THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

TRATAMIENTO CON ABATACEPT PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE RESISTENTE AL

TRATAMIENTO DE INHIBICIN DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL.

Mark C. Genovese, M.D., Jean-Claude Becker, M.D., Michael Schiff, M.D., Michael Luggen, M.D.,
Yvonne Sherrer, M.D., Joel Kremer, M.D., Charles Birbara, M.D., Jane Box, M.D., Kannan
Natarajan, Ph.D., Isaac Nuamah, Ph.D., Tracy Li, Ph.D., Richard Aranda, M.D., David T. Hagerty,
M.D., and Maxime Dougados, M.D.

Publicado el 15 de Septiembre del 2005

ABSTRACT

Introduccin

Un nmero considerable de pacientes con artritis reumatoide tienen una respuesta inadecuada o sostenida a los
inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF-a). Hemos llevado a cabo un estudio doble ciego, de fase 3
aleatorizado, para evaluar la eficacia y seguridad de abatacept, un modulador selectivo de la coestimulacin, en
pacientes con artritis reumatoide activa y una respuesta inadecuada a al menos tres meses de la terapia anti-TNF.

Mtodos

Los pacientes con artritis reumatoide activa y una respuesta inadecuada a la terapia anti-TNF fueron asignados
aleatoriamente en una proporcin 2: 1 para recibir abatacept o placebo en los das 1, 15 y 29 y cada 28 das y a
partir de entonces por 6 meses, adems de por lo menos un frmaco antirreumtico modificador de la enfermedad.
Los pacientes interrumpieron la terapia anti-TNF antes de la aleatorizacin. Las tasas de respuestas del Colegio
Americano de Reumatologa (ACR) 20 (que indican una mejora clnica de 20 por ciento o ms) y la mejora de la
incapacidad funcional, como se refleja en las puntuaciones para el ndice de discapacidad del Cuestionario de
Evaluacin de la Salud (HAQ del ingls Health Assessment Questionnaire), fueron evaluadas.

Resultados

Despus de seis meses, las tasas de respuestas de ACR 20 fueron de 50,4 por ciento en el grupo de abatacept y
19,5 por ciento en el grupo placebo (p <0,001); las respectivas tasas de respuesta de ACR 50 y ACR 70 fueron
tambin significativamente mayor en el grupo con abatacept que en el grupo placebos (20,3 por ciento frente a 3.8
por ciento, p <0,001; y el 10,2 por ciento frente a 1.5 por ciento, p = 0,003). A los seis meses, un nmero
significativamente mayor de pacientes en el grupo de abatacept que en el grupo placebo tuvieron una mejora
clnicamente significativa en la funcin fsica, como se refleja en una mejora de la lnea de base de al menos 0,3
en el ndice de discapacidad del HAQ (47,3 por ciento frente a 23,3 por ciento, P <0.001). La incidencia de
efectos adversos y efectos adversos periinfusionales fue 79,5 por ciento y 5,0 por ciento, respectivamente, en el
grupo de abatacept y 71,4 por ciento y 3,0 por ciento, respectivamente, en el grupo de placebo. La incidencia de
infecciones graves fue de 2,3 por ciento en cada grupo.

Conclusiones

El abatacept produjo beneficios clnicos y funcionales significativos en pacientes que haban tenido una respuesta
inadecuada a la terapia anti-TNF.

1
 INTRODUCCIN

La artritis reumatoide es una enfermedad crnica que conduce a la inflamacin y dao articular progresivo. Las
terapias actuales se dirigen a las consecuencias inflamatorias de la activacin autoinmune con el uso frmacos
antirreumticos modificadores de la enfermedad (DMARD) tales como metotrexato y DMARDs biolgicos, que
inhiben a las citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral (TNFa). A pesar de la eficacia de
tales agentes como los inhibidores de TNFa, una proporcin sustancial de pacientes no tienen respuesta, 3-5 %
tienen una respuesta no sostenida, 6% forman anticuerpos contra las drogas. Hay opciones de tratamiento
actualmente clnicamente probados para los pacientes con una respuesta inadecuada a la terapia anti-TNF.

