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gastrointestinal
y nutricin
Comit Editorial
Dr. Oscar Brunser
Dra. Sylvia Cruchet
Prof. Martin Gotteland
Periodista
Mara Ester Avils
Produccin Grfica
Neograph Ltda.
Diseo: Cristian Guerra.
Representante Legal
Fernando Del Solar
Presidente Ejecutivo Nestl Chile S.A.
Derechos reservados.
Prohibida su reproduccin total o parcial.
Fisiologa gastrointestinal y nutricin
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
Agradecimientos
Oscar Brunser
A Norma, mi esposa, por su comprensin y por ser el
apoyo incondicional en el desarrollo de mi vida y mi
trabajo. A mis hijos y nietos por su generosidad y su
amor autntico y transparente.
Sylvia Cruchet
A mis padres, por impulsarme a crecer y darme la
formacin y el amor para llegar a ser la mujer que
soy. A mis hijos Karina y Rodrigo, por ser la razn de
mi vida y una fuente de inspiracin.
Martin Gotteland
A mis padres, a mis hijos, a mi pareja y a mi nieta,
por estimular mi vida da a da y hacerme sentir que
el esfuerzo vale la pena.
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
Editores Autores
Catalina Carrasco
Qumico Farmacutico,
Doctor en Ciencias, Farmacologa,
Laboratorio de Microbiologa y Probiticos
Instituto de Nutricin y Tecnologa de los
Alimentos (INTA)
Universidad de Chile
Avda. El Lbano 5524 Macul
Santiago Chile
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
- XII -
Fisiologa gastrointestinal y nutricin
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
ndice Captulo 6
DISGESTIN Y ABSORCIN DE LAS PROTENAS..123
Carta Martn Gotteland, Oscar Brunser
PRESIDENTE EJECUTIVO DE NESTLE..........III
Fernando Del Solar Captulo 7
ABSORCIN Y TRANSPORTE DE
Prlogo MICROMINERALE.................................................133
scar Brunser, Sylvia Cruchet Manuel Olivares, Fernando Pizarro, Daniel Lpez de
Martin Gotteland.......................................V Romaa, Miguel Arredondo
Prefacio Captulo 8
Jaime Rozowski N.....................................VII ABSORCIN Y TRANSPORTE DE VITAMINAS....151
Daniel Lpez de Romaa, Gabriela Durn
Agradecimientos......................................IX
Captulo 9
Editores / Autores.......................................XI ABSORCIN DE CALCIO, FSFORO
Y VITAMINA D......................................................167
Captulo 1
Santiago Muzzo
ESTRUCTURA DEL INTESTINO DELGADO....1
Oscar Brunser
Captulo 10
ABSORCIN Y METABOLISMO INTESTINAL
Captulo 2
DE POLIFENOLES Y VITAMINA C........179
FISIOLOGA GSTRICA: CIDO CLORHDRICO
Catalina Carrasco, Mara Luisa Mizgier
Y PROTEASAS............................................39
Carolina Serrano, Paul R. Harris
Captulo 11
MOTILIDAD COLNICA, DEFECACCIN
Captulo 3
ABSORCIN INTESTINAL DEL AGUA Y SUS ALTERACIONES................................197
Y LOS ELECTROLITOS.................................61 Carlos Defilippi
Martn Gotteland
Captulo 12
Captulo 4 MICROBIOTA INTESTINAL, PREBITICOS
DIGESTIN Y ABSORCIN DE LOS HIDRATOS Y PROBITICOS....................................215
DE CARBONO............................................75 Martn Gotteland, Oscar Brunser
Roberto Quezada, Maricela Daz, Buford L. Nichols
Captulo 13
Captulo 5 INMUNIDAD DE LA MUCOSA
DIGESTIN Y ABSORCIN DE LOS LPIDOS...105 GASTROINTESTINAL..................237
Martn Gotteland, Oscar Brunser Lei Lu, W. Allan Walker
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Fisiologa gastrointestinal y nutricin
Captulo 14
MECANISMOS DE CONTROL
DE LA INGESTA DE ALIMENTOS...............259
Fernando Torrealba
Captulo 15
ALTERACIONES DE LA ABSORCIN DE
NUTRIENTES. ENFERMEDAD CELACA....273
Sylvia Cruchet, Oscar Brunser
Captulo 16
FISIOLOGA HEPTICA....303
Juan Pablo Arancibia, Sandra Hirsch, Jaime Poniachik
Captulo 17
FUNCIN PANCRETICA EXOCRINA.....319
Zoltn Berger
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CAPITULO 1
Estructura del
intestino delgado
scar Brunser
La barrera ms extensa que separa al organismo del particulada mediante los quilomicrones, que se in-
medio ambiente externo es el epitelio intestinal, la corporan en ltimo trmino a la circulacin venosa
monocapa de enterocitos que recubre el lumen del pero sin pasar por el hgado. El funcionamiento de
intestino delgado. Esta no es una barrera pasiva sino la mucosa intestinal es modulado por una densa
una defensa activa frente a las bacterias, virus, pa- inervacin autnoma que representa, por su peso,
rsitos y molculas provenientes del exterior, inclu- el segundo rgano del sistema nervioso y, adicio-
yendo los alimentos. Las enzimas y las sales biliares nalmente, por un conjunto de clulas que sintetizan
secretadas al lumen del intestino, digieren los nu- pptidos hormonales con funciones endocrinas, pa-
trientes presentes en los alimentos y los enterocitos racrinas y autocrinas como parte de lo que ha sido
se encargan de su digestin terminal as como de denominado el sistema enteroendocrino.
transportar en forma eficiente los compuestos re- El objetivo de este captulo es describir la mucosa
sultantes, ya sea mediante procesos selectivos y re- del intestino delgado, que, aunque aparentemente
gulados o por difusin pasiva. Los enterocitos tienen es simple, es el sustrato anatmico de una funciona-
tambin la capacidad de transportar molculas en lidad extraordinariamente compleja.
sentido inverso, es decir, desde la circulacin sangu-
nea y linftica y a travs de la lmina propia hacia el La pared del intestino delgado
lumen intestinal; este trnsito opera principalmente
para el agua, los electrolitos, y tambin son trans- En forma esquemtica la pared del intestino delga-
portadas, aunque en cantidades mucho menores, do est formada, desde el interior hacia el exterior,
molculas de mayor tamao como la seroalbmi- por la mucosa intestinal con su monocapa de clulas
na y las inmunoglobulinas. Estos intercambios son epiteliales prismticas y la lmina propia de tejido
posibles porque el conjunto de clulas constituido conectivo laxo que le proporciona soporte, nutricin
por los enterocitos, en conjunto con el tejido conec- y defensa. Inmediatamente por fuera de la muco-
tivo subyacente, integran una unidad funcional: la sa hay una delgada capa de fibras musculares lisas,
mucosa intestinal. En la mucosa intestinal, la lmina la muscularis mucosae, que marca el lmite entre
propia proporciona no slo un soporte fsico para la mucosa y las dems estructuras de la pared del
el epitelio, sino que aporta mecanismos defensivos intestino. Por fuera de la muscularis la submucosa
que constituyen el mayor sistema inmunitario del est formada por tejido conectivo ms denso por el
organismo. Los capilares sanguneos transportan que transitan vasos sanguneos arteriales que pro-
rpida y eficientemente los nutrientes hidrosolu- porcionan la irrigacin sangunea a la mucosa, y por
bles absorbidos a travs del hgado, mientras que venas y vasos linfticos que transportan al resto del
los capilares linfticos movilizan los triglicridos y organismo los nutrientes absorbidos; en la submu-
otros compuestos liposolubles presentes en forma cosa hay adems numerosos nervios y ganglios del
Estructura del intestino delgado
sistema nervioso autnomo. Por fuera de la submu- orientacin es perpendicular a la direccin del lu-
cosa hay dos capas de tejido muscular liso, la interna men (Figura 1). Las vlvulas sobresalen de la super-
denominada circular interna cuyas fibras muscula- ficie de la mucosa hasta 10 milmetros y miden de
res lisas estn dispuestas en espirales apretadas en 25 a 50 milmetros de largo. La funcin de estas es-
tanto que la ms externa, cuyas espirales son muy tructuras es favorecer la mezcla del contenido del
alargadas, es denominada capa longitudinal exter- lumen con las secreciones intestinales, pancretica
na. y biliar y hacer ms eficiente el proceso de la diges-
tin (1). El nmero de vlvulas conniventes va dis-
La mucosa del intestino delgado minuyendo desde el duodeno hacia el leon, a cuyo
nivel la superficie de la pared es prcticamente lisa,
A simple vista la superficie interna del intestino del- a excepcin de los folculos linfticos solitarios y de
gado est caracterizada por repliegues semilunares las placas de Peyer, en posicin antimesentrica.
formados por la mucosa y la submucosa, llamados El aspecto aterciopelado de la mucosa se debe a
vlvulas conniventes o pliegues de Kerkring, cuya las vellosidades intestinales, todas ms o menos de
Vellosidad
Vlv
u
la co
nniv
Lmina propia
ente
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Figura 5. Epitelio de vellosidad intestinal. Est formado por clulas prismticas altas con sus ncleos aproximadamente a la misma altura; el
ribete estriado es grueso y parejo; a nivel de las uniones intercelulares se observan las bandas de cierre como puntos oscuros (circulo). Deba-
jo del ribete estriado hay una zona clara sin organelos. El citoplasma es granular. La membrana basal es gruesa y refringente. Hay linfocitos
intraepiteliales. La clula caliciforme se inserta en la membrana basal por un pie delgado y basfilo que contiene el ncleo; su teca se abre
al lumen por un ostium estrecho. En la lmina propia se observan miofibroblastos, linfocitos y capilares subepiteliales. (H.E. Original x 1200).
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Estructura del intestino delgado
Figura 7. Clulas en mitosis en cripta de Lieberkhn. La mitosis Figura 8. La clula del corte transversal de una cripta cuyo cito-
inferior es una metafase y se observan su huso acromtico y un plasma est ocupado por grnulos densos que ocultan el ncleo,
centro celular. La otra mitosis est en telofase y se est formando es un elemento del sistema enteroendocrino. (Epon. Azul de meti-
el plano de divisin del citoplasma. (HE. Original x 1200). leno-Azur II. Original x 500.)
Figura 9. Cripta de Lieberkhn cuyo fondo hay clulas de Paneth cuyo citoplasma supranuclear est ocupado por grnulos densos. (Epon.
Azul de metileno-Azur II. Original x 500).
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Figura 13. Vista general con el microscopio electrnico del epitelio intestinal. El ribete estriado est constituido por microvellosidades de
forma y tamao regulares. En el citoplasma hay mitocondrias alargadas y cisternas del retculo endoplsmico; el aparato de Golgi es su-
pranuclear y contiene algunas gotas de grasa teidas de negro por el osmio. El ncleo es ovoide. (Original x 3200).
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Figura 16b. Corte transversal del ribete estriado a nivel de las ra-
ces de las microvellosidades y la malla terminal. Se observa el haz
denso de filamentos de actina de las races y la malla terminal
que se dispone entre ellas como acmulos de material denso; a
ese nivel hay tambin algunos filamentos del citoesqueleto des-
mosmico. (Original x 72.500).
Figura 16a. Corte transversal del ribete estriado. Las microvello-
sidades se disponen en grupos de seis y una al centro, ndice de
que su empaquetamiento es el mximo posible. El dimetro de las
microvellosidades es uniforme as como el grosor de su membra- sigue trayectos arqueados en su espesor; estos fila-
na plasmtica. (Original x 19000). mentos contribuyen a anclar el pice al citoplasma
del enterocito (Figuras 16b y 18).
es importante para la estabilidad mecnica del pice La rigidez, elasticidad y estabilidad del pice de los
del enterocito, que puede ser separado como una enterocitos se debe a la disposicin particular de sus
sola unidad del resto del cuerpo celular por m- constituyentes y le permite adaptarse a las fuerzas
todos fsicos (vibracin, shock osmtico). La malla mecnicas a las que es sometido. Al distender asas
terminal est formada principalmente por miosina de intestino delgado de ratas inyectando al lumen
no muscular y otras protenas, algunas de las cuales suero fisiolgico a presin, se produce una reorien-
establecen uniones con los filamentos de actina de tacin de la malla terminal que se vuelve densa, lo
las races de las microvellosidades; de manera que
que tambien sucede con los filamentos del citoes-
los microfilamentos de la malla terminal conectan
queleto desmosmico que se disponen paralela-
entre si las races de las microvellosidades y es proba-
ble que establezcan asimismo algn tipo de conexio- mente a la superficie luminal; al mismo tiempo la
nes con los filamentos de citoqueratina de la malla disposicin ordenada de las microvellosidades in-
desmosmica e incluso con vesculas que son trans- sertas en el borde de las brechas de la malla termi-
portadas hacia el interior del enterocito (Figura 16b). nal, se altera por la traccin que sta ejerce a nivel
Entre las races de las microvellosidades, pero sin del extremo de las races desde diferentes sentidos
entrar en contacto con ellas, la malla terminal es (Figura 19) (6).
atravesada por filamentos intermedios de citoque- Entre las races de las microvellosidades se observan
ratina que se originan en los desmosomas y que con frecuencia canales pinocitticos y vesculas con
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Figura 17. Microvellosidades del ribete estriado de una clula epitelial del tercio medio de una vellosidad. Por fuera de la hoja externa de
la membrana plasmtica se observa una red tupida de filamentos cortos que se tien fuertemente con rojo de rutenio y corresponden al
glicoclix. (Tincin en bloque: rojo de rutenio. Original x 110.000).
cubiertas de clathrina que transitan hacia el interior pasivos, participa en el proceso de recepcin de se-
de la clula. Es probable asimismo que algunas ve- ales y en su transcripcin hacia el interior de los
sculas se muevan en sentido inverso como parte de enterocitos que como respuesta modifican su fi-
procesos de exocitosis (Figura 20). siologa. Por otra parte, molculas sintetizadas por
las clulas pueden difundir hacia clulas vecinas o
La membrana plasmtica lejanas en procesos de transporte en que tambin
participa la membrana celular.
La membrana plasmtica no slo define los lmites La estructura bsica de la membrana plasmtica es
de cada clula, sino que mediante su permeabilidad la bicapa de lpidos, formada fundamentalmente
selectiva y sus mecanismos de transporte posibilita por cidos grasos y 500 a 1.000 fosfolpidos, esfin-
que se generen diferencias de composicin y de pa- golpidos y esteroles qumicamente diferentes. Los
rmetros fsico-qumicos entre los compartimientos fosfolpidos son una familia compleja de molculas
extra e intracelular. La membrana plasmtica es la que tienen en su composicin una molcula de gli-
estructura que tienen que atravesar las molculas cerol cuyos tres hidroxilos estn esterificados por
absorbidas por mecanismos activos, facilitados o dos cidos grasos con distintos grados de insatura-
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Esto explica porqu la membrana plasmtica de el complejo de unin aparece en la parte superior
los enterocitos tiene dos espesores diferentes: 105 de la membrana intercelular como una mancha den-
Angstrom a nivel de las microvellosidades debido a sa a nivel del pice celular, y recibi el nombre de
la gran cantidad de enzimas, transportadores y re- banda de cierre (Figuras 5 y 6) (3).
ceptores incorporados en su espesor y slo 72 Angs- En observaciones con el microscopio electrnico la
trom en la membrana basolateral (Figura 16 )(15). znula occludens (en ingls tight junction), tiene una
profundidad de 100 a 600 nm, mayor en las clulas
El complejo de unin y el transporte de las vellosidades que en las criptas de Lieberkhn
paracelular (16, 18). Su principal caracterstica es que en cortes
orientados adecuadamente se observan fusiones de
El complejo de unin de las membranas intercelu- las hojas externas de la membrana plasmtica de las
lares fue descrito por Farquhar y Palade (16). Dicho clulas contiguas, de manera que en vez de existir
complejo consta de tres componentes que, desde a ese nivel dos estructuras trilaminares en contac-
el ms superficial al ms profundo son: 1) la unin to con un total de seis capas, debido a dicha fusin
estrecha, llamada znula occludens (ZO); 2) la unin slo se observan cinco capas (Figura 18 y 21). Estas
intermedia o znula adhaerens (ZA) y finalmente 3) fusiones de las hojas externas de la membrana plas-
un desmosoma o mcula adhaerens (MA) (16, 17) mtica se producen en relacin con una red de mi-
(Figuras 18 y 21). Mientras que las znulas occlu- crofibrillas intramembranosas y los correspondien-
dens y adhaerens son estructuras continuas que for- tes surcos que se forman a su nivel en el espesor
man un anillo en la periferia de cada clula, los des- de las hojas externas de la membrana plasmtica;
mosomas son estructuras focales. Cuando la unin las fusiones cierran los espacios intercelulares. La
intercelular es observada con el microscopio de luz, unin estrecha es un componente fundamental de
la funcin de barrera del epitelio, ya que establece
la polaridad de las clulas epiteliales y regula la per-
meabilidad paracelular, un proceso complejo en el
que participan molculas que coordinan y regulan
el paso de los solutos que de esta forma atraviesan
la capa epitelial sin pasar por el citoplasma de los
enterocitos (19).
En la enfermedad celaca la profundidad de la unin
estrecha y el nmero de fibrillas intramebranosas
estn disminuidos y se ha postulado que esta es una
manifestacin ultraestructural de las alteraciones
inducidas en los enterocitos por la gliadina; sera
adems una de las causas de las fallas de la funcin
de barrera del epitelio intestinal en esta patologa
(Figura 22) (20). Se ha sugerido que las fallas de
estos mecanismos tambin participaran en la pa-
togenia de infecciones virales, de algunos tumores
malignos y de enfermedades autoinmunes. Es po-
Figura 21. Complejo de unin en que se visualizan la unin imper- sible que las clulas dendrticas puedan introducir
meable, la unin intermedia y el primer desmosoma. En este l- prolongaciones citoplasmticas a travs de la unin
timo se observan las placas desmosomicas y la placa que bisecta
su espacio intercelular. Tincin en bloque con acetato de uranilo. impermeable para muestrear el contenido intestinal
(Original x 80.000). sin que se altere la capacidad de barrera del epitelio,
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Figura 24. Vista general del citoplasma de un enterocito del tercio medio de una vellosidad. Se observan mitocondrias alargadas, muchas
asociadas con el retculo endoplsmico granular al que estn adheridos ribosomas aislados y polisomas. Hay algunas vesculas del retculo
endoplsmico liso y en la parte superior de la ilustracin un cuerpo multivesicular. (Original x 24.000).
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La cripta de Lieberkhn
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Figura 28b. A mayor aumento la capa densa de la lmina basal Figura 28c. Pseudopodio de enterocito que penetra a la lmina pro-
tiene una estructura finamente filamentosa. (Original x 42.000). pia a travs de una brecha en la lmina basal. (Original x 38.000).
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plazo, cuando se ha generado una poblacin reno- flico (1). El mucus se vacia hacia el lumen intestinal
vada de clulas absortivas. Cuando el dao afecta a en forma de grnulos ms o menos aglomerados
las clulas de las criptas en divisin, por ejemplo por (Figuras 5 y 6) (1).
efecto de radiaciones ionizantes o frmacos antitu- El ribete estriado de estas clulas est formado por
morales, la clula madre es la encargada de iniciar microvellosidades escasas, cortas e insertadas irre-
el proceso reparativo, que puede tener una latencia gularmente, cuya continuidad puede estar interrum-
ms prolongada ya que esta clula se divide aproxi- pida por invaginaciones ms o menos profundas que
madamente cada 25 das. corresponden a espacios ocupados por grnulos de
Las clulas de las criptas juegan un papel importan- mucina que han sido vertidos al lumen intestinal (48,
te en el control de la secrecin de cloruro y agua, 49). Los grnulos maduros de mucina miden hasta 3
ya que en su membrana plasmstica est localizado m de dimetro, estn dispuestos apretadamente
el mecanismo regulador de la conductancia trans- en la teca y cada uno de ellos est rodeado por una
membranosa del transporte de cloruro de la fibrosis membrana trilaminar (Figuras 29 y 30).
qustica (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regu- Entre los grnulos hay lminas delgadas de citoplas-
lator) (46). Este mecanismo est alterado en la fibro- ma con ribosomas y vesculas del retculo endopls-
sis qustica. mico; es posible que estos segmentos de citoplas-
ma sean secretados al lumen intestinal junto con la
Las clulas caliciformes mucina (45). La pared de la teca misma es delgada y
su citoplasma contiene los organelos propios de una
Dispersas entre las clulas epiteliales de las criptas clula eucariota. Entre la teca y el ncleo celular hay
y las vellosidades, hay un nmero variable de clu- un aparato de Golgi voluminoso en el que comien-
las productoras de mucina, las que por su forma de
copa reciben el nombre de clulas caliciformes. El
origen de las clulas caliciformes es la clula madre
de la cripta (47). En el tercio superior de las criptas
de Lieberkhn algunas de estas clulas tienen mor-
fologas intermedias entre los elementos celulares
indiferenciados y los plenamente maduros: estas
clulas oligomucinosas probablemente representan
etapas intermedias del proceso de maduracin. Las
clulas caliciformes parecen ser ms abundantes en
la base que en el tercio distal de las vellosidades,
aunque es posible que esto se explique porque es-
tas ltimas han descargado su mucina. Estas clulas
migran de manera sincrnica con los enterocitos y
se descaman en el pice de las vellosidades, tam-
bin con una vida media de aproximadamente 5
das (47).
La caracterstica distintiva de las clulas caliciformes
son los grnulos esfricos de mucina que llenan la
teca supranuclear (41). Inmediatamente por debajo Figura 29. Clula caliciforme. Los grnulos de mucus se comien-
de la teca se encuentran el aparato de Golgi, el n- zan a formar en el aparato de Golgi, en la base de la teca cuya
pared es densa y delgada. El citoplasma perinuclear es denso de-
cleo celular y por debajo de ste el citoplasma que- bido a la presencia de abundante retculo endoplsmico. (Original
da reducido a un pie estrecho, intensamente baso- x 4.000).
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electrolitos, variaciones del pH, cambios de la osmo- efectos asociados con el exceso o la deficiencia de la
laridad y la presencia de otras molculas bioactivas secrecin o la actividad de algunas de estas hormo-
en la pared del tubo digestivo, en su contenido o en nas. La vagotoma produce hipersecrecin de colecis-
el lumen, as como diversos estmulos nerviosos y toquinina y aumentos de los niveles de gastrina en
mecnicos. la sangre, aunque los niveles ms altos de gastrina
Esta multiplicidad de pptidos hormonales y regula- son detectados en el sndrome de Zollinger-Ellison,
dores es un ndice de la complejidad e importancia que es causado por tumores de las clulas G; estos
de este sistema para las funciones del tubo digesti- pacientes frecuentemente tambin tienen aumen-
vo. Tambin refleja la complejidad de las funciones tos de la secretina plasmtica. La harina de soya no
de cada uno de los segmentos del aparato digestivo lixiviada con agua, contiene un inhibidor de la tripsi-
y de su integracin tanto a nivel local como con el na que induce aumentos de la secrecin de colecis-
resto del organismo. toquinina; esto indica que factores presentes en la
Estudios clnicos en seres humanos y en animales dieta pueden modular la secrecin de algunas de las
de experimentacin han puesto en evidencia los hormonas producidas por las clulas enteroendo-
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crinas. En los pacientes colonizados por H. pylori se brana basal, los brazos de la U son ms gruesos que
producen disminuciones de la somatostatina plas- el citoplasma en contacto con la superficie luminar y
mtica, hormona producida tambin por las clulas el ncleo generalmente est localizado en un pie de
G. La secrecin de ghrelina, otra hormona de este clula (62). Las clulas M no se observan ni en las ve-
sistema, est aumentada en la anorexia nerviosa y llosidades intestinales ni en las criptas; se cree que
en el sndrome de Prader-Willi y, por el contrario, participan en el transporte de antgenos hacia las
est disminuida en la obesidad. La secrecin excesi- clulas encargadas de las etapas iniciales de las res-
va del polipptido intestinal vasoactivo (Vasoactive puestas inmunes. En la membrana plasmtica lumi-
Intestinal Polypeptide, VIP por sus iniciales en in- nal de estas clulas habra reas especficas para la
gls) est asociada con aumentos considerables de captacin de algunos antgenos (63) y adicionalmen-
la secrecin de agua, cloruro y bicarbonato a nivel te protenas, bacterias y virus que son incorporados
de las criptas de Lieberkhn y se manifiesta por una a vesculas endocticas en la membrana plasmtica
copiosa diarrea acuosa. Los niveles plasmticos de luminar y transportados a prelisosomas y lisosomas.
motilina estn disminuidos en la gastroparesia idio- All sus antgenos son procesados y sus eptopes son
ptica y estn aumentados en el clico infantil y en presentados a las clulas dendrticas y los macr-
fagos del bolsillo o a los linfocitos presentes en el
algunos pacientes con diabetes mellitus o con el sn-
epitelio que recubre los folculos linfticos o a aque-
drome de Zollinger-Ellison. El pptido YY est dismi-
llos que estn en el corion de la mucosa (64) para
nuido en la obesidad y, por el contrario, est aumen-
iniciar las respuestas inmunes (65-67). El origen de
tado en la malabsorcin de lpidos y en el sndrome
las clulas M no se conoce pero probablemente se
de dumping postgastrectoma y en patologas como
derivan de las clulas madres de las criptas; su vida
la enfermedad celaca, la contaminacin bacteriana
media sera similar a la de las dems clulas epitelia-
masiva de segmentos del intestino delgado alto y en
les que recubren los folculos (68).
las resecciones intestinales extensas. Adicionalmen-
te, en los pacientes celacos disminuye la liberacin
Clulas caveoladas y clulas en copa
de secretina (59, 60, 60b). La descripcin de estas
alteraciones enteroendocrinas pone en evidencia
Las clulas caveoladas, llamadas tambin clulas
su trascendencia en el funcionamiento normal del multivesiculares, se caracterizan por tener altu-
organismo (61). ra normal pero con un pice estrecho cuyo ribete
estriado est formado por microvellosidades esca-
Clulas epiteliales especializadas sas, ms largas y gruesas que las de los enterocitos
maduros y cuyas races de actina penetran en el
Clulas M citoplasma hasta las proximidades del aparato de
En la superficie luminal de los folculos linfticos so- Golgi (69). Entre las races frecuentemente hay mi-
litarios y de las placas de Peyer, hay clulas aisladas crotbulos y caveolas dispuestas en lnea (que dan
denominadas clulas M, tambin llamadas clulas su nombre a estas clulas); las caveolas contienen
epiteliales asociadas con los folculos linfticos, que un material filamentoso parecido al glicoclix (Figu-
se caracterizan por su morfologa distintiva ya que ra 32) (70, 71). Estas clulas estn presentes en for-
su ribete estriado est formado por unos pocos plie- ma aislada en todo el intestino delgado y migraran
gues y microvellosidades, su citoplasma tiene forma desde las criptas hacia las vellosidades pero su ve-
de U invertida y en su concavidad, llamada bolsillo, locidad de recambio es de aproximadamente 8 das
que est orientada hacia la base del epitelio, se alo- y se estima que se originan tambin de las clulas
jan linfocitos, clulas dendrticas y macrfagos (61). madres (72). Su funcin no se conoce con precisin
En la base de estas clulas, en contacto con la mem- pero se cree que seran receptores unicelulares de
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Figura 33a. Fondo de cripta de Lieberkhn con varias clulas de Paneth con sus grnulos caractersticos. Por fuera de las crip-
ta, se observan algunas clulas de la malla de miofibroblastos y sus prolongaciones que rodean a la cripta. (Original x 3.000).
timidina tritiada aparecen marcadas slo despus uno est rodeado por un halo translcido situado
de 48 horas de inyeccin continua (80). Las clu- inmediatamente por debajo de su membrana y tie-
las de Paneth se originan de las clulas madres, su ne adems un nucleoide central denso. Los grnulos
recambio es lento y su supervivencia es de 20 a 25 son sintetizados en el retculo endoplsmico granu-
das (80). En el lmite entre las clulas de Paneth y lar, en estrecha asociacin con las mitocondrias y
las clulas epiteliales indiferenciadas de la cripta se las cisternas del aparato de Golgi (82). La adminis-
observan formas inmaduras, con grnulos pequeos tracin de pilocarpina estimula su vaciamiento al
y escasos (81). lumen de las criptas, que es inhibido por la adminis-
En observaciones con el microscopio electrnico, el tracin previa de atropina (81).
ribete estriado es ralo y la mitad distal del citoplas- Los grnulos de las clulas de Paneth contienen en-
ma est ocupada por los grnulos caractersticos, zimas bactericidas, tales como la lisozima, y ppti-
cada uno de ellos rodeado por una membrana; en dos de la familia de las defensinas, denominados
el ser humano los grnulos tienen estructura homo- criptidinas, que han sido identificados tambin en
gnea (Figura 33b), en tanto que en los ratones cada el lumen de las criptas de Lieberkhn (83, 85). Las
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Estructura del intestino delgado
defensinas son antibiticos endgenos cuya activi- La lmina propia de la mucosa sirve de soporte al
dad microbicida est dirigida tanto contra bacterias epitelio intestinal y al mismo tiempo le proporciona
gram positivas y negativas como tambin contra circulacin sangunea y venosa y una rica inervacin
hongos, virus y protozoos (85-87). autnoma; en l residen miofibroblastos que forman
La importancia de la maduracin funcional de las c- un armazn que da forma y sustento a las criptas y
lulas de Paneth queda demostrada por el hecho de vellosidades. Estas son clulas de forma estrellada
que al nacer los ratones, son susceptibles a la infec- que con sus prolongaciones arman verdaderas redes
cin por Shigella, en tanto que a la semana de vida, en que entran en contacto entre si. Adems, estas
una vez que estas clulas han alcanzado la madurez, clulas propias del tejido conectivo estn encargadas
los animales se vuelven refractarios a este agente de sintetizar algunas molculas de la lmina basal del
(93). Teniendo en cuenta estos hallazgos y las capa- epitelio y diversos tipos de fibras colagnas (Figuras
cidades bactericidas de sus pptidos y enzimas, se 34a y b).
ha propuesto que un papel importante de las clulas De las clulas del aparato inmunitario predominan
de Paneth sera proteger la integridad de las clu- en la lmina propia los linfocitos y las clulas plas-
las madres de las criptas de Lieberkhn. Otras fun- mticas. Estas ltimas se caracterizan por el consi-
ciones de estas clulas son regular la composicin derable desarrollo de su aparato de Golgi adosado al
y densidad de las poblaciones de microorganismos ncleo (Figura 35). Los linfocitos son clulas peque-
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Estructura del intestino delgado
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Estructura del intestino delgado
Figura 35. Linfocitos y clulas plasmticas en el corion de la mucosa. Las clulas plasmticas tienen un aparato de Golgi muy desarrollado
y abundante retculo endoplsmico dispuesto en cisternas paralelas que llenan su citoplasma. Los linfocitos son clulas pequeas, con un
ncleo voluminoso y escaso citoplasma con pocos organelos. (Original x 4.900).
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Estructura del intestino delgado
Figura 37a. Clula cebada en el eje conectivo de una vellosidad. Figura 37b. Grnulos de una clula cebada a mayor aumento. Se
Se observan algunas inclusiones laminares y como cilindros enrro- observa el enrollamiento concntrico de los tbulos organiza-
llados. (Original x 9.000). dos en lminas. (Original x 204.000).
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Estructura del intestino delgado
Figura 38. Capilar sanguneo. Se observa el cuerpo celular y el ncleo de un endoteliocito; la pared del capilar est formada por cuatro clu-
las y presenta numerosos poros. La lmina basal que se bifurca para incluir dos fibras musculares lisas. En el espacio intercelular alrededor
del capilar, hay quilomicrones de distinto tamao y densidad. (Original x 11.000).
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CAPITULO 2
Fisiologa gstrica:
cido clorhdrico y proteasas
Carolina Serrano, Paul R. Harris
El estudio de la fisiologa y la fisiopatologa gstricas la infeccin por H. pylori son de alta complejidad y no
experimentaron grandes avances durante el siglo XX; existe hasta el momento un marcador nico a nivel
sin embargo, desde el descubrimiento en los aos de la bacteria o del hospedero que prediga el desa-
80, por los mdicos australianos Barry Marshall y Ro- rrollo clnico de la infeccin. La presencia de facto-
bin Warren de la bacteria Helicobacter pylori, la com- res de virulencia, los polimorfismos en determinadas
prensin de la etiologa de numerosas patologas citoquinas, el infiltrado inflamatorio y el tipo de res-
gastrointestinales como la lcera pptica y el cncer puesta Th observada, adems de factores externos
gstrico, cambi radicalmente. Con ello, todos los como el consumo de alcohol, tabaco y la alimenta-
conocimientos previos fueron sometidos a una pro- cin, cumplen papeles fundamentales como factores
funda reevaluacin crtica, generando una explosin de riesgo en el desarrollo de patologas de mayor
del conocimiento del estmago en aspectos tan no- gravedad. Es la relacin entre estos factores la que
vedosos como la ecologa bacteriana del antes con- contribuye de manera diferencial a la evolucin de la
siderado rgano asptico. Tambin, los aspectos de infeccin por H. pylori en un individuo en particular.
digestin por pepsinas y cido clorhdrico han sido
intensamente reevaluados.
1. Fisiologa gstrica
H. pylori, el patgeno ms comn del tracto gastro-
intestinal en los seres humanos, es tambin la causa La anatoma del estmago comprende tres reas
ms comn de gastritis crnica y est etiolgicamen- topogrficas (fondo, cuerpo y antro) y dos reas
te asociado con las lceras duodenal y gstrica, el funcionales (reas glandulares oxntica y pilrica). El
adenocarcinoma gstrico y el linfoma tipo MALT. Pre- rea oxntica, caracterizada por la presencia de c-
senta mltiples factores de virulencia asociados con lulas parietales secretoras de cido clorhdrico (HCl)
la capacidad de colonizacin del epitelio gstrico, la comprende aproximadamente un 80% del rea total
sobrevivencia al ambiente cido, la capacidad de ad- del estmago. La glndula oxntica est organizada
herencia y a la capacidad de generar inflamacin y en unidades tubulares verticales, en donde encon-
romper la barrera epitelial. La respuesta inmune al tramos tanto clulas epiteliales gstricas como c-
patgeno est en directa relacin con la capacidad lulas productoras de mucus, clulas parietales pro-
de producir dao en la mucosa y generar una res- ductoras de HCl, clulas principales productoras de
puesta inflamatoria controlada, que permite el es- zimgenos como pepsingenos y lectinas, clulas
tablecimiento de condiciones de menor gravedad. enterocromafines (EC) productoras de pptido na-
Aunque la mayora de la gente est infectada, slo triurtico atrial, serotonina y adrenomedulina, clu-
una pequea proporcin tendr manifestaciones cl- las tipo EC productoras de histamina (ECL), clulas D
nicas de la enfermedad. Las patologas asociadas con que secretan somatostatina y clulas del tipo A o Gr
Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
que contienen ghrelina y obestatina. En el rea pil- Las tres vas principales involucradas en la estimu-
rica el tipo celular representativo son las clulas G, lacin de las clulas parietales para generar la se-
que secretan gastrina aunque tambin se encuen- crecin de cido son la va neuronal a travs de la
tran clulas D, clulas EC y clulas del tipo A o GR. acetilcolina, una va de estimulacin paracrina por
histamina secretada por las clulas del tipo EC y la
a) cido clorhdrico estimulacin hormonal a cargo de la gastrina. Esta
a.1) Secrecin de cido clorhdrico ltima acta a travs de la interaccin con los recep-
Las clulas parietales secretan HCl a una concentra- tores de colecistoquinina (CCK-2) en las clulas ECL,
cin molar de alrededor de 160 mmol/L o a pH 0.8. que liberan histamina que a su vez interacta con
El cido alcanza el lumen gstrico a travs de canales receptores de histamina en las clulas parietales. Es-
presentes en la capa mucosa creados por las altas tas tres vas paralelas y no excluyentes generan cas-
presiones hidrostticas intraglandulares que ocu- cadas de AMP cclico que estimulan la activacin de
rren durante la secrecin. la bomba de protones en la clula parietal (Figura 1).
Ach Clula
Neurona parieral
M3
Ca2+ Lmen
gstrico
CCK-2R
cAMP H+H+
ATPasa
Clula G Gastrina
CCK-2R
HCI
Ca2+
Grhelina
Somatostatina
GRP (+) (-)
GLP-1
Orexina
Leptinas
Glucocorticoides
Figura 1. Principales mecanismos de control de la secrecin de cido. Las tres vas principales involucradas en la estimulacin de las clulas
parietales para generar la secrecin de HCl son la va neuronal a travs de la acetilcolina, una va de estimulacin paracrina por histamina
secretada por las clulas del tipo EC y la estimulacin hormonal a cargo de la gastrina. GRP: pptido liberador de gastrina; Acth: acetilcolina;
ECL: clulas tipo enterocromafin; GLP-1: pptido tipo glucagn-1; CCK-2: receptor de celecistoquinina 2; M3: receptor muscarnico 3; cAMP:
AMP cclico.
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
a.2) Control de la secrecin del cido gstrico hormona trfica aumentado la proliferacin tanto
-Gastrina: sintetizada por las clulas G a partir del de las clulas parietales como ECL, dando cuenta de
precursor preprogastrina que es procesado de ma- su posible papel en el desarrollo de neoplasias en el
nera postraduccional en primera instancia al ser cli- tracto digestivo.
vado el pptido seal N-terminal, denominndose
progastrina. Posteriormente la progastrina es proce- -Histamina: generada a partir de la decarboxilacin
sada en vesculas intracelulares por endopetidasas y de L-histidina por la enzima HDC. Es capaz de difun-
carboxipeptidasas generando un precursor extendi- dir a las clulas parietales e interactuar con el recep-
do con glicinas. Se agrega un grupo amida y el pre- tor H2 de la histamina (Figura 1). Este receptor se
cursor es clivado para generar la gastrina-34 amida- encuentra acoplado a una protena G que a su vez
da, ms gastrina-17 que son las formas secretadas activa a una adenilato ciclasa para producir el au-
predominantemente por las clulas G. La gastrina es mento de la concentracin de AMPc lo que llevar al
el principal estimulante hormonal para la secrecin reclutamiento de la H+K+ ATPasa a la membrana api-
de HCl luego de la ingesta de alimentos. Activa en cal del canalculo y a la posterior secrecin de cido.
sus clulas blanco al receptor CCK-2 acoplado a una
protena G que activa a la fosfolipasa C (PLC) para -Acetilcolina: las clulas parietales expresan el sub-
generar Inositol 3-fosfato (IP3) e influjo de calcio y tipo M3 de receptor muscarnico (Figura 1). Estos
diacilglicerol (DAG), permitiendo la activacin de la se encuentran acoplados a PLC y aumentan la libe-
protena kinasa C (PKC). Adems, su accin est tam- racin de IP3 y calcio intracelular. Adicionalmente,
bin acoplada a otras vas de transduccin de sea- activan los subtipos muscarnicos M2 y M4 en las
les como la fosfatidilinostol 3 kinasa (PI3K) y MAPK clulas D, inhibiendo la secrecin de somatostatina
kinasas. El receptor CCK-2 se expresa tanto en clulas y removiendo as la inhibicin sobre la gastrina y su
parietales como ECL. La secrecin de cido media- rol inductor de la secrecin de cido.
da por gastrina ocurre de manera indirecta a travs
de la liberacin de histamina por las clulas ECL. Las -Pptido liberador de gastrina (GRP): perteneciente
clulas parietales, por su parte, necesitan de una a la familia de las bombesinas, el GRP interacta con
concentracin crtica de AMPc para poder ser sus- receptores acoplados a protenas G de los cuales un
ceptibles a la estimulacin directa por gastrina para subtipo se encuentra expresado en las clulas G y
secretar cido. D generando en ltima instancia el aumento de la
La gastrina regula la secrecin de histamina en dos secrecin de cido.
fases. Inicialmente, provocando la liberacin de gr-
nulos de histamina preexistentes y en, segundo lu- -Ghrelina: ligando endgeno del receptor del se-
gar, dando cuenta de la recuperacin de los grnulos cretagogo de la hormona de crecimiento. Sus ni-
de almacenaje aumentando la actividad de la hista- veles plasmticos aumentan antes de la ingesta de
mina decarboxilasa (HDC). alimentos y disminuyen despus de sta. Se ha re-
El pH gstrico regula parte del feedback que deter- portado la capacidad de la ghrelina de estimular la
mina la secrecin de gastrina. En condiciones de pH secrecin de cido a travs de estimulacin vagal y
bajo se inhibe la secrecin de gastrina. Por el con- liberacin de histamina.
tario, un pH gstrico alto aumenta la secrecin de
gastrina generando hipergastrinemia. Adicionalmen- -Orexina: las orexinas A y B son derivadas a partir de
te, la gastrina ejerce regulacin sobre su propia se- modificaciones postraduccionales de un precursor.
crecin, aumentando la liberacin de somatostatina Interactan mediante receptores acoplados a pro-
en el caso de encontrarse los niveles de la primera tenas G y su administracin intracerebroventricular
elevados. La gastrina tiene tambin funciones como y perifrica estimulan la secrecin de cido.
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
-Glucocorticoides: la administracin de glucocorti- La primera fase o fase ceflica se genera como res-
coides puede generar aumento en la secrecin de puesta a una estimulacin sensorial asociada con la
cido a travs de la activacin de la va de la PI3K comida ya sea por oler, saborear, deglutir, or, pensar
y la posterior activacin de la kinasa inducible por en comida o por hipoglucemia. Las reas del SNC im-
glucocorticoides (SGK1). Esta regula el transporte a portantes como centros reguladores de la fase cef-
la membrana apical de canales rectificadores de K+ lica de la secrecin gstrica son el rea postrema, el
indispensables para el funcionamiento de la bomba ncleo del tracto solitario y el ncleo motor dorsal,
H+K+ATPasa. que llevan a la activacin principalmente de neu-
ronas colinrgicas que llevan el impulso va nervio
-Somatostatina: principal inhibidor de la secrecin vago a las neuronas colinrgicas intramurales gs-
de cido gstrico. Se sintetiza a partir de un precur- tricas. Reportes en perros y humanos demostraron
sor de 92 aminocidos que se procesa para dar ori- una reduccin del 50% en la secrecin de cido gs-
gen a la somatostatina-28, forma predominante en trico en la fase ceflica asociado con vagotomas e
el intestino delgado, y a la somatostatina-14, forma inhibicin de receptores muscarnicos. La acetilcoli-
predominante tanto en el estmago como en los is- na liberada por las neuronas colinrgicas acta en el
lotes pancreticos y las neuronas entricas. Sus c- cuerpo gstrico de manera directa, estimulando las
lulas blanco son las clulas parietales, las clulas G y clulas parietales, o indirecta removiendo la influen-
ECL en las cuales acta a travs del receptor de so- cia paracrina inhibitoria mediada por la somatosta-
matostatina de subtipo 2, inhibiendo tanto la secre- tina sobre las clulas parietales y ECL, generando un
cin de cido de manera directa en la clula parietal,
efecto neto mediado por histamina, que da cuenta
o indirecta mediante la inhibicin de la liberacin de
de un aumento de la secrecin de cido por las clu-
gastrina e histamina.
las parietales en respuesta a histamina y un bloqueo
de la inhibicin paracrina va inhibicin de la soma-
-Leptinas: se les ha descrito un efecto inhibidor en la
tostatina. En el antro, la estimulacin colinrgica es-
produccin de cido. Secretadas por las clulas prin-
timula la secrecin de gastrina tambin de manera
cipales en el estmago en respuesta al carbacol y a
los alimentos, acta de manera indirecta a travs de directa sobre las clulas G y de manera indirecta va
la estimulacin vagal. la inhibicin de la secrecin de somatostatina.
La segunda fase o fase gstrica ocurre en respuesta
-Pptido tipo glucagn-1 (GLP-1): generado a partir a los estmulos qumicos derivados de la comida y de
de modificaciones postraduccionales de progluca- la distensin fsica del estmago por efecto de sta.
gn en respuesta a la presencia de nutrientes en el Esta fase aporta casi el 50% del total de la secrecin
lumen intestinal. Inhibe la secrecin de cido esti- cida y es mediada esencialmente por la gastrina. El
mulada por la ingesta de alimentos y el vaciamiento bloqueo o la inmunoneutralizacin de la gastrina en
gstrico mediante estimulacin vagal (1,2). modelos animales ha demostrado una disminucin
casi completa de la secrecin de cido durante el de-
a.3) Regulacin fisiolgica del cido en respuesta sarrollo de la fase gstrica. La utilizacin de bloquea-
a la comida dores H2 sugiere adems que el efecto no es directo
La estimulacin fisiolgica de la secrecin de ci- sobre la clula parietal propiamente tal sino a travs
do ha sido dividida clsicamente en tres fases, an de la liberacin de histamina a consecuencia del au-
cuando la mecnica de dicha secrecin no tiene un mento en la gastrina.
carcter discreto sino que representa un continuo de La tercera fase o fase intestinal de la secrecin de
respuestas que apuntan a regular la secrecin de ci- cido se produce por la llegada de pptidos al intes-
do de acuerdo con estmulos fisiolgicos mediante tino delgado. Esta secrecin depende de la emisin
mecanismos tanto inhibitorios como estimulantes. de pequeas cantidades de gastrina liberadas por el
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
propio intestino y representa en circunstancias nor- cinco isozimgenos para el caso de PPA, generados
males solamente una pequea parte de la respuesta tanto por la presencia de distintos genes codificantes
de secrecin de cido que se produce como res- como por modificaciones postraduccionales como
puesta a una comida. El restablecimiento del con- por fosforilacin y glicosilacin. Para el caso de las
trol sobre la secrecin de cido ocurre de manera de otras proteasas no se han descrito distintos genes
restituir la influencia inhibidora de la somatostatina codificantes pero s isozimgenos basados en modi-
en el cuerpo y antro gstricos. Este estado se carac- ficaciones postraduccionales.
teriza por la influencia inhibidora sobre las clulas Los zimgenos gstricos consisten esencialmente en
G, ECL y clulas parietales ejercida por las clulas una cadena polipeptdica de aproximadamente 370
secretoras de somatostatina. Un feedback paracrino aminocidos. Poseen tres segmentos identificables
negativo generado luego de un aumento de la secre- a partir de la secuencia nucleotdica: un proppti-
cin de gastrina se activa con el fin de restituir la do que constituye el pptido seal, altamente hi-
secrecin de somatostatina. Adicionalmente existe drofbico y que es clivado durante la sntesis del
una disminucin de la activacin de las neuronas co- zimgeno: un segmento de activacin de carcter
linrgicas por la distensin estomacal seguidas por relativamente bsico, y el segmento que presenta la
una activacin directa de las clulas secretoras de actividad enzimtica propiamente tal, caracterizado
somatostatina al generarse el contacto con el cido por una mayor presencia de aminocidos cidos car-
luminal restableciendo as el tono inhibitorio sobre gados negativamente. Los residuos de importancia
la secrecin de cido, caracterstico del estado basal cataltica son dos cidos asprticos cuya mutacin
que ocurre entre comidas. dirigida inactiva la actividad enzimtica. Adicional-
mente, los residuos circundantes a los aminocidos
b) Proteasas gstricas catalticos se encuentran tambin conservados a ni-
b.1) Caractersticas bioqumicas vel de la secuencia primaria entre las distintas pro-
La mucosa gstrica humana es capaz de sintetizar teasas.
proteasas ricas en cido asprtico, secretadas en for- La activacin de los pepsingenos gstricos depende
ma de zimgenos que en contacto con el cido del del pH y se basa en interacciones de tipo electrost-
estmago se convierten a sus formas activas. Existen ticas, hidrofbicas y de puentes de hidrgeno forma-
cuatro tipos de pepsingenos (PP) conocidos en hu- das entre el segmento de activacin de la protena y
manos, como: el segmento enzimtico propiamente tal. A pH neu-
tro se genera una forma estable del zimgeno en la
-pepsingeno A (PPA) tambin conocido como cual el segmento de activacin se encuentra unido
pepsingeno I. al sitio de unin a sustrato del segmento cataltico.
-pepsingeno F (PPF). A pH 5 los residuos acdicos del segmento enzimtico
-progastricsina (PGC) tambin conocido como se protonan generando un cambio conformacional
pepsingeno II. en la protena que da inicio a la reaccin de activa-
-proquimosina. Sus formas activas se denominan cin. Para generar la activacin de los pepsingenos
pepsina, gastricsina y quimosina. se requiere del clivaje del segmento de activacin,
realizado por la misma enzima. Existen dos sitios de
La expresin de PPF ocurre esencialmente en la mu- clivaje en el segmento de activacin. El primero se
cosa gstrica fetal. Tanto la PPA como la quimosina encuentra en el enlace que conecta el segmento de
se expresan principalmente en el tejido gstrico no activacin con el segmento enzimtico. El segundo
as la PGC, cuya expresin ha sido descrita tanto en sitio se encuentra en la mitad del segmento de ac-
la mucosa gstrica como en el intestino, pulmn, ve- tivacin. Uno o ambos de los residuos que forman
scula seminal y prstata. Se han descrito al menos parte de estos enlaces, son de carcter hidrofbico y
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
aromtico. A partir del corte en el primer sitio de cli- aminocidos hidrofbicos aromticos. La gastricsina
vaje se genera la forma activa de la protena. El corte y quimosina presentan especificidades enzimticas
en el segundo sitio genera un intermediario que ne- similares en general a la pepsina A aunque presen-
cesita de posterior procesamiento para dar origen a tan su ptimo de actividad a pH 3 y 4, respectiva-
la forma activa de los pepsingenos. En la activacin mente (3,4).
del PPA ambos tipos de clivaje ocurren de manera
simultnea con tasas de ocurrencia similares. En el b.2) Control de la secrecin de proteasas gstricas
caso de PGC el procesamiento es en general de for- La sntesis y secrecin basal de pepsingeno ocu-
ma secuencial. Adicionalmente a las distintas vas de rren en el estmago de los seres humanos de ma-
activacin de los pepsingenos se ha descrito que nera normal. Esta sntesis basal es independiente de
la reaccin que lleva al procesamiento proteoltico estmulos y tiene por propsito mantener el reser-
del segmento de activacin puede ocurrir tanto de vorio de grnulos de pepsingeno que permiten la
manera intra como intermolecular (Figura 2). secrecin rpida en respuesta a un estmulo secretor.
El rango de pH en donde las proteasas presentan Cuando la sntesis supera la capacidad de almacena-
una mayor actividad enzimtica vara desde 2 a 5, je, se produce una secrecin basal que responde al
en donde los residuos acdicos se encuentran proto- exceso de produccin de pepsingenos. Existen me-
nados, confirindole una mayor estabilidad a la pro- canismos de feedback tanto negativos como positi-
tena en su forma activa. La hidrlisis de los enlaces vos que controlan tanto los niveles de sntesis como
peptdicos ocurre esencialmente a travs del ataque de almacenaje. La sntesis es inhibida por el aumento
nucleoflico asistido de los enlaces por parte de los de la cantidad de grnulos de almacenaje. La libera-
residuos de cido asprtico del sitio activo. La pepsi- cin de grnulos dependiente de estmulo puede
na A tiene su mximo de actividad enzimtica a pH generar dos tipos de respuesta dependiendo del
2 e hidroliza principalmente enlaces que incluyen tipo de estmulo de secrecin. Estmulos leves y de
Figura 2. Va de activacin de pepsingenos. La activacin de los pepsingenos gstricos depende del pH. Con pH bajos los residuos cidos
del segmento enzimtico se protonan generando el clivaje del segmento de activacin de manera autocataltica. Existen dos sitios de clivaje.
El primero se encuentra en el enlace que conecta el segmento de activacin con el segmento enzimtico. El segundo en la mitad del segmen-
to de activacin. A partir del corte en el primer sitio de clivaje se genera la forma activa de la protena. El corte en el segundo sitio genera un
intermediario que necesita de un posterior procesamiento para dar origen a la forma activa de los pepsingenos.
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
corta duracin generan un aumento de la cantidad la somatostatina son capaces de inhibir la secrecin
de RNA mensajero de los pepsingenos para la pos- de pepsingenos mediante la activacin de prote-
terior reposicin de los grnulos de almacenaje. Los nas G inhibitorias que inhiben la actividad de la Ade-
estmulos de secrecin ms persistentes generan un nilato ciclasa (5).
aumento de la sntesis de manera paulatina hasta
alcanzar velocidades similares para la sntesis y la se- 2. Helicobacter pylori
crecin de pepsingenos. Ante el cese del estmulo
secretor, las clulas entran en un ciclo restaurativo H. pylori coloniza el estmago de aproximadamente
que permite reponer los grnulos de depsito. la mitad de la poblacin mundial convirtindolo en
La secrecin de pepsingenos por las clulas princi- uno de los patgenos con ms xito evolutivo. Ac-
pales es independiente de la secrecin de cido por tualmente la infeccin por H. pylori es responsable
las clulas parietales y requiere de la participacin de una parte no menor de la morbilidad y morta-
de al menos dos vas de sealizacin intracelular lidad asociada con infecciones del tracto digestivo.
como las dependientes del mediador AMPc, de cam- Patologas como la lcera pptica, el linfoma MALT
bios en la concentracin intracelular de calcio y de la y el adenocarcinoma gstrico han sido relacionadas
activacin de PKC. El estmulo secretor de mayor po- con la presencia de H. pylori y elevado a este ltimo
tencia conocido es la estimulacin colinrgica vagal, al estatus de carcingeno de tipo I.
sea esta inducida de manera directa por estmulos H. pylori es una bacteria Gram negativa pertenecien-
elctricos o de manera indirecta por distensin gs- te al grupo de las Epsilon proteobacterias segn la
trica, hiperventilacin y otras condiciones. La utiliza- filogenia basada en el gen ribosomal 16s propuesta
cin de antagonistas colinrgicos como la atropina o por Carl Woese. Posee forma de bacilos espiralados
la pirenzepina inhiben la secrecin de pepsingenos con cuatro a siete flagelos polares. Se han descrito
por un mecanismo dependiente de los receptores adicionalmente formas del tipo coccea tanto a nivel
muscarnicos M1 y M2. ambiental como en laboratorio, asociadas esencial-
Se han reportado efectos tanto estimuladores como mente con una condicin de deprivacin de nutrien-
inhibidores de la secrecin relacionados con la pre- tes, por lo que se postula que las formas cocceas
sencia de histamina pero los resultados obtenidos seran morfologas ambientales latentes en espera
de modelos in vivo o in vitro difieren, dificultando de un hospedero. Su crecimiento en cultivo es lento,
determinar el efecto real. Agonistas adrenrgicos, a 37C, requiere de microaerofilia en un medio rico,
como el isoproterenol, son capaces de inducir la en general suplementado con sangre. Recientemen-
secrecin de pepsingenos en glndulas gstricas te el genoma de H. pylori fue secuenciado demos-
aisladas. Tanto la gastrina como la pentagastrina es- trando que la bacteria posee un genoma de reduci-
timulan la secrecin de pepsingeno en modelos in do tamao, con un mnimo de genes metablicos y
vivo pero la estimulacin directa de clulas principa- escasos mecanismos de adaptacin (6).
les en cultivo no ha sido demostrada. El octapeptido La adquisicin de la infeccin por H. pylori est re-
colecistoquinina (CCK-8) y sus pptidos relacionados lacionada con el nivel socioeconmico y las condi-
son capaces de inducir la secrecin en glndulas gs- ciones de vida del hospedero. Especficamente, el
tricas aisladas. El pptido vasoactivo intestinal (VIP) hacinamiento, la calidad del agua disponible para el
tambin ha sido reportado como capaz de estimular consumo, la falta de servicios higinicos, la perte-
la secrecin de pepsingenos por mecanismos simi- nencia a regiones con mayores niveles de ruralidad,
lares a los inducidos por la secretina. La bombesina ingresos familiares bajos y bajos niveles educaciona-
estimula la secrecin por accin directa sobre las les han sido correlacionados histricamente con un
glndulas o mediante la modulacin de la secrecin aumento en la infeccin por H. pylori. La presencia
de gastrina. Por el contrario, tanto el glucagn como de dichos factores da cuenta de prevalencias en la
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
infeccin a nivel de pas que varan enormemente de pepsingeno A/pepsingeno C, atrofia gstrica
dependiendo del ingreso per cpita, contraponien- multifocal y niveles bajos o nulos de secrecin de ci-
do pases de altos ingresos versus pases de bajos do, con altas probabilidades para progresar a cncer
ingresos, con prevalencias que varan aproximada- gstrico. En general este ltimo fenotipo se presenta
mente desde un 30% a un 90%, respectivamente. en un porcentaje muy bajo de los infectados, cerca-
En Latinoamrica la infeccin es adquirida prepon- no al 1%. Esto eventualmente genera la prdida del
derantemente en la niez y no se encuentran dife- nicho bacteriano, por lo que en general en pacientes
rencias de gnero en la prevalencia en los distintos con gastritis atrfica ya no se observa a la bacteria
grupos etarios. La reinfeccin es tambin ms comn en el estmago, pero s ttulos de anticuerpos en la
en las poblaciones peditricas y son el contacto cer- sangre que dan cuenta de la exposicin a la bacteria
cano entre hermanos menores de 5 aos y la trans- que gatill el proceso preneoplsico. En general los
misin desde madres a hijos, los factores preponde- destinos son excluyentes y existen datos consisten-
rantes en el riesgo de reinfeccin (7, 8). tes que avalan que el desarrollo de lcera duodenal,
no as la lcera gstrica, es un factor protector para
a) Patologas asociadas con la infeccin el desarrollo del cncer (Figura 3).
por H. pylori La infeccin por H. pylori ha sido asociada con una
La generacin del dao asociado con esta infeccin amplia variedad de otras condiciones mdicas en adul-
depende de la instauracin de mecanismos inmu- tos incluyendo la enfermedad coronaria, infecciones
nes que buscan la erradicacin de la bacteria, ade-
entricas recurrentes, enfermedades periodontales,
ms de los factores de virulencia bacterianos. Se ha
dolor de cabeza, roscea, alergia a los alimentos,
relacionado la presencia de H. pylori con la etiolo-
baja estatura, enfermedades a la tiroides y fenme-
ga de la lcera duodenal o gstrica, que presenta
no de Raynaud. Muchas de estas observaciones ca-
aproximadamente un 15% del total de los infecta-
recen de controles apropiados (9).
dos. El linfoma de tipo MALT es tambin atribuido
a la presencia de H. pylori, aunque su prevalencia es
an menor. Adicionalmente, H. pylori ha sido des-
b) Virulencia bacteriana
crito como causa necesaria pero no suficiente para b.1) Colonizacin y adherencia
el desarrollo de adenocarcinomas del estmago en H. pylori es capaz de establecer una infeccin persis-
un porcentaje menor de los infectados. Hoy en da tente que puede durar toda la vida de un individuo.
es relativamente aceptado que la distribucin y la Para esto es fundamental la capacidad de la bacteria
extensin de la gastritis se relacionan directamente de colonizar la mucosa gstrica y soportar las condi-
con los pronsticos y consecuencias de la infeccin. ciones hostiles caractersticas del ambiente gstrico.
Se describen tres grandes tipo de gastritis (Figura 3). La motilidad bacteriana, conferida por la presencia
El fenotipo ms comn se caracteriza por una pan- de varios flagelos polares, es de vital importancia en
gastritis moderada con pocas alteraciones en la se- la capacidad de colonizacin. Mutantes no flagela-
crecin de cido, considerada de carcter benigno y dos de H. pylori son incapaces de generar infecciones
la presentan en su mayora pacientes asintomticos productivas en el modelo murino. H. pylori posee
que no desarrollan complicaciones serias. adems la capacidad enzimtica de interferir con la
El segundo fenotipo se asocia con la aparicin de l- estructura de la mucina asegurando un mayor campo
ceras duodenales y se caracteriza por una gastritis de movimiento a la bacteria. La motilidad de H. pylori
de predominio antral con niveles elevados de gastri- se encuentra dirigida esencialmente por la necesidad
na e infiltrado inflamatorio y alta secrecin de cido. de protegerse del cido del estmago. H. pylori pre-
El tercer fenotipo se caracteriza por una gastritis de senta quimiotaxis positiva para urea, bicarbonato de
predominio corporal, niveles alterados en la razn sodio y iones de sodio y negativa en el caso del pH.
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
Gastritis crnica
Gastritis aguda provocada Pangastritis benigna asintomtica
por la infeccin ~85%
Tiempo
Figura 3. Historia natural de la infeccin por H. pylori. La infeccin por H. pylori genera en primera instancia una gastritis aguda asintomti-
ca que progresa con el tiempo a uno de tres grandes tipos de gastritis. El fenotipo ms comn se caracteriza por una pangastritis moderada,
sin alteraciones en la secrecin de HCl y la presentan personas asintomticas que no desarrollan complicaciones serias. El segundo fenotipo
se asocia con la aparicin de lceras duodenales y se caracteriza por una gastritis de predominio antral con niveles elevados de gastrina e
infiltrado inflamatorio y alta secrecin de cido. El tercer fenotipo se caracteriza por una gastritis de predominio corporal, alteraciones de la
razn PPA/PPC, atrofia gstrica multifocal y bajos niveles de secrecin de HCl y se considera como una antesala del cncer. Se presenta en
un porcentaje cercano al 1% de los infectados. PPA: pepsingeno A; PPC: pepsingeno C.
Dado que el estmago posee un gradiente de pH, poracin de urea. La urea hidrolizada genera una ca-
cercano a la neutralidad hacia cara apical del epite- pacidad de buffer tanto en el citoplasma como en el
lio y cido hacia el lumen estomacal, H. pylori utiliza periplasma bacteriano y crea una capa de pH neutro
su capacidad de orientarse espacialmente y mover- alrededor de la superficie bacteriana. La ureasa es
se para evitar su arrastre hacia zonas de mayor con- uno de los antgenos mayormente reconocidos por
centracin de cido, dado el alto nivel de recambio el sistema inmune por lo que su papel en la patog-
del mucus. nia de las enfermedades asociadas con la presencia
Otro mecanismo de resistencia al cido es la presen- de H. pylori puede no terminar con la colonizacin.
cia de la enzima ureasa que hidroliza la urea en NH3 La capacidad de adherencia de H. pylori al epitelio
y CO2 (Figura 4). Este proceso es dependiente del gstrico es fundamental en la progresin hacia di-
pH, que induce la expresin de un cluster de siete versas condiciones patolgicas. Si bien la gran mayo-
genes que codifican para las subunidades de la en- ra de las bacterias se encuentran en la capa mucosa
zima, UreA (26.5 kDa) y UreB (60.3 kDa), adems de del estmago, existe un nmero asociado con el epi-
las protenas accesorias responsables por la incor- telio observable en cualquier tincin histolgica. La
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
adherencia de H. pylori al epitelio ocurre mediante cassette gentico de una bacteria donante. Contie-
la presencia de adhesinas, protenas expuestas en la ne 31 genes putativos que incluyen al gen que codi-
superficie bacteriana que interaccionan con recepto- fica para la protena CagA. Anlisis de similitud de
res celulares. Las adhesinas mejor caracterizadas de secuencia revelan que este opern codifica para un
H. pylori son la protena de membrana externa BabA sistema secretor del tipo IV (SS-IV) que opera como
que media la unin de H. pylori a antgenos de Lewis- una jeringa molecular para insertar efectores bacte-
b expresados en las clulas epiteliales. La adhesina rianos a las clulas eucariontes blanco (Figura 4). En
SabA media la adherencia de la bacteria a antgenos general, la presencia del islote de patogenicidad, y
de Lewis-x y a glicoprotenas conjugadas con cido en particular de la protena CagA, se correlacionan
silico que aumentan su expresin en inflamacin. La con mayor infiltrado inflamatorio, mayor virulencia
expresin de estas adhesinas est sujeta a un control y potencialidad de generar dao con la infeccin por
on/off que depende de seales ambientales. Otras H. pylori. Esta asociacin directa desaparece en pa-
adhesinas identificadas para H. pylori incluyen las ses latinoamericanos y en Japn, caracterizados por
protenas de membrana externa AlpA/AlpB, HopZ, altos niveles de infeccin por H. pylori CagA+ por lo
HpaA, y OipA y su presencia en numerosos casos se que la relacin entre virulencia y patologa slo es
correlaciona con las cepas ms virulentas. Muchas aplicable en pases donde el porcentaje de infeccin
de estas adhesinas son frecuentemente reconocidas con cepas virulentas no est tan extendido en la po-
por el sistema inmune encontrndose en el suero de blacin. El gen asociado con la citotoxina A, CagA ge-
poblaciones peditricas ttulos de anticuerpos espe- nera una protena de 128145-kDa que es inyectada
cficos, por ejemplo HpaA (10-12). por el SS-IV al citosol de las clulas blanco donde
es forforilada por kinasas celulares en residuos de
b.2) HP-NAP tirosina que se encuentran inmersos en motivos de
La protena activadora de neutrfilos HP-NAP, in- aminocidos conocidos como EPIYA. Esta secuencia
fluye en el reclutamiento de neutrfilos al sitio de presenta polimorfismos asociados con su proceden-
la infeccin. Existe una correlacin entre el infiltra- cia geogrfica, que altera el nmero de fosforilacio-
do de polimorfonucleares neutrfilos, el dao en la nes, alterando a su vez los posibles sitios de unin
mucosa gstrica y la aparicin de enfermedad ulce- de protenas efectoras y en ltima instancia la activi-
rosa. HP-NAP es una protena relacionada con las dad de CagA (Figura 4).
bacterioferritinas que posee un ncleo central para La protena fosforilada tiene varias funciones:
la acumulacin de hierro; es capaz de cruzar la ba- -genera sitios de unin para protenas que unen ti-
rrera epitelial y ponerse en contacto con clulas in- rosinas fosforiladas como SHP-2, que activa seali-
flamatorias residentes. HP-NAP se une a receptores zaciones intracelulares que promueven la entrada
de membrana acoplados a protenas G trimricas en ciclo celular y las seales antiapoptticas.
generando cascadas de sealizacin intracelulares -secrecin de IL-8, a travs de la activacin del factor
que llevan a la activacin de la enzima NADPH oxi- nuclear kappa por clulas epiteliales.
dasa de fagocitos. Esto produce radicales de oxgeno -remodelacin de la superficie celular y formacin
como aniones superxido y especies reactivas inter- de pedestales para aumentar la adherencia.
medias de oxgeno, contribuyendo as a la inflama- -activacin de factores de transcripcin (activacin
cin (11,13). del factor transcriptor AP-1).
-expresin de proto-oncogenes (c-fos y c-jun).
b.3) Islote de patogenicidad Cag-PAI -desestabilizacin de las molculas de E-cadherina
Cag- PAI es el islote de patogenicidad de H. pylori y presentes en las uniones estrechas mediante alter-
el mayor marcador de virulencia. Se postula que fue naciones de la va Wnt/-catenina.
adquirido por transferencia horizontal a partir de un Muchas de estas funciones se relacionan directa-
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
H+ H+ H+ H+
ureasa
CO(NH2) CO2 + 2NH3 Por va SS-IV
vacA
Activacin de
la transcripcin
Membrana
nuclear
NFAT NF-kB AP-1 TCF/LEF
Activacin de la
transcripcin
Figura 4. Principales factores de virulencia expresados por H. pylori y sus mecanismos de accin. La enzima ureasa permite la sobrevida
de la bacteria en el ambiente cido del estmago mediante la hidrlisis de la urea a NH3 y CO2. La protena CagA entra a la clula mediante
el SSIV y es fosforilada por quinasas celulares pertenecientes a la familia de las Src. CagA fosforilado activa sealizaciones intracelulares
que promueven la entrada en ciclo celular y las seales antiapoptticas, secrecin de IL-8, la polimerizacin de actina conducente a una
remodelacin de la superficie celular y la formacin de pedestales y desestabilizacin de uniones estrechas, entre otros. VacA es una toxina
vacuolizante formadora de poros tanto en la membrana celular como en vesculas intracelulares. Induce apoptosis a travs de la va intrn-
seca, acta como adhesina y contribuye a la disrupcin de la barrera epitelial. SS-IV: sistema de secrecin tipo IV.
mente con los procesos de carcinognesis y la in- tiene un pptido seal. La regin carboxilo posee un
feccin con cepas que presentan CagA, si bien no dominio que corresponde a un sistema autotrans-
aseguran el desarrollo de ese tipo de patologa, s se portador que facilita la salida de la toxina desde la
presentan como un factor de riesgo (14,15). bacteria y que es clivado una vez que la protena es
secretada. En la regin media se encuentra la regin
b.4) Citotoxina vacuolizante denominada m. Tanto las regiones s como m son
VacA es una toxina vacuolizante formadora de poros polimrficas y se han descrito dos grandes familias
que genera vacuolizacin de clulas gstricas en cul- de alelos. La presencia de determinados alelos se
tivo celular (Figura 4). Inicialmente la protena VacA correlaciona con la actividad de la citotoxina. Los
se traduce como un precursor de gran tamao que es alelos s1m1 son considerados en general con ma-
clivado en sus dos extremos para su secrecin desde yor actividad vacuolizante y se correlacionan con la
la bacteria. La regin amino-terminal o regin s, con- presencia de desarrollos clnicos de mayor gravedad
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
como lceras y cncer gstrico que los alelos s2m2. antibacteriano. Por otro lado, productos bacterianos
VacA posee varias actividades que pueden ser txi- tradicionalmente asociados con la estimulacin del
cas para la clula (Figura 4): sistema inmune a travs de la interaccin con recep-
- actividad como adhesina, aumentando la capaci- tores del tipo Toll like (TLRs), presentan una menor
dad de colonizacin bacteriana. capacidad de generar la activacin de componentes
- incrementa la conductividad inica de la capa epi- del sistema tales como clulas dendrticas. Tanto en
telial al modular la va paracelular (uniones clula ensayos in vitro como en modelos animales, ha sido
a clula). ampliamente demostrado que tanto el lipopolisac-
- formacin de un anillo molecular capaz de formar rido como las flagelinas pertenecientes a H. pylori
poros en la membrana plasmtica, con actividad de generan una respuesta disminuida en clulas den-
canal de cloro. drticas al estimular a sus receptores blanco TLR-4
- alteracin de los compartimentos endosomales me- y TLR-5 respectivamente, siendo la disminucin ob-
diante la insercin de canales que generan vacuo- servada varias veces inferior a la desatada por otras
lizacin. bacterias Gram negativas como E. coli y S. typhi.
- alteracin de la presentacin antignica debido a La respuesta de linfocitos T helper ha sido sujeto de
interferencias en el funcionamiento del transporte estudio por largo tiempo debido a su contribucin
endosomal. a la patogenia de las enfermedades asociadas con
- induccin de apoptosis en clulas epiteliales redu- H. pylori (Figura 5). La infeccin por esta bacteria
ciendo el potencial transmembrana de las mitocon- genera la expansin de clones especficos que ge-
drias, permitiendo la liberacin del citocromo C y neran perfiles de citoquinas tanto del tipo Th2 como
la activacin de la va intrnseca de apoptosis. del tipo Th1 siendo este ltimo el de mayor pre-
- inhibicin de la produccin de IL-2 requerida para ponderancia. La respuesta Th1 observada en mayor
asegurar la viabilidad de linfocitos T. proporcin en la mucosa de adultos infectados por
- efectos proinflamatorios que activan a linfocitos y H. pylori, est caracterizada por elevaciones en las
mastocitos a producir TNF- e IL-6. concentracin local de Interfern (IFN)- pero no es
- estimula la expresin de Cox-2 en neutrfilos y ma- capaz de erradicar la bacteria. Sin embargo se corre-
crfagos (13,16). laciona con una mayor severidad de la gastritis y con
el desarrollo de patologas de mayor gravedad como
c) Respuesta inmune las lceras ppticas y el inicio de la transformacin
H. pylori en su contacto con la mucosa gstrica in- neoplsica ayudada por la inflamacin crnica en
duce tanto una respuesta inmune humoral, caracte- pacientes que llevan muchos aos infectados. El re-
rizada por una elevacin transitoria de IgM con pos- cientemente descrito perfil Th17, caracterizado por
terior elevacin de IgG e IgA en el suero, como una la secrecin de la citoquina IL-17 ha sido observado
respuesta inmune celular. En la mucosa gstrica de en la mucosa de pacientes infectados por H. pylori.
pacientes infectados por H. pylori es posible obser- Esta citoquina estimula a las clulas presentadoras
var infiltracin tanto de polimorfonucleares como de antgenos y a las clulas epiteliales a producir la
de clulas mononucleares, adems de incrementos liberacin de IL-8, aumentando el reclutamiento de
de las concentraciones de citoquinas proinflamato- neutrfilos al sitio de la infeccin. Adicionalmente,
rias como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-. incrementa la liberacin de citoquinas proinflama-
H. pylori utiliza numerosos mecanismos para evadir torias y la liberacin de metaloproteinasas de la ma-
la respuesta inmune con el propsito de asegurar triz extracelular, contribuyendo as a generar dao
su persistencia. La produccin de la enzima argina- en la mucosa de manera indirecta al aumentar el in-
sa por parte de la bacteria limita la generacin de filtrado inflamatorio, y de manera directa al generar
xido ntrico producido por macrfagos, un potente dao en los tejidos a travs de las proteasas.
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
Existen publicaciones recientes que indican que con puesta Treg inducida por la infeccin por H. pylori en
el propsito de regular la respuesta inmune gene- diferentes grupos etarios. Los niveles de gastritis ob-
rada por la infeccin, individuos infectados con H. servados en nios infectados con H. pylori (menores
pylori poseen un mayor nmero de linfocitos regu- de 12 aos) son significativamente menores con res-
latorios con los marcadores CD4+CD25+foxp3+ en pecto a los adultos. Esta reduccin de la inflamacin
comparacin a los controles sanos. La expresin de se correlaciona con mayores niveles de citoquinas
citoquinas antiinflamatorias como TGF- y de IL-10, regulatorias como IL-10 y TGF- tanto a nivel de RNA
tambin se encuentra aumentada en los pacientes mensajero como de protena y a un aumento de c-
infectados y se correlaciona inversamente con la in- lulas CD4+CD25+Foxp3+ nivel de la mucosa gstrica
tensidad de la colonizacin y la magnitud del dao. en comparacin con los adultos, dando cuenta de la
Se ha demostrado una asociacin directa entre una relevancia de la respuesta Treg en el balance entre
disminucin de la respuesta Treg y el aumento de las la persistencia de la infeccin y el desarrollo de pa-
respuestas Th1 y Th2 en pacientes con lcera gas- tologas producto de desbalances en las respuestas
troduodenal. Adicionalmente se ha demostrado que inmunes ante el patgeno (Figura 5).
existen diferencias sustanciales en los niveles de res- Las patologas asociadas con la infeccin por H. pylori
Factor transcripcin: Factor transcripcin: Factor transcripcin: Factor transcripcin: Actividad supresora Actividad supresora
RORT GATA-3 Foxp3 contra otros linfocitos contra otros linfocitos
T-bet
Secretan: IL-17, IL-21 Secretan: IL-4, IL-5, IL-13 Actividad supresora Reguladoras inducibles Reguladoras inducibles
Secretan: IFN-
contra otros linfocitos en periferia en periferia
Citotoxicidad inflamacin crnica Control infeccin
parasticas Reguladoras naturales Secretan: TGF- Secretan: IL-10
inflamacin crnica
provenientes del timo
(-)
Figura 5. Respuesta inmune a la infeccin por H. pylori. La respuesta T helper gatillada por H. pylori se caracteriza por la induccin de dis-
tintos subtipos celulares. Una respuesta del tipo Th1 y Th17 es caracterstica de los individuos en la adultez y se caracteriza por la secrecin
de IFN- y IL-17, por el reclutamiento de efectores como linfocitos citotxicos y neutrfilos respectivamente. H. pylori es tambin capaz de
inducir una respuesta regulatoria y es el balance entre estos tipos celulares el que determina la extensin del dao generado por la respuesta
inmune frente a la infeccin. Th: T helper; IFN: interfern; IL: interleuquina.
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
son de alta complejidad y no existe hasta el momen- acelera el proceso al contribuir con el aumento de
to un marcador tanto a nivel de la bacteria como del la inflamacin en respuesta a la infeccin. H. pylori
hospedero que defina el desarrollo clnico de la in- es capaz por s slo de provocar en los gerbos un
feccin. La presencia de factores de virulencia, los aumento de la secrecin gstrica de IL-1 que incide
polimorfismos en determinadas citoquinas, el infil- en el desarrollo de hipoclorhidria. Esta disminucin
trado inflamatorio y el tipo de respuesta T helper del cido gstrico es revertida por la administracin
observada, adems de factores externos como el de antagonistas del receptor de IL-1. Estudios in
consumo de alcohol, tabaco y la alimentacin cum- vitro demuestran que las citoquinas IL-1 y TNF-,
plen papeles fundamentales como factores de riesgo ambas producidas in vivo en respuesta a la infeccin
en el desarrollo de patologas de mayor gravedad y por H. pylori, son capaces de generar en cultivos la
es la relacin particular entre estos factores lo que inhibicin de la secrecin de cido por clulas pa-
contribuye de manera diferencial a la evolucin de rietales, disminucin de la secrecin de histamina
la infeccin por H. pylori en un individuo en particu- por las clulas enterocromafines y un aumento de
lar (17-19). la secrecin de gastrina por las clulas G. La infec-
cin por H. pylori en humanos se correlaciona in vivo
d) Alteraciones en la fisiologa gstrica con niveles plasmticos elevados de gastrina y con
d.1) Polimorfismos en citoquinas y el rol de H. pylori niveles gstricos bajos de somatostatina (regulador
en la secrecin de cido negativo de la secrecin de gastrina). La respuesta
inflamatoria asociada con la infeccin caracterizada
Existe evidencia tanto en modelos murinos como en
por la secrecin de citoquinas y quimoquinas genera
datos derivados de estudios clnicos que apoyan la
alteraciones en la mucosa gstrica y se ha descrito
idea que la infeccin por H. pylori est asociada con
el desarrollo de hipoclorhidria tanto a nivel agudo
perturbaciones en la fisiologa gstrica que alteran
como crnico de la infeccin. La presencia de po-
la homeostasis del cido en el estmago (Figura 6).
limorfismos en el cluster para IL-1, que contempla
El mecanismo mediante el cual H. pylori inhibe la se-
polimorfismos tanto en IL-1 como en IL-1RN que
crecin de cido en el estmago es multifactorial y
codifica para el antagonista del receptor de IL-1,
contempla tanto la inhibicin directa de las clulas estn asociados en ltimo trmino con un aumento
parietales por algn producto bacteriano no deter- en la secrecin de esta citoquina en respuesta a la
minado y la inhibicin indirecta como consecuencias infeccin por H. pylori. Estos cambios han sido co-
de modificaciones en el patrn de citoquinas. En el rrelacionados a nivel poblacional con aumentos del
modelo murino, tanto en ratones como en gerbos, la desarrollo de alteraciones de la fisiologa gstrica
sobreproduccin de la citoquina proinflamatoria IL- conducentes a hipoclorhidria y a un mayor riego
1 se ha asociado con alteraciones de la homeosta- de desarrollo de cncer gstrico. Adicionalmente,
sis de cido. La sobreexpresin localizada en el est- los polimorfismos para las citoquinas TNF- y IL-10
mago de esta citoquina bajo el control del promotor han sido correlacionados a su vez con aumentos del
de la H+/K+ ATPasa, genera cambios en la mucosa riesgo de desarrollo de neoplasias. La presencia de
gstrica que comprenden desde la disminucin de varios polimorfismos indicativos de un perfil proin-
la secrecin de cido al desarrollo progresivo de los flamatorio incrementa de manera progresiva el ries-
cambios morfolgicos caractersticos del proceso de go de contraer cncer gstrico, lo que implica que
carcinognesis. La progresin histolgica observada los genes que codifican para las citoquinas efectoras
en la mucosa gstrica de estos ratones contempla el y reguladoras caractersticas de los distintos conjun-
desarrollo de gastritis crnica seguida de atrofia, y tos de clulas Th son fundamentales para el desa-
metaplasia e imita el desarrollo de la carcinognesis rrollo de las patologas asociadas con la infeccin
en humanos. La infeccin concomitante con H. pylori (9,17,20).
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
d.2) Alteraciones en el metabolismo del hierro Existe evidencia proveniente de estudios de casos,
asociadas con la infeccin por H. pylori de estudios epidemiolgicos observacionales y un
Una de las alteraciones nutricionales de mayor rele- nmero limitado de intervenciones que asocian la
vancia en pases en vas de desarrollo es la deficien- presencia de la infeccin por H. pylori con el desa-
cia de hierro, que muestra prevalencias de alrede- rrollo de IDA, en particular en los casos en que sta
dor del 39% para las edades desde 0 a 4 aos y de es refractaria a la suplementacin por hierro. Los ni-
48% para las edades entre 5 y 14 aos. La anemia veles de hierro sanguneo son evaluados en general
provocada por la deficiencia de hierro (IDA) es una por la concentracin srica de hierro o por los nive-
de las manifestaciones clnicas de mayor importan- les plasmticos de ferritina.
cia asociadas con la deficiencia de este metal, dado El mecanismo biolgico mediante el cual la infeccin
que en estadios avanzados genera incrementos de por H. pylori contribuye al desarrollo de IDA es mul-
la mortalidad infantil, una mayor propensin a en- tifactorial y actualmente se encuentra en estudio
fermar y retardo en el crecimiento y el desarrollo (Figura 6). Comprende en parte, alteraciones pro-
neurolgico de la poblacin peditrica susceptible. vocadas en la fisiologa de la mucosa gstrica como
Infeccin
en nios con H. pylori
Malnutricin
Retardo del Crecimiento
Figura 6. Efecto de la infeccin por H. pylori en el metabolismo del hierro. H. pylori contribuye al desarrollo de IDA al generar alteraciones
de la fisiologa de la mucosa gstrica, alteraciones del metabolismo del hierro y competencia directa por el hierro biodisponible en el est-
mago por parte de la bacteria. El desarrollo de IDA en la niez puede traer como consecuencias el aumento de las enfermedades diarreicas,
malnutricin y retardo en el crecimiento por lo cual se constituye en un problema de salud pblica en pases en vas de desarrollo. IL: inter-
leuquina.
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
consecuencia de la infeccin, alteraciones en el me- tenas. La ferritina Pfr sirve como depsito intracelu-
tabolismo del hierro, como tambin competencia lar de hierro y evita la toxicidad generada por el exce-
directa por el hierro biodisponible en el estmago so de hierro citoplasmtico libre. La protena HP-NAP
por parte de la bacteria. Modificaciones en la fi- es homloga de las bacterioferritinas, lo que sugiere
siologa gstrica, como las alteraciones provocados un papel en el almacenaje de este metal que an no
en el pH gstrico y en la concentracin de cido as- ha sido demostrado del todo.
crbico por la presencia de H. pylori, pueden limi- La regulacin del metabolismo de hierro en H. pylori
tar la absorcin del hierro de la dieta en el tracto contempla la expresin constitutiva de algunos de
gastrointestinal al interferir con la reduccin de la los sistemas de captacin de hierro. La regulacin de
forma frrica a ferrosa del metal, lo que incide en la captacin en condiciones de exceso de hierro ocu-
el transporte a travs del epitelio gastrointestinal. rre mediante un elemento de respuesta homlogo a
Adicionalmente, se ha descrito que la secrecin de los genes fur. La protena Fur cumple la doble fun-
citoquinas que acompaa a una inflamacin crnica, cin de reprimir la captacin de hierro en condicio-
como ocurre con la infeccin por H. pylori, estimula nes de exceso modificando la expresin de protenas
la liberacin del pptido hepcidina desde el hgado. de importacin de hierro presentes en la membrana
ste inhibe la liberacin de hierro desde reservorios externa de la bacteria. En ausencia de hierro regu-
celulares como macrfagos y eritrocitos, resultan- la adems la expresin de protenas de almacenaje
do en una disminucin del hierro disponible para la como la Fpr, ferritina bacteriana. La caracterizacin
eritropoyesis y contribuyendo al desarrollo de IDA del perfil protemico de aislados bacterianos en pa-
(Figura 6). cientes infectados con H. pylori con IDA, difiere de
H. pylori requiere hierro para su crecimiento y la aquellos que no la desarrollan, sugiriendo que po-
colonizacin de la mucosa gstrica. El crecimien- limorfismos a nivel de las cepas infectantes pueden
to en condiciones de deprivacin de hierro ocurre contribuir probablemente al desarrollo de las alte-
mediante un receptor para la lactoferrina humana raciones de los reservorios de hierro que influyen
expresado slo en estas condiciones. Por otro lado, en la generacin de IDA en determinados pacientes
H. pylori es capaz de captar el hierro de la dieta en como resultado de la infeccin en conjunto con las
forma de citrato frrico a travs de transportadores alteraciones de la fisiologa gstrica mencionados
en su membrana externa codificados en el genoma anteriormente (21-24).
bacteriano por los genes FecA y tres copias del re-
ceptor FrpB, homlogo al transportador de Neisse- d.3) Sealizacin va Receptores Toll like y el papel
ria. Se han descrito dos copias de la protena peri- de H. pylori en la inflamacin crnica
plasmtica de unin a hierro CeuE. El paso desde el El reconocimiento especfico de patgenos micro-
periplasma hacia el citoplasma se realiza mediante bianos ocurre mediante la interaccin entre recep-
un sistema de transporte ABC codificado por los ge- tores de reconocimiento de patrones conservados
nes FecD y FecF, que dan origen a una permeasa de (PRRs), cuya funcin primaria consiste en recono-
la membrana interna y a una protena de unin a cer estructuras microbianas conservadas que son
ATP, respectivamente. La forma ferrosa soluble, por esenciales para la sobrevida y patogenicidad de los
el contrario, requiere en el modelo murino slo la microorganismos, referidos como patrones molecu-
presencia de un transportador en la membrana in- lares asociados a patgenos (PAMPs). Hasta la fecha
terna de H. pylori codificado por el gen FecB, cuya se han descrito 11 TLR con distintas especificidades
presencia es fundamental para mantener la capaci- para subproductos microbianos como el LPS bacte-
dad de colonizar la mucosa gstrica por la bacteria. riano, proteoglicanos, lipopptidos y flagelinas en-
Para el almacenaje de hierro se han descrito dos pro- tre otros. La sealizacin a travs de TLRs conduce a
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
la activacin de vas proinflamatorias caracterizadas d.4) Desarrollo de atrofia gstrica: papel de la de-
por la translocacin al ncleo de la forma activada teccin precoz de la infeccin por H. pylori y su im-
del NF-kB, AP-1 y la va de las MAPK conducentes a plicancia en la prevencin del cncer gstrico
la secrecin de citoquinas proinflamatorias. En la actualidad es ampliamente aceptado que la
En la mucosa gstrica se ha descrito la expresin infeccin por H. pylori se encuentra directamente
localizada en la cara apical y basolateral de las c- asociada con el desarrollo del cncer gstrico. Adi-
lulas epiteliales de TLR-2,4,5,9. La sealizacin a cionalmente la presencia de la infeccin tambin se
travs de TLR juega un papel preponderante en la encuentra relacionada con la aparicin de la atrofia
respuesta generada por la infeccin por H. pylori. En gstrica, lesin considerada como un paso inicial en
la progresin celular hacia el cncer provocada por la progresin al adenocarcinoma (Figura 7). La pre-
la inflamacin crnica tanto in vitro como in vivo, en valencia de las lesiones premalignas aumenta con la
pacientes que presentan tanto metaplasia intestinal edad y es resultado del dao progresivo generado
como adenocarcinoma se han descrito cambios en por la infeccin por H. pylori. Estudios epidemiol-
el patrn de localizacin de TLR-2 y 4 a un patrn di- gicos en distintas poblaciones a nivel mundial han
fuso. La sealizacin va TLR en respuesta a la infec- demostrado que en general es posible encontrar
cin por H. pylori y en particular por efecto del LPS, evidencia de infeccin a partir de los ttulos de an-
genera la activacin de NF-kB va TLR-4/MD-2, los ticuerpos contra eptopes bacterianos en la mayora
cuales se encuentran sobreexpresados en el epite- de los casos con gastritis atrfica demostrada me-
lio gstrico de pacientes infectados. La activacin de diante endoscopia. Existe evidencia que avala que
TLR- 2 y 9 por otros subproductos bacterianos con- en muchos casos es posible revertir lenta y paula-
duce a su vez a la activacin de NF-k, de quinasas tinamente la inflamacin crnica de la mucosa del
celulares relacionadas con oncognesis como Src, de estmago y la atrofia al erradicar la bacteria.
quimoquinas y mediadores proinflamatorios como La atrofia gstrica es una prdida de las glndulas de
IL-8, Cox-2 y PGE2, que contribuyen a la inflamacin la mucosa estomacal y resulta en alteraciones fisio-
crnica. En el modelo murino, ratones deficientes patolgicas de gran envergadura. La gastritis atrfica
para la sealizacin por TLR, tanto a nivel de los re- en el cuerpo lleva a una disminucin de la secrecin
ceptores o del adaptador Myd88, presentan niveles de cido clorhdrico mediada por la prdida de las
elevados de colonizacin bacteriana, disminucin clulas parietales, mientras que si es de tipo predo-
del infiltrado inflamatorio y de la produccin de ci- minantemente antral genera una desregulacin de
toquinas en comparacin con sus contrapartes wild la secrecin de gastrina 17 (Figura 3). Estas altera-
type en respuesta a la misma dosis de desafo con ciones llevan a la generacin de un estmago con
H. pylori. Adicionalmente, determinados polimorfis- diversos grados de hipoclorhidria y con alteraciones
mos en el receptor TLR-4 en la zona de repeticiones en la secrecin de proteasas gstricas que incluso
ricas en leucina (TLR-4 Thr135ala) correlacionan con genera alteraciones de los niveles sricos de pepsi-
un riesgo aumentado de contraer cncer gstrico en ngenos, sirviendo estos como un marcador no in-
los pacientes infectados por H. pylori. vasivo de la presencia de las lesiones atrficas.
Los receptores NOD son capaces tambin de de- En general el adenocarcinoma del estmago es con-
tectar el peptidoglicano de H. pylori generando la siderado como una enfermedad silente y su diag-
activacin ro abajo de NF-kB y IL-8. Si bien no hay nstico ocurre en un gran nmero de casos de ma-
evidencia directa que involucre la sealizacin por nera bastante tarda. La sobrevida a 5 aos de estos
receptores NOD con la patologa generada por H. pacientes es cercana al 10-20%. La deteccin pre-
pylori, es posible que esta contribuya a la inflama- coz de la lesin atrfica aumenta dicho parmetro
cin crnica que se describe como parte del proceso de sobrevida en un 90%, por lo que el tamizaje no
inicitico de la carcinognesis del estmago (25-27). invasivo de poblacin en riesgo es de importancia
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
Alteraciones de la
secrecin de cido Infeccin por
cepas virulentas
Adenocarcinoma
Polimorfismos gstrico
Tabaquismo citoquinas
proinflamatorias
Displasia tisular
Infiltrado Clulas
inflamatorio Dieta epiteliales
atpicas
crnico Cambios atpicos en adquieren
la morfologa y capacidad
Metaplasia arquitectura del de
Intestinal tejido, ncleos atravesar la
celulares epiteliales membrana
alargados, basal
Atrofia hipercromticos y sin
Remplazo de polaridad. La
Multifocal arquitectura tisular se
Gastritis crnica las glndulas
caracteriza por la
y el epitelio
activa no foveolar por
presencia de
atrfica Prdida de nicho clulas con
estructuras tubulares
empaquetadas con
bacteriano, secrecin fenotipo lumenb irregular
de gastrina aumentada intestinal
Infiltracin difusa de la y diferencias en los
mucosa gstricsa por patrones de secrecin
linfocitos, macrfagos y
clulas plasmaticas.
de proteasas gstricas. Edad
Figura 7. Etiopatogenia del cncer gstrico. El desarrollo de adenocarcinomas del estmago ocurre atravs de una progresin continua de
mltiples eventos que incrementan en extensin e intensidad con el tiempo. La infeccin con cepas virulentas CagA+ y VacA+, determinados
polimorfismos en citoquinas proinflamatorias, la dieta y hbitos de vida influyen de manera positiva en la progresin a cncer gstrico.
Esta progresin comienza con una gastritis crnica activa no atrfica que deriva en el desarrollo de mltiples focos atrficos a lo largo del
estmago; posteriormente se observa el desarrollo de metaplasia intestinal, displasia tisular denominada tambin neoplasia intraepitelial
y luego del adenocarcinoma del estmago.
mayscula. El cncer gstrico en Chile es la neopla- les tanto en el estmago fetal como en el adulto.
sia maligna con mayor tasa de mortalidad anual, de Actualmente muchos de estos marcadores estn
alrededor de 19/100.000 habitantes. siendo aplicados tanto en estudios clnicos como
Hasta la fecha existen numerosas alteraciones que epidemiolgicos, en busca de su validacin para
han sido reportadas como marcadores de atrofia su utilizacin en clnica como mtodos de tamizaje
gstrica, como cambios en la relacin pepsingenos para la prevencin del cncer gstrico en pases con
A/C y concentraciones elevadas de gastrina en el alta prevalencia de esta enfermedad como varios
suero, prdida de la secrecin de cido en el est- pases del eje Asia-Pacfico (28-30).
mago, supresin de la expresin de somatostatina,
perdida de la E-cadherina involucrada en la adhe- d.5) Progresin histolgica a cncer gstrico
sin entre las clulas del epitelio y prdida de la ex- Los eventos en la mucosa que llevan al desarrollo de
presin del morfgeno Sonic Hedgehog encargado adenocarcinoma del estmago estn descritos de-
de regular la diferenciacin de las clulas epitelia- talladamente a nivel histolgico y constituyen una
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
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Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
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- 58 -
Fisiologa gstrica: cido clorhdrico y proteasas
- 59 -
CAPITULO 3
Absorcin intestinal
del agua y los electrolitos
Martin Gotteland
El epitelio que recubre las mucosas intestinal y co- del colon. En el intestino delgado la profundidad de
lnica forma una monocapa polarizada constituda las UE es tambin mayor a nivel de los enterocitos
por distintos tipos celulares. Este epitelio funciona de las vellosidades que entre aquellos de las criptas
como una barrera selectiva que por una parte per- por lo cual el epitelio de estas ltimas es considera-
mite el transporte vectorial (direccional) de nutrien- do como ms permeable que el de las vellosidades.
tes, agua y electrolitos mientras que, por otra parte, Por otra parte, las UE delimitan dos compartimen-
impide el acceso al compartimento sistmico de mi- tos membranarios en el enterocito: el compartimen-
croorganismos, toxinas, y antgenos potencialmente to apical (tambin llamado mucoso o luminal) y el
dainos presentes en el lumen. Existen dos vas de compartimento basolateral (seroso o sistmico) que
paso a travs del epitelio: la va transcelular a travs difieren entre s por su estructura, composicin bio-
de las clulas epiteliales y la va paracelular entre di- qumica y funcin. Las UE son catin-selectivas de-
chas clulas (Figura 1). La polarizacin del epitelio bido a que en niveles fisiolgicos de pH algunas de
y su permeabilidad estn determinadas principal- las protenas que las componen poseen cargas ne-
mente por la presencia de uniones estrechas (UE, gativas; esta caracterstica favorece la distribucin
tight junctions en ingls) que unen las clulas epi- asimtrica de los electrolitos y permite la genera-
teliales entre s a nivel apical. Las UE son estructuras cin de una diferencia de potencial, V (expresada en
complejas que involucran a un gran nmero de pro- milivoltios, mV) entre ambos compartimientos del
tenas transmembranares (ocludinas, claudinas, ZO-1, epitelio, lo que contribuye a su polarizacin. Este fe-
etc.) ubicadas en dominios raft de la membrana, los nmeno est reforzado adems por la presencia de
cuales participan en fenmenos de transduccin de la Na+/K+ ATPasa en la membrana basolateral, que
seales. Estas protenas estn conectadas entre s bombea el Na+ intracelular hacia el espacio inter-
y con otras protenas intracelulares, en particular celular, intercambindolo por K+ (en una relacin de
con los complejos de actina y miosina de la malla 3 Na+ por 2 K+). Este proceso, ATP-dependiente e in-
terminal; las protenas de la UE forman en el espa- hibido por la ouabana, permite mantener bajas las
cio intercelular una red de poros cuyos dimetro y concentraciones de sodio en el citoplasma de las
profundidad variables determinan el grado de per- clulas. Cabe destacar que la gradiente de concen-
meabilidad de la va paracelular. La permeabilidad tracin de sodio generada por este proceso consti-
del epitelio en su globalidad est determinada en un tuye la principal fuerza electromotriz utilizada por
80% por la permeabilidad de la va paracelular. La muchos sistemas de transporte activo secundario
profundidad de las UE es mayor en los segmentos de nutrientes, tales como los implicados en la absor-
distales del tubo digestivo (colon) que en su parte cin de glucosa (SGLT-1), aminocidos, vitaminas,
proximal (duodeno) y en consecuencia, el epitelio cidos grasos voltiles y tambin de las sales bilia-
del duodeno y del yeyuno es ms permeable que el res. Parte del Na+ secretado a nivel basolateral pue-
Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
Va Va
paracelular transcelular
Lumen
intestinal
Membrana apical
(Ribete estriado)
Unin
estrecha
Espacio
Epitelio
intercelular intestinal
ATPasa +
Membrana Enterocito K
basolateral
~
Lmina
basal
Na+
Compartimiento
sistmico
Figura 1: Vas transcelular y paracelular de paso del agua y de los electrolitos a travs del epitelio intestinal.
de difundir en forma retrgrada hacia el lumen in- Ri bajas) considerado como no cerrado (leaky) o
testinal a travs de la va paracelular. Por lo tanto, se permeable. Por lo tanto en el epitelio del tubo diges-
puede considerar que el epitelio intestinal funciona tivo existe un gradiente prximo-distal de polariza-
como una membrana semipermeable similar a un cin y de permeabilidad, que se relaciona en forma
circuito elctrico caracterizado por una diferencia estrecha con sus funciones de transporte de agua y
de potencial y una resistencia inica, Ri (expresada electrolitos y de barrera; se estima que el dimetro
en ohm). Dicha resistencia inica refleja la capacidad de los poros de las UE es alrededor de 8 en el ye-
del epitelio para limitar el paso de electrolitos y, por yuno, 3 en el leon y 2 en el colon. Cabe destacar
lo tanto, para mantener una diferencia de potencial que las alteraciones de la funcin intestinal de ba-
elevada; correlativamente, la conductancia inica rrera se asocian generalmente con el desarrollo de
(g= 1/Ri) refleja la facilidad con que los electrolitos procesos inflamatorios en la mucosa inducidos por
pueden atravesar el epitelio. Estos parmetros electro- la mayor exposicin a antgenos, sales biliares, mi-
fisiolgicos, estrechamente correlacionados con la croorganismos, etc., presentes en el lumen. El hecho
estructura de las UE y su grado de permeabilidad, que algunas de las protenas de las UE estn relacio-
permiten diferenciar al epitelio colnico (que tiene nadas con los complejos de acto-miosina presentes
una V y Ri altas) considerado como cerrado (tight) en el enterocito, hace que la contraccin de dichos
o impermeable, del epitelio duodenal (con una V y complejos resulte en la modulacin de la apertura
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
de las UE. Este fenmeno favorece los movimientos secretorio se realizan a nivel de las criptas. Dos prin-
transepiteliales de agua y electrolitos que ocurren cipios importantes gobiernan estos mecanismos. El
en el intestino proximal, en particular durante el pe- primero es que el agua sigue en forma pasiva los mo-
rodo postprandial, y tambin favorecera el trans- vimientos de absorcin o secrecin de los electroli-
porte paracelular de molculas de pequeo tamao tos a travs del epitelio intestinal. El segundo es que
(mono- o disacridos, di- o tripptidos) mediante el transporte de electrolitos es globalmente electro-
el fenmeno de solvent drag, es decir, por arras- neutro, es decir, que no se produce transferencia
tre por solvente. En consecuencia, las UE del epi- neta de cargas elctricas a travs del epitelio. Esto
telio del intestino delgado deben ser consideradas significa que, por ejemplo, la absorcin de un catin
como estructuras dinmicas, cuya permeabilidad o es acompaada por la de un anin, independiente-
apertura puede ser regulada fisiolgicamente por la mente de su va de absorcin (trans- o paracelular).
presencia de nutrientes en el lumen o a travs de Cabe destacar que existen permanentemente mo-
la liberacin de factores endgenos como la zonu- vimientos bidireccionales (lumen compartimento
lina (un precursor de la haptoglobina-2) por las c- sistmico y compartimento sistmico lumen) de
lulas epiteliales. Los niveles circulantes de zonulina agua y electrolitos a travs del epitelio intestinal. La
se correlacionan con el grado de permeabilidad del suma algebraica de estos movimientos define el re-
epitelio intestinal y ambos parmetros estn signi- sultado final, absorcin o secrecin: en situaciones
ficativamente elevados en los pacientes con enfer- fisiolgicas prevalece la absorcin.
medades auto-inmunes o inflamatorias (como en la Se estima que diariamente se vacan al tubo diges-
enfermedad celaca o en la diabetes de tipo 1, por tivo entre 6 a 10 L de agua; alrededor de 1,5 L son
ejemplo), ilustrando la importancia de este meca- aportados por los alimentos mientras que 4,5 a 8,5 L
nismo de regulacin de las UE en el desarrollo de provienen de las secreciones digestivas. La mayora
estas patologas. de esta agua es reabsorbida por el intestino de tal
manera que slo ~0,1 L se elimina cada da por las
Movimientos del agua y los electrolitos en deposiciones. Tomando en cuenta que slo tiene
el tubo digestivo 25 cm de largo, el duodeno es el segmento ms efi-
ciente en cuanto a reabsorber agua: alrededor de
El organismo de un individuo adulto sano contiene 3 L/da, mientras que el yeyuno reabsorbe 1 a 2 L y
aproximadamente 60% de agua (~42 L en el caso de el leon y el colon alrededor de 1 L cada uno. Cabe
un individuo de 70 Kg); sin embargo, dicho conte- destacar, sin embargo, que la capacidad mxima de
nido puede variar desde el 40%, en el caso de los reabsorcin del tubo digestivo es mucho mayor, ya
sujetos obesos, que tienen ms grasa y por lo tan- que puede alcanzar los 18 L/d de los cuales 5 a 6 L lo
to menos agua, al 70% en el caso de los deportistas son por el colon. La gran capacidad de reabsorcin
que poseen mayor masa muscular y menos grasa. de agua por el colon es de particular importancia en
Los recin nacidos tambin tienen un mayor conte- el caso de las diarreas profusas.
nido de agua corporal (~70%) lo que los hace ms Estudios de perfusin yeyunal e ileal realizados en
susceptibles a los fenmenos de deshidratacin. sujetos jvenes alimentados con comidas estanda-
El agua corporal se encuentra repartida principal- rizadas han permitido determinar las fluctuaciones
mente en tres compartimientos: el agua intracelular diarias de los flujos de lquidos en el intestino. Se ha
(~67% del agua, es decir ~28 L), el agua intersticial observado la existencia de un flujo basal de lquido
(~25% o sea ~10,5 L) y el plasma (~8% o sea ~3,5 L). (correspondiente a los periodos inter-prandiales) de
En trminos generales se considera que los fenme- alrededor de 1,8 ml/min a nivel yeyunal y 0,75 ml/
nos de absorcin de agua y electrolitos ocurren a ni- min en el leon, que aumenta durante los perodos
vel de las vellosidades mientras que aquellos de tipo post-prandiales hasta alcanzar los 3-5 ml/min y 2-2,5
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
Cl- Butirato
Na+ Glucosa Na+ Na+
Na+
K+ K+ K+ K+
~ ~ ~ ~
Compartimiento
sistmico Cl- Na+ Na+ Na+ Cl- Na+
Exceso de
cargas
SGLT-1 negativas
Na+
Na+
Glucosa
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
de Na+ y una baja concentracin de glucosa en el cin de sodio en los perodos interprandiales. Cabe
lumen duodenal. El Na+ (2 iones) se une primero al destacar que la absorcin electroneutra de NaCl (y
transportador, que porta cargas negativas, aumen- de agua) por las clulas de las vellosidades, puede
tando su afinidad para la glucosa. La fijacin de la ser inhibida en las diarreas secretoras por aumen-
glucosa induce el cambio conformacional de SGLT1 tos de segundos mensajeros intracelulares (AMPc,
hacia el interior del enterocito donde la concentra- GMPc, Ca++) inducidos por toxinas de microorganis-
cin de sodio es baja. Esto favorece la liberacin del mos (toxina del clera y toxina termolbil de E. coli,
Na+ desde SGLT-1 hacia el citoplasma, disminuyendo por ejemplo), fenmeno que amplifica la secrecin
la afinidad del transportador por la glucosa, que es de cloro y agua estimulada por estas mismas toxinas
liberada a su vez al medio intracelular. Liberado de en las clulas de las criptas.
sus ligandos, el transportador retorna a su confor-
macin original. Es importante destacar que SGLT-1 c) El canal de sodio
sigue funcional durante los episodios de diarrea, lo Se ha descrito la presencia de un canal de sodio
que representa la base fisiolgica del uso clnico de (ENaC) en la membrana apical de los colonocitos
las soluciones de rehidratacin oral. del colon izquierdo (Figura 2d). La apertura de este
Por otra parte, existen tambin mecanismos de canal y la subsecuente absorcin electrognica de
transporte activo de sodio acoplados con vitamina Na+, son inhibidas por el diurtico amilorida y esti-
C (en el yeyuno e leon), sales biliares (en el leon) y muladas por la aldosterona, lo que indica que tiene
cidos grasos voltiles, en particular butirato, en el un papel importante en la limitacin de las prdidas
colon derecho (Figura 2c). En sujetos con clera se de sodio en las deposiciones y en la regulacin de la
ha observado que la adicin de almidn resistente a volemia y la presin arterial. La abundancia de ENaC
la digestin a soluciones de rehidratacin oral, per- en la membrana apical es regulada indirectamente
mite aprovechar este ltimo mecanismo de cotrans- por los niveles de AMPc intracelular, que inhiben la
porte; en este caso, la fermentacin del almidn re- actividad de la ubiquitina ligasa Nedd4-2, a cargo de
sistente por la microbiota intestinal produce cidos su degradacin. La entrada de sodio por este canal y
grasos voltiles que estimulan la absorcin de Na+, a continuacin su paso al compartimiento sistmico
aumentando la capacidad de reabsorcin colnica estn acompaados por la absorcin paracelular de
de agua y favoreciendo la evacuacin de deposicio- cloro.
nes con mayor consistencia.
Absorcin y secrecin de potasio
b) Absorcin electroneutra de NaCl
Este mecanismo (Figura 2b) resulta del acoplamien- Los aportes de potasio por la dieta (~50 mEq/d) en
to de dos intercambiadores (antiport), uno (NHE3) relacin con las cantidades endgenas de este elec-
que permite la entrada de Na+ al enterocito, inter- trolito secretadas por el tubo digestivo (~70 mEq/d),
cambindolo por H+ y el segundo (DRA) que inter- son mayores en comparacin con el sodio. Se con-
cambia un Cl- (que entra a la clula) por un HCO3- sidera que el mecanismo de transporte intestinal
(que sale hacia el lumen). La resultante de ambos de K+ es principalmente pasivo y que puede ser ex-
mecanismos es la absorcin electroneutra de NaCl; a plicado por su gradiente de concentracin electro-
continuacin ambos electrolitos salen hacia el com- qumica: por ser su concentracin intracelular ele-
partimento sistmico gracias a la Na+/K+-ATPasa y a vada (~160 mEq/L), el K+ tiende a difundir hacia el
un canal (o conductancia) de cloro en la membrana lumen intestinal. Por lo tanto, el intestino delgado
basolateral. Este mecanismo ocurre en la parte dis- absorbe sodio y secreta potasio y las concentracio-
tal del intestino y constituye la mayor va de absor- nes intraluminales de estos electrolitos evolucionan
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
en forma opuesta a lo largo del intestino delgado, opuesta debido a la existencia de un intercambiador
comparadas con las del plasma. En el colon existe un HCO3-/Cl- que secreta bicarbonato intercambindo-
mecanismo de secrecin activa y electrognica de lo por cloro. Este fenmeno permite rescatar cloro y
K+ mediante canales presentes en la membrana api- mantener constante el pH intracelular. Finalmente,
cal de los colonocitos; la acumulacin intraluminal el cloro y el bicarbonato alcanzan concentraciones
de K+ es contrarrestada en el colon distal por una K+/ similares a nivel ileal, cercanos a 60 mEq/L. La absor-
H+-ATPasa que reabsorbe activamente este catin al cin de Na+ y Cl- se mantiene en el colon, en tanto
interior de la clula. El potasio es el catin predomi- que este rgano secreta HCO3- y K+. La diarrea pue-
nante en las deposiciones, con una excrecin fecal de aumentar las prdidas de bicarbonato, aumen-
diaria cercana a los 10 mEq. En casos de diarrea se- tando el riesgo de acidosis metablica.
cretora la excrecin fecal de potasio puede aumen-
tar debido a la estimulacin de su secrecin activa b) Mecanismos de secrecin de cloro
(estimulacin de los canales mediante el aumento La secrecin de cloro ocurre principalmente en las
de los niveles intracelulares de segundos mensaje- clulas de las criptas del epitelio intestinal. Este pro-
ros, como el AMPc); en algunos casos, esta situa- ceso permite mantener un flujo basal de agua en el
cin puede conducir al desarrollo de hipokalemia. tubo digestivo y facilita la eliminacin de agentes
En el caso de un exceso en la ingesta de potasio, la patgenos presentes en la superficie del epitelio. La
aldosterona estimula la Na+/K+-ATPasa basolateral secrecin de cloro involucra distintos mecanismos
aumentando la incorporacin de potasio a la clula que actan en forma coordinada (Figura 4): 1) un
y su posterior secrecin al lumen. cotransportador electroneutro presente en la mem-
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
brana basolateral que hace entrar al enterocito un cuencia de constipacin aumenta correlativamente
Na+ y un K+ junto con 2 Cl- permitiendo a la clula en estos sujetos.
abastecerse de cloro desde el compartimiento sist-
mico; 2) la Na+K+-ATPasa presente en la membrana c) Mecanismos de activacin de la secrecin
basolateral que mantiene concentraciones intrace- de cloro
lulares de Na+ bajas; 3) un canal de K+ presente en la Existen tres mecanismos principales cuya activacin
membrana basolateral que permite que este catin a nivel intracelular resulta en la secrecin de cloro
salga del enterocito; 4) canales de cloro presentes y agua hacia el lumen; implican la activacin de la
en la membrana apical que permiten la salida de adenilciclasa, de la guanilciclasa y el aumento de los
este anin hacia el lumen. La secrecin de cloro es niveles intracelulares de calcio. En el sujeto sano,
un proceso electrognico que es acompaado por dichos mecanismos son estimulados por ligandos
la secrecin paracelular de Na+ (para mantener la fisiolgicos que regulan el transporte hidroelectro-
electroneutralidad) y de agua. La entrada de cloro al ltico a travs del epitelio intestinal. En condiciones
citoplasma y la salida de Na+ y de K+ permite mante- patolgicas, en particular en el caso de procesos
ner en la clula un ambiente fuertemente electrone- de inflamacin y/o de infecciones por patgenos
gativo, que favorece la salida de cloro hacia el lumen digestivos (Escherichia coli enterotoxignica ETEC,
cuando se abre el canal apical de cloro. La secrecin V. cholerae, rotavirus), la estimulacin excesiva de
de cloro a nivel apical se realiza principalmente por estos mecanismos puede resultar en la aparicin de
el canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regu- diarrea secretora.
lator) aunque otros canales de Cl (tales como CaCC El factor ms estudiado en cuanto a su capacidad de
y ClC) tambin podran contribuir a dicha secrecin. estimulacin de la adenilciclasa es la sub-unidad A
Cabe destacar que se ha descrito una gran variedad de la toxina de V. cholerae (Figura 5). Dicha toxina
de mutaciones del gen del CFTR en los sujetos con fi- se une mediante sus sub-unidades B al ganglisido
brosis qustica. Las mutaciones hacen que los epite- GM1 presente en la membrana apical del enterocito.
lios donde se encuentran dichos canales se vuelvan A continuacin la subunidad A de la toxina penetra a
ineficientes en la secrecin de cloro y agua llevando la clula y migra hacia la membrana basolateral don-
a la acumulacin de un mucus espeso en su superfi- de se encuentra la adenilciclasa. La toxina A ADP-
cie. A nivel del pncreas esta anomala resulta en la ribosila la subunidad alfa de la protena G heterotri-
obstruccin de los canalculos de la glndula exocri- mrica estimuladora, resultando en la activacin de
na y en su incapacidad de secretar adecuadamente la adenilciclasa y en el aumento de las concentracio-
sus enzimas y, a nivel pulmonar, en la obstruccin de nes intracelulares de AMPc. Este compuesto activa
las vas respiratorias. A nivel digestivo el sujeto afec- una protena quinasa A (PKA) AMPc dependiente, la
tado secreta menos agua; por esta razn, y debido cual fosforila el canal de cloro a nivel apical, activan-
a la alta prevalencia de mutaciones resultantes en la do su apertura. Cabe destacar que la activacin de la
manifestacin de la patologa en la poblacin, se ha adenilciclasa por la toxina del clera es irreversible y
propuesto que en tiempos ancestrales la contamina- es tan potente que los pacientes con clera pueden
cin microbiolgica de los alimentos y del ambiente llegar a eliminar por las heces ms de 20 L de agua
era mayor y que aquellos individuos que presenta- en un da. Otros activadores de la secrecin de cloro
ban estas mutaciones habran tenido menor riesgo a travs de este mecanismo son el VIP, la histami-
de deshidratacin en caso de episodios de diarrea na, algunas protaglandinas y el agonista forskolina
y que, por lo tanto, puede haber representado una que actan a nivel de la membrana basolateral del
ventaja selectiva para los afectados. De acuerdo con enterocito; la toxina termolbil de E. coli, los cidos
estas observaciones, la expresin intestinal del ca- biliares y los cidos grasos hidroxilados actuaran a
nal CFTR es menor en el anciano mientras que la fre- nivel apical.
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
Toxina STa
Toxina de de E. coli Cl- Cl- Cl-
V. colera Rotavirus
CFTR CaCC Na+
ClC Agua
Receptor
GM1
PK PK PK
GMPc
Adenilciclasa
AMPc
Ca++
2 Cl-
K+
Na+ K+
Radicales libres ~
Histamina
Prostaglandinas Na+
VIP Enkefalina Ach, CGRP, SP
Sistema nervioso
entrico
Mastocito
Figura 5. Mecanismos de regulacin de la secrecin de cloro. La presencia de patgenos o de sus toxinas (toxina de V. cholerae, toxina
termoestable ST de E. coli, rotavirus), as como la liberacin de distintos mediadores por clulas del sistema nervioso entrico (VIP, acetil-
cholina (ACh), sustancia P (SP), enkefalinas), o del sistema inmune/inflamatorio (serotonina, prostaglandinas, radicales libres, histamina)
estimulan receptores presentes en las membranas apical y basolateral de las clulas epiteliales. Estas seales, mediante el aumento de
segundos mensajeros (AMPc, GMPc, Ca2+) y la activacin de protenas quinasas, inducen la apertura de los canales de cloro a nivel apical
y la concomitante secrecin de agua.
En forma similar a la accin de la toxina del clera so- Tanto los cidos biliares (principalmente los deshi-
bre la adenilciclasa, la toxina termoestable (STa) de droxilados y los no-conjugados, que aumentan en
E. coli estimula la guanilciclasa presente en la mem- caso de sobrecrecimiento bacteriano intestinal) y
brana basolateral del enterocito aumentando los ni- los cidos grasos libres (principalmente aquellos hi-
veles intracelulares de GMPc (Figura 5). ste activa droxilados y de cadena larga) a nivel apical, as como
una PKA GMPc-dependiente que activa la apertura la acetilcolina y la serotonina a nivel basolateral,
del canal de cloro mediante su fosforilacin. Uno de pueden estimular la secrecin de cloro y de agua
los ligandos fisiolgicos conocidos por estimular la mediante el aumento de las concentraciones intra-
guanilato ciclasa es el pptido natriurtico auricular. celulares de calcio (Figura 5). El calcio liberado des-
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
de el retculo endoplsmico liso se une a la calmo- res, cuyo plegamiento a cada lado de la membrana
dulina y el complejo calcio-calmodulina activa una forma un poro por donde pasa el agua; las AQP es-
PKA Ca++-calmodulina-dependiente que fosforila un tn presentes en la membrana en grupos formados
canal de cloro que es Ca++-dependiente (CaCC). Pa- por cuatro poros (tetrmero). Estos canales, adems
ralelamente se estimula la salida de potasio por el de su papel en el paso transepitelial de agua tam-
canal basolateral, que contribuye a mantener la alta bin contribuyen a regular el volumen intracelular.
electronegatividad en el citoplasma del enterocito. En la actualidad se han descrito en los mamferos
una decena de AQP de las cuales las nmero 3, 4, 5,
Transporte intestinal de agua 8, 9 y 10 estn presentes en el tracto gastrointesti-
nal. Las AQP 3, 9 y 10 pertenecen a la familia de las
a) Por la va paracelular acuagliceroporinas que, adems de agua, son capa-
A nivel del tubo digestivo, el agua sigue en forma ces de transportar molculas de pequeo tamao
pasiva los movimientos de los electrolitos. Este mo- sin cargas elctricas como, por ejemplo, el glicerol
vimiento depende del gradiente osmtico a travs o la urea. En el intestino delgado, los enterocitos
del epitelio: el agua se mueve hacia donde existe la de las vellosidades expresan la AQP3 en su ribete
mayor concentracin de molculas osmticamente estriado y la AQP8 est presente en vesculas intra-
activas. De esta forma puede difundir hacia o desde celulares, mientras que la AQP4 se encuentra en la
el lumen para mantener el contenido intraluminal membrana apical de las clulas de las criptas. En el
isoosmolar con el plasma. Se considera que en el co- colon, el epitelio de las criptas puede absorber agua
lon, la absorcin de agua se efecta en forma hiper- en forma hipertnica a travs de mecanismos trans-
tnica debido a la menor permeabilidad del epitelio, celulares que implican a las AQP. En el ser humano
mientras que en el intestino proximal la absorcin se ha demostrado la presencia de AQP3 en la mem-
de agua ocurre en forma isotnica, principalmente brana apical de los colonocitos mientras que en la
(~80%) por la va paracelular. El cloruro de sodio ab- rata este canal est presente a nivel basolateral;
sorbido por los enterocitos o el que difunde por la adems los colonocitos de la rata tambin expresan
va paracelular pasan al espacio intercelular, donde la AQP4 en su membrana apical y AQP8 en vesculas
permanecen debido a que la membrana basal, poco intracelulares. Se ha propuesto que el aumento de
permeable a este compuesto, limita su difusin ha- los niveles intracelulares de AMPc o de Ca++ induci-
cia el compartimiento sistmico (Figura 6). El agua do por distintos estmulos externos podra activar la
sigue los movimientos del NaCl y se acumula tam- expresin y sntesis de AQP, las cuales pueden ser al-
bin en el espacio intercelular, incrementando hasta macenadas en vesculas intracelulares o insertadas
tal punto la presin hidrosttica en este comparti- en la membrana apical y/o basolateral de la clula.
miento que finalmente permite el paso de la solu- Los aumentos de AMPc o de Ca++ intracelular tam-
cin de NaCl a travs de la membrana basal hacia la bin pueden activar protenas quinasas que fosfo-
circulacin y el sistema linftico. rilan las AQP presentes en las vesculas induciendo
su migracin hacia la membrana plasmtica y su in-
b) Por la va transcelular sercin en ella. Cuando el estmulo inicial disminuye
En los aos 90 se demostr la existencia de una fa- o desaparece, las AQP vuelven a ser internalizadas
milia de protenas que forman canales especficos al citoplasma por endocitosis. La expresin de las
capaces de facilitar el movimiento transcelular de AQP est alterada en pacientes con enfermedad de
agua y que fueron denominadas acuaporinas (AQP). Crohn o colitis ulcerosa. Finalmente, adems de este
Se trata de protenas formadas por 250 a 300 ami- mecanismo, se ha propuesto que el cotransportador
nocidos que tienen seis dominios transmembrana- glucosa/Na+, SGLT-1, tambin podra transportar
rios conectados entre s por lazos intra y extracelula- molculas de agua hacia el interior del enterocito.
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
Va
Paracelular
NaCl H2O
Absorcin
de NaCl
Epitelio
Intestinal
Espacio
Intercelular
Aumento de la
presin hidrosttica
Permeabilidad
baja al NaCl
Intersticio
Permeabilidad Sistema
alta al NaCl + agua capilar linftico
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
LAS FIGURAS 3 Y 6 DEBEN SER MODIFICADAS
Estos mediadores pueden actuar directamente so- renina/angiotensina que aumenta la reabsorcin a
bre los enterocitos mediante la estimulacin de travs de la estimulacin del sistema simptico. Los
receptores presentes en su membrana basolateral, receptores -adrenrgicos presentes en la mem-
o indirectamente estimulando a otras poblaciones brana basolateral de los enterocitos activan la ab-
celulares (miofibroblastos, mastocitos) que a su vez sorcin e inhiben la secrecin de agua cuando son
secretan mediadores que actan sobre los entero- estimulados.
citos. Los segundos mediadores involucrados en la
transduccin de seales en el enterocito (AMPc, Diarrea
GMPc, Ca++) difieren dependiendo de los mediado-
res, por lo cual es posible que puedan potenciarse Existen dos causas principales que explican la apa-
entre s. ricin de diarrea: la presencia de substancias osm-
Entre los factores intraluminales que afectan los fe- ticamente activas en el lumen intestinal (lactosa en
nmenos de transporte hidroelectroltico, dos de los los sujetos hipolactsicos, sales de magnesio, sorbi-
ms importantes son la distensin mecnica de la tol, lactulosa) que inducen una diarrea osmtica, y
pared duodenal y el aumento de la presin intralu- la presencia de factores exgenos (enterotoxinas,
minal generada por la presencia del quimo. Ambos rotavirus) o endgenos (malabsorcin de sales bi-
factores estimulan mecanorreceptores presentes liares, hipersecrecin de hormonas como en el caso
en la superficie de las clulas enteroendocrinas, de VIPoma, gastrinoma, etc.) que estimulan la se-
las cuales liberan a nivel basolateral hormonas que crecin de agua y producen una diarrea secretora.
pueden actuar en forma paracrina o endocrina so- La alteracin del transporte hidroelectroltico puede
bre enterocitos vecinos o distantes, o activar redes afectar el intestino delgado, el colon o ambos seg-
de clulas nerviosas presentes en los plexos mesen- mentos simultneamente. Sin embargo, el principal
trico y mientrico (reflejo corto). El resultado de factor que determina la aparicin de la diarrea es
este proceso es la modulacin hormonal o nerviosa la capacidad de reabsorcin de agua del colon que
del transporte hidroelectroltico intestinal y, en al- puede alcanzar los 5 L/ da. El intestino delgado
gunos casos, de la motricidad intestinal. Similares puede estar secretando una cantidad anormal de
resultados pueden ser obtenidos a travs de la es- agua sin que se produzca necesariamente diarrea
timulacin de quimioreceptores sensibles al pH, a siempre que el colon pueda reabsorber todo este
la osmolaridad o a la naturaleza qumica de los nu- lquido. Por lo tanto, la diarrea se produce cuando
trientes presentes en el lumen. el volumen de agua que llega al colon excede su
Por otra parte, el transporte intestinal de electroli- capacidad de reabsorcin. Dicha capacidad puede
tos est estrechamente relacionado con la presencia estar significativamente reducida cuando la funcin
de acidosis o alcalosis metablica o respiratoria, es colnica est alterada, como ocurre en los pacientes
decir, con el equilibrio cido-bsico del organismo. con enfermedades inflamatorias crnicas del tubo
La absorcin de Na+, por ejemplo, aumenta en pre- digestivo.
sencia de acidosis mientras que disminuye en los
sujetos con alcalosis y la PCO2 est estrechamente
relacionada con los fenmenos de secrecin/absor-
cin de bicarbonato y de cloro. Los cambios de la
volemia tambin afectan los fenmenos de trans-
porte de agua y electrolitos a travs de la estimula-
cin adrenrgica producida por el sistema nervioso
entrico activado por baroreceptores, o del sistema
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Absorcin intestinal del agua y los electrolitos
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CAPITULO 4
Digestin y absorcin
de los hidratos de carbono
Roberto Quezada Calvillo, Maricela Daz Sotomayor, Buford L. Nichols
Los hidratos de carbono constituyen la principal clulas epiteliales que recubren el lumen del intesti-
fuente de energa proporcionada por los alimentos no delgado. Una vez absorbidos, los monosacridos
y aportan aproximadamente el 50% de las caloras son transportados a la circulacin sangunea para su
ingeridas en una dieta occidental promedio, aunque transporte al hgado y a otros tejidos del organismo.
en ocasiones pueden constituir hasta el 100% del En el hgado, los monosacridos diferentes de la glu-
total del consumo calrico. Los hidratos de carbono cosa son transformados principalmente en glucosa
estn presentes en la dieta en una extensa variedad por mecanismos enzimticos y son llevados a los te-
de estructuras qumicas que incluyen monmeros y jidos perifricos para su procesamiento final.
polmeros derivados principalmente de tres mono- En aos recientes se ha puesto particular atencin en
sacridos: glucosa, fructosa y galactosa (Figura 1). la presencia de hidratos de carbono en las dietas de
El almidn es el hidrato de carbono digerible ms los seres humanos debido a la dualidad de su valor
abundante en los alimentos; sin embargo, el consu- nutricional. Los hidratos de carbono constituyen una
mo de carbohidratos ms simples, tales como la sa- fuente importante de energa para los seres huma-
carosa y otros compuestos naturales o sintticos, se nos; en el caso de los lactantes, satisfacen una alta
ha incrementado sustancialmente con la industriali- proporcin de sus elevados requerimientos energ-
zacin del proceso de elaboracin de los alimentos. ticos durante esta etapa del crecimiento y desarrollo.
Por su parte, la lactosa es el azcar caracterstico Adems, la glucosa es la principal fuente de energa
de la leche de los mamferos. En los alimentos de del sistema nervioso central. En las frmulas infan-
origen vegetal hay otros hidratos de carbono no di- tiles, cuando se desea aumentar el aporte de ener-
geribles, tales como la celulosa o la inulina, que son ga como hidratos de carbono, el suplemento usado
clasificados como fibra diettica. Aunque en la dieta ms comnmente es la maltodextrina producida por
de los humanos la fibra diettica no es una fuente la hidrlisis parcial, qumica o enzimtica, de almi-
de glucosa o de otros monosacridos, los cidos gra- dones (1, 2). Por otro lado, los hidratos de carbono
sos de cadena corta que genera su fermentacin en son fuentes de energa indispensable para los atletas
el intestino grueso pueden proporcionar cierta can- de alto rendimiento, por lo que las maltodextrinas y
tidad de energa al organismo. la fructosa son componentes frecuentes de las be-
Sin excepcin, el valor energtico y nutricional de bidas energticas o reconstituyentes. El consumo
los hidratos de carbono depende de la capacidad de hidratos de carbono no digeribles o de fibra die-
de tracto gastrointestinal para digerirlos liberan- ttica, puede asociarse con cambios cualitativos de
do sus monmeros constituyentes, principalmente la microflora intestinal as como con modificaciones
glucosa, galactosa y fructosa. Estos monosacridos de la motilidad intestinal y de la composicin qumi-
pueden ser absorbidos mediante transportadores ca de las heces. Algunos de estos cambios pueden
especficos localizados en la membrana apical de las ser beneficiosos para la funcin gastrointestinal y
Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
- 76 -
Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
HO-CH2 HO-CH2
O O
HO HO-CH2 HO-CH2
O O O
OH OH OH OH
OH OH O
HO OH OH OH
Lactosa (-D-galactosil (14') '-D-glucopiranosido)
OH OH
HO-CH2 Maltosa (-D-glucopiranosil (14') '-D-glucopiranosido)
O O
HO-CH2
HO OH O HO-CH2
HO CH2 -OH
O
OH HO
Sacarosa (-D-glucopiranosil (12') '-D-fructofuranosido)
HO O-CH2
OH
O
HO-CH2 HO OH
O
OH HO OH OH
O OH
HO OH HO-CH2 OH
O Isomaltosa (-D-glucopiranosil (16') '-D-glucopiranosa)
OH
Trehalosa (-D-glucopiranosil (11') '-D-glucopiranosido)
Figura 2. Principales disacridos presentes en la dieta de humanos. Lactosa, sacarosa y trehalosa son disacridos presentes de forma natural
en alimentos. Maltosa e isomaltosa son intermediarios de la digestin qumica o enzimtica de almidones.
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
de la expresin de esta enzima, limita la capacidad ven para almacenar energa para el desarrollo del
del intestino delgado para digerir lactosa en una germen. Dentro de los grnulos, el almidn est
alta proporcin de la poblacin. En la mayora de la presente en dos formas moleculares principales: la
poblacin humana, el perodo del destete coincide amilosa, que est formada por largas cadenas linea-
con el comienzo de la disminucin paulatina de la les de varios cientos de residuos de glucosa, unidos
actividad lactasa de la LPH. Esta condicin, llamada por enlaces glucosdicos -1,4 y con ocasionales ra-
hipolactasia de adulto es, por lo tanto, un proce- mificaciones unidas a la cadena principal mediante
so fisiolgico en el desarrollo humano que se hace enlaces glucosdicos -1,6. Esto genera una estruc-
evidente durante la infancia tarda o la adolescencia. tura primordialmente lineal no ramificada y poco
En sujetos de origen norte-europeo es frecuente ob- soluble. Esta estructura tiende a adoptar una forma
servar que sus niveles de actividad de lactasa intesti- helicoidal, estabilizada por puentes de hidrgeno.
nal permanecen prcticamente sin cambio durante La otra forma es la amilopectina, que consiste en
toda su vida. Este fenotipo, llamado lactasa persis- cadenas lineales de glucosa relativamente cortas,
tente, es una caracterstica distintiva de una pobla- unidas por enlaces glucosdicos -1,4 y con un alto
cin humana que adquiri la capacidad de mante- contenido de cadenas ramificadas unidas con en-
ner niveles altos de expresin de la enzima despus laces -1,6 que dan origen a una estructura muy
del destete, probablemente como resultado de una ramificada y soluble (Figura 3). La estructura de la
adaptacin al alto consumo de leche asociado con la amilosa permite su agregacin uniforme formando
domesticacin y crianza intensiva de bovinos; este regiones cristalinas dentro de los grnulos de almi-
carcter se expandi rpidamente a la mayor parte dn, llamadas dominios A; por el contrario, la es-
de la poblacin del noreste europeo y Escandinavia. tructura ramificada de la amilopectina favorece su
agregacin en los grnulos en forma desordenada,
Digestin del almidn que genera regiones no cristalinas llamadas domi-
nios B. Pequeas cantidades de lpidos y protenas
Los almidones y sus productos derivados son los po- estn asociadas con los almidones y contribuyen
lisacridos de mayor consumo por la poblacin hu- en forma limitada a sus propiedades fisicoqumicas
mana. El desarrollo de la agricultura determin un y organolpticas. La proporcin entre la amilosa y
cambio importante en el tipo y cantidad de carbohi- la amilopectina, la longitud promedio de las cade-
dratos disponibles para el consumo (13). Esta activi- nas lineales -1,4 y la frecuencia de ramificaciones
dad puso al alcance de la poblacin granos con alto -1,6, son variables identificables en los almidones
contenido de hidratos de carbono, principalmente de las diferentes especies o variedades de plantas y
en forma de almidones, que satisficieron una par- afectan el grado de cristalizacin de los respectivos
te importante de sus requerimientos de energa. Es grnulos (14). La proporcin amilosa/amilopectina
ampliamente aceptado que el cultivo del trigo, maz, afecta tambin la digestin de los almidones ya que
arroz y cebada fue el cimiento sobre el cual se desa- la menor disponibilidad de extremos no reductores
rrollaron las principales culturas del mundo. Por lo en las molculas de amilosa, hace ms lenta su de-
tanto, los almidones derivados de cultivos de gram- gradacin enzimtica que la de la amilopectina, an
neas fueron los hidratos de carbono ms abundan- despus de su digestin previa por las amilasas. Los
tes tanto durante la poca preindustrial como en la grnulos altamente cristalinos y con alto contenido
actualidad. de amilosa requieren tratamientos ms intensos
Los almidones naturales son sintetizados por las para lograr su hidratacin e hidrlisis enzimtica.
plantas en forma semicristalina dentro de grnulos Por eso los almidones con alto contenido de ami-
presentes en sus tejidos reproductivos, donde sir- lopectina y prcticamente carentes de estructura
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
cristalina, como son los presentes en las harinas dados generados por procesos sucesivos de calen-
industrializadas, han sido clasificados como de di- tamiento, hidratacin, gelatinizacin, enfriamiento,
gestin rpida (14, 15, 16). Otros almidones, que deshidratacin y cristalizacin, pueden llegar a ser
presentan alto contenido de amilosa y considerable totalmente resistentes a la digestin (almidones
estructura cristalina, como los almidones retrogra- resistentes). Modificaciones qumicas tales como
la fosforilacin, pueden afectar significantemente la
digestin de los almidones.
Grnulo de almidn El maz, el trigo, la papa, la mandioca y el arroz, son
las principales fuentes de los almidones ofrecidos
comercialmente; sin embargo, cientos de especies
botnicas han servido como fuentes de almidones
con diferentes propiedades fisicoqumicas, organo-
lpticas o nutricionales empleados para la elabora-
cin de alimentos.
La hidrlisis enzimtica del almidn tiene lugar
durante su trnsito por el tracto gastrointestinal y
OH
H
H O
H H
OH
H
H
amorfa
O
H OH H OH Enlaces -1,6
CH2OH CH2OH CH2 CH2OH CH2OH
O O O O O
H H H H H H H H H H H H H H H
OH H O OH H O OH H O OH H O OH H O
H OH H OH H OH H OH H OH
Enlaces -1,4
Amilosa
cristalina
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
O O O O O
H H H H H H H H H H H H H H H
Extremos no reductores OH H O OH H O OH H O OH H O OH H O
H OH H OH H OH H OH H OH
Figura 3. Micrografa electrnica de barrido del interior de un grano de almidn mostrando la estructura laminar formada por las regiones
ricas en amilosa y amilopectina. Cada molcula de almidn puede contener varios cientos de miles de residuos de glucosa extendindose
desde el centro del grnulo (extremo reductor) hasta su exterior (extremo no reductor). El acomodo ordenado de regiones lineales con pre-
dominio de enlaces -1,4 ricas en amilosa permite la adquisicin de estructuras cristalinas. La presencia de una densidad relativamente alta
de enlaces -1,6 en regiones ricas en amilopectinas no permite su arreglo cristalino, generando estructuras amorfas.
- 79 -
Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
requiere la participacin de diferentes actividades deglucin debido al medio cido representado por
-glucosidasas (17). Dada la complejidad estructu- los jugos gstricos. Aunque la amilasa salival es lbil
ral del almidn y las diversas actividades enzimti- en medios cidos, su asociacin con los almidones
cas requeridas para su digestin, no ha sido posible de la dieta parece tener un efecto protector frente
determinar con exactitud los mecanismos involucra- a su degradacin gstrica (19), lo que podra permi-
dos en este proceso. El modelo ms aceptado que tir que una fraccin de la enzima llegue al duode-
describe la digestin de los almidones no toma en no, donde complementaria la accin de la amilasa
cuenta su diversidad de composicin o su estructu- pancretica. En los recin nacidos, y particularmen-
ra, ni la de los productos intermedios de degrada- te en los prematuros, la amilasa salival que llega al
cin. Tampoco toma en cuenta las diferencias en las intestino puede desempear un papel importante
propiedades catalticas de cada enzima en relacin en la digestin del almidn porque los niveles de
con sus diferentes sustratos. En este modelo se con- secrecin de la enzima pancretica son muy bajos
sidera que existen dos endoglucosidasas -1,4 que en esta etapa del desarrollo. Por otro lado, la baja
son las amilasas salival y pancretica. Ambas ami- concentracin relativa de amilasa pancretica en
lasas realizan la hidrlisis en segmentos lineales no el lumen duodenal del recin nacido ha llevado a
ramificados formados por cinco o ms unidades de algunos pediatras y nutricionistas a recomendar la
glucosa presentes en las molculas de amilosa o abstencin de alimentos que contengan almidones
amilopectina, y liberan una mezcla de maltosa, mal- hasta la edad de al menos 6 meses, pese a que los
totriosa, oligmeros lineales de hasta 10 residuos de sntomas clnicos resultantes de la alimentacin con
glucosa y oligmeros ramificados de seis a siete uni- almidones a edades menores son poco frecuentes
dades de glucosa llamados dextrinas -lmite o dex- (20). La amilasa pancretica es secretada en grandes
trinas lmite, ms una pequea cantidad de glucosa cantidades hacia la luz del intestino delgado y per-
libre (18). Las regiones con ramificaciones -1,6 son mite que la mayor parte del almidn sea hidrolizado
resistentes a estas actividades enzimticas. Para libe- hasta dextrinas lmite cuando el bolo alimenticio al-
rar la glucosa en forma monomrica, absorbible, es canza la unin duodeno-yeyunal. Esta cantidad de
necesaria la participacin de las actividades enzim- amilasa pancretica tambin es suficiente para que
ticas de exoglucosidasas -1,4 presentes en el ribete la digestin del almidn ocurra prcticamente sin
estriado de los enterocitos: la sacarasa-isomaltasa problemas en los pacientes con insuficiencia pan-
(SI) y la maltasa-glucoamilasa (MGAM). Cada enzi- cretica exocrina, que mantienen slo un 10% de su
ma es un complejo formado por dos subunidades capacidad secretora.
que actan en los extremos no reductores de los Otros estudios acerca del proceso de digestin han
segmentos lineales de los oligmeros generados por mostrado que la accin de la amilasa pancretica
las amilasas, y liberan eficientemente monmeros sobre diferentes tipos de almidones produce dextri-
absorbibles de glucosa (Figura 4) (17, 18). Adems, nas lmite con mezclas de oligmeros diferentes y
la subunidad isomaltasa de la SI presenta actividad caractersticas para cada almidn (21, 22). Adems,
glucosdica -1,6 que degrada el enlace -1,6 de la las capacidades de generacin de glucosa libre por
isomaltosa o de los sitios de ramificacin presentes la MGAM y la SI no es homognea para todos los
en la amilopectina (Figura 4). De este proceso se de- oligmeros de glucosa, ya que existen diferencias de
riva su nombre aunque en ocasiones tambin sea hasta 100 veces entre las velocidades de hidrlisis
referida como la enzima desramificante del almidn. para cada oligmero (21, 22). Estas observaciones
Estudios ms recientes han mostrado que el modelo implican que la eficiencia de la liberacin de glucosa
anterior es una simplificacin. Por ejemplo, la ac- es diferente para cada tipo de almidn ya que de-
cin de la amilasa salival se inicia en la boca con la pende de la concentracin relativa de cada uno de
masticacin pero cesa abruptamente despus de la los oligmeros en la respectiva dextrina lmite.
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
A Sacarasa-isomaltasa
(240 kDa)
B Lactasa-florizin N
C hidrolasa (160 kDa)
-1,2 1. Sacarasa
-1,4 1. Maltasa S L
2. Glucoamilasea -1,4 1. Lactasa
(amilo-exoglucosidasa) 2. galactosidasa (?)
3. Florizinasa (?)
-1,6 1. Isomaltasa
-1,4 1. Maltasa
I FI
2. Glucoamilasa
(amilo-exoglucosidasa)
C
N
C Maltasa-glucoamilasa
(240 kDa) C
D Trehalasa N
-1,4 1. Glucoamilasa
(amilo-exoglucosidasa) GAmi
2. Maltasa Treh
-1,1 1. Trehalosa
-1,4 1. Maltasa
2. Glucoamilasa
(amilo-exoglucosidasa) Mal
-1,6 1. Isomaltasa
Figura 4. Esquema descriptivo de la organizacin molecular de las disacaridasas intestinales indicando las actividades hidrolticas observa-
das en cada una de las subunidades respectivas.
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
un anlogo de la maltotetraosa que es un potente como un solo polipptido formado por 1.827 ami-
inhibidor de las -glucosidasas, se ha obtenido evi- nocidos cuyo peso molecular es de casi 210 kDa
dencia que sugiere que los residuos Asp212, Glu248 (33). La SI es sintetizada en el retculo endoplsmico
y Asp315 estn involucrados. Estos residuos forman (RE) de los enterocitos y posteriormente es N y O
parte de las lminas beta localizadas en la estructu- glicosilada en el mismo RE y en el aparato de Golgi.
ra anular y sus cadenas laterales se orientan hacia La forma madura de la enzima es transportada a la
el interior del espacio cilndrico formado por la es- membrana plasmtica apical en el ribete estriado
tructura de la molcula (29, 30, 31, 32). Utilizando donde las enzimas pancreticas la hidrolizan gene-
oligmeros de 2 a 7 residuos de glucosa (maltosa rando las subunidades independientes I y S (33, 34,
a maltoheptosa; G2 a G7), se ha observado que la 35). Sin embargo, la subunidad S, correspondiente
actividad cataltica de la amilasa pancretica tiene al extremo C terminal, puede permanecer unida
un orden de magnitud G5>G4>G6>G7>G3>G2. Estos en forma no covalente a la subunidad I, la que est
datos, en conjunto con los anlisis de los productos anclada a la membrana plasmtica por un dominio
de reaccin, sugieren que el sitio de unin al sustra- transmembranal hidrofbico. Cada subunidad est
to contiene cinco subsitios de unin a residuos co- formada por un dominio estructural perteneciente
rrespondientes de glucosa e hidrolizan primordial- a la familia 31 de las glucohidrolasas (GlyHyd31) que
mente el enlace localizado entre los subsitios 3 y 4. contiene la secuencia caracterstica GXWIDMNE.
Esto parece explicar la ptima actividad observada Adems, cada subunidad contiene un dominio en
sobre G5 y G4, as como la menor actividad sobre hoja de trbol o Trefoil cuya funcin es desco-
G3 y G2. Adems, presenta una muy pobre actividad nocida. Existe una alta homologa entre las secuen-
sobre los oligmeros que contienen ramificaciones cias de aminocidos de las subunidades isomaltasa
-1,6. Desafortunadamente existen muy pocos es- (N-terminal) y sacarasa (C-terminal), lo que sugiere
tudios que analicen las propiedades catalticas de que la SI ha evolucionado a partir de una protena
las amilasas humanas sobre los polmeros de mag- ancestral que contena una sola subunidad, hasta lle-
nitud mayor que G7. La amilasa pancretica es una gar a una protena con dos subunidades generadas
metaloenzima con un sitio de unin para iones Ca++, por una duplicacin genmica seguida de su poste-
el cual es necesario para su actividad. Adems, sus rior especializacin.
propiedades catalticas son modificadas por la unin La expresin de la SI est asociada directamente con
de iones CI- (29). el proceso de diferenciacin del enterocito duran-
te su migracin a lo largo del eje cripta-vellosidad
Sacarasa-Isomaltasa y responde a los mismos factores de transcripcin
(Cdx-2, HNF-1a, y factores GATA) que el promotor
La sacarasa-isomaltasa (SI) es una enzima localiza- de la enzima lactasa-florizina hidrolasa (36, 37, 38).
da en la membrana apical de los enterocitos y est La regin promotora del gen de la SI posee elemen-
formada por dos subunidades que participan en las tos reguladores, es decir, secuencias de nucletidos
respectivas actividades isomaltasa y sacarasa (Figu- blanco llamadas huellas de la SI (SI footprints),
ra 4). Adems de las actividades glucosdicas -1,6 SIF1, SIF2 y SIF3 donde se unen los factores de trans-
y -1,2 que actan en la hidrlisis de la isomaltosa cripcin Cdx-1 y Cdx-2 (caudal related proteins),
y sacarosa, respectivamente, ambas subunidades HNF-1a, GATA-4 y GATA-6 para dirigir la transcrip-
muestran tambin sustancial actividad glucohidro- cin del gen de manera especfica para el tipo celu-
ltica sobre los enlaces -1,4 presentes en los oli- lar (36, 37, 38).
gmeros lineales de glucosa y fueron las primeras El transporte de las molculas de SI hacia la mem-
descritas. Las dos subunidades se encuentran co- brana apical requiere su correcto procesamiento in-
dificadas en el cromosoma 3 de los seres humanos tracelular y, aparentemente, ser reconocida por los
- 83 -
Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
sistemas especficos de transporte. Se han descrito alrededor del 30% de la actividad maltasa total.
diversas mutaciones que afectan a las seales nece- Una observacin importante es que la maltotriosa
sarias para el procesamiento y transporte, las cuales y la maltotetraosa, as como las maltodextrinas y
parecen constituir los principales factores causantes las dextrinas lmite a concentraciones mayores de
de las deficiencias congnitas de SI en los seres hu- 4 mmol/L, tienen un intenso efecto inhibidor de la
manos (39, 40, 41). MGAM sin afectar la actividad de la SI (22, 21). Por
esta razn se ha propuesto que la SI es una enzima
Maltasa-glucoamilasa que permite la liberacin de glucosa en forma lenta
pero constante, a partir de las dietas con alto conte-
La enzima maltasa-glucoamilasa (MGAM) fue descri- nido de almidones mientras que la MGAM permite
ta originalmente como una molcula que inclua dos la rpida y eficiente liberacin de glucosa a partir de
actividades maltasa que mostraban mayor resisten- dietas con muy bajo contenido de almidones, asegu-
cia a la inactivacin trmica que las dos actividades rando de esta manera el aprovechamiento efectivo
glucosdicas de la SI. La protena de la MGAM, de incluso de pequeas cantidades de carbohidratos.
al menos 1857 aminocidos de longitud y alrededor Durante el consumo de dietas ricas en almidones, la
de 280 a 330 kDa, contiene dos sitios activos distin- MGAM disminuye significantemente su actividad, lo
guibles por sus caractersticas catalticas y de sensi- cual representa un mecanismo de proteccin frente
bilidad a inhibidores de -glucosidasas (Figura 4). La a los efectos del aumento excesivamente rpido de
MGAM es glicosilada en el RE y el aparato de Golgi la glicemia.
y posteriormente es transportada a la membrana Los estudios sobre la regulacin de la expresin de
apical de las clulas epiteliales. A diferencia de la SI MGAM se han visto limitados porque sus activida-
y las amilasas, no se ha descrito que la MGAM sufra des y sustratos son compartidos con la SI. Algunas
algn procesamiento proteoltico para alcanzar su investigaciones sugieren que la expresin de MGAM
estado final de maduracin. En 1998 Nichols y col. y su actividad son paralelas a las de la SI (44). Ade-
(42) obtuvieron un cDNA que codificaba la MGAM ms, el ARN mensajero de la MGAM es expresado
humana y a partir de l se deriv la secuencia de en diversos tejidos, aunque no se ha aclarado su
aminocidos y la estructura probable de la molcu- funcin en tejidos diferentes del intestino (45, 46).
la. Dicha estructura result ser similar a la de la SI ya La expresin de MGAM es an ms compleja si se
que consista en una protena integral de membra- toma en cuenta la evidente amplificacin genmica
na con dos subunidades, cada una con un dominio de la secuencia que codifica la subunidad C terminal
GlyHyd31 y un dominio TFF. Poco tiempo despus de la protena (47). En el genoma humano se en-
se identific al locus que codificaba a la enzima en el cuentran al menos cuatro secuencias repetidas en
cromosoma 7 (43). tndem que codifican a la subunidad C terminal y
Las capacidades enzimticas de MGAM son simila- existe evidencia que indica que existe un procesa-
res en diferentes especies aunque existen variacio- miento por splicing alternativo del ARN transcrito
nes en las proporciones entre la SI y la MGAM del originalmente a partir de estas secuencias. Aunque
epitelio intestinal. Usando anticuerpos monoclona- se han descrito polimorfismos de un slo nucletido
les especficos se demostr que en los seres huma- que involucran cambios en la secuencia de amino-
nos la SI es 50 veces ms abundante que MGAM cidos de la protena resultante, no se han observado
(22). En general la MGAM muestra una capacidad asociaciones entre estos cambios y modificaciones o
enzimtica al menos un orden de magnitud mayor deficiencias de la actividad de la MGAM.
(menor Km) sobre todos sus sustratos en compara- En los seres humanos, las subunidades N y C termi-
cin con la SI (22, 21). Sin embargo, dado el predo- nales de la MGAM presentan importantes homo-
minio molecular de la SI, la MGAM contribuye slo logas en sus secuencias de aminocidos al igual
- 84 -
Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
que en la SI, pero tambin diferencias en sus ca- de dominios proteicos dispuestos simtricamente
pacidades catalticas. Comparada con la subunidad (49). Dos de ellos son eliminados durante el proceso
C terminal, la subunidad N tiene menor capacidad de maduracin de la enzima generando un producto
cataltica (mayor Km) para oligmeros de glucosa y final que contiene dos subunidades, cada una con
maltodextrinas, menor susceptibilidad a la inhibi- un sitio activo (Figura 4) (12). En contraste con la SI y
cin por substrato con maltotriosa y maltotetraosa, la MGAM, la forma madura de la LPH es insertada en
y menor susceptibilidad a la inhibicin competitiva la membrana de las microvellosidades mediante su
por acarbosa (mayor Ki) (21, 48). Esto ha permitido extremo C-terminal (50). El dominio N-terminal, que
establecer que la subunidad C terminal provee la es eliminado durante el procesamiento proteoltico,
mayor parte de la actividad de glucoamilasa, mien- parece tener funciones de chaperona y es necesario
tras que la subunidad N terminal contribuye con la para el transporte intracelular de la protena madu-
mayor parte de la actividad de maltasa (Figura 4). ra (51, 52). La chaperona de las inmunoglobulinas
Recientemente se ha logrado resolver la estructura BiP tambin participa en este proceso as como la
cristalina de la subunidad N terminal de la MGAM O-glicosilacin de la protena. Los mecanismos pre-
humana recombinante (48), confirmando que varios cisos que regulan la sntesis y el procesamiento de la
residuos de aminocidos altamente conservados, LPH no han sido esclarecidos completamente pero
como el cido asprtico de la secuencia caracters- se sabe que el estado nutricional y algunas hormo-
tica GXWIDMNE, se encuentran orientados hacia el nas, tales como la hormona tiroidea, la insulina y
interior del anillo formado por las lminas beta del factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs,
sitio activo y en contacto con los sustratos. Adems, insulin-like growth factors) modifican los patrones
secuencias de aminocidos que presentan ms va- de expresin de la protena activa (53, 54, 55).
riaciones entre las protenas eucariontas de la fa- El ARN mensajero de la LPH est expresado exclusi-
milia GlyHyd31, forman parte de las hlices alfa o vamente en los enterocitos. La actividad LPH puede
de segmentos de conexin con estructuras al azar ser detectada en el intestino delgado durante los
(coiled coil) que brindan soporte a las estructuras dos primeros meses de la gestacin (56, 57) y lo-
formadas por las lminas beta. Por lo tanto, las regio- gra su mxima actividad durante la etapa postnatal
nes constantes podran constituir parte importante temprana. En la mayor parte de los seres humanos
del mecanismo cataltico mientras que las regiones la actividad LPH permanece elevada hasta el deste-
helicoidales o dispuestas al azar podran determinar te. Posteriormente, la actividad LPH est programa-
la afinidad o especificidad por sustrato, modificando da genticamente para disminuir lenta pero sosteni-
la disposicin tridimensional del sitio activo y los si- damente, llegando en los adultos jvenes a valores
tios de reconocimiento o unin al sustrato. inferiores al 10% de la actividad inicial (11, 58). Di-
cha actividad no es lo suficientemente elevada como
Lactasa-florizina hidrolasa para permitir la digestin eficiente de la lactosa; esto
hace que el azcar no digerido llegue al colon don-
El gen que codifica a la lactasa-florizina hidrolasa de es fermentado por la microflora bacteriana (57,
(LPH) en los seres humanos est localizado en el cro- 11). Sin embargo, una fraccin de la poblacin hu-
mosoma 2 (49). La LPH es sintetizada originalmente mana mantiene niveles altos de actividad de LPH en
como una protena de 220 kDa que sigue una va la edad adulta.
compleja de procesamiento intracelular que involu- Se conocen slo algunos aspectos de la expresin
cra N y O glicosilacin, as como protelisis para ge- de la LPH. La enzima es expresada en clulas epite-
nerar la enzima madura, con un tamao molecular liales embrionarias del intestino delgado cultivadas
de aproximadamente 160 kDa. La secuencia nucle- in vitro y en ausencia de estmulos hormonales (56),
tidica del gen de la LPH humana indica la existencia as como en tejidos xenotransplantados en rganos
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
no intestinales (59). Esto sugiere que la sntesis de que la contienen en altas cantidades; de hecho, la
la LPH es fundamentalmente un evento programado deficiencia de trehalasa se detecta con mucha me-
del proceso de diferenciacin de las clulas epite- nor frecuencia que la de las otras disacaridasas. Esta
liales del intestino delgado. Sin embargo, el control enzima pudo haber tenido una funcin muy impor-
hormonal de la expresin de la LPH parece interve- tante para las poblaciones humanas prehistricas,
nir intensamente durante la etapa perinatal, pro- para quienes algunas especies de insectos y hongos
moviendo la adquisicin de los mximos niveles de comestibles constituan componentes importantes
actividad observados normalmente en esta edad. de sus dietas. Debido a que la trehalasa tiene escasa
La insulina y el cortisol inducen la expresin de la relevancia fisiolgica, sus propiedades estructurales
LPH en los enterocitos perinatales, probablemente y catalticas han sido poco estudiadas. La trehalasa
a travs de la induccin de su diferenciacin (55). ejerce actividad hidroltica sobre los enlaces -1,1
Asmismo, el factor de crecimiento epidrmico (EGF, presentes en la trehalosa (64). En los seres humanos
epidermal growth factor) puede amplificar la expre- el gen de la trehalasa est localizado en el cromoso-
sin de la LPH, potenciando los efectos de la insulina ma 11 (65) y su protena contiene 583 aminocidos
y los esteroides. con un peso molecular aproximado de 66 kDa (65,
Durante la diferenciacin, la expresin de la LPH es 66). Es procesada intracelularmente por proteolisis
regulada en forma diferencial a lo largo del eje cfa- y glicosilacin (66), resultando una molcula de 63
lo-caudal del intestino as como del eje cripta-vello- kDa. En contraste con la MGAM, la SI y la LPH que se
sidad. Los segmentos yeyunal distal e ileal proximal insertan en la membrana apical mediante un domi-
contienen las concentraciones ms altas de ARN nio transmembranal, la trehalasa se inserta median-
mensajero de LPH. Se han encontrado secuencias te un grupo fosfatidil-inositol (Figura 4) (50, 66).
genmicas con funciones reguladoras de tipo cis en Se ha detectado actividad trehalasa en diversos te-
regiones anteriores a la secuencia TATA-box del jidos humanos, incluyendo el plasma sanguneo y el
promotor del gen de la LPH (60, 61). El promotor rin, pero no se ha determinado qu relacin gen-
del gen de la LPH porcina (posiciones -17 a -994) es tica, estructural o funcional guarda con la trehalasa
capaz de dirigir la expresin de LPH con la misma intestinal. La ontogenia de la trehalasa intestinal es
especificidad celular que la observada para clulas variable en las diferentes especies de mamferos. En
del intestino delgado, incluyendo la disminucin de el intestino fetal de los seres humanos y los conejos
la expresin durante la etapa del destete (61). se han detectado niveles bajos de actividad de treha-
Se han descrito diversos factores reguladores de lasa (67) mientras que en ratones y ratas dicha activi-
la transcripcin del gen de la LPH, entre los que se dad y el ARN mensajero de la enzima correspondien-
incluyen el factor de transcripcin nuclear NF-LPH1 te han sido detectados hasta despus del periodo
(62, 37), factores GATA, el factor nuclear de hepa- postnatal. Debido a que en los seres humanos la ac-
tocitos HNF-1a, la protena Cdx-2 (Caudal Related tividad de trehalasa derivada del intestino y el rin
Homeodomain) y HOXC11 (63). puede ser detectada en el lquido amnitico, se ha
propuesto que la medicin de esta actividad puede
Trehalasa servir como herramienta diagnstica para detectar
problemas del desarrollo (68). En el intestino los ni-
La trehalasa es una disacaridasa, tambin localizada veles mximos normales de trehalasa son adquiridos
en el ribete estriado de los enterocitos, que es res- tempranamente, poco despus del nacimiento (69).
ponsable de la hidrlisis del disacrido trehalosa. A Existen pocos estudios acerca de la regulacin hor-
primera vista, la presencia de esta enzima en el trac- monal de la trehalasa intestinal. En ellos se ha de-
to gastrointestinal de los seres humanos parece ex- mostrado que el desarrollo de su actividad es para-
traa en vista del bajo consumo actual de alimentos lelo con el de la SI y por lo tanto, tambin parece ser
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
Na+
Na+ K+
simportador ATPasa Na+
Na+ -Glucosa
Na+
K+ K+
Glucosa / Galactosa
Glucosa / Galactosa
Glucosa / Galactosa
GLUT2
GLUT5
Fructosa
Fructosa
Fructosa GLUT5
? Fructosa
LUMEN CIRCULACIN
CLULA EPITELIAL INTESTINAL
INTESTINAL (sangre)
Figura 5. Esquema descriptivo del transporte de monosacaridos por las clulas epiteliales del intestino delgado.
el intestino. Estudios realizados en modelos anima- tada permanentemente en la membrana apical (72).
les han mostrado que para concentraciones altas de La fructosa, una cetohexosa cuya estructura qumica
glucosa intraluminal, la cantidad de azcar absorbi- es diferente de la glucosa y la galactosa, es absorbida
da por el intestino es en realidad tres a cinco veces hacia el citoplasma de los enterocitos por un meca-
mayor que aquella transportada por SGLT1 (Figura nismo de difusin facilitada mediante GLUT5. Esta
6). Estudios recientes han mostrado que GLUT2 est protena integral de la membrana apical transporta
presente en vesculas intracitoplasmticas; cuando eficientemente a la fructosa de manera indepen-
la concentracin postprandial de glucosa aumen- diente de los gradientes inicos. Al igual que la glu-
ta en el enterocito, estas vesculas migran hacia la cosa y la galactosa, la fructosa sale de los enterocitos
membrana plasmtica del ribete estriado y GLUT2 es por la membrana basolateral mediante GLUT2. Ade-
insertado en su membrana plasmtica, permitiendo ms de estar presente en la membrana apical, GLUT5
la absorcin de la glucosa y fructosa en forma rpi- se puede encontrar en bajas cantidades en la mem-
da y sin gasto de energa. Este proceso es regulado brana basolateral donde posiblemente desempea
por la insulina ya que cuando aumenta en la circu- funciones complementarias a las de GLUT2 (73). La
lacin estimula la reinternalizacin de GLUT2 hacia presencia de altas concentraciones intraluminales
el citoplasma mediante vesculas, disminuyendo de de fructosa promovera la insercin de GLUT2 en
esta forma el paso de glucosa y fructosa a travs del la membrana apical, donde podra contribuir, con
epitelio. Esta va de regulacin estara alterada en la GLUT5, a la absorcin de este monosacrido (Figura
diabetes mellitus, en la que GLUT2 quedara inser- 7) (72).
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
50
Flujo total (Mol/ml/g tejido seco)
ujo total
40
20
10 SGLT1
Figura 6. Flujo total de glucosa y me-
diante SGLT1 a travs del epitelio intes-
0 tinal. En la hiptesis clsica, el paso de
0 50 100 glucosa por la va paracelular mediante
arrastre por solvente explicara la dife-
GLUCOSA (mMol) rencia entre el flujo total y el transporte
por SGLT1.
La abundancia relativa de ARN mensajeros que co- de hasta 100 veces de la capacidad de transporte de
difican para los tres principales transportadores de aldohexosas en comparacin con el estado basal, sin
hexosas muestra variaciones circadianas con un mar- modificaciones de las propiedades cinticas de los
cado incremento inmediatamente antes del periodo transportadores (76).
de alimentacin. Los estudios en modelos animales En contraste con los mecanismos de regulacin de
han mostrado que la glucosa intraluminal liberada SGLT1 y GLUT2 por el AMPc, el transportador GLUT5
durante la digestin de los carbohidratos induce un es regulado a nivel de la sntesis de su ARN mensaje-
incremento de la abundancia de ARN mensajeros ro. La activacin de protena-quinasas dependientes
para SGLT1 y GLUT2 (74). Asimismo, la presencia de de AMPc estabiliza y aumenta las concentraciones
sacarosa o fructosa en el lumen intestinal causa un del ARN mensajero de GLUT5, resultando en el au-
incremento abrupto y especfico de la sntesis del mento de la sntesis de su protena (77). Se ha suge-
ARN mensajero que codifica a GLUT5 (75). rido tambin que las vas de sealizacin intracelular
El AMP cclico (AMPc) causa aumentos de la capa- mediadas por quinasas dependientes del inositol-3P
cidad de transporte que exhiben SGLT1, GLUT2 y modulan la actividad de GLUT5 sin cambios en la
GLUT5. Adems, el AMPc regula la velocidad del abundancia de su ARN mensajero.
procesamiento postsinttico intracelular de SGLT1 y
GLUT2 mediante la estimulacin de la fusin de las
vesculas de transporte intracelular con la membra- Principales rutas metablicas de los
na apical, incrementando de esta manera el nmero monosacridos en los seres humanos
de molculas transportadoras activas disponibles en
la superficie de las microvellosidades. En el caso de Los tres principales monosacridos que pueden ser
SGLT1, la activacin de las protena-quinasas A y C metabolizados por el organismo humano son la glu-
intracelulares tambin incrementa la transferencia cosa, la galactosa y la fructosa. Otros monosacridos
de los transportadores desde las vesculas intrace- que logran ser absorbidos requieren ser transforma-
lulares hasta la membrana celular apical. Estos me- dos enzimticamente en glucosa antes de ser meta-
canismos contribuyen a que los incrementos de la bolizados, ya que de lo contrario son excretados por
concentracin de AMPc causen a su vez aumentos la va urinaria.
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
A PREPRANDIAL B POSTPRANDIAL
LUMEN
LUMEN SANGRE SANGRE
ENTEROCITO DIETA CON ENTEROCITO
CARBOHIDRATOS ALTA CONCENTRACIN
AUSENTES O DE CARBOHIDRATOS
BAJOS (50-300 mM) GLUCOSA
Figura 7. Modelo de la absorcin intestinal de glucosa mediante GLUT2 apical antes (A) y despus (B) de una comida con concentracin muy
alta de carbohidratos.
Dependiendo de los requerimientos energticos, la cos con el mayor metabolismo oxidativo de glucosa.
glucosa puede seguir dos vas metablicas diferen- La entrada de la glucosa a las clulas del organismo
tes: en condiciones de alta demanda energtica si- depende del transportador GLUT2 y de la enzima
gue predominantemente la ruta oxidativa con pro- hexoquinasa, que cataliza la fosforilacin de glucosa
duccin de CO2, H2O y de energa en forma de ATP; generando glucosa-6-P. La hexoquinasa es activada
en condiciones de baja demanda energtica la glu- por la insulina, lo que ocasiona el rpido transporte
cosa es almacenada en el hgado y el msculo como de la glucosa al interior de las clulas y su retencin.
glicgeno (glicognesis), mientras que su almacena- El glucgon tiene un efecto opuesto sobre la hexo-
miento en el tejido adiposo implica su transforma- quinasa y en consecuencia permite la liberacin de
cin previa en cidos grasos, precursores de lpidos glucosa desde el citoplasma hacia el compartimiento
(78,79,80). extracelular. Una vez que la glucosa se encuentra en
el citoplasma, puede ingresar a la va metablica de
Metabolismo de la glucosa oxidacin con produccin de energa, que involucra
los procesos de gliclisis anaerbica, el ciclo del cido
El hgado es el principal rgano que controla las vas ctrico y la cadena respiratoria / fosforilacin oxidativa
metablicas de la glucosa despus de su absorcin y mitocondrial, o bien seguir la va del almacenamiento
transporte por la vena porta. A su vez, la insulina y el con produccin de glicgeno y cidos grasos.
glucgon son los principales reguladores hormonales En la va glicoltica anaerbica (Figura 8) la glucosa-
para la incorporacin de glucosa tanto por las clulas 6-P es isomerizada a fructosa-6-P la cual es fosforila-
hepticas como por otras clulas del organismo. El da nuevamente generando fructosa-1,6-difosfato (Fi-
cerebro y el msculo son los dos tejidos extrahepti- gura 8). Este paso es la principal etapa de regulacin
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
de acetato son oxidados hasta CO2 y gran cantidad por la cadena respiratoria en las mitocondrias.
de intermediarios reductores como son el NADH y En el caso de las vas de almacenamiento de la glu-
el FADH2 (Flavin adenosin dinucletido reducido), cosa, en presencia de bajas concentraciones de AMP
adems de algunas molculas de guanosn trifosfa- y baja actividad de la 6-fosfofructoquinasa, la gluco-
to (GTP). El NADH y el FADH2 son usados posterior- sa-6-P acumulada en el citoplasma es isomerizada a
mente como donantes de protones para generar el glucosa-1-P y posteriormente transformada en UDP-
gradiente electroqumico transmembranal que ge- glucosa, para seguir la va de glicognesis con la pro-
nera la energa necesaria para la produccin de ATP duccin de glicgeno. Este ltimo es la forma de al-
NADH + H+
2
8
NAD+
NAD+
GTP GDP + Pi
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
Los hidratos de carbono no digeridos o absorbidos los almidones (cristalino o recubierto por celulosa
llegan al colon donde poblaciones bacterianas de la y otros tipos de fibra) que impide la interaccin de
microbiota autctona los fermentan con produccin las enzimas con su sustrato. La cantidad de amilasa
de cidos grasos de cadena corta (acetato, propio- pancretica secretada como respuesta a la ingestin
nato y butirato). El propionato y principalmente el de alimentos, excede largamente a la cantidad m-
acetato son absorbidos y pasan al hgado para ser nima necesaria para lograr la digestin total de los
metabolizados permitiendo el rescate de parte de almidones. La disminucin de la secrecin de amila-
su energa que de otra forma se habra perdido por sa hasta niveles de 10% de las cantidades normales
las deposiciones (rescate colnico) (81). La fermen- generalmente no tiene efectos fisiolgicos significa-
tacin colnica de los hidratos de carbono no dige- tivos. Adems, la redundancia de los genes que co-
ribles tambin resulta en la produccin de metano, difican a las amilasas salival y pancretica explicara
CO2 e hidrgeno. La medicin del incremento del H2 la baja frecuencia de las deficiencias de estas enzi-
en el aire espirado se emplea como evidencia del au- mas. En la mayora de los seres humanos, el geno-
mento de los procesos de fermentacin que ocurren ma contiene dos copias idnticas de los genes que
en el colon despus de su consumo. Los productos codifican la amilasa salival y otras dos para la amila-
de fermentacin tambin causan incrementos de la sa pancretica. Los patrones y magnitudes de la ex-
presin osmtica en el colon con acumulacin de presin de estos genes puede variar en los distintos
fluidos y gases que se pueden manifiestar por bor- individuos, observndose cambios que van desde
borigmos, meteorismo, dolor abdominal clico y la transcripcin activa de slo una de las copias del
diarrea acuosa con expulsin de gases. En la infancia gen, hasta la transcripcin activa y simultnea de las
temprana la fermentacin intestinal puede causar cuatro copias (26).
una diarrea osmtica cida sensible a la dieta, con Los estudios epidemiolgicos de las actividades de
presencia en las deposiciones de carbohidratos no las disacaridasas intestinales han mostrado que
absorbidos y de los sntomas antes nombrados y existen variaciones entre grupos tnicos. Por ejem-
ocasionalmente vmitos. plo, en la poblacin esquimal de Groenlandia existe
La sintomatologa de la malabsorcin primaria de hi- una frecuencia relativamente alta de individuos que
dratos de carbono, causada por la deficiencia de una muestran bajos niveles de las actividades de lactasa
disacaridasa o de un transportador de monosacri- y de sacarasa (82). Estudios en sujetos normales o
dos, es similar a la de las deficiencias secundarias con deficiencias de lactasa (hipolactasia) han dado
debidas a infecciones o patologas que afectan a la lugar a su clasificacin en tres fenotipos principales:
mucosa del intestino delgado por procesos inflama- a) la hipolactasia de los adultos, que corresponde
torios. En algunos casos, estas patologas disminu- al fenotipo ms comn en la poblacin humana, en
yen la superficie del intestino delgado y su capaci- quienes los niveles de actividad de lactasa fueron
dad de absorcin. altos durante su infancia y disminuyeron durante la
infancia tarda o la adolescencia hasta niveles por
Alteraciones de los procesos digestivos debajo del 10% de la actividad presente en la infan-
y de absorcin en el lumen intestinal cia temprana; b) los sujetos lactasa-persistente, en
quienes la actividad de la enzima permanece eleva-
Las alteraciones de la digestin de los almidones da durante la edad adulta. Son sujetos cuyo lugar
debidas a deficiencias de la amilasa pancretica son de origen tnico es principalmente el noreste de
muy raras. Aunque un porcentaje pequeo del almi- Europa y Escandinavia y regiones y grupos tnicos
dn puede escapar a la accin de las amilasas, este restringidos de frica donde existen grupos de po-
efecto no se debe a la secrecin de una cantidad li- blacin que tradicionalmente han consumido leche
mitada de amilasas sino ms bien al estado fsico de (83) y c) la deficiencia congnita de lactasa, en que
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
la actividad de la lactasa est ausente o en niveles caridasas (85, 86), lo que sugiere que son debidos
muy bajos al nacer; es un defecto muy raro y se con- a factores no genticos o a deficiencias de factores
centra en poblaciones con alta tasa de consangui- de regulacin de la expresin gnica comunes para
nidad: esquimales de Groenlandia, Inuits del norte varias o todas las disacaridasas intestinales. Ade-
canadiense y familias finlandesas (82). ms, aunque han sido identificados polimorfismos
La identificacin y descripcin de la deficiencia con- genticos de la MGAM, no parecen estar asociados
gnita de lactasa llev a la bsqueda de deficien- con defectos de la actividad de la enzima. El nico
cias congnitas que podran afectar a las otras di- caso reconocido de deficiencia gentica de MGAM
sacaridasas. La deficiencia de SI, particularmente en mamferos ha sido descrito en ratones CBA/CaJ
de su actividad de sacarasa, result ser una de las y al parecer involucra una deficiencia de la sntesis
alteraciones digestivas de origen gentico ms fre- de la enzima (87). En estos ratones y en otros cuyo
cuentes. Esta alteracin se puede presentar como gen de la MGAM fue inactivado artificialmente, el
una deficiencia aislada de la actividad de la sacarasa aporte limitado de glucosa causado por la deficiente
con niveles normales de actividad de isomaltasa, o digestin de los oligmeros de glucosa parece ser
como una deficiencia combinada de ambas activi- compensado por la gluconeognesis heptica.
dades (84,40). Existen observaciones aisladas que La deficiencia gentica de trehalasa fue descrita por
sugieren la existencia de deficiencias que involucran primera vez en la poblacin de nativos Inuit cana-
exclusivamente a la actividad de isomaltasa pero dienses, con una frecuencia de alrededor del 8%
no hay publicaciones que demuestren la ocurrencia (88). Sin embargo, estudios ms recientes en pobla-
de este defecto en los seres humanos. Lo anterior ciones de Finlandia y del Reino Unido han mostrado
parece implicar que el procesamiento y transporte una ocurrencia de entre 0 y 3%. Los sntomas obser-
de la SI depende en gran medida de la estructura vados son similares a los que produce la deficiencia
y funcin correcta de su subunidad isomaltasa. de otras disacaridasas pero se asocian exclusiva-
Por otro lado, en todos los casos de deficiencias de mente con el consumo de championes (89).
sacarasa estudiados se ha logrado detectar la pre- Otro grupo de alteraciones relativamente raras corres-
sencia de molculas inactivas de la enzima con dos ponde a los defectos estructurales de los transpor-
situaciones alternativas: en la primera, la molcula tadores SGLT1 y GLUT2. SGLT1 transporta en forma
de SI es sintetizada y transportada a la membrana activa glucosa o galactosa libres a travs de la mem-
apical pero su subunidad de sacarasa es inactiva de- brana apical de los enterocitos hacia el citoplasma
bido a alteraciones moleculares de origen gentico. en un proceso que involucra el cotransporte de so-
En el segundo caso la molcula de SI es sintetizada dio (90,71). Se han identificado mutaciones de SGLT1
normalmente pero su transporte hacia la membra- que afectan su procesamiento y transporte intrace-
na plasmtica de las microvellosidades no se lleva lular y causan su acumulacin en compartimentos
a cabo debido a la presencia de mutaciones que lo del aparato de Golgi con ausencia de su insercin
bloquean, resultando en su acumulacin en el cito- en la membrana plasmtica de las microvellosida-
plasma y su eventual degradacin (84). des (90, 71). La malabsorcin de glucosa-galactosa
La MGAM es la enzima con la mayor velocidad de es generalmente identificada muy tempranamente
degradacin para los oligmeros de glucosa prove- en la vida de los afectados y puede ser fatal a me-
nientes de la digestin de los almidones por las ami- nos que todos los hidratos de carbono sean elimina-
lasas. Hasta ahora no se han identificado con certe- dos de la dieta. Aunque los sujetos que sufren este
za casos de deficiencia aislada de causa gentica de defecto pueden absorber fructosa normalmente,
esta enzima. La mayora de las publicaciones acerca la sacarosa, formada por fructosa y glucosa, no es
de las deficiencias de MGAM se refieren a casos en tolerada.
los que est asociada con deficiencias de otras disa- Las mutaciones del transportador GLUT2 no pa-
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
recen afectar la absorcin de glucosa y galactosa. sacridos resultantes, son suficientemente eficien-
Por otro lado, no se han identificado en los seres tes como para lograr la hidrlisis y absorcin prcti-
humanos mutaciones de GLUT5 con efectos meta- camente total de los almidones en la mitad proximal
blicos. Los papeles complementarios de GLUT2 y del intestino delgado. Aunque generalmente el leon
GLUT5 parecen ejercer un efecto compensador para desempea un papel secundario en este proceso,
los defectos de la actividad de GLUT2. Adems de este segmento es capaz de adaptarse y desempear
estar expresado en el epitelio intestinal, el transpor- funciones primarias en la digestin y absorcin de
tador GLUT2 est expresado tambin en el rin, el los carbohidratos en situaciones en las que existe
hgado y las clulas beta de los islotes del pncreas disfuncin yeyunal o resecciones de los segmentos
(71). Se cree que GLUT2 colabora en el pncreas proximales del intestino delgado.
con funciones de sensor de las concentraciones de Cuadros patolgicos del intestino delgado, tales
glucosa circulante en el plasma, necesarias para la como la enfermedad celaca y la enfermedad de
regulacin de la secrecin de insulina. Las alteracio- Crohn, inducen procesos inflamatorios de la mucosa
nes estructurales, de origen gentico, de este trans- intestinal, atrofia de las vellosidades intestinales y
portador son las principales causas del sndrome de deficiencias de las actividades de las disacaridasas
Fanconi-Bickel, una enfermedad gentica autos- (91). Asimismo, algunos procesos inflamatorios sis-
mica recesiva con acumulacin renal y heptica de tmicos, tales como la infeccin por el virus de la
glucgeno, disfuncin de los tbulos renales proxi- inmunodeficiencia humana (VIH), pueden inducir
males y menor tasa de metabolismo de glucosa y deficiencias de las disacaridasas an en ausencia de
galactosa (90, 71). atrofia de la mucosa intestinal (92). En ocasiones, la
intensidad de las deficiencias de las disacaridasas
Deficiencias adquiridas de la digestin no se correlaciona con los cambios morfolgicos
de los hidratos de carbono del epitelio o con la prdida de la actividad de otras
enzimas de la mucosa intestinal, lo que sugiere que
La causa ms comn de aparicin de sndromes cau- en estos casos las deficiencias son ocasionadas por
sados por deficiencias de la absorcin de hidratos de cambios en la regulacin gentica o metablica de
carbono es la hipolactasia, la que se puede manifes- los enterocitos.
tar en cualquier etapa del desarrollo temprano, des- La ausencia prolongada de ingestin de alimentos
de poco despus del destete hasta la adolescencia produce atrofia de la mucosa y de las vellosidades
temprana. Como se mencion anteriormente, este intestinales con la consiguiente disminucin de la
proceso ocurre en la mayor parte de la poblacin actividad enzimtica de las disacaridasas y de otras
humana como resultado de la disminucin genti- enzimas del epitelio intestinal. Esta atrofia, que con-
camente programada de la expresin de LPH, por lo lleva el acortamiento de las vellosidades y la dismi-
que se puede considerar como el fenotipo normal nucin de su contenido de ADN y de protenas, as
de los adultos sanos. An en la poblacin caucsica como el deterioro de la inmunidad de la mucosa,
originaria del norte de Europa se pueden encontrar parece ser causada por la ausencia de estmulos
casos de hipolactasia con una frecuencia que oscila hormonales endocrinos o paracrinos y puede ser
entre 5 y 20%. Sin embargo, comparativamente, la revertida por la restitucin de la alimentacin ent-
capacidad de digestin de lactosa de los seres hu- rica. Este efecto de atrofia de la mucosa intestinal
manos es substancialmente menor que la de los al- constituye un serio problema, particularmente para
midones, incluso en las poblaciones que expresan los recin nacidos prematuros, que pueden reque-
lactasa en la edad adulta. rir nutricin parenteral por perodos prolongados y
Los procesos de digestin de almidones y oligmeros puede manifestarse al cabo de pocos das de haber
de glucosa, as como el transporte final de los mono- sido iniciada dicha forma de nutricin (93).
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Digestin y absorcin de los hidratos de carbono
9. Englyst, KN, Vinoy, S, Englyst, HN, Lang, V. Gly- 18. Jones, BJ, Brown, BE, Loran, JS, Edgerton, D,
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CAPITULO 5
Digestin y absorcin
de los lpidos
Martin Gotteland, scar Brunser
Los lpidos son aquellos compuestos de la dieta Digestin luminal de los lpidos
que pueden ser extrados por solventes orgnicos;
incluyen principalmente a lpidos no-polares como
a) Fase gstrica
los triglicridos (TG) y a lpidos polares como los fos-
La digestin de los lpidos es un proceso intralumi-
folpidos (FL). Las recomendaciones dietticas indi-
nal que empieza por la accin de las lipasas cidas,
can que los lpidos deberan representar alrededor
del 30% del aporte energtico total del individuo, lingual y gstrica. La lipasa lingual funciona en un
lo cual corresponde a aportes diarios de 90-105g rango de pH de 4.5 a 5.4 por lo cual puede seguir
y de 68-85g para un hombre y una mujer adultos, funcionando en el estmago, mientras que la lipasa
respectivamente. Los TG representan la mayora de gstrica, liberada por las clulas principales del fon-
la grasa de la dieta mientras que los aportes de FL do gstrico, funciona en un rango de pH de 3 a 6 por
(1-2g/d), colesterol (CS, 0.3-0.4g/d) y vitaminas li- lo cual tambin puede seguir funcional cuando llega
posolubles (A, D, E) son menores. Cabe destacar sin al duodeno, hasta que el pH cido del quimo gstri-
embargo, que cada da llega tambin al intestino co es neutralizado por la secrecin de bicarbonato
una cierta cantidad de lpidos de origen endgeno del pncreas, o hasta que esta enzima es degradada
a travs de la secrecin biliar, la descamacin de las por la tripsina. La lipasa gstrica hidroliza con mayor
clulas epiteliales y de bacterias muertas provenien- velocidad los TG con cidos grasos (AG) de cadena
tes de la microbiota; representan alrededor de 1-2 media que aquellos con AG de cadena larga. Acta
g/d de CS y 20 g/d de FL, es decir, mucho ms que preferentemente en el carbono 3 de los TG, liberan-
los aportes dietarios de estos lpidos. La digestin y do diacilglicerol (DG) y cidos grasos libres (AGL)
absorcin de los lpidos es un proceso eficiente que que ejercen un papel estabilizador de la emulsin
ocurre en el intestino delgado: duodeno y yeyuno lipdica en el duodeno.
proximal; ms del 95% de los TG y ms del 60% del
La emulsificacin de los lpidos se inicia en el est-
CS aportados por la dieta son absorbidos, de tal ma-
mago gracias a la motricidad gstrica, que permite
nera que finalmente, el organismo excreta por las
la mezcla y molienda de los alimentos; este proceso
deposiciones slo 2 a 5 g de lpidos por da. Debido
a su naturaleza hidrofbica, los lpidos son poco so- resulta en la dispersin de los lpidos en gotitas de
lubles en el medio acuoso intraluminal. El problema grasas de un dimetro inferior a 0,5 mm. Se conside-
de la absorcin de lpidos es transformar un nutrien- ra que las lipasas cidas dan cuenta de la digestin
te insoluble en agua que est presente en partculas del 10 al 30% de los TG. Su actividad es particular-
(gotas de emulsin) en una forma hidromiscible que mente importante en los sujetos con insuficiencia
pueda llegar a la superficie del epitelio para ser ab- pancretica (debida a fibrosis qustica, por ejemplo),
sorbida. Por esta razn, los mecanismos asociados a y tambin en el lactante para digerir los TG de la le-
su digestin y absorcin difieren de aquellos de los che materna, debido a que la secrecin de la lipasa
dems macronutrientes. pancretica es inmadura en el perodo neonatal.
Digestin y absorcin de los lpidos
Finalmente cabe recordar que la densidad energ- las SB se reabsorben en el leon terminal gracias a la
tica del contenido gstrico (es decir principalmente presencia de un transportador activo dependiente
el contenido en grasa del alimento) es el principal de Na+, ISBT (Ileal Bile Salt Transporter) luego pasan
factor que determina la velocidad del vaciamiento a la circulacin, son captadas por el hgado y excre-
gstrico y la llegada del quimo al duodeno. tadas de nuevo en la bilis. Existe por lo tanto una
gradiente prximo-distal de SB en el intestino, con
b) Fase duodenal concentraciones que van de 8-10mM en el yeyuno,
El duodeno es el lugar donde se encuentran tres flu- hasta 0,9-2mM en el leon distal. El ciclo ntero-he-
jos lquidos: el quimo gstrico, el jugo pancretico ptico de las SB (Figura 2) se realiza dos a tres veces
y la secrecin biliar, cuya mezcla es crucial para de- en el curso de la digestin de una comida, es decir
terminar la adecuada digestin de los lpidos. Dicha seis a diez veces por dia. Si bien el pool total de SB
mezcla modifica en forma importante la relacin es pequeo (2-4g), su reciclaje rpido explica que su
entre la fase acuosa y los componentes lipdicos excrecin a nivel duodenal sea alta, de 12 a 40g por
presentes en el lumen; se considera que existe un dia; dicha secrecin no es continua a lo largo del da,
equilibrio dinmico o continuum entre la hidrlisis sino que tiene lugar en relacin con las comidas. La
de la fase oleosa (emulsin), la incorporacin de los vida media de las SB es de dos a cuatro das; las pr-
productos de hidrlisis a las micelas de sales biliares didas de SB son compensadas por la sntesis de novo
(SB) y su difusin hacia el epitelio y absorcin. de 0,6g por dia que representa entre el 15 y el 30%
del pool total.
Secrecin biliar
Digestin de los triglicridos
La secrecin biliar es estimulada por la secretina y
por la colecistoquinina que produce la contraccin Cuando llega al duodeno, la emulsin lipdica debe
de la vescula biliar. Se secreta alrededor de 750ml ser estabilizada para evitar su coalescencia, es decir,
de bilis por da; es un lquido isotnico con el plas- la fusin de las gotas de grasa y la formacin de una
ma que contiene bilirrubina, lecitina (fosfatidil- capa oleosa. Esta estabilizacin es llevada a cabo
colina), colesterol y SB. Los cidos biliares, clico y por los FL y sobre todo por las SB aportadas por la
quenodesoxiclico, pueden ser transformados por bilis. Las SB son molculas anfipticas (es decir que
las bacterias intestinales en cidos biliares secun- tienen regiones hidroflicas e hidrofbicas) y planas
darios, litoclico y desoxiclico, siendo este ltimo que actan como detergentes, formando una pel-
fcilmente reabsorbido a nivel ileal por lo cual tam- cula en la superficie de las gotas de grasa (Figura 3).
bin puede ser encontrado en la bilis. El cido clico Adems de estabilizar la emulsin, las SB tambin
y el quenodesoxiclico representan cada uno el 40% fragmentan las gotitas de grasa reduciendo su tama-
de los cidos biliares, en tanto que el desoxiclico o (0,22m de dimetro) y aumentando an ms
representa el 20% del pool total de cidos biliares. la superficie disponible para la accin de la lipasa.
Dichos cidos se conjugan con los aminocidos glici- Sin embargo, la presencia de las SB impide la unin
na y taurina para formar las SB conjugadas, proceso de la lipasa con la interface agua/lpido de la emul-
que aumenta su hidrofilia (Figura 1). La concentra- sin, y adems inhibe su accin lipoltica. Dicha inhi-
cin de sales biliares en el duodeno es elevada en bicin es suprimida por la presencia de la colipasa,
los primeros 30 minutos que siguen a la ingestin de que desplaza a las SB de la superficie de las gotas
la comida, debido a la contraccin inicial de la ves- permitiendo la fijacin de la lipasa y el inicio de la
cula biliar que descarga su contenido en el lumen, hidrolisis de los TG presentes. La colipasa es un pp-
y luego disminuye y se estabiliza. Ms del 90% de tido liberado en el jugo pancretico como proenzi-
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Digestin y absorcin de los lpidos
Colesterol
HO
COO-
COO- COO-
OH
Acido quenodesoxiclico Acido clico
HO OH HO OH
O H H O H H H
u 2 u 2 2
CNC -CCO- CNC -C -SO3-
R conjugados con glicina R conjugados con taurina
ma inactiva; requiere de la accin proteoltica de la de cadena media tienden a reaccionar con cationes
tripsina para ser activada. La lipasa pancretica es monovalentes (Na+, K+), generando productos que
secretada en forma activa; se libera en exceso en el permanecen solubles en el lumen y pueden ser ab-
lumen al inicio de la comida y acta en los enlaces 1 sorbidos.
y 3 de los TG, liberando AGL y 2-monoacilglicerol. La
hidrlisis del AG en posicin 2 es muy lenta debido Digestin de los fosfolpidos
a que el sitio activo de la lipasa no llega hasta dicho
enlace. Por otra parte, la isomerizacin espontnea Los FL son hidrolizados en el lumen intestinal prin-
del 2-MG con el cambio del AG hacia las posiciones cipalmente por la fosfolipasa A2, una enzima pan-
1 o 3 es tambin muy lenta. Sin embargo, la lipa- cretica liberada como una proenzima inactiva que
sa se degrada rpidamente en el lumen y se estima es activada por accin de la tripsina. La fosfolipasa
que el 92% de esta enzima desaparece en el yeyu- A2 hidroliza los FL (mayormente fosfatidil-colina),
no, por lo cual su concentracin en el leon es baja. liberando el AG en posicin 2 y con formacin de
Cabe destacar que los AG de cadena larga liberados liso-FL. Como se vio anteriormente, los FL presentes
durante la liplisis, pueden reaccionar con los catio- en el lumen intestinal provienen principalmente de
nes divalentes (principalmente Ca++) presentes en la secrecin biliar y estn asociados con las micelas
el lumen, formando jabones insolubles que no se mixtas de SB; los FL aportados por la dieta repre-
absorben y llegan al colon. Por el contario, los AG sentan una cantidad menor que los de la bilis y se
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Digestin y absorcin de los lpidos
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Digestin y absorcin de los lpidos
Emulsificacin Estmago
1-2 m
1 Fase oleosa
Triacilgliceroles
emulsionados
TG
y otros lpidos
Quimo
Lipasa
MG+FFA H2O
20-50 nm
BS
2 Fase viscosa-isotrpica
Triacilglicerol (TG)
Micelas
2-Monoacilglicerol (MG)
Figura 3. Digestin de los triglicridos en el lumen del intestino delgado y formacin de las micelas.
triado. Los AG de cadena media que son ms hidro- en la absorcin de AG de cadena larga y MG por el
flicos, no requieren ser incorporados a las micelas enterocito en los pacientes con deficiencias de SB.
para atravesar la capa de agua no agitada. Por otra Finalmente, a medida que las micelas liberan los pro-
parte, cuando la concentracin de los productos de ductos de la digestin en la superficie del epitelio, su
digestin es alta en la fase acuosa, mientras la con- estructura se desorganiza y las SB permanecen en el
centracin de SB permanece baja, se forman ves- lumen intestinal donde son reutilizadas para reformar
culas lquidas cristalinas (liposomas), de 40 a 60nm otras micelas. Este proceso se repite hasta que las SB
de dimetro, que podran jugar un papel importante llegan al leon terminal donde son reabsorbidas.
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Digestin y absorcin de los lpidos
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Digestin y absorcin de los lpidos
Flujo Micelas
ABCG5/8
CD36
RETINOL?
NPC1L1
SR-B1
Dominio apical
MAG?
FA
C R
FA CRBP Vit E
C FA
ApoB independiente
FABP
FATP DGAT
ACAT TG LRAT
CE RE
QM HDL CE Vit E
RE
RE
RE B48 B48 B48 TG
MTP AIV
Dominio basolateral
ApoB dependiente
ApoAI AIV
Golgi
ABCCA1
Sangre QM
HDL Linfa
Figura 4. Absorcin intestinal de los cidos grasos y el colesterol. Los productos de la digestin de los lpidos de la dieta estn solubilizados
en el lumen intestinal en las micelas y llegan con ellas a la superficie del epitelio intestinal. La membrana apical del enterocito expresa varios
transportadores que permiten la captacin del colesterol (Niemann-Pick C1 like 1, NPC1L1), los cidos grasos de cadena larga (CD36 y Fatty
Acid Transport Protein, FATP) y vitamina E (Scavenger Receptor class B type I, SR-B1). En el citosol de los enterocitos, las protenas de unin
(FABP, SCP, CRBP) transportan los cidos grasos, el colesterol y el retinol hacia el retculo endoplsmico (ER), donde se produce su reeste-
rificacin con glicerol o con 2-monoglicrido procedente del lumen intestinal (MAG) hasta formar triglicridos (TG) mediante la accin de
enzimas como la Acil-CoA aciltransferasa (ACAT2) y las diacilglicerol y monoacilglicerol aciltransferasas (DGAT y MGAT) y y la lecitina:retinol
aciltransferasa (LRAT). Los productos esterificados son incorporados a quilomicrones junto con la apolipoprotena-48 (ApoB-48) gracias a
la protena transportadora microsomal (Microsomal Transport Protein, MTP). Los pre-quilomicrones son transportados al aparato de Golgi
y a continuacin son secretados a travs de la membrana basolateral hacia el corion de la mucosa y el sistema linftico. Los enterocitos
expresan adems a nivel apical el transportador ABCG5/G8, que permite el transporte reverso de CS hacia el lumen intestinal y a nivel de
su membrana basolateral el transportador ABCA1, que permite la secrecin de CS junto con las HDL hacia el compartimento basolateral.
Colesterol libre (CS); ster de retinol (RE); ster de colesterol (CE); apolipoprotena A-IV (AIV); lipoprotena de alta densidad (HDL) protena
ligante de cidos grasos (Fatty acid binding protena, FABP); protena celular ligante de retinol (cellular retinol binding protein, CRBP); pro-
tena ligante de colesterol esterificado (sterified colesterol-binding protein, SCP).
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Digestin y absorcin de los lpidos
con -sitoesterolemia. La expresin de ABCG5/G8 portan hasta el retculo endoplsmico. En los ente-
en respuesta a una dieta hipercolesterolmica est rocitos se han descrito dos isoformas de la FABP: la
regulada por el Liver-X-Receptor- (LXR). ABCG5/ FABP intestinal [I-FABP], que transporta slo AG y la
G8 existe tambin en el hgado donde promueve la heptica [L-FABP], que transporta un amplio rango
secrecin de CS biliar. NPC1L1 y ABCG5/G8 regulan de sustratos como AG, liso-FL, MG, vitamina A, bili-
en forma coordinada la cantidad de CS que llega al rrubina etc. El SCP tambin existe como dos isofor-
sistema linftico. mas, 1 y 2; el SCP-2 est involucrado en el transporte
intracelular de CS en el enterocito. En la membrana
c) Transporte, reesterificacin y formacin de del retculo endoplsmico, los AG son activados a
quilomicrones en el enterocito acil-CoA por la acil-CoA sintetasa y luego reesterifi-
En el citoplasma, los AG de cadena larga y el CS se cados hasta reconstituir TG y steres de CS (Figuras
unen a protenas de unin (Fatty Acid Binding Pro- 5, 6 y 7). Este proceso permite mantener bajas con-
tein, FABP y Sterol Carrier Protein, SCP) que los trans- centraciones intracelulares de AG y CS en el citoplas-
Dihidroxiacetona fosfato
(4) Acil-CoA
sn-Glicerol 3-fosfato CoA
Acil-CoA Acildihidroxiacetona fosfato
(3)
(5) NADPH
CoA
NADP
2-Monoglicridos (10) Lisofosfatidato
Acil-CoA Acil-CoA
(1) (6)
CoA ATP ADP CoA
fosfatidato
sn-1,2-Diglicridos
H2O
(7)
P1
Acil-CoA (2)
CoA sn-1,2-Diglicridos CDP-etanolamina
Acil-CoA
CDP-colina
CMP
Trigliceridos CoA (8) (9)
(2) CMP
Trigliceridos Fostatidilcolina Fostatidil-etanolamina
Figura 5. Enzimas que participan en la sntesis de glicridos en la mucosa intestinal:
(1) Aciltransferasa de monoglicridos (6) Aciltransferasa del acilglicerolfosfato
(2) Aciltransferasa de diglicridos (7) Fosfohidrolasa del fosfatidato
(3) Aciltransferasa del sn-glicerol-3-fosfato (8) CDP colina: 1,2-diglicrido colinafosfotransferasa
(4) Aciltransferasa del fosfato de dihidroxi acetona (9) CDP-etanolamina: 1,2-diglicrido etanolamina fosfotransferasa
(5) Reductasa del fosfato de la acildihidroxi acetona (10) Quinasa de monoglicridos
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Digestin y absorcin de los lpidos
Figura 6. Vista a bajo aumento de enterocitos de un adulto 20 minutos despus que recibi una emulsin de aceite de oliva por
sonda nasoduodenal. Se observa la presencia de gotas de triglicridos en el citoplasma supranuclear y sobre todo en el aparato
de Golgi que est muy distendido. Casi no hay quilomicrones en el espacio intercelular del epitelio. (Intestino humano. x 7500).
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Digestin y absorcin de los lpidos
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Digestin y absorcin de los lpidos
Figura 8. Quilomicrones en el espacio intercelular del epitelio in- Figura 9. Quilomicrones en el corion de la mucosa una hora des-
testinal, por encima de la lmina basal. Los quilomicrones tienen pus de la instilacin de una emulsin de aceite de oliva por sonda
distintas densidades y tamaos, siendo ms densos los ms volu- nasoduodenal. Los quilomicrones estn penetrando a un capilar
minosos, que miden hasta 300 micrones de dimetro. (Intestino linftico cuya unin intercelular se ha abierto para permitir el
humano. x 27.000). paso de las partculas (flecha). (Intestino humano. x 17.000).
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Digestin y absorcin de los lpidos
Figura 11. Partculas de lipoprotenas en el espacio intercelular del epitelio intestinal y en el corion de la mucosa; Son de tama-
o uniforme y miden entre 30 y 60 nanometros de diametro (flechas). (Ayuno de 8 horas. x 50.000).
la coenzima A, ni reesterificados para formar TG, ni bmina para su transporte. Estos AG representan,
son tampoco incorporados a los quilomicrones. Los por lo tanto, una fuente de energa rpidamente uti-
AG de cadena media difunden a travs del citoplas- lizable por el organismo, por lo cual son frecuente-
ma del enterocito y son secretados directamente a mente utilizados en soluciones de nutricin enteral
la circulacin sangunea donde se unen a la seroal- y en el manejo nutricional de pacientes.
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Digestin y absorcin de los lpidos
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Digestin y absorcin de los lpidos
mtp
les
abcg8 ho
Co
ho
Quilomicrones
cidos Grasos o
oh
Esteroles vegetales
Micelas Colesterol
acat 2
ho
NPC1L1
Es
te
ro
Proteinas Esteroles vegetales
les
ve ho ce
ge r Colesterol
ta
le
s
Modulacin de la digestin y/o absorcin ensayos convencionales, lo que puede llevar a sub-
intestinal de lpidos por componentes de estimar su concentracin real en los alimentos. Los
FS y sus derivados hidrogenados, los fitoestanoles,
la dieta o farmacuticos son ampliamente utilizados para enriquecer produc-
tos alimenticios (margarina, yogur, leche, jugos, etc.)
a) Fitoesteroles y fitoestanoles o como suplementos nutricionales para reducir los
Los fitoesteroles (FS) son estructuralmente similares niveles circulantes de CS total y de LDL-CS. A pesar
al colesterol pero son de origen vegetal; su aporte de que los FS son insolubles en agua y poco solubles
en la dieta occidental (aproximadamente 400 mg/d) en grasa, su esterificacin aumenta su liposolubili-
es equivalente al aporte de CS, pero puede ser dad. Los FS pueden, adems, ser emulsionados con
mayor en los vegetarianos o en aquellos que con- lecitina o MG, para su adicin a alimentos no grasos
sumen grandes cantidades de nueces, legumbres, como yogures, jugos, clara de huevo, etc.
semillas o granos. El NCEP-ATP III (National Choles- En el intestino, los FS se absorben unas 10 veces ms
terol Education Program_Adult Treatment Panel III) (0,4%5,0%) que los fitoestanoles (0,02%0,3%),
recomienda consumir 2g de FS por da, como parte pero mucho menos que el CS (>55%). Es interesante
de una dieta saludable. Se estima que 20 a 25% de notar que a pesar de su baja absorcin, FS y fitoes-
los FS de los vegetales, estn presentes en formas tanoles han sido detectados en placas de ateroma
glicosiladas, que no son tomadas en cuenta en los y que pacientes con fitoesterolemia homocigota
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Digestin y absorcin de los lpidos
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Digestin y absorcin de los lpidos
d) Secuestradores de sales biliares cin en las deposiciones. Por esta razn, se estima
Los secuestradores de SB son resinas de intercam- que 8 a 27% de los sujetos tratados con orlistat de-
bio aninico (Colestiramina, Colestipol, etc.) que se sarrollan efectos digestivos adversos (esteatorrea,
unen en forma irreversible a dichas sales. Con esto sensacin de deposiciones aceitosas, urgencia fecal,
disminuyen la formacin de micelas a nivel duode- etc.) que, si bien tienden a disminuir con el tiempo,
no-yeyunal y la reabsorcin de SB a nivel ileal, au- afectan la adhesin de los pacientes al tratamiento.
mentando su excrecin fecal y la de CS. La interrupcin Por otra parte, el uso de Orlistat puede reducir la
del ciclo enteroheptico de las SB induce el aumen- absorcin de las vitaminas liposolubles y de ciertos
to de su sntesis en el hgado como mecanismo de frmacos como la ciclosporina.
compensacin de las prdidas, proceso que se rea-
liza a expensas del pool sistmico de CS. La menor f) Fenofibrato
concentracin de SB en los hepatocitos puede resul- Los derivados del cido fbrico (fenofibrato, gemfi-
tar en una elevacin leve de las concentraciones de brozilo) son activadores del Peroxisome Proliferator-
HDL y en un descenso de las LDL, probablemente a Activated Receptor (PPAR), un factor de transcrip-
travs de la estimulacin del Farnesoid X Receptor cin que regula la expresin de genes involucrados
(FXR) y de la inhibicin del Liver X Receptor (LXR) en el metabolismo lipdico, tales como aquellos rela-
a nivel heptico. Se ha descrito que la administra- cionados con el transporte y oxidacin de los AG y la
cin de estas resinas inicas podra estimular la se- actividad de la LPL. La administracin de fenofibrato
crecin de GLP-1 por clulas enteroendocrinas del disminuye los triglicridos circulantes y aumenta los
epitelio intestinal e impactar positivamente el me- niveles de HDL. A nivel intestinal, el fenofibrato po-
tabolismo glucdico y la insulinemia. Sin embargo, la dra disminuir la absorcin de CS a travs de la modu-
administracin de estos agentes secuestradores de lacin de la expresin de NPC1L1.
SB puede afectar la absorcin de vitaminas y drogas
liposolubles y producir efectos secundarios adver-
sos en el tubo digestivo.
e) Orlistat
Orlistat (tetrahidrolipstatina) es un frmaco aproba-
do en 1999 por la FDA para el manejo de la obesidad.
Ensayos clnicos han demostrado que su administra-
cin por ms de 2 aos junto con una dieta hipoca-
lrica disminua significativamente el peso corporal,
comparado con el placebo; dicha prdida de peso
estaba asociada con un menor riesgo cardiovascular.
Orlistat tiene una baja absorcin intestinal y acta
en el lumen del tubo digestivo inhibiendo en forma
especfica las lipasas gstricas y pancreticas (en un
47 a 91% segn los individuos), sin afectar a las de-
ms actividades enzimticas pancreticas, incluyen-
do a la fosfolipasa A2. Dicha inhibicin de la lipasa
reduce la absorcin de los TG en un 30% aproxima-
damente y aumenta en forma correlativa su excre-
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Digestin y absorcin de los lpidos
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CAPITULO 6
Digestin y absorcin
de las protenas
Martin Gotteland, scar Brunser
El aporte de protenas en la dieta representa entre del 100% para la protena de huevo cocido mientras
el 12 y el 15% del aporte energtico diario total del que es slo del 30% cuando est crudo. Diariamen-
individuo. En el caso de los adultos, significa el con- te se eliminan alrededor de 9g de protenas por las
sumo de 0.75 a 0.80g de protena por kg y por da; deposiciones (es decir <1.05g de nitrgeno), que co-
en las mujeres, estas cantidades deben ser incre- rresponden principalmente a protenas bacterianas
mentadas en 6g/d durante el embarazo y en 16g/d y mucinas que estn presentes en grandes cantida-
durante el amamantamiento. A los 60 a 100g de des en el colon distal.
protenas provenientes de la dieta que llegan diaria- Varios factores, sin embargo, influyen sobre la di-
mente al tubo digestivo, hay que agregar 30 a 60g gestibilidad de las protenas. Es necesario diferen-
de protenas endgenas que estn presentes en las ciar las protenas que pueden ser hidrolizadas por
secreciones gstricas, biliares, pancreticas (enzi- las proteasas en forma directa (protena del huevo,
mas, mucinas), e intestinales (protenas plasmti- de los productos lcteos), de aquellas que deben
cas, IgAs), adems de aquellas provenientes de las ser primero liberadas del tejido conjuntivo que las
aproximadamente 150g de clulas epiteliales que se engloba (protenas de carne y de pescado), de las
descaman cada da en el lumen intestinal y de las nucleoprotenas presentes en el ncleo de las clu-
bacterias muertas de la microbiota intestinal. Cabe las y que requieren de una digestin previa por nu-
destacar que las protenas de la dieta son la princi- cleasas, y de las protenas que constituyen tendones
pal fuente de aminocidos esenciales que son indis- y otros tejidos conectivos.
pensables para mantener el equilibrio del balance
nitrogenado. La digestin y absorcin de las prote- 1. Digestin de las protenas
nas, es un proceso eficiente pero el coeficiente de
utilizacin digestiva [CUD=(Ningerido-Nfecal)x100/ a) Fase gstrica
Ningerido] de las protenas, puede ser afectado por La secrecin gstrica contiene alrededor de 3g/L de
varios factores como son su naturaleza (por ejemplo protenas principalmente pepsina y factor intrnse-
su riqueza en prolina como en el caso de la keratina co. La pepsina es secretada en forma inactiva como
o del colgeno), la presencia de envolturas celulsi- pepsingeno (I y II) por las clulas principales de la
cas (leguminosas) o la presencia de inhibidores de mucosa gstrica. Este proceso es regulado por la gas-
proteasas; la coccin del alimento generalmente au- trina y la histamina y por el sistema nervioso (vago/
menta el CUD de las protenas. En trmino general, acetilcolina). El pepsingeno se activa con el pH ci-
el CUD de las protenas de origen animal es mayor do del estmago: el cido clorhdrico liberado por
que el de aquellas de origen vegetal. Por ejemplo, el las clulas parietales produce un cambio conforma-
CUD de la harina refