). La solucidn intermedia de “Ricitos de Oro” para un farmaco que es un antipsicdtico tolerable 2 altas dosis sin SEP y un antidepresivo tolerable a bajes dosis esti siendo investigada empiricamente mediante la intro- duccion repetitiva de series de agonistas parciales que di- fieren en su actividad intrinseca y que muestran las con- secuencias de situarse demasiado cerca del ectremo antagonista del especiro, o demasiado lejos. Se trata solo de una teoria sobre como la formacién de pequefias por- 167Capitulo 5: Agentes antipsicéticos antagonista antagonista total ay clones de agonismo parcial en un antagonista D, puede cambiar dramaticamente sus propiedades clinicas, pero hay cierta evidencia razonable acerca de esta posibilidad, dado que existen varios agentes con pruebas clinicas sig. nificativas o experiencia de uso relevante, que se encuen- tran disponibles y que han probado este concepto farma- col6gico en pacientes con esquizofrenia, Por ejemplo, es posible que agentes més antiguos, como la sulpirida y la amisulprida (no disponibles en EE. UU.) se sitiien escasamente fuera de la parte antagonista del espectro, sin acciones SH, 0 SHT,, suficientes para obviarlo y por eso tienen SEP reducidos, aunque no nulos, con actividad antipsicética sélida a altas dosis, mis acciones clinicas anecdéticas y atin poco probadas de tipo antidepresivo y sobre sintomas negativos a bajas dosis (Figura 5-35). Se han desarrollado ensayos mas amplios de otros cinco agonistas parciales mostrados en la Figura 5-35, con cantidades progresivamente mayores de accién de agonista parcial conforme se desplazan de izquierda a derecha. El primer dardo lanzado al espectro de los agonistas parciales fue el OPC4392 (estructural- mente y farmacolégicamente relacionado con el aripi- prazol y el brexpiprazol, que fueron probados més tarde). F] OPC4392 aterrizé demasiado cerca de la parte agonis- 168 Figura 5-34, Espectro agonist y conformacin del receptor. 8 FSU 3s parciales. Con DPA ro acoplade a ia proteina G ransmit is (aquierda).Los tadela curva, aunque presents una actividad intrinsecare- lativamente baja. Esto sorprendié a los investigadores, que descubrieron que aunque e] OPC4392 mejoraba los sinto- mas negativos de la esquizofrenia, también activaba los sintomas positivos, en lugar de mejorarlos consistente- mente, yen su balance no presentaba un perfil de antipsi- cético aceptable, de modo cue no lleg6 a comercializars. Sin embargo, los investigadores lanzaron otro dardo mis cerca de la parte antagonista del espectro e impact como es el aripiprazol. Este agente es ciertamente un an. tipsicético atipico en el que el equilibrio fue mejorado de tal forma que mejoraba los s'ntomas positivos sin activar los sintomas negativos a dosis antipsicéticas superiores; y a la vez, demostré ser antidepresivo a dosis menores, El aripiprazol sigue dando algo de acatisia y se pens6 que podria deberse al hecho desituarse un poco més cercadel extremo antagonista del espectro. Asi, se lanzé otro dar- do més, llamado bifeprunox. esta vez hacia la parte suze- rior del espectro, e impactd de un modo mas agonista que el aripiprazol pero menos agonista que el OPC4392, con la esperanza de una mejora respecto al aripiprazol, con ‘menos acatisia. El bifeprunox resulté ser un agonista en toda regla: causa nduseas y vémitos a partir de las accio: nes agonistas de la dopamina (y acciones de agonista par-Capitulo 5: Agentes antipsicoticos Espectro de los agonistas parciales 02 antagonistas 0% antagonista Figs 5-35. Espectro de los agonistas parciales de la dopamina. Lo: agonists parciales casi agonist total 100% agonista total jopaminérgicos se distribuyen a lo ‘spectro, donde algunos tienen acciones sernejantas a un antagonistasilencioso y ot a un agonist total. Los agentes con demasada, accion agonista pueden ser psi iomimeéticosy, pride y ls sulplrids pueden sera ristas muy parciales, si cial de SHT, 4); y las acciones antipsicétices del bifepru- nos, aunque mejores que placebo, no fueron tan sdlidas como las de un antipsicético atipico antagonista total, de modo que la agencia para Administracién de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (EDA) nc lo aprobé. ‘Dos agentes mas con acciones antegonista superiores alas del aripiprazol se encuentran en la tiltima fase de en- sayos clinicos, concretamente un segundo “pip”, el brex- piprazol: y el “rip’ la caripracina (Figura $-35). Hasta el ‘momento, ambos parecen tener eficacia en la esquizofre- nia y estén en marcha ensayos clinicos y pruebas de dosis en mania y depresidn, pero parece quie ambos agentes, aunque tienen solo sutiles diferencias farmacolégicas, tendrén significativas diferencias clinizas no solo respec to al aripiprazol sino también entre si. El panto a retener aqui es que el agonismo parcial D> puede hacer que un antipsicético sea atipico y que cambios sutiles en el grado de eficacia intrinseca sobre la escala de agonismo parcial en el extremo del antagonista total del espectro pueden tener profundas consecuencias clinicas. Vinculos entre las propiedades de unién antipsicéticas y las acciones clinicas ‘Aunque las propiedades de antagonista/agonista parcial D; pueden explicar la eficacia antipsicstica sobre los sin- tomas positivos asi como muchos efectos secundarios de los antipsicéticos y las propiedades antagonistas SH.) agonistas parciales de SH; 4 y antagonistas muscarinicos, pueden explicar la propensidn reducida a SEP o la eleva- cién de prolactina de diversos antipsicsticos, existen mu- chas otras propiedades farmacol6gicas de estos farmacos. De hecho, los antipsicdticos atipicos como clase quiz ten- tanto, no efectivos como antipsie ‘extremo antagonista del spectro (como el apripeza, a caripracin, el brexpiprazol.y no e!oifeprunea) parecen tene! do su efecto clinica de agonista parcial mas evidentea dosis més baja. 06,En cambio, los agonistas oarciales proxmos al perfiles favorables. La gan el patrén més complicado de unién a receptores new- rotransmisores Ge muchas clases de férmacos en psicofar- macologia, y no hay dos agentes con una cartera idéntica de estas propiedades adicionales (Figura 5-24). Las pro- piedades de unién de cada antipsicético atipico individual se explican més adelante en este capitulo, En esta seccién, revisaremos una serie de interacciones de receptores para la clase de férmacos antipsicéticos atipicos en general y mostraremos dénde residen los vinculos potenciales entre farmacologia y acciones clinicas. Aunque muchas de las acciones de estos farrmacos sobre los distintos receptores estan bastante bien establecidas, el vinculo entre unién a receptor y accioaes clinicas sigue siendo hipotético, con. algunos vinculos mejor establecidos que otros. Acciones antidepresivas en la depresién bipolar y unigolar Los antipsicéticos atfpicos en realidad tienen una deno- minacién imprecisa, ya que también tienen accicnes an- tidepresivas solos y en combinacion con otros antidepre- sivos. No parece probable que el antagonismo D, 0 5HT24 sean los mecanismos de esto, porque los agentes, exclusivamente con esas propiedades no son antidepresi- ‘vos efectivos y los antipsicsticos con estas propiedades suelen funcionar a dosis menores que las que son necesa- rias para obtener acciones antipsicéticas, quiz debido a otras acciones farmacoldgicas. Las acciones hipatética- mente vinculadzs con efectos antidepresivos son las que existen para los antidepresivos probados, aunque no to- dos los antipsicéticos atipicos con potencial de mecanis- ‘mo antidepresivo han demostrado ser antidepresivos en ensayos clinicos Las acciones antidepresivas hipotéticas, de uno o més de los antipsicéticos atipicos se muestran en la Figura 5-36 y cada una de estas acciones farmacolé- 169acciones \ ansioliticas/ hipnético-sedantes Figura 5-36. Propiedades de unién de los antipsicéticos atipicos. (os arrisicoticos atipicos tienen algunas de las combinaciones de ‘propiedades farmacolOgicas més complejas en psicofarmacologia. Mas allé del antagonismo de SHT. yD los agentes de esta dase interactian con otros muchos sustipos de receptores pare dopamina y serotonina y tienen efectos sobre otros sisternas neurotransmisores también, Algunas ce estas mbltiples propiedades fermacolégices puedes contribuira los efectos terenéutices de los antipsicdticos atipicas (por ej, efectos antdepresivos,antimaniacos y ansiolticos), mientras que otras pueden contribuir a sus efectos secundarios (por e- efectos hhlonético-sedantes y cardiometabslicos). No hay dos antipsicdticosatfpicos con las mismas propiedades de unin, lo que probablemente {ayuda a explicar oor qué todos tienen propiedades clinicas dferenciadas 170gicas se trata con mds detalle en el