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1130-6343/2002/26/01/44 FARMACIA H OSP (Madrid)

FARMACIA H OSPITALARIA Vol. 26. N. 1, pp. 44-48, 2002


Copyright 2002 ARN EDICIONES, S. L. REVISIONES

Linezolida: una nueva alternativa en infecciones


por gram positivos
A. GMEZ-GENER, P. SALVADOR, M. BOJ

Servicio de Farmacia. Hospital Universitari Sant Joan de Reus. Tarragona

Resumen INTRODUCCIN
Linezolida es un nuevo antibitico perteneciente a la familia de
las oxazolidinonas que ejerce su accin por inhibicin de la fase de La incidencia de infecciones por bacterias gram positi-
iniciacin de la sntesis proteica. Posee un amplio espectro de vas y la aparicin de resistencias a estos grmenes ha ido
actividad frente a microorganismos gram positivos que incluye aumentando en los ltimos aos y ello ha motivado el
estafilococos resistentes a meticilina, neumococos resistentes a desarrollo de nuevas familias de antibiticos (estreptogra-
penicilina y Enterococcus faecalis y E. faecium resistentes a van- minas, oxazolidinonas) que puedan ser utilizadas como
comicina. Linezolida ha sido aprobado por la FDA para el trata-
miento de neumonas adquiridas en la comunidad y nosocomiales, mejores opciones teraputicas.
infecciones cutneas y de tejidos blandos complicadas y no com- Las oxazolidinonas constituyen un nuevo grupo de
plicadas e infecciones por enterococos resistentes a vancomicina. antimicrobianos sintticos que empezaron a desarrollarse
La dosis recomendada de linezolida es de 600 mg cada 12 horas en los aos 80. Los dos primeros compuestos estudiados
tanto por va oral como intravenosa, en general es bien tolerado,
siendo los efectos adversos que se observan con ms frecuencia
(DUP 721 y DUP 105) no pudieron ser evaluados clnica-
los trastornos gastrointestinales. mente debido a los importantes efectos txicos que se
observaron. Posteriormente aparecieron dos nuevos an-
Palabras clave: Linezolida. Oxazolidinonas. Gram positivos. logos fluorados, eperezolida (PNU 100592) y linezolida
(PNU 100766) de similar actividad in vitro que sus pre-
Summary
decesores pero con un mejor perfil de seguridad. (Fig.1).
Linezolida es el primer frmaco de la familia de las
Linezolid is a new antibiotic belonging in the oxazolidinone oxazolidinonas que ha sido desarrollado con aplicacin
class that acts by inhibiting the initiation stage of protein synthesis. clnica (1).
It has a wide activity spectrum against Gram-positive organisms,
including meticillin-resistant staphylococcus strains, penicillin-resis-
tant pneumococcus, and vancomycin-resistant Enterococcus fae-
calis and E. faecium. Linezolid has been FDA-approved for the MATERIAL Y MTODO
treatment of both nosocomial and community-acquired pneumo-
nia, complicated and uncomplicated skin and soft tissue infection, La base de datos seleccionada como fuente de infor-
and infection by vancomycin-resistant pneumococcus. Linezolid macin para realizar esta revisin ha sido Medline. Se ha
recommended dosage is 600 mg every 12 hours, via both the oral
and intravenous routes. Overall tolerability is good, whereas gas- realizado una bsqueda bibliogrfica en el periodo com-
trointestinal disorders are the most commonly seen adverse effects.

Key words: Linezolid. Oxazolidinones. Gram-positive germs.

Recibido: 15-06-2001
Aceptado: 5-11-2001

Correspondencia: Ana Gmez Gener. Servicio de Farmacia. Hospital


Universitari Sant Joan de Reus. C/ Sant Joan s/n. 43201 Reus. Tarragona.
e-mail: agener@coft.org Fig. 1.- Linezolida.