EL Abatacept es el primero de una nueva clase de agentes para el tratamiento de la artritis reumatoide que
modulan selectivamente el CD80 o la seal coestimuladora CD86-CD28 necesaria para la activacin completa de
clulas T. El CD80 o CD86 en la superficie de una clula presentadora de antgeno se une a CD28 en el linfocito
T, lo que facilita la activacin de linfocitos T. En la secuencia normal de los acontecimientos, el inhibidor
citotxico que es la molcula de antgeno de linfocitos T de origen natural 4 (CTLA4) es inducida en la superficie
del linfocito T. CTLA 4 tiene una afinidad notablemente mayor hacia CD80 o CD86 que hace CD28, CD28 sea
competitiva en la unin tanto con CD80 o CD86. 10 Abatacept es una protena de fusin recombinante que
comprende el dominio extracelular de CTLA4 humano y un fragmento del dominio Fc de la IgG1 humana, que
ha sido modificado para evitar la fijacin del complemento. Abatacept, como CTLA4, compite con CD28 para la
unin con CD80 y CD86 y por lo tanto se pueden usar para modular selectivamente la activacin de linfocitos T.

La eficacia de abatacept se han informado en dos estudios de fase 2. En pacientes con artritis reumatoide activa y
una respuesta inadecuada a metotrexato, abatacept en combinacin con metotrexato condujo a mejoras
significativas en los signos y sntomas, la funcin fsica y la calidad de vida en un perodo de 12 meses. Dado el
nuevo mecanismo de accin de abatacept y el reconocido papel de las clulas T en la artritis reumatoide, la
modulacin selectiva de coestimulacin representa un enfoque teraputico racional en pacientes con una respuesta
inadecuada a la terapia anti-TNF. Por lo tanto, iniciamos el Trial abatacept en el tratamiento de la respuesta
inadecuada anti-TNF (ALCANZAR), en un periodo de seis meses, un estudio aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con artritis activa, artritis
reumatoide y una respuesta inadecuada a la terapia anti-TNF que estaban recibiendo DMARDs.

MTODOS

Pacientes

Los pacientes fueron elegidos cumpliendo los criterios del Colegio Americano de Reumatologa (ACR) para la
artritis reumatoide, eran por lo menos de 18 aos de edad, haban tenido artritis reumatoide durante al menos un
ao, y tuveron una respuesta inadecuada a la terapia anti-TNF con etanercept, infliximab, o ambas drogas a la
dosis aprobada despus de al menos tres meses de tratamiento. Este estudio se inici antes del uso de generalizado
de adalimumab. No solo se eligieron a los pacientes que tuvieron eventos adversos durante el tratamiento anti-
TNF, sino a los que abandonaron el tratamiento debido principalmente a la falta de eficacia. Dos grupos de
pacientes fueron incluidos: los que recibieron terapia anti-TNFa en el momento del cribado (usuarios actuales) y
los que haban recibido previamente dicha terapia (ex-usuarios). Todos los usuarios estn obligados a dejar de
tomar etanercept o infliximab durante al menos 28 60 das, respectivamente, antes de someterse a la
aleatorizacin. En la aleatorizacin, los pacientes tenan que tener al menos 10 articulaciones inflamadas, al
menos 12 articulaciones sensibles, y los niveles de protena C reactiva de al menos 1 mg por decilitro (lmite
superior del rango normal, 0,5). En los pacientes que han estado tomando un DMARD oral o anakinra durante al
menos 3 meses, y las dosis tenan que haber sido regulares durante al menos 28 das. El uso de corticosteroides
orales (no ms de 10 mg de prednisona o su equivalente al da) fue permitida si la dosis tuvo una regularidad
estable durante al menos 28 das. Los cambios en las dosis de DMARDs no estaban permitidos, excepto si serian
para evitar efectos adversos.

2
Protocolo de estudio

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporcin de 2: 1 para recibir abatacept o placebo y fueron
estratificados de acuerdo con el uso de la terapia de anti-TNF en el momento de la inscripcin (antiguo uso vs
actual). Para asegurar las asignaciones de tratamiento en grupos equilibrados, no se permitieron que ms de los
dos tercios de los pacientes asignados al azar puedan ser usuarios actuales o antiguos anti-TNF. Haba un sistema
de asignacin al azar central, y el programa de aleatorizacin fue generada por el grupo de gestin de
medicamentos dentro de Bristol-Myers Squibb. Un total de 89 grupos particip, y una mediana de 3 pacientes
fueron inscritos por grupo (rango, 1-16); no hubo estratificacin segn el sitio.

Los pacientes recibieron una dosis fija de abatacept, aproximndose a 10 mg por kilogramo de peso corporal, o
placebo; pacientes con un peso inferior a 60 kg recibieron 500 mg de abatacept, aquellos con un peso de 60 a 100
kg recibieron 750 mg, y los que pesan ms de 100 kg recibieron 1.000 mg. La medicacin del estudio se
administr en una infusin intravenosa de 30 minutos en los das 1, 15 y 29 y cada 28 das a partir de entonces,
hasta e incluyendo el da 141. La droga fue preparado por el farmacutico u otro personal cualificado que no
tenan interaccin con los pacientes. La medicacin se administra por va intravenosa de forma ciega por personal
cualificado. Todas las evaluaciones clnicas de respuesta se realizaron de forma ciega por los evaluadores
entrenados durante todo el estudio. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisin institucional y los comits
de tica independientes en los sitios participantes y se llev a cabo de acuerdo con los principios ticos de la
Declaracin de Helsinki. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de la aleatorizacin.
Los autores acadmicos tenan pleno acceso a los datos y certifican la veracidad e integridad de los datos y el
anlisis de datos.

Medidas de eficacia clnica

Haba dos criterios principales: la proporcin de pacientes con una respuesta ACR 20 y la proporcin de pacientes
con una mejora de al menos 0,3 desde el inicio en el Cuestionario de Evaluacin de la Salud (HAQ), (superior a la
cambio mnimo clnicamente importante de 0.22 15) a los seis meses. Una respuesta ACR 20 indica una
disminucin de al menos el 20 por ciento en el nmero tanto de articulaciones dolorosas e inflamadas (68
articulaciones fueron evaluados para el dolor, y 66 articulaciones fueron evaluados para la hinchazn), as como
una mejora del 20 por ciento en al menos tres de los siguientes parametros: evaluacin global de actividad de la
enfermedad del paciente; evaluacin del dolor del paciente; funcin fsica, segn lo evaluado por el ndice de
discapacidad HAQ; evaluacin mdica global de la actividad de la enfermedad del; y el nivel de protena C-
reactiva. Los objetivos secundarios incluyeron una mejora del 50 por ciento y 70 por ciento en la respuesta ACR
(ACR 50 y ACR 70, respectivamente) a los seis meses. Los cambios en la actividad de la enfermedad se
evaluaron con el uso de la Actividad de la Enfermedad Puntuacin 28 (DAS28). La remisin clnica se defini por
un DAS28 de menos de 2,6, y un bajo nivel de actividad de la enfermedad se defini por un DAS28 de 3,2 o
menos.

La mejora media en la funcin fsica a los seis meses se bas en el cambio desde el inicio en el ndice de
discapacidad del HAQ. Cambios desde el inicio en la calidad relacionada con la salud de la vida fueron evaluados
por la Encuesta Medical Outcomes Study 36-Tema Short-Form General de Salud (SF-36) 21 a los seis meses. El
SF-36 consta de 36 artculos, 35 de los cuales se agrupan para evaluar ocho dimensiones de la salud: funcin
fsica, dolor, salud general y mental, vitalidad, funcin social y salud fsica y emocional. Las puntuaciones en las
ocho subescalas fueron agregados para obtener la puntuacin fsica componente resumen y el resumen del
componente puntuacin mental. Las puntuaciones en cada subescala pueden ir de 0 a 10, y las puntuaciones de
resumen se puede ir de 0 a 100, con puntuaciones ms altas indican una mejor salud. Las evaluaciones de
seguridad Los pacientes fueron controlados por eventos adversos, eventos adversos graves, y los cambios
clnicamente significativos en los signos vitales y pruebas de laboratorio. Tanto la gravedad de los eventos
adversos y su relacin con el tratamiento del estudio fueron observados por el investigador. pruebas de
inmunogenicidad