Capitulo 7. Ya hemos mencionado numerosas propiedades de unién a receptor vinculadas con distintos receptores serotoninérgicos, in- cluyendo acciones de agonista parcial de SHT, , y anta- gonismo de receptores SHT pip, SHT xc, SH; y SHT: Otros mecanismos vinculados con acciones antidepres vas que son compartidos por diversos antipsicéticos ati- picos incluyen: + Inhibicién de recaptacién de serotonina y/o norepinefrina. Solo la quetiapina tiene una potencia superior a su unin a D>, aunque la ziprasidona y la otepina tienen una débil unién en estas zonas. + Antagonismo Alfa-2 (0). El antidepresivo probado mirtazapina es conocido por su antagonismo ot, aunque hay varios antipsicéticos atipicos que también tienen esta accién con grades variables de potencia, incluyendo esencialmente todas las pinas (mayor potencia especialmente para la quetiapina y Ja clozapina: Figura 5-37A) y las domes (mayor potencia especialmente para la risperidon: Figura 5-37B) as{ como él aripiprazol (Figura 5-37C), Acciones antimaniacas Todos los antipsicéticos son efectivos para la mania psi- ética, pero los antipsicéticos atipicos perecen presentar tuna eficacia superior, 0 por lo menos sina mayor docu- mentacién de eficacia, para manfa no psicética, lo que da lugar a la hipétesis principal de que el mecanismo subya- cente es el antagonismo/agonismo parcial D, combinado con antagonismo SHT>, (Figura 5-36). Sin embargo, se ha demostrado para el aripiprazol y hay evidencia de efi- cacia preliminar para la caripracina, que los agentes con agonismo parcial D, y con agonismo parcial ST, mas potente que el antagonismo SHT;4 son tembién efectivos para mania, por lo que las acciones de agonista/agonista parcial SH, podrian contribuir ala eficacia antimania también (Figura 5-36). Acciones ansioliticas Un uso un tanto controvertido de los antipsicéticos ati- picos es el aplicado al tratamiento de diversos trastornos de ansiedad, Algunos estudios apuntan ¢ una eficacia de diversos antipsicoticos atipicos para trastorno de ansie- dad generalizada y para reforzar otros egentes en otros trastornos de ansiedad, aunque quizé sea mas controver- tido su uso en trastorno de estrés postraumético (TEPT). Ademis, los efectos secundarios y las consideraciones relativas a costes, junto con la falta de eprobacién nor- mativa han pesado a la hora de restringir esta aplicacion de los antipsicéticos atipicos. Es posible que las propie- dades antihistaminicas y anticolinérgicas sedativas de Capitulo 5: Agentes antipsicéticos _gunos de estos agentes sean tranquilizadoras en algunos pacientes y que sean las responsables de la accion ansio- Iitica (Figura 5-36). Los agentes con estas propiedades aparecen listados en la seccién siguiente sobre sedacién La quetiapina cuenta con mis referencias de uso anecdo- tico, con evidencia clinica de utilidad en diversos tras- tornos de arsiedad. Acciones hipnotico-sedantes y sedantes Ha habido un largo debate sobre si la sedacién es una propiedad positiva o negativa para los antipsiciticos. La respuesta parece ser que la sedacién es a la ver buena y ‘mala. En algunos casos, particularmente para t-atamien- to a corto plazo, la sedacién es un efecto terapéutico de- seado, especialmente al principio del tratamiento, durante la hospitalizacién, y cuando los pacientes son agresivos, estan agitados, o necesitan induccidn del suefia, En otros casos, especialmente en tratamiento a largo plazo, la se- dacién generalmente es un efecto secundario z evitar ya que la reduecién de la activaci6n, la sedacién y la somno- lencia pueden dar lugar a deficiencia cognitive. Cuando hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se ven comprometidos Elbloqueo de uno o més de estos tres receptores es ted- ricamente responsable de sedacién: los receptores mus- carinico colinérgicos Mj, los receptores histaminicos H y los receptores adrenérgicos 0, (Figuras 5-36 y 5-38). El bbloqueo central de los receptores adrenérgicos al esti re- lacionado con sedacién y el bloqueo de receptores adre- nérgicos a periféricos esté relacionado con hipotensién ortostética. La dopamina central, la acetilcolina, la hista- ‘mina y la norepinefrina intervienen en las vias de activa- clén (Figura 5-38), por lo que no es extraio que el blo- queo de uno 0 més de estos sistemas pueda dar lugar a sedacién asicomo a problemas cognitivos. Las