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Cintica y Estabilidad de Medicamentos

III) OBJETIVOS ESPECIFICOS:


ESTUDIO DE ESTABILIDAD Realizar ensayos de estabilidad acelerados y a
DEL ACIDO ACETIL largo plazo del cido Acetil Saliclico tab. 500
mg., segn la Directiva Sanitaria N 031-
SALICILICO MINSA/DIGEMID V.01.
Determinar del perodo de validez tentativo del
Acetaminofn tab. 500 mg.
I) INTRODUCCIN
Utilizar herramientas estadsticas para evaluar
Estabilidad qumica: Se basa en la determinacin de los datos del estudio de estabilidad e identificar
la integridad qumica del medicamento as como su diferencias significativas entre los tiempos de
potencia empleando para ello mtodos de anlisis evaluacin.
especficos y que cumplan adems con todos los
IV) MATERIAL, REACTIVO Y EQUIPOS
parmetros de validacin. Puede contemplar o no el
aislamiento, la purificacin y la determinacin de Materiales de vidrio diversos de laboratorio.
productos de descomposicin.
Espectrofotmetro UV-VIS, estufas, bao
Inestabilidad qumica: Se observa cuando los mara, balanza, potencimetro, PC, calculadora,
parmetros qumicos que caracterizan el producto Desintegrador, Disolutor.
sufren variaciones significativas, las cuales pueden ser
cambios en la concentracin de los componentes Software: SPSS 19,0 para windows, Excell,
fundamentales, motivados por un proceso de Minitab.
degradacin o una reaccin qumica con otros V) PARTE EXPERIMENTAL
componentes presentes en la matriz del producto.
1. Adquirir el cido Acetil Saliclico tab. 500 mg.
Ejemplo 1: Proceso de degradacin del cido en la cantidad requerida (n), del mismo lote y
acetilsaliclico mediante hidrlisis con fecha de produccin reciente.
COOH COOH
OCOCH 3
OH
2. Almacenarlos a las siguientes condiciones:
+ H2O + CH 3COOH

Acido Acetil
Salicilico
Acido Salicilico Acido Acetico Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
En este ejemplo vemos como a partir de una
inestabilidad qumica, provocada por un proceso de Estabilidad Acelerada 40C 2C
75% 5% HR
hidrlisis, ocurre una inestabilidad toxicolgica al
generarse un componente txico (no debe estar en Estabilidad a largo plazo 30C 2C
concentraciones superiores al 3% de la concentracin 65% 5% HR
de principio activo declarada por el fabricante) y una
inestabilidad fsica, al ocurrir cambios en el olor del
producto dada la presencia del cido actico. 3. El perodo de tiempo del estudio y la frecuencia
del anlisis:
II) OBJETIVOS
Realizar un estudio de estabilidad acelerada y a
Tipo de Estudio Periodo de Frecuencia de
largo plazo del Acetaminofn y determinar el estudio anlisis
perodo de validez tentativo. mnimo
Incursionar en la investigacin de la estabilidad Estabilidad Acelerada 3 meses 0 y 3 meses
de medicamentos.
Estabilidad a largo plazo 3 meses (*) 0 y 3 meses
Realizar una evaluacin con criterios estadsticos
de los datos obtenidos en la evaluacin de * El periodo mnimo de estudio segn la Directica es 6 meses, por cuestiones didcticas y
de tiempo slo ser 3 meses.
medicamentos.
Afianzar los conocimientos del anlisis
farmacutico de los medicamentos.

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4. Los anlisis a realizar son: Colocar 250 mg de cido saliclico y diluir a


Anlisis Tableta 50.0mL con etanol. Luego proceder a la lectura
de sus absorbancias a una longitud de onda de
1. Aspecto S
540nm:
2. Identificacin S
3. Peso promedio S Patrones de cido saliclico (mg%)
Reactivos
4. Humedad S
10 20 30 40 B
5. Uniformidad por variacin de S
peso Solucin estndar
0.5m 1.0 1.5 2.0m
6. Desintegracin S de cido saliclico ----
L mL mL L
7. Disolucin S 500mg%
8. Valoracin S Diluir a 25mL con etanol 96
9. Lmite microbiano S
Patrones de 0.5m 0.5 0.5 0.5m 0.5mL
cido saliclico L mL mL L H2O
5. Anlisis.- Se realizarn teniendo en cuenta la 1.0m 1.0 1.0 1.0m
USP 38 NF 30, 2012. Buffer fosfato 1.0mL
L mL mL L
5.1. Aspecto.-
2.0m 2.0 2.0 2.0m
Especificacin interna el laboratorio para Reactivo Trinder 2.0mL
L mL mL L
producto terminado.
5.2. Identificacin.- Valoracin de la Muestra: Triturar 1 tableta de
USP 38, Identificacin para cido Acetil cido acetilsaliclico, diluir en etanol a 50 mL y
salicilico. filtrar. Del filtrado obtenido coger una alcuota
de 0.5 mL y colocarlo en un tubo de ensayo, a
Absorcin en el infrarrojo 197, pgina 143.
esto aadir 1mL de buffer fosfato y reactivo
5.3. Peso promedio.- Trinder 2mL. Leer en el espectrofotmetro a
Especificacin interna el laboratorio para 540 nm. Realizar este procedimiento por
producto terminado. triplicado, usar como blanco una mezcla de 0.5
5.6. Uniformidad por variacin de peso ml de agua destilada ms 1ml de buffer fosfato y
2 mL de reactivo Trinder.
USP 38, pgina 2234.
Uniformidad de unidades de dosificacin 905, Determinacin de la concentracin de Aspirina
pgina 456 - 458. mediante el Fc.
5.7. Desintegracin.-
[Aspirina] = Absorbancia x promedio Fc
USP 38, Desintegracin 701, pgina 318.
Determinacin de la concentracin de Aspirina
5.8. Disolucin.- mediante la ecuacin de la recta.
USP 38, pgina 2234. Y = bx + a
Disolucin 711, pgina 320. Soluciones, Determinacin de la cantidad de AS formado
pgina 1178.
(mg%)
5.8. Valoracin.-
mg% AS = Abs ASPIRINA - a/b
USP 38, pg. 2492, Volumetra.
Determinacin de la concentracin de Aspirina
Mtodo Alternativo: que se degrada.
Preparacin de la solucin madre y soluciones estndar de
mg% ASPIRINA degradado = (mg% AS) (180/138)
cido acetilsaliclico.