3
La inmunogenicidad de abatacept se evalu con el uso de dos validado, de formato directo enzymelinked ensayos
de inmunoabsorcin. Un ensayo midi la respuesta a la molcula entera (ensayo de anti-abatacept), mientras que
el segundo ensayo midi la respuesta a la porcin de CTLA4 solo. Las muestras se obtuvieron en la lnea base
(da 1); das 29, 85, y 169; y 85 das despus de la ltima dosis de abatacept. La mejora media en la funcin fsica
a los seis meses, se bas en el cambio desde inicial en el HAQ-ndice de discapacidad. Los cambios iniciales en la
calidad de vida relacionada se evaluaron por la Encuesta de Salud Medical Outcomes Study 36-Tema Short-Form
General (SF-36) a los seis meses. El SF-36 consta de 36 artculos, 35 de los cuales se agregan a evaluar ocho
dimensiones de la salud: funcin fisica, dolor, salud general y mental, vitalidad, funcin -social, y en la salud
fsica y emocional. Las puntuaciones en las ocho subescalas fueron agregados a derivar el resumen-puntuacin-
fsica de los componentes y el resumen mental componente-puntuacin. Las puntuaciones en cada subescala
puede ir de 0 a 10, y las puntuaciones en general van de 0 a 100, las puntuaciones ms altas indican una mejor
salud.

Evaluaciones de seguridad

Los pacientes fueron controlados por efectos adversos, efectos adversos graves, y los cambios clnicamente
significativos en los signos vitales y pruebas de laboratorio. Tanto la gravedad de los efectos adversos y su
relacin con el tratamiento del estudio fueron observados por el investigador.

Pruebas de inmunogenicidad

La inmunogenicidad de abatacept se evalu con el uso de dos validados, de formato directo del ensayo de
inmunoabsorcin ligada a enzimas. Un ensayo midi la respuesta a la molcula entera (ensayo de anti-abatacept),
mientras que el segundo ensayo midi solo la respuesta a la porcin CTLA 4. Las muestras se obtuvieron en
el(da 1); das 29, 85, y 169; y 85 das despus de la ltima dosis de abatacept.

Anlisis estadstico

Todos los anlisis de eficacia incluyeron a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de
la medicacin del estudio. El poder estadstico del estudio con respecto a los dos puntos finales primarios de la
respuesta ACR 20 y la respuesta HAQ fue de 96 por ciento y 87 por ciento, respectivamente, a un nivel alfa de
dos caras de 5 por ciento, para detectar diferencias absolutas de 20 por ciento y 18 por ciento, respectivamente.
No hay anlisis intermedios se planearon o realizaron. Para los anlisis primarios de las respuestas ACR 20 y
HAQ, la proporcin de pacientes que tuvieron una respuesta a los seis meses fue resumida de acuerdo con el
grupo de tratamiento. Se utiliz una prueba de dos caras de Cochran-Mantel-Haenszel chi-cuadrado (con la
estratificacin de acuerdo con la lnea de base anti-TNF utiliza [actual o anterior]) para comparar las tasas de
respuesta en el grupo de abatacept con aquellos en el grupo placebo en el nivel de 0,05 importancia. Para el
anlisis de las respuestas ACR 20 y HAQ, todos los pacientes que abandonaron el tratamiento fueron
posteriormente no se considera que han tenido una respuesta. La los mltiples puntos finales primarios y
secundarios fueron probados en una secuencia especificada previamente despus de la utilizacin de un
procedimiento de prueba cerrado, controlando as la tasa de error de tipo I global en el nivel 0,05. Todos los
valores de p comunicados son bilaterales.

Los cambios medios desde el inicio en el DAS28, ndice de discapacidad HAQ, y las calificaciones de las ocho
subescalas individuales, as como los puntajes fsicos y las puntuaciones del componente mental del SF-36 se
compararon entre los grupos de tratamiento con el uso de anlisis de covarianza despus ajuste para las
evaluaciones de referencia. Para los pacientes que abandonaron el tratamiento, la ltima observacin se llev
adelante en los anlisis posteriores. La seguridad se evalu de acuerdo con la frecuencia de eventos adversos, los
cambios en los valores de laboratorio y hallazgos clnicos anormales. Los valores de p para las comparaciones de
seguridad se obtuvieron con el uso de una prueba de chi-cuadrado o, en su caso, la prueba exacta de Fisher.

4
 RESULTADOS

Randomizacin y el resultado

Desde el 10 de diciembre de 2002 al 2 de junio de 2004, 258 pacientes fueron asignados aleatoriamente y tratados
con abatacept y 133 fueron asignados a placebo y recibieron (Fig. 1). Un total de 322 pacientes completaron 24
semanas de tratamiento: 223 (86.4 por ciento) en el grupo de abatacept y 99 (74,4 por ciento) en el grupo placebo.
La falta de eficacia (basado en la discrecin del paciente y el investigador) fue la razn principal para la
interrupcin en ambos grupos (5,4 y 20,3 por ciento, respectivamente) (Fig. 1).

Figura 1 Inscripcin y resultados.

Las Caractersticas demogrficas y clnicas iniciales

Las Caractersticas demogrficas y clnicas iniciales fueron similares en los dos grupos (Tabla 1). Los pacientes
tenan enfermedad activa al inicio del estudio como lo demuestran los altos recuentos medios de articulaciones
doloridas e inflamadas, las puntuaciones para el ndice HAQ discapacidad, los niveles de protena C reactiva y el
DAS28 (Tabla 1). Los porcentajes de los usuarios actuales y antiguos anti-TNF fueron similares en los grupos de
abatacept y con placebo (38,0 por ciento y 41,4 por ciento, respectivamente, y el 62,0 por ciento y 58,6 por ciento,
respectivamente).

La eficacia clnica

La mejora en los signos y sntomas a los seis meses, de la tasa de respuestas ACR 20 fue significativamente
mayor en el grupo con abatacept que en el grupo con placebo (50,4 por ciento frente a 19.5 por ciento, p <0,001)

5
(Fig. 2A). Las tasas de respuesta en el grupo de abatacept fueron significativamente mayores que los del grupo
placebo a partir del da 15 en adelante y progresivamente aumentado durante el perodo de estudio de seis meses
(Fig. 2B). Las tasas de respuestas de ACR 50 y ACR 70, fueron tambin significativamente mayores en el grupo
con abatacept que en el grupo placebo a los seis meses (tasa de respuesta ACR 50, el 20,3 por ciento frente a 3.8
por ciento, p <0,001; las tasas de respuesta ACR 70, 10.2 por ciento frente a 1.5 por ciento, p = 0,003) (Fig. 2A).
Entre los usuarios actuales y anteriores de la terapia anti-TNF, las tasas de respuestas ACR 20 fueron
significativamente mayores en el grupo de abatacept que en el grupo placebo (p <0,001 para ambas
comparaciones). Los usuarios actuales de los agentes anti-TNF haban retirado dicho tratamiento antes de
someterse a la aleatorizacin.

Se evaluaron los cambios en los niveles de protena C-reactiva y en el nmero de articulaciones inflamadas y
dolorosas en los usuarios actuales y antiguos anti-TNFa en el grupo placebo durante el estudio. Encontramos un
aumento significativo en el nmero de articulaciones inflamadas (media recuento de articulaciones, 20 en la
seleccin, 21 en la aleatorizacin, y 17 en el da 29 despus de la aleatorizacin), articulaciones dolorosas (media
de recuento de articulaciones, 29 en la seleccin, 30 en la aleatorizacin, y 27 en el da 29 despus de la
aleatorizacin), o los niveles de protena C reactiva (datos no mostrados) durante el perodo de disminucin o
posteriormente. Las tasas de remisin (segn la definicin de un DAS28 inferior a 2,6) a los seis meses fueron
tambin significativamente mayor en el grupo con abatacept que en el grupo con placebo (10,0 por ciento frente a
0,8 por ciento, p <0,001) (Fig. 1C). Adems, el 17.1 por ciento de los pacientes en el grupo de abatacept tena un
bajo nivel de actividad de la enfermedad a los seis meses (segn se define por un DAS28 de 3,2 o menos), en
comparacin con 3,1 por ciento de los pacientes en el grupo placebo (P <0,001).

Tabla1: Caractersticas basales de los

pacientes.

6
 Figura 1. Signos y sntomas de
enfermedad. Panel A muestra las tasas de
respuesta ACR 20, ACR 50, ACR 70 y
respuestas a los seis meses. El panel B se
muestra las tasas de respuestas ACR 20 en
cada visita posterior a la lnea de base
durante los seis meses de estudio. Los
nmeros debajo del panel son los nmeros
de los pacientes con una respuesta que
fueron evaluados. El panel C muestra las
tasas de los bajos niveles de actividad de la
enfermedad y la remisin a los seis meses
como se define con el uso de la DAS28.
Dos pacientes fueron excluidos por violar
el protocolo.

7
Mejora de la funcin fsica

A los seis meses, un nmero significativamente mayor de pacientes en el grupo de abatacept que en el grupo
placebo tuvieron una mejora clnicamente significativa en la funcin fsica (definido por una mejora en el ndice
de discapacidad HAQ de al menos 0,3 respecto al valor inicial) (47,3 por ciento frente a 23,3 por ciento, p <0,001)
(Fig. 2A). Se lograron mejoras significativas en el momento de la primera medicin en el da 15 en el grupo de
abatacept, en comparacin con el grupo placebo (datos no mostrados). A los seis meses, el grupo de abatacept
tambin tuvo mayores mejoras medias con respecto al inicio en el ndice de discapacidad del HAQ (0,45 vs 0,11,
p <0,001).

La mejora de la calidad de vida relacionada con la salud

En comparacin con el grupo de placebo, el grupo de abatacept tuvo mejoras significativamente mayores a partir
de la lnea de base en los puntajes de las ocho subescalas fsica y mental del SF-36 (Fig. 3B). Las mejoras en las
puntuaciones para todas las subescalas se consideraron clnicamente significativas (como se refleja por un
aumento de al menos 3 puntos). En comparacin con el grupo placebo, el grupo de abatacept tambin tuvieron
mejoras significativas en el componente fsico y el componente mental (P <0,001 y P <0,01, respectivamente)
(Fig. 2B).

Seguridad

Las tasas de interrupcin debido a eventos adversos y eventos adversos graves fue baja y similar en los grupos de
abatacept y con placebo (3,5 por ciento y 3,8 por ciento, respectivamente; y el 2,7 por ciento y 1,5 por ciento,
respectivamente) (Tabla 2). Las tasas de eventos adversos y eventos adversos graves fueron similares en los
grupos de abatacept y con placebo (79,5 por ciento y 71,4 por ciento, respectivamente, y el 10,5 por ciento y 11,3
por ciento, respectivamente) (Tabla 2). La incidencia de infecciones graves (Tabla 2) fue del 2,3 por ciento en
ambos grupos, y no se observaron infecciones oportunistas o poco habituales. Las infecciones fueron ms
frecuentes en el grupo de abatacept que en el grupo placebo (37,6 por ciento frente a 32,3 por ciento, p = 0,30),
con nasofaringitis, sinusitis, infeccin del tracto respiratorio superior, y la bronquitis que se informa con ms
frecuencia. La mayora de las infecciones fueron leves a moderados en intensidad. Las tasas de interrupcin
debido a la infeccin fueron del 0,8 por ciento en el grupo de abatacept y de 1,5 por ciento en el grupo placebo (p
= 0,61). Uno de los pacientes tratados con abatacept muri de un infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca
congestiva. Este evento no fue considerado por el investigador estar relacionado con el frmaco del estudio.
Tratamiento Abatacept no aument el riesgo de inducir anticuerpos antinucleares o anticuerpos anti-ADN
bicatenario. Un total de 7,5 por ciento de los pacientes en el grupo de abatacept y 11,3 por ciento de los pacientes
en el grupo placebo fueron negativos para anticuerpos antinucleares en la lnea de base y se convirti en positivo
durante el estudio. Los valores respectivos para anticuerpos de ADN de doble cadena se vieron que haba un 1,7
por ciento y 9,4 por ciento. Reacciones a la infusin aguda fueron ms frecuentes en el grupo de abatacept que en
el grupo placebo (5,0 por ciento frente a 3,0 por ciento, p = 0,35), con mareos (1,6 por ciento frente al 0 por
ciento, p = 0,30) y cefalea (1,2 por ciento frente a 0,8 ciento, p = 1,0) siendo los eventos ms comnmente
reportados. Reacciones a la perfusin fueron generalmente leves o moderadas. No hubo reacciones a la infusin
aguda graves o muy graves en ninguno de los grupos.

Inmunogenicidad

Los anticuerpos contra el abatacept se desarrollaron en slo 3 de 234 pacientes (1,3 por ciento). En un paciente, la
respuesta fue contra la porcin inmunoglobulina de la molcula, y en dos pacientes las respuestas fueron contra la
porcin de unin CTLA-4 de la molcula. Todas estas respuestas mostraron reactividad de bajo nivel.

8
 Figura 2. Funcin fsica (Grupo A) y
relacionada con la salud Calidad de Vida
(Panel B) -al Seis Months.-Panel A muestra
el porcentaje de pacientes que presentaron
una mejora de la lnea base de al menos 0,3
en el ndice de discapacidad HAQ en seis
meses. Panel B-muestra el efecto de
abatacept y placebo en la calidad relacionada
con la salud de la vida, a los seis meses, de
acuerdo con el SF-36 scores.-21-La
puntuacin va de 0 a 100, con puntuaciones
ms altas indican una mejor calidad de vida.
Una mejora se considera clnicamente los
pacientes en el grupo de abatacept fueron
excluidos del anlisis de eficacia debido a
una violacin del protocolo.)

DISCUSIN

El tratamiento de la artritis reumatoide ha mejorado en la ltima dcada, debido en parte a la utilizacin ms

agresiva de FARMEs y la introduccin de los inhibidores del TNF. A pesar de estas mejoras, las necesidades
insatisfechas permanecen, especialmente para los pacientes que no han tenido una respuesta adecuada a la
inhibicin de TNF. Se evalu la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con artritis reumatoide activa que
tuvieron una respuesta clnica inadecuada a la terapia anti- TNFa. Estos pacientes tenan enfermedad de larga
data, la evidencia de actividad de la enfermedad clnicamente significativa, y de moderada a severa discapacidad.
Encontramos mejoras clnicamente y estadsticamente significativas en esta poblacin refractaria. A los seis
meses, todos los resultados primarios y secundarios fueron mejorados en el grupo de abatacept en comparacin
con el grupo placebo. Las mejoras clnicas en ACR 20 y las respuestas HAQ fueron vistas en el da 15, y las tasas
aumentaron durante el perodo de estudio de seis meses.

Adems, la eficacia de abatacept fue similar independientemente de si los pacientes estaban recibiendo terapia
anti-TNFa en el momento de la deteccin o de haber tenido una historia de dicha terapia. Terapia abatacept

9
tambin indujo mejoras significativas en la funcin fsica y calificaciones de los ocho subescalas del SF-36. La
incidencia de la infeccin fue ligeramente mayor en el grupo de abatacept que en el grupo placebo, pero no hay
infeccin especfica que fuera claramente ms frecuente, y la intensidad de las infecciones pareci similar en los
dos grupos. No hubo diferencias significativas en las proporciones de pacientes que interrumpieron el tratamiento
como resultado de la infeccin o en la incidencia de infecciones graves. Hubo una baja incidencia de reacciones
graves a la infusin, y el tratamiento con abatacept no parece aumentar la incidencia de la autoinmunidad.

Aproximadamente un tercio de los usuarios actuales de la terapia anti-TNF (etanercept o infliximab) tena un de
reposo farmacolgico antes de someterse a la aleatorizacin. Esto podra haber invocado una llamarada artificial o
empeoramiento de la enfermedad. Sin embargo, no hubo evidencia de un brote de esta clace en pacientes que
tenan un de reposo farmacolgico y fueron asignados aleatoriamente a placebo, lo que indica que estos pacientes
no se beneficiaban de inhibidor de TNF y que la mejora significativa observada despus de la aleatorizacin a
abatacept reflejan tratamiento de la enfermedad de base activa.

Abatacept pertenece a una nueva clase de moduladores selectivos de coestimulacin. La eficacia de este agente
puede en parte explicarse por su novedoso mecanismo de accin a nivel de la clula T. Mediante la modulacin de
los eventos de la cascada hacia arriba de la activacin de clulas T, abatacept tiene el potencial de afectar a
mltiples de la cascada hacia abajo. Nuestros datos sugieren que, adems de jugar un papel clave en la activacin
de clulas T vrgenes que orquestan la enfermedad temprana, la coestimulacin sigue desempeando un papel en
la patognesis de la establecida, enfermedad de larga evolucin. Nuestros resultados proporcionan evidencia de
que el abatacept es clnicamente eficaz y tiene un perfil de seguridad aceptable en pacientes con artritis
reumatoide y una respuesta a la terapia inadecuada anti-TNF. As abatacept puede representar un nuevo
tratamiento potencial para los pacientes con artritis reumatoide, incluidos aquellos que han tenido una respuesta
inadecuada a la terapia anti- TNFa.

Referencias
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