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prendido entre 1996 y 2000 utilizando como palabras cla- actividad frente a cepas resistentes a ceftriaxona, clinda-
ve: linezolida y oxazolidinonas. Se han consultado tam- micina, eritromicina y tetraciclina (13-15).
bin los abstracts publicados en libros de resmenes per- Enterococcus spp: in vitro linezolida es activo frente
tenecientes a congresos relacionados con la terapia a Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium sensi-
antiinfecciosa. bles o resistentes a vancomicina a diferencia de la aso-
ciacin quinupristina/dalfopristina que no es activa frente
a Enterococcus faecalis (8-10,16).
MECANISMO DE ACCIN
Linezolida es activo tambin frente a otros grmenes
Linezolida inhibe la sntesis proteica bloqueando el Gram positivos como cepas multirresistentes de Nocar -
inicio de la traduccin. Acta unindose a la subunidad dia, Streptococcus pyogenes, especies de Bacillus, Cory -
fmet
50s, distorsiona el punto de unin del tRNA y evita la nebacterium y Rodococcus, Listeria Monocytogenes y
formacin del complejo de iniciacin 70s (2,3). Otros Mycobacterium tuberculosis (6,17).
antibiticos ejercen su accin bloqueando la sntesis de
protenas y algunos como cloranfenicol, estreptogrami-
nas, macrlidos y lincomicina tambin lo hacen unindo- Actividad frente a bacterias gram negativas
se a la subunidad 50s, pero linezolida acta en una fase
ms precoz de la sntesis de protenas bacterianas. Line- Aunque in vitro linezolida es activo frente a diferentes
zolida posee pues un nuevo mecanismo de accin por lo grmenes gram negativos (Moraxella catarrhalis, Hae -
que difcilmente presentar resistencia cruzada con otros mophylus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella
antibiticos (4). pertusis y especies de Legionella), in vivo su utilidad cl-
In vitro se ha observado que linezolida tambin inhibe nica no ha podido ser claramente demostrada (6,7,18).
la produccin de los factores de virulencia de Staphylo -
coccus aureus (alfa-hemolisina, delta-hemolisina y coa-
gulasa) y de Streptococcus pyogenes (estreptolisina O y Actividad frente a anaerobios
DNAsa) (5).
Frente bacterias anaerobias linezolida ha demostrado
actividad frente a diferentes especies de Clostridium,
ESPECTRO DE ACTIVIDAD Bacteroides, Prevotella y frente a Fusobacterium nuclea -
tum (6,7,19).
El espectro antibacteriano de linezolida incluye pre-
ferentemente bacterias gram positivas (activo frente a
cepas multirresistentes) pero tambin posee cierta activi- EFECTO POSTANTIBITICO
dad frente a algunos grmenes anaerobios. Aunque in
vitro presenta cierta actividad frente a bacterias gram In vitro se ha observado que linezolida posee un efecto
negativas, sta no ha podido ser clnicamente demostrada. postantibitico de 0,6 horas en S. aureus resistente a
Linezolida posee actividad bacteriosttica frente a la meticilina, de 1,1 horas en S. epidermidis sensible a meti-
mayora de grmenes sensibles y actividad bactericida cilina y de 1,4 horas en E. faecium resistente a vancomi-
frente a algunas cepas de neumococos, Bacteroides fragi - cina (8,15,20).
lis y Clostridium perfringens (6,7). In vivo se observ que dosis de 20 y 80 mg/k produ-
cen un efecto postantibitico de 3,6 y 3,8 horas en neu-
mococos sensibles a penicilina y de 3,9 y 3,7 horas en
Actividad frente a bacterias gram positivas Staphylococcus aureus sensible a meticilina respectiva-
mente (21).
Staphylococcus spp: in vitro linezolida presenta una
buena actividad frente a Staphylococcus aureus y Staphylo -
coccus epidermidis incluyendo cepas sensibles y resistentes RESISTENCIAS
a la meticilina, dicha actividad es comparable a la que pre-
sentan vancomicina y quinupristina/dalfopristina (8,9). Linezolida presenta un mecanismo de accin nico y
Es activo tambin frente a cepas de Staphylococcus diferente al resto de antibiticos ya existentes, lo que dismi-
aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina (10,11). nuye las posibilidades de aparicin de resistencias. Linezo-
La sensibilidad de linezolida en dichas bacterias no se lida tiene un bajo poder de generacin de resistencias in
ve afectada por la resistencia a otros antibiticos (cipro- vitro frente a grmenes gram positivos y no presenta resis-
floxacino, meticilina o penicilina) (12). tencia cruzada con otros antibiticos inhibidores de la snte-
Streptococcus pneumoniae: linezolida es activo sis proteica como cloranfenicol, macrlidos, estreptogrami-
frente a cepas sensibles, cepas de sensibilidad intermedia nas (4,22). Sin embargo en el programa de uso compasivo
y cepas resistentes a penicilina. Ha demostrado tambin aparecieron 2 casos de resistencia a linezolida (15).

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FARMACOCINTICA INTERACCIONES

Linezolida es absorbido rpida y totalmente despus de Estudios in vitro demostraron que lizenolida es un
su administracin oral alcanzando la concentracin plas- inhibidor dbil, reversible y no selectivo de la monoa-
mtica mxima (Cmx) en 1-2 horas (Tmx). La biodis- minooxidasa por ello se recomienda evitar tomar grandes
ponibilidad de linezolida es del 103%. La presencia de ali- cantidades de tiramina debido al riesgo de producirse
mentos disminuye la Cmx en un 23% pero el rea bajo la hipertensin (28).
curva de concentracin plasmtica-tiempo (AUC), el Se debe tener precaucin con el uso simultneo de
Tmx y la biodisponibilidad no se ven modificados. Tras simpaticomimticos como pseudoefedrina, fenilpropano-
la administracin oral de dosis de 375mg, 500 mg y lamina, epinefrina y dopamina debido a una potencial
625mg cada doce horas y una vez alcanzado el estado de interaccin farmacolgica que producira un incremento
equilibrio se obtienen valores de Cmx de 13, 15 y 18 del efecto vasopresor.
mg/l respectivamente y valores de Cmn superiores a la Tambin debe tenerse precaucin con el uso simult-
CIM90 (4 mg/l) para grmenes sensibles (23). Tras la neo de inhibidores selectivos de la recaptacin de seroto-
administracin endovenosa de 500 y 625 de la misma pau- nina debido a la posible aparicin de un sndrome seroto-
ta posolgica se obtuvieron valores similares de Cmn. El ninrgico caracterizado por hiperpirexia y disfuncin
tiempo sobre la CMI (tiempo del intervalo entre dosis en cognitiva (30,31).
que la concentracin del frmaco se encuentra sobre la
CMI) fue de 9-10 horas del intervalo posolgico de 12
horas (24). USO TERAPUTICO
Su unin a protenas plasmticas es del 31% y su volu-
men de distribucin de 50l. Linezolida ha demostrado su eficacia en diferentes
Linezolida es metabolizado por oxidacin no enzim- estudios abiertos y estudios comparativos con otros
tica y parece ser que el citocromo P-450 (CYP) no est antibiticos. Ha sido aprobado por la FDA para el tra-
implicado en dicho proceso. tamiento de la neumona adquirida en la comunidad y
Linezolida posee una semivida de eliminacin de nosocomial, infecciones complicadas y no complica-
aproximadamente unas 5 horas y su aclaramiento plas- das de la piel y tejidos blandos e infecciones causadas
mtico total es de 120 ml/min (70 ml/min no renal y 50 por enterococos resistentes a vancomicina.
ml/min renal). Un 85% del frmaco se excreta por orina
(un 35% forma intacta y el 50% restante en forma de dos
metabolitos no activos) y un 7-12% en heces (23, 24). Neumona adquirida en la comunidad
Las propiedades farmacocinticas de linezolida tras
la administracin por va oral no se ven influenciadas La eficacia de linezolida por va oral, intravenosa y
por la edad, no siendo necesario el ajuste de dosis en con dos dosis diferentes ha sido demostrada en un estudio
ancianos (25). No es necesario el ajuste de dosis en abierto fase II en pacientes hospitalizados con neumona
insuficiencia renal o heptica leve o moderada aunque adquirida en la comunidad debida fundamentalme a
los datos son limitados. En pacientes en hemodilisis Streptococcus pneumoniae (32). Otro estudio abierto se
debe administrarse una dosis tras la hemodilisis realiz en pacientes peditricos a dosis de 10 mg/k de
(26,27). linezolida cada 12 horas obtenindose una tasa de cura-
cin del 95,3% (15).
En dos estudios aleatorizados y a doble ciego reali-
EFECTOS ADVERSOS zados en enfermos con neumona adquirida en la comu-
nidad ambulatorios y hospitalizados se observ que la
Linezolida suele ser bien tolerado tras su administra- eficacia de linezolida 600 mg/12h va oral o en terapia
cin por va oral o por va endovenosa. secuencial, era similar a cefpodoxima 200 mg/12h va
Los efectos adversos ms frecuentes observados han oral en rgimen ambulatorio o a ceftriaxona 1g/12h IV
sido fundamentalmente alteraciones gastrointestinales seguida de cefpodoxima 200 mg/12h en pacientes hos-
(nuseas, vmitos y diarrea), alteraciones del color de la pitalizados. Las tasas de curacin clnica fueron de
lengua y del gusto, cefalea, reacciones cutneas o eleva- 90% con linezolida y 91% con cefpodoxima en
cin de los enzimas hepticos (23,24,28,29). pacientes ambulatorios y de 91% con linezolida y 89%
Ha sido descrito tambin algn caso de trombocitopenia con ceftriaxona/cefpodoxima en pacientes hospitaliza-
relacionada con el uso de linezolida, por ello se recomienda dos. Sin embargo linezolida demostr una eficacia
controlar el recuento plaquetario en aquellos enfermos con superior a ceftriaxona/cefpodoxima en pacientes hospi-
riesgo de sangrado, trombocitopenia de base, tratamiento talizados con neumona adquirida en la comunidad y
con otros frmacos que puedan reducir el nmero de pla- bacteriemia asociada por Streptococcus pneumoniae
quetas o en aquellos pacientes en los que el tratamiento con con tasas de curacin clnica del 93 y 70% respectiva-
linezolida se prolongue ms de 2 semanas (29-31). mente (33).