vias de ac- tivacién se explican detalladamente en los capitulos sobre el suefio (Capitulo 11) y la cognicién (Capitulo 13). La evidencia farmacolégica apunta a que los mejeres restl- tados a largo plazo en la esquizofrenia se obtienen cuan- do la ocupacién adecuada del receptor D./SHT:4/5HT} 4 ‘mejora los sintomas positivos de la psicosis, mas que de ‘una sedacién no especifica resultante del bloqueo de re- ceptores muscarinicos, histaminicos y adrenérgicos. No todos los antipsicdticos atipicos son igualmente sedantes dado que no todos tienen propiedades antagonistas po- tentes en los receptores histaminérgicos Hy, muscarinico colinérgicos y adrenérgicos 01. Obviamente, los férmacos que combinan acciones potentes en los tres receptores se- ran los més sedantes: + Potentes acciones antihistaminicas. La clozapina, quetiapina, olanzapina e iloperidona son 1mCapitulo 5: Agentes antipsicéticos union ao, mediante piras SC ee clozapina Baoan olanzapina S®@ @ ‘quetiapina zs asenapina unién a o, mediante donas HHoperidona 3 luresidona unién a c, mediante dos pips y un rip Sere een GSC aipiprazol brexpiprazo! caripracins = > ‘més potente que D2 | menos potente que D2 172 Figura 5 23, Unién ac; mediante antipsicéticos atipicos. Aqui se muestis tna representacién gréfica de ls perfi {de union de los antipsicoticos (ver Figure 5-1) (A) Todds las pir (Clozapine, olanzapina, quetiapine asenapina) se unen a los receptores distinto grado. La clozapina y la ‘quetiapina en particular se unen 2 algunos subtipos de receptor a con mayor potencia que al receptor02.(8) ‘odes las dons (risperidona, paliperidona, zigasidona, loperidona, lurgsidona) se unen a receptores a en distinto grado. La risperidana se une al receptor exc con mayor potenda que al receptor D;.(C) El arpiprazol seu receptores a con menos potencia que al receptor D;. El brexpiprazol y la Caripracina no se unen a receptores aCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Activacién cortical Figura 5-38. Neurotransmisores de activecion cortical. (os ‘neurotransmisores acetlcolina (ACh) histamine (HA) y norepinefrina (NE) Intervienen en las vias de activacién que ular el ant receptores a1 recaptorss Mi receptores H; antagonistas H, mas potentes qué los antagonistas D, (todos a la izquierda en la Figura 5-39A y B). Los demés antipsicéticos tienen una potencia moderada, excepto la lurasidona, que esencialmente no tiene unidn a H, (Figura 5-39). + Potentes acciones anticolinérgicas. Solo las pinas clozapina, quetiapina y olanzapina tienen una alta potencia para los receptores muscarinicos, mientras, que esencialmente no hay unién e receptor muscarinico colinérgico para los otros antipsicéticos atipicos, incluyendo la asenapina (Figura 5-39). + Potente antagonismo -adrenérgico. Todos los antipsicéticos atfpicos tienen por 1o menos una potencia de unién moderada a los receptores adrenérgicos of, los mas potentes en cuanto a su unin a D2 son la clozapina, quetiapina, risperidena eiloperidona (Figura 5-40). Teniendo en cuenta estas constataciones, no sorpren- de que en general las pinas sean més sedantes que las do- nas, y adem la presencia de unién antihistaminica yan- timuscarinica tiene implicaciones sobre la rapidez con la que se pueden ajustar o cambiar estes agentes. Las pro- piedades antagonistas o; podrian tener implicaciones te- Gricas en la reduccidn de SEP mediante un mecanismo novedoso. Estos puntos se tratan con més detalle mas adelante en este capitulo. Acciones cardiometabdlicas Aunque todos los antipsicéticos atipicos comparten una advertencia de clase por aumento de peso y riesgos de obesidad, dislipidemia, diabetes, enfermedad car- diovascular acelerada e incluso muerte prematura. en. realidad hay un espectro de riesgo entre los diversos agentes. + Alto riesgo metabélico: clozapina, olanzapina. + Moderado riesgo metabilico: risperidona, paliperidona, quetiepina, loperidona (solo peso), + Bajo riesgo metabélico: 2iprasidona, aripiprazol, lurasidona, iloperidona (bajo para dislipidemia), asenapina, zbrexpiprazol?, jcaripracina? Los mecanismos farmacolégicos del impulso de un paciente que toma un antipsicético atipico por la “autovia metabélica” (Figura 5-41) de estos riesgos tan solo estin empezando a ser comprendidos ahora. La “autovia meta- bolica” comienza con un aumento del apetito y un au- mento de peso, y progresa hacia obesidad, resistenciaala insulina y dislipidemia con incrementos en los niveles de triglicéridos en ayunas (Figura 5-41). Finalmente, la hi- perinsulinemia avanza hasta fallo de células B pancreiti- cas, prediabetes y después diabetes. Una vez que se esta- blece la diabetes, el riesgo de eventos cardiovasculares aumenta aiin més, al igual que el riesgo de muerte prema- tura (Figura 5-41). Los receptores relacionados con un aumento de peso son H, y SHT:¢ y cuando estos recep- tores son bloqueados, especialmente al mismo tiempo, los pacientes pueden experimentar aumento de peso. Dado que la ganancia de peso puede dar lugar a obesidad la obesidad a diabetes y la diabetes a enfermedad car- diaca en la “autovia mecabélica” (Figura 5-41), al princi- pio parecié factible que el aumento de peso pudiera ex- plicar todas las demés complicaciones cardiometabél.cas asociadas al tratamiento con los antipsicdticos atipicos que causan aumento de peso. Esto podria ser cierto, aun- que solo en parte, y quiz4 principalmente para los agentes 173Union antihistamina/anticolinérgica mediante pinas ‘lozapha ofanzagina FE CTT Potro quetiapina A Cy [TT CoE zprasidona IMoperidona Co lerasidona / Lr. B Unién antihistamina/anticolinérgiza mediante dos pips y un rip aripiprazol Se eer no roxpiprazo! ’ Bio carpracine ee ‘mas patente que D2 | menos potente que D2 Figura 5-39. Unién antihistamina/anticolinérgica mediante antipsicdticos atipicos, Aqui se muestra una reoresertacién 9 perfies de union de los antisicéticos atipicos (ver Figura Jarzapina y la quetiapine tienen una fuerte potencia para los Teceptores de histarnina 1 y muscatincos. La asenapina tiene Certasfnidad a los receptores de histamina | y debi anid eptores rmuscarinicos (8) La rsperidona, la paliceridons,'s zipcasidona, la loperidona tienen cierta potencia pars lo receptcres de hi Taunque con menos potencia que para los receptores D. Le luresi¢ona no se une a receptores de histamina 1 o muscarfnicos.(C) El erpiprazo lerexpinrazoly la carirecina se unen al e¢ eptor Dyno) 174Capitulo 5: Agentes antipsicdticos Figura 5-40, Unién a cy mediente ntipsicdticos atipicos. Aqui se ‘nuestra una representacion aréfica de 25 perfiles de unién de los antipsicdticos atioicas (ver Figura ‘lozapina ‘A) La clozapina y la quetiapina tienen “nayor potencia para el receptor i que olanzapina 2ora D,, mientras quella olarwapina y la 2 unen con potencia similar 2ilos receprores a, y D,. (8) Todas las quefaping danas (“isperidana, paliperidons, rasidons, iloperidona, lurasidona) se anen al receptor a, is Uni6n ac, mediante pinas Hs aserapina isperidona y la iloperidons — —— conmayor potencis aa au Unién a c, mediante donas 2 aripprazol el brexoiprazal y la 2. ipracina tienen Gerta potencia de risperidona oO [eee ppalperidona ziprasidone opertdona gp lerasidona Unién ac, mediante dos pips y un rip Oe aripiprazo! brexpiprazo! caripracina —__ ——> mas potente que D2 | menos potente que D2 175Capitulo 5: Agentes antipsicoticos La autopista metabolic ge vida alas bots = ‘pesca ¢ incremenio dal MC caida resgo cardometadbleo mds adelant suerte prematura y perdida ¢e 20 acddostacmemes Figura 5-41, Control metabdlica. unos ce psicotarmacslogos en la autovle metabélica. Las fases principales de is autovia metabdlica en las antipsicéticos pueden product riesgo rdiometabdlico son los puntos donde rmacos deben yor lam — ia autovia me prediabotes: plasmst 120 de 0 puede ser mando @ los p SHH y migiendo ceptores {que tienen potentes propiedades antihistaminérgicas (Fi- gura 5-39) y potentes propiedades antagonistas SHT2c (Figura 5-29), sobre todo clozapina, olanzapina, quetia: pina, y el antidepresivo mirtazapina (explicado en el Ca pitulo 7). ‘Sin embargo, ahora parece que el riesgo cardiometa- bélico de ciertos antipsicéticos atipicos no puede ser ex- plicado simplemente por el aumento del apetito y el au- 176 nento de peso, incluso si, ciertamente, representan los primeros pasos hacia las complicaciones cardionetabdli- cas, Es decir, algunos antipsicdticos atipicos pueden ele- ‘var los niveles de triglicéridos en ayunas y causar un au- mento dela resistencia a la insulina de una forma que no puede ser explicada solo por el aumento de peso. Cuando se produce dislipidemia y resistencia a la insulina el pa ciente se desplaza por Ia autovia metabélica hacia la dia~