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Determinacin de Aspirina que queda sin 100.0

degradar. y = -0.5x + 100


R = 1
mg% ASPIRINA queda = mg% ASPIRINA inicial - mg% ASPIRINA Degradad 98.0

Concentracin (%)
5.9. Lmite microbiano.-
96.0
Examen microbiolgico 61, pgina 59 - 61.
y = -1.1167x + 99.95
6. Evaluacin de los datos de estabilidad R = 0.9993
94.0
6.1. De los resultados se obtiene la siguiente tabla:
Tiempo (meses)
92.0
A largo plazo Acelerado
Anlisis 0 3 0 3
90.0
1. Aspecto C/NC C/NC C/NC C/NC 0 2 4 6 8
2. Identificacin C/NC C/NC C/NC C/NC Tempo (meses)

3. Peso promedio x x x x
30C 40C
4. Humedad
%
%
%
%
5. Uniformidad Grfico 1. Variacin de la concentracin de cido
% % % %
por variacin acetilsaliclico en funcin del tiempo y a diferentes
de peso temperaturas. Ayacucho 2013.
6. Desintegracin 6.5 Si bien es cierto, una proyeccin de una recta
7. Disolucin
%
%
%
% con una ecuacin lineal, requiere mnimo de tres
8. Valoracin puntos, evaluar la variacin de la degradacin en
% % % %
funcin del tiempo, tanto para el estudio de
9. Lmite UFC UFC UFC UFC estabilidad a largo plazo y acelerados.
microbiano
a. Calcular la ecuacin de la recta, corregir los
puntos y trazar la recta corregida, calcular el
6.2. Evaluar la variabilidad de los resultados para Coeficiente de correlacin de Pearson (r) y su
cada parmetro en cada tiempo, calculando los significancia.
siguientes parmetros.

=
(xi + xj . xn ) ()2
x = 2
xi,j.n

(x)2 =
(x 2 )
n
S=
n1
=
S ()2 ()2
%CV = 100 ( 2 ) ( 2 )

x
6.3. Evaluar la variabilidad de cada parmetro
comparndolos en ambos tiempos (ANVA, t). []
= 1 = (12;2))
2
6.4. Determinar el periodo de validez tentativo para 1
2
el Acetaminofn tab. 500 mg.
b. Construir la grfica de Arrhenius, calcular todos
los parmetros respectivos y proyectar la fecha
de vencimiento, calculando el tiempo 90%, para
una ecuacin de orden cero y primer orden.

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0.5

0.2

0.00315
-0.1 0.0032 0.00325 0.0033 0.00335
lnK

-0.4
y = -7620.3x + 24.456
R = 1
-0.7

-1.0

1/T (K)

Grfico 2. Variacin de la constante de velocidad de


reaccin en funcin de la temperatura, para la ecuacin de
Arrhenius, Ayacucho 2013.
c. Si se observa tendencia marcada de degradacin
qumica del principio activo, en el estudio de
estabilidad a largo plazo, es necesario hacer
tratamiento estadstico de los datos de
estabilidad para proyectar el periodo de vida til
sobre el lmite de confianza de 95%, calculando
para la regresin lineal de los datos.

VI) CUESTIONARIO
1. Desarrollar los siguientes temas respecto cido
Acetil Saliclico:
a. Estructura qumica, formulacin
b. Estudios de estabilidad.
c. Mecanismo de degradacin.

2. Elaborar la hoja de trabajo de analista.


VII) BIBLIOGRAFA
1. Cartstense, J.; 1995; Drug Stability Principles
and Practices, 2 Edic.; Marcel Dekker, INC.
USA.
2. Arons Jara M. Teora y Clculos de Estabilidad
de Medicamentos. Ayacucho Per: UNSCH,
2009.