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Neumona nosocomial Se trataron tambin 65 pacientes con neutropenia logrn-


dose una curacin clnica de 69,6% de los pacientes (38).
En un estudio multicntrico, aleatorizado y doble ciego Durante el protocolo de uso compasivo aparecieron 2
realizado en 396 pacientes con neumona nosocomial se casos de resistencia a linezolida en infecciones por E.
compar la eficacia y seguridad de linezolida 600 mg/12h faecium (15).
IV con vancomicina 1 g/12h IV usados ambos en combi-
nacin con aztreonam. Las tasa de curacin clnica fueron
POSOLOGA
de 66% con linezolida y 68% con vancomicina (34).
La dosis recomendada de linezolida es de 600 mg/12h
tanto por va oral como por va intravenosa.
Infecciones complicadas y no complicadas de
Linezolida ya se encuentra disponible en nuestro pas
la piel y tejidos blandos
con el nombre comercial de Zyvoxid en forma de com-
En un estudio abierto fase II se demostr la eficacia y primidos de 600 mg, bolsas para perfusin intravenosa de
seguridad de linezolida va oral e intravenosa en el trata- 600 mg/300 ml y suspensin oral de 100 mg/5ml. No es
miento de infecciones de la piel y tejidos blando (35). necesario el ajuste de dosis en pacientes geritricos ni en
En un estudio multicntrico, aleatorizado y a doble cie- insuficiencia renal o heptica leve o moderada, sin
go realizado en pacientes con infecciones no complicadas embargo debe utilizarse con precaucin pues los datos
se compar la eficacia de linezolida 400 mg/12h con clari- son limitados (30).
tromicina 250 mg/12h durante 7-14 das. Las tasas de cura-
cin clnica fueron del 91 y 93% respectivamente (33).
En un estudio aleatorizado y a doble ciego realizado en DISCUSIN
infecciones complicadas se observ una eficacia compa-
Las infecciones causadas por microorganismos gram
rable de linezolida 600 mg/12h en terapia secuencial con
positivos resistentes a la terapia convencional cada vez son
oxacilina IV 2 g/6h seguida de dicloxacilina oral 500
ms frecuentes. En los ltimos aos ha incrementado el
mg/6h. Las tasas de curacin clnica fueron del 91 y 86%
nmero de cepas de enterococos resistentes a vancomicina,
respectivamente (36).
neumococos resistentes a penicilina y estafilococos resis-
Linezolida 600 mg/12h en terapia secuencial ha
tentes a meticilina, adems han aparecido cepas de Staphy -
demostrado en un estudio aleatorizado una eficacia com-
lococcus aureus de sensibilidad intermedia a vancomicina.
parable a vancomicina 1 g/12h en infecciones de la piel y
Linezolida es un frmaco que pertenece a una nueva
tejidos blandos producidas por Staphylococcus aureus
familia de antibiticos, posee un amplio espectro de
meticilin-resistente (30).
accin frente a microorganismos gram positivos y ha
demostrado ser til en infecciones producidas por grme-
Infecciones producidas por Enterococus nes resistentes a otros antimicrobianos. Linezolid puede
faecium resistente a vancomicina administrarse por va oral e intravenosa permitiendo esta-
blecer una terapia secuencial de tratamiento y abaratando
Linezolida administrado por va intravenosa a dosis de as los costes que podra suponer el ingreso hospitalario.
600 mg/12h en pacientes con infeccin producida por E. La asociacin quinupristina/dalfopristina (Synercid)
faecium resistente a vancomicina alcanz una tasa de nico frmaco disponible hasta el momento para el trata-
curacin del 66,7% (37). miento de infecciones producidas por enterococos resis-
tentes a vancomicina y que nicamente puede adminis-
trarse por va intravenosa, sin embargo linezolida es activo
Uso compasivo tambin frente a E. faecalis resistente a vancomicina y
con la ventaja adicional de poderse administrar por va
El programa de uso compasivo para el uso de linezoli- oral y por va intravenosa. Pese a dichas ventajas linezoli-
da en diversas infecciones producidas por grmenes da debe reservarse para el tratamiento de infecciones pro-
resistentes a otros antibiticos incluy hasta octubre de ducidas por grmenes resistentes a los frmacos utilizados
1999, 596 pacientes. La infeccin predominante fue la habitualmente ya que un uso incorrecto y abusivo posibili-
bacteriemia y el germen mayoritario E. faecium resistente tara la aparicin de resistencias con la consecuente prdi-
a vancomicina (29). da de actividad de un frmaco que parece ser prometedor.

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