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DETERMINACIN DE LA
matraz, tambin introducido en un bao mara, 5
CONSTANTE DE VELOCIDAD a 10mL de acetato de metilo. Luego de unos 10
minutos cuando los lquidos hayan adquirido la
DE REACCIN DE LA temperatura del bao, retiramos con una pipeta
volumtrica de 5mL de los 100.mL de HCl y lo
HIDRLISIS DEL ACETATO reemplazamos con 5.mL de acetato de metilo y
anotamos el tiempo (al cual llamamos tiempo
DE METILO cero). Agitamos bien para homogenizar la
mezcla.
Los 5.mL de HCl retirados anteriormente,
I) INTRODUCCION procedemos titular su acidez con NaOH 1N.
Despus de 5 minutos y luego a intervalos de 5,
Cuando un ster, tal como el acetato de metilo, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 minutos, conforme
reacciona con el agua, se convierte parcialmente en progresa la reaccin, extraemos 5mL de la mezcla
alcohol y cido, de acuerdo con la ecuacin: reaccionante y titulamos.
CH3COOCH3 + H2O CH3COOH + CH3OH Conforme transcurre el tiempo, la reaccin de
Esta reaccin transcurre lentamente en agua pura, hidrlisis del acetato de metilo va progresando y
pero es catalizada por los cidos y muestra por lo tanto la cantidad de cido actico (uno de
experimentalmente cintica de primer orden, es decir los productos de la hidrlisis del acetato de
vara proporcionalmente con la concentracin del metilo) ir aumentando, determinando as un
reaccionante: aumento de la acidez total. La titulacin de la
acidez podemos realizarla mediante una solucin
dC patrn de NaOH 1N. El volumen de NaOH
= C (1)
dt gastado para cada alcuota a diferentes tiempos
donde k es una constante de proporcionalidad de la ser cada vez mayor.
velocidad de reaccin y cuya determinacin, para el Por este procedimiento determinamos cuanto
caso de la reaccin de hidrlisis del acetato de metilo acetato de metilo se ha hidrolizado, el cual
en medio cido es el objeto de la presente prctica. restando de la concentracin original nos dar la
Sabemos que integrando la ecuacin anterior concentracin de los que queda sin hidrolizar.
tenemos la siguiente: Esta concentracin en expresin logartmica en
funcin del tiempo, es lo que se grafica para
lnC = . t + lnCo (2) obtener la lnea recta de cuya pendiente
podremos deducir el valor de k.
esta corresponde a la forma de ecuacin de una lnea
recta. O sea que si graficamos logaritmo de la V) CLCULOS Y RESULTADOS
concentracin (del compuesto no hidrolizado) en
funcin del tiempo, obtenemos una recta, cuya En primer lugar, necesitamos averiguar la
pendiente es igual a k. concentracin original del acetato de metilo, el
cual podramos hacerlo experimentalmente o
II) OBJETIVOS tericamente. Es mejor no hacerlo
experimentalmente porque ello nos demandara
Determinar la constante de velocidad de
la espera de considerable tiempo y, adems, en el
reaccin de la hidrlisis del acetato de metilo.
caso de una reaccin reversible como es la
III) MATERIAL, REACTIVOS Y EQUIPOS hidrlisis del acetato de metilo:
Beaker, fiola, matraz, pipeta, piseta, bureta. CH3 COOCH3 + H2 O CH3 COOH + CH3 OH
Acido clorhdrico, hidrxido de sodio, biftalato Inicialmente sta es progresiva, debido a que hay
de potasio, acetato de metilo, fenolftalena. poco de los productos y, por lo tanto, la
reaccin regresiva es lenta. Pero conforme
Balanza analtica, bao mara. transcurre el tiempo y la reaccin determina un
IV) PARTE EXPERIMENTAL aumento de los productos, la regresiva se hace
mayor y, en consecuencia, la reaccin de
En un matraz introducido en un bao mara hidrlisis es prcticamente incompleta. As hay
(35C), colocamos 100.mL de HCl 1N y otro presente una cantidad apreciable de acetato de

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metilo, no hidrolizado, al alcanzar el estado de


#eq
equilibrio. V= (6)
N
Cmo podemos calcular la concentracin
La expresin en mililitros:
original o en este caso el volumen (VT) de
solucin titulante de NaOH, que es #eq 1000
proporcional a la concentracin, que V= (7)
N
gastaramos para titular la acidez de la mezcla
reaccionante, cuando la hidrlisis del acetato de Luego el volumen de NaOH gastado para titular
metilo fuera total? el cido actico (VHAc), producido por la
hidrlisis total del acetato de metilo para 5mL de
Para ello podemos hacer la siguiente deduccin: muestra ser {reemplazando la ecuacin (5) en
la (7).
VT, representa el volumen de NaOH gastado
para neutralizar la acidez debida al HCl (VHCl) y 5 mL 1000 mL
la acidez debida al cido actico (VHAc), VHAC = ( )( ) (8)
PM 20 NNaOH
producto de la hidrlisis del acetato de metilo, es
decir: Simplificando:

VT = VHCL + VHAC (3) 250


VHAC = ( ) (9)
PM NNaOH
El volumen que gasta la acidez debida al HCl lo
calculamos de la titulacin de los 5.mL de HCl Con esta frmula podemos calcular el volumen
solo, multiplicado el volumen de NaOH por el de NaOH que gastaramos para titular la acidez
factor de dilucin a la adicin de 5mL del de 5mL de la mezcla cuando el acetato de metilo
acetato de metilo, o sea (volumen de NaOH se ha hidrolizado totalmente.
para titular 5mL de HCl) 95/100.
Si de este volumen restamos el de NaOH (Vt)
El volumen que gastara el cido actico lo gastado para titular la acidez de las alcuotas de
calculamos en la siguiente forma: 5mL de muestras parcialmente hidrolizadas
tendremos el volumen de titulante, que es una
En la mezcla reaccionante hemos puesto 5.mL funcin directa de la concentracin del acetato
de acetato de metilo. de metilo no hidrolizado.
Para convertirlo en gramos, lo multiplicamos Este valor en expresin logartmica,
por su densidad (). Este peso (5.mL x ), representado grficamente en funcin del
dividido entre el peso molecular (PM) nos da el tiempo, es el que nos va a servir para construir el
nmero de moles, que en este caso es tambin el grfico.
nmero de equivalente para los 100mL de
solucin.
5 mL #eq
= (4)
PM 100 mL
Como para cada titulacin hemos extrado
alcuotas de 5.mL de muestra, todos los clculos
se harn sobre la base de 5.mL, y por eso
calculamos el nmero de equivalentes para 5.mL
de muestra.
Ser 20 veces menos, es decir:

5 mL 1 #eq
( )( )= (5)
PM 20 5 mL
Ahora bien:

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4.0 6. United States Pharmacopeial` Convention, INC.;


1995; USP NF: USP 23; NF-18; Rand
McNally USA.
= 0,022. + 3,46
= 0,991 7. Vila, J. 1997; Tecnologa Farmacutica; Sntesis
3.0 Farmacia-Espaa; Tomo I y II.
8. Yarlequ, L; .Arons, M. 2000; Cintica y
log (VT - Vt)

estabilidad de medicamentos: Solucionario de


2.0
Problemas; UNSCH-Ayacucho.

1.0

0.0
0 10 20 30 40 50
Tiempo (minutos)

Del grfico podemos calcular la pendiente, y


consecuentemente la constante de velocidad de
reaccin para la hidrlisis del acetato de metilo.
Con los datos obtenidos graficar para orden cero,
primer orden y segundo orden. Determinar el
orden de reaccin grficamente (el grfico que se
aproxime ms a una recta) y luego con el clculo
del coeficiente de regresin lineal (r Pearson,
quien tenga el valor de r ms prximo a 1,0)
Realizar el anlisis de regresin lineal (mediante
frmulas) asumiendo una reaccin de primer
orden y hallar la constante de velocidad de
reaccin con los valores corregidos
VI) CUESTIONARIO
Realizar la deduccin matemtica de las
reacciones de orden cero, primer orden, segundo
orden (A=B y A=B), pseudo primer orden.
VII) BIBLIOGRAFA
3. Cartstense, J.; 1995; Drug Stability Principles
and Practices, 2 Edic.; Marcel Dekker, INC.
USA.
4. Genaro, A. 1987; Remington Farmacia; 17
Edic.; Mdica Panamericana Argentina; Tomo
I y II
5. Trillo, F.; 1993; Tratado de farmacia galnica;
Luzn S.A. Madrid.

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=
EFECTO DEL pH EN LA Esta ltima ecuacin indica que la representacin
grfica de los valores del logaritmo de la constante de
ESTABILIDAD DE LOS velocidad observada en funcin del pH del medio,
debe dar una lnea recta de pendiente negativa e igual
MEDICAMENTOS a la unidad y cuya interseccin con el eje de las
ordenadas es el valor del logaritmo de la constante de
velocidad de catlisis cida especfica.
De una manera similar, para el caos en que la catlisis
I) INTRODUCCION bsica fuera la predominante, se tendra que:
La solvlisis puede definirse en trminos muy = [ ]
generales como la adicin de una molcula o de
constituyentes de estas molculas a una molcula de ya que [H+] 0 y ka 0, y tomando logaritmos:
sustrato que es el soluto, con la subsiguiente = + [ ]
descomposicin de esta molcula de sustrato.
Teniendo en cuenta que en las formulaciones y teniendo en cuenta que:
farmacuticas el solvente ms utilizado es el agua, = +
puede comprenderse que la degradacin solvoltica
ser fundamentalmente un proceso de hidrlisis. Ya y que pOH = -log [OH-] se tendra finalmente:
que el agua se encuentra disociada de manera parcial
= +
en hidrogeniones e hidroxiliones, se denomina
catlisis especfica cida a la hidrlisis catalizada por la que nos indica que en el casos de la catlisis bsica
presencia de hidrogeniones y catlisis especfica bsica especfica, la representacin grfica de los valores de
a la hidrlisis catalizada por la presencia de la constante de velocidad observada en funcin del
hidroxiliones. pH, deber dar una lnea recta de pendiente positiva e
igual a la unidad y cuya interseccin con el eje de las
Para el caso ms sencillo de una molcula
ordenadas ser igual al logaritmo de la constante de
neutra se tiene:
velocidad de la reaccin de catlisis bsica, menos el
= [ + ] + [ ] + valor de la constante pkw.
en la que ko representa el valor de la constante II) OBJETIVOS
de velocidad para la reaccin qumica con la especie
H2O. Determinar el efecto del pH en la estabilidad de
las formas farmacuticas slidas.
La hidrlisis catalizada por [H+] y [OH-] se
denominan catlisis cida y bsica especficas, Determinar el pH de mayor estabilidad del cido
respectivamente y en general cuando la degradacin acetilsaliclico.
cida es preponderante la bsica es de magnitud III) MATERIAL, REACTIVOS Y EQUIPOS
despreciable y viceversa. Por ejemplo, en el primer
caso y si adems no hay efecto de la especie qumica Beaker, fiola, matraz, pipeta, piseta, embudo,
H2O, tenemos: tubos de prueba.
= [ + ]
Reactivo de Trinder (HgCl2 y
El mtodo de representacin que ms se utiliza es el Fe(NO3)3.9H2O), acido saliclico, buffer HCl
de tomar logaritmos en ambos miembros de la (pH 1,5 y 2,0), buffer fosfato (pH 5,8 y 7,0),
anterior ecuacin: cido acetilsaliclico.
= + [ + ] Balanza analtica, bao mara,
espectrofotmetro.
y teniendo en cuenta que:
1
= = [ + ]
+
se tiene, por ltimo que:

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acetilsaliclico:
IV) PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
500mg AAS 50mL
SOLVLISIS CATALTICA DEL CIDO
ACETILSALICLICO 10mg/mL = 500mg% AASinicial
Soluciones buffer.- Preparar soluciones buffer Como se observa las lecturas de absorbancias
de los siguientes pH: 1,5; 2.0; 5,8 y 7,0. corresponde a cido saliclico que se va
Preparacin de la muestra.- Triturar una formando. En vista que nosotros queremos
tableta de cido acetilsaliclico (AAS) de 500mg y expresar nuestros resultados en funcin del cido
diluir a 50 mL con SOLUCION BUFFER de acetilsaliclico que queda sin degradar,
diferentes pH y filtrar, luego el filtrado llevar a procedemos de la siguiente manera:
37C y cada 30 minutos proceder a la lectura de
sus absorbancias:
mg%AASqueda = mg%AASinicial mg%AASdegradado

Reactivos Condicin pH
Graficar log mg% AASqueda en funcin del tiempo
y determinar las constantes de velocidad para cada
(A) 1,5 (B) 2,0 (C) 5,8 (D) 7,0 valor de pH (realizar anlisis de regresin lineal
con calculadora o en Excell)
Tableta de AAS 500mg 500mg 500mg 500mg .
Buffer (pH 1,5; 2,0; 50mL 50mL 50mL 50mL Ejemplo:
5,8 y 7,0)

101.0
Homogenizar, filtrar e inmediatamente ...

Llevar a Bao Mara a 37 C. y = -0.0033x + 99.962


R = 0.9524
Cada 30 minutos extraer 1 mL de (A, B, C y D) y aadir 100.0
Concentracin de cido acetilsaliclico (%)

H2O destilada 2mL 2mL 2mL 2mL


y = -0.0065x + 99.891
R = 0.9964
Reactivo de Trinder 4mL 4mL 4mL 4mL
99.0

Homogenizar y leer la absorbancia de cada tubo a 540nm


Usar como blanco 3mL de H2O destilada y 4mL de Reactivo de y = -0.0124x + 99.738
R = 0.9914
Trinder 98.0

V) CLCULOS Y ANLISIS DE DATOS 97.0

Determinar la cantidad de cido saliclico


formado (mg% AS) usando la curva de y = -0.0339x + 99.991
R = 0.98
calibracin para salicilatos (Ver prctica 1). 96.0
0 20 40 60 80 100 120 140
Determinar la concentracin de cido
acetilsaliclico que se degrada: Tiempo (minutos)

pH 1.5 pH 2.0 pH 5.8 pH 7.0

180 Fuente: Cintica y Estabilidad de Medicamentos. Solucionario de Problemas .


mg%AASdegradado = (mg%AS ) ( )
138 Grfico 1.- Variacin de la concentracin de cido
acetilsaliclico en funcin del pH.

Determinar la concentracin inicial de cido Elaborar el perfil de pH del cido acetilsaliclico,

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graficando el logk en funcin del valor de sus 3. Genaro, A. 1987; Remington Farmacia; 17
respectivos pH y determinar el intervalo de pH Edic.; Mdica Panamericana Argentina; Tomo
ptimo. I y II
4. Trillo, F.; 1993; Tratado de farmacia galnica;
Luzn S.A. Madrid.
Rango de pH estabilidad: 2,9 3,15
pH 5. Vila, J. 1997; Tecnologa Farmacutica;
-3
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00
Sntesis Farmacia-Espaa; Tomo I y II.
6. Yarlequ, L; Arons, M. 2001; Cintica y
-3.5 estabilidad de medicamentos: Solucionario de
Problemas; UNSCH-Ayacucho.
constante de velocidad de reaccin (ln)

-4

-4.5

-5

-5.5

-6

Fuente: Cintica y Estabilidad de Medicamentos. Solucionario de Problemas.

Grfico 2. Variacin de la constante de velocidad de reaccin en


funcin del pH.

Calcular las constantes de velocidad de reaccin a los


diferentes valores de pH y elaborar el perfil de pH,
graficando el logK en funcin del valor de sus
respectivos pH y determinar el intervalo de pH
ptimo.
VI) CUESTIONARIO
Describir cinco casos donde se explique la
importancia del pH en la estabilidad de los
medicamentos.
Investigar sobre los diferentes tipos de perfiles
pH estabilidad.
VII) BIBLIOGRAFA
1. Avendao, M. 1997; Introduccin a la qumica
farmacutica; McGraw-Hill-Interamericana
Espaa.
2. Cartstense, J.; 1995; Drug Stability Principles
and Practices, 2 Edic.; Marcel Dekker, INC.
USA.

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Cintica y Estabilidad de Medicamentos

I) INTRODUCCIN II) OBJETIVOS


CINTICA DE DESCOM OBJETIVO GENERAL

-POSICIN DE LA Realizar la cintica de descomposicin de la


penicilina G sdica en agua a temperatura
PENICILINA G SDICA ambiente.
OBJETIVOS ESPECFICOS
Calcular la constante de velocidad de reaccin
de la descomposicin de la penicilina G sdica
I) INTRODUCCIN en agua a temperatura ambiente

PENICILINA Calcular el tiempo de vida media de la


descomposicin de la penicilina G sdica en
FORMULA QUMICA: C16H17N2NaO4S agua a temperatura ambiente
PESO MOLECULAR: 356,38 g/mol III) MATERIAL, REACTIVOS Y EQUIPOS
Son sustancias qumicas producidas por organismos Beaker, matraz, pipeta y bureta.
vivientes, capaces de inhibir en pequeas cantidades
los procesos vitales de ciertos microorganismos, Yodo 0,01N, tiosulfato de sodio 0,01N, almidn
destruyendo e impidiendo su desarrollo y 1%, penicilina G sdica.
reproduccin.
Estufa.
Para su uso en terapia humana es tambin necesario
un elevado ndice teraputico. IV) PARTE EXPERIMENTAL

El primer registro cientfico de actividad antibitica Cuantificacin de penicilina y su aplicacin al


fue realizado por Luis Pasteur, quin comunic en seguimiento de la cintica de la reaccin
1877 que no se haba desarrollado el Carbunco en solvoltica en agua.
animales inyectados con un inculo que contenan 1. Se pesan con exactitud unos 50.mg de una
Bacillus anthracis y otros bacillus comunes. muestra pura de Penicilina G Sdica en una fiola
La penicilina es una sustancia antibitica producida de 50.mL, se disuelve en agua y se diluye hasta el
por los hongos Penicillium notatum y P. chrysogenum de la enrase.
familia Aspergiliaceas. Es un hongo de color verde 2. Se vierte, con una pipeta, dos alcuotas de 2.mL
azulado que posee delgadas hifas sumergidas como de solucin de Penicilina G, en distintos
tambin areas tabicadas de las cules arrancan matraces erlenmeyer de 125.mL con tapn de
conidiforos ramificados. La penicilina fue vidrio esmerilado, marcadas B y MP. Se aade al
descubierta por Alexander Fleming en 1929 matraz MP 2.mL de solucin NaOH 1,0 N y se
Constitucin Qumica deja reposar por 15 minutos. Transcurrido el
tiempo aadir al matraz B y MP 2,0 mL de HCl
En general los antibiticos son sustancias qumicas 1,2 N y 10 mL de solucin de Iodo 0,01N.
diversas, complejas, de gran peso molecular, cuya Valorar el exceso de yodo con solucin de
sntesis suele ser muy dificultosa, y en algunos casos Tiosulfato de Sodio 0,01N y poco antes del
antieconmicos en comparacin con su obtencin punto final se aade la solucin de almidn
por los medios naturales. como indicador.
La adicin de varios radicales qumicos a la estructura 3. Si A es el nmero de miliequivalente de yodo
molecular de los antibiticos da lugar a sustancias de que la penicilina ha consumido en la alcuota de
mayor solubilidad, de menor toxicidad y mayor 5.mL, entonces A = N(VB VS), donde N es la
actividad, y la alteracin de la molcula ha producido normalidad del tiosulfato, VB y VS son los
algunas sustancias antibiticas presumiblemente no volmenes en mililitros, de tiosulfato
conocidas en la naturaleza. consumidos en las valoraciones del blanco y
muestra. Si en la alcuota de 5.mL hay W gramos
de penicilina de peso molecular M, el nmero de
equivalentes de yodo consumidos por mol de
penicilina es MA/100 W.

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Cintica y Estabilidad de Medicamentos

Para los ensayos de cintica en agua destilada se sigue Calcular la cantidad, en mg, de C16H19N3O4S de cada
el curso de la reaccin durante 14 das, a temperatura cpsula tomando la siguiente frmula:
ambiente.
(T/D)(F/2000)(B-I)
Cuantificacin volumtrica de ampicilina en
donde T es la cantidad establecida en la etiqueta, en
cpsulas
mg, de ampicilina en cada cpsula, y D es la
La ampicilina en cpsulas contiene una cantidad de concentracin, en mg/mL, de ampicilina en la
ampicilina (anhidra o trihidratada) equivalente a no muestra sobre la bases de la cantidad establecida en la
menos del 90,0% ni ms de 120% de la cantidad etiqueta en cada cpsula y la magnitud de la dilucin.
establecida de C16H19N3O4S.
Ensayos yodomtricos para los antibiticos:
Envasado y almacenamiento
El siguiente mtodo es proporcionado para los
Envasar en recipientes firmes. ensayos de antibiticos derivados de la penicilina y
sus formas farmacuticas para los cules la valoracin
Etiquetado
yodomtrica es conveniente.
La etiqueta de las cpsulas debe indicar si la ampicilina
Preparacin del Estndar.- Disolver en el solvente
est formulada como anhidra o es trihidratada.
especificado en la tabla de Solventes y Concentracin
El estndar USP: Usar ampicilina USP RS. Final la cantidad conveniente de un Estndar de
Referencia USP especificado en la monografa
Identificacin individual, previamente desecado bajo las condiciones
Preparar una solucin que contiene aproximadamente especificadas en la monografas individuales y
5.mg de ampicilina por mL, mientras usando el polvo exactamente pesados y diluir cuantitativamente y
de las cpsulas de ampicilina, en una mezcla de mezclar con el mismo solvente hasta obtener una
acetona y 0,1N el cido clorhdrico (4:1). Preparar un solucin tomando una concentracin conocida
estndar de solucin del USP Ampicilina RS que cercano a lo especificado en la tabla. Pipetear 2,0.mL
contenga 5.mg por el mL en la misma mezcla de esta solucin en un matraz.
solvente. Aplique 2.L separadamente de cada Preparacin de la muestra.- A menos que se
solucin en un placa cromatogrfica de 0,25.mm de especifique en la monografa individual, disolver en el
espesor de mezcla slica gel. Ponga la placa en una solvente especificado en la Tabla de Solventes y
cmara cromatogrfica y desarrollar el cromatograma Concentracin final una cantidad conveniente,
en un sistema solvente que consiste en una mezcla de exactamente pesada, del espcimen a ensayar, y diluir
acetona, el agua, el tolueno y el cido actico glacial cuantitativamente con el mismo solvente hasta
(650:100:100:25). Cuando el frente solvente ha obtener una concentracin conocida cercana a lo
ascendido aproximadamente tres o cuatro partes de la especificado en la tabla. Pipetear 2.mL de esta
longitud de la placa, quite la placa de la cmara, solucin en un matraz.
marque el frente solvente, y dejar secar al aire.
Localice las manchas en la placa rociando ligeramente Solventes y concentracin final
con una solucin de ninhidrina en alcohol que
contiene 3.mg por mL, y secar a 90C durante 15 Antibitico Solvente Concentracin
minutos: los Rf de la mancha principal obtenida de la Final
solucin a prueba debe corresponder al obtenido con
la solucin estndar. Ampicilina Agua 1,25 mg/mL

Cuantificacin Ampicilina Sdica Buffer N 1 1,25 mg/mL

Preparacin de la muestra- Colocar no ms de 5 Amoxicilina Agua 1,00 mg/mL


tabletas en un recipiente de vidrio para agitar que Dicloxacilina Sdica Buffer N 1 1,25 mg/mL
contenga un volumen exactamente medido de agua, y Penicilina G sdica Buffer N 1 2000 UI/mL
agitar 41 minutos. Diluir un volumen exactamente
medido de esta solucin stock cuantitativamente y Buffer N 01: 1,1%, pH 6,0- Disolver 2,0.g de Fosfato
mezclar con agua hasta obtener una preparacin de de Potasio Dibsico y 8,0g de Fosfato de Potasio
ensayo que contenga alrededor de 1,25.mg/mL de Monobsico en un litro de agua. Ajustar el pH con
ampicilina. Cuantificar de acuerdo a los ensayos cido Fosfrico 18.N o Hidrxido de Potasio 10.N a
yodomtricos de los antibiticos. pH 6,0 0,05

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Cintica y Estabilidad de Medicamentos

Valoracin de Iodo. 2. Cid, E. 1992; Control de calidad


biofarmacutico de medicamentos: Cintica de
Inactivacin y Titulacin- A 2,0 mL del estndar y la
disolucin, farmacocintica, biodisponibilidad;
muestra, en sus respectivos matraces, adicionar
Balgraf Chile.
2,0.mL de hidrxido de Sodio 1,0.N, mezclar y agitar,
y dejar reposar por 15 minutos. A cada matraz 3. Harris, D. 1992; Anlisis Qumico
adicionar 2,0.mL de cido clorhdrico, y adicionar Cuantitativo; Iberoamericana Mxico.
10.mL de yodo 0,01.N SV, inmediatamente colocar
4. United States Pharmacopeial` Convention,
una tapa, y dejar reposar por 15 minutos. Valorar con
INC.; 1995; USP NF: USP 23; NF-18; Rand
tiosulfato de sodio 0,01N SV. El punto final es
McNally USA.
visualizado adicionando 1 gota de almidn TS y
continuar la valoracin hasta obtener un color azul.
Determinacin del Blanco- A un matraz que contenga
2,0.mL del estndar adicionar 10,0.mL de Yodo
0,01.N VS. Si el estndar contiene amoxicilina o
ampicilina, inmediatamente adicionar 0,1.mL de cido
clorhdrico 1,2.N. Inmediatamente valorar con
tiosulfato de sodio 0,01.N SV. Adicionar 1 gota de
almidn y valorar hasta la aparicin de un color azul.
Similarmente tratar el matraz que contiene 2,0.mL de
la muestra.
Clculos- Calcular los microgramos (o unidad)
equivalente (F) de cada mL de tiosulfato de Sodio
0,01.N consumidos por el estndar mediante la
frmula:
(2)( )
Donde C es la concentracin, en mg/mL, del
estndar de referencia en el estndar, P es la potencia,
en ug/mg (o unidad) del estndar de referencia, B es
el volumen en mL del tiosulfato de sodio 0,01.N
consumidos en la determinacin del blanco. E I es el
volumen en mL de del Tiosulfato de Sodio 0,01.N
consumidos en la Inactivacin y Titulacin. Calcular
la potencia del espcimen bajo ensayo por la frmula
dada en cada monografa individual.
Realizar paralelamente los clculos sin usar las
frmulas indicadas arriba, calcular con la frmula de
normalidad.
V) CLCULOS Y RESULTADOS
1. Determinar el orden de reaccin, la constante de
velocidad de reaccin y el tiempo de vida til.
2. Graficar y realizar la regresin lineal de los datos
de descomposicin hidroltica de la Penicilina G
Sdica.
VII) BIBLIOGRAFA
1. Avendao, M. 1997; Introduccin a la qumica
farmacutica; McGraw-Hill-Interamericana
Espaa.

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Cintica y Estabilidad de Medicamentos

III) MATERIAL, REACTIVOS Y EQUIPOS


EFECTO DE LA LUZ Beaker, tubos de prueba, gradilla, fiola, matraz,
pipeta y piseta.
ULTRAVIOLETA SOBRE Solucin de reactivo de Folin Ciocalteu, Acido
LA ESTABILIDAD DE LOS Tricloroactico al 10%
Balanza analtica, espectrofotmetro, lmpara
MEDICAMENTOS de luz U.V.
IV) PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
Preparacin de la muestra problema
I) INTRODUCCION 1. Preparar 50.mL de una solucin de cido
La permeabilidad a la luz del da es total. Sin ascrbico de una concentracin 30 mg%
embargo algunos polmeros son menos permeables a 2. Someter a la accin de la luz U.V. 5 mL de la
la luz ultravioleta. Por ejemplo: el polietileno trasmite solucin de cido ascrbico en frasco mbar,
el 70% de la radiacin ultravioleta de 200.nm y el 90% 5.mL en frasco transparente.
de la radiacin de 400.nm.
3. Someter a condiciones normales 5.mL de la
La disminucin en la transmisin, sobre todo en el solucin de cido ascrbico en frasco
ultravioleta se utiliza para la operacin de transparente.
envejecimiento.
4. Someter a condiciones normales 5.mL de la
Para esterilizar los envases de productos alimenticios solucin de cido ascrbico en frasco
y medicamentos, enseres mdicos, etc., se suele transparente y con incorporacin de oxgeno.
someter a las radiaciones ionizantes. La exposicin de
la pelcula de plstico a las radiaciones ionizantes 5. Cada 30 minutos tomar una alcuota de 0,2.mL
modifican su estructura submicroscpica y por lo de la solucin irradiada por la luz U.V. y
tanto su permeabilidad. Estas radiaciones ionizantes adicionar 0,8.mL de ATC 10%.
producen un agregado ms compacto de molculas. 6. Agitar y tomar de esta mezcla 0,3.mL y adicionar
Los exmenes espectrofotomtricos al IR muestran 0,5.mL de Reactivo de Folin Ciocalteu.
que la agregacin de las macromolculas es debida a la 7. Agitar por 5 minutos y agregar 1,6.mL de agua
formacin de la ligaduras C-C. Al mismo tiempo por destilada.
liberacin de hidrgeno y de hidrocarburos de bajo
peso molecular, se producen rupturas en las cadenas 8. Agitar y leer al espectrofotmetro a 760.nm.
principales y laterales y se forman dobles ligaduras.
Preparacin del blanco
En la mayor parte de los casos las radicales provocan
una destruccin oxidativa, al menos en la capa 1. Tomar 0,5.mL del reactivo de Folin Ciocalteu
superficial. Las radiaciones ionizantes modifican y adicionar 1,6.mL de agua destilada.
netamente la permeabilidad a los gases y a las
2. Agitar y leer al espectrofotmetro a 760.nm.
constantes de solubilidad de las partculas slidas.
Cuantificacin
Como regla general las radiaciones ionizantes le
disminuyen la permeabilidad de los gases, lo que se 1. Preparar estndares de cido ascrbico de
debe a lo compacto de las molculas superficiales. 10.mg%, 20 mg% y 30 mg%.
2. Seguir de igual forma que la preparacin de
II) OBJETIVOS
muestra problema, desde el paso 5 al 8.
Determinar el efecto de la luz ultravioleta sobre V) CLCULOS Y ANLISIS DE DATOS
una forma farmacutica slida.
Calcular la cantidad de cido ascrbico en cada
Graficar la concentracin de la forma intervalo de tiempo mediante la frmula:
farmacutica versus el tiempo de exposicin.
Cst
mg%vit.C = Amp
Cmp

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Cintica y Estabilidad de Medicamentos

Donde: Cst = Concentracin del estndar.


Ast = Absorbancia del estndar.
Amp = Absorbancia de la muestra.
Graficar la variacin de la concentracin de cido
ascrbico en funcin del tiempo.
VI) CUESTIONARIO
Describir casos particulares de la influencia que
ejercera la luz U.V. en la estabilidad de los
medicamentos.
Realizar el anlisis de regresin lineal de los
datos obtenidos en la prctica, determinar el
orden de reaccin. k, t90% y t50%.
VII) BIBLIOGRAFA
1. Avendao, M. 1997; Introduccin a la qumica
farmacutica; McGraw-Hill-Interamericana
Espaa.
2. Cartstense, J.; 1995; Drug Stability Principles
and Practices, 2 Edic.; Marcel Dekker, INC.
USA.
3. Genaro, A. 1987; Remington Farmacia; 17
Edic.; Mdica Panamericana Argentina; Tomo
I y II
4. Trillo, F.; 1993; Tratado de farmacia galnica;
Luzn S.A. Madrid.
5. United States Pharmacopeial` Convention,
INC.; 1995; USP NF: USP 23; NF-18; Rand
McNally USA.
6. Yarlequ, L; Arons, M. 2000; Cintica y
estabilidad de medicamentos: Solucionario de
Problemas; UNSCH-Ayacucho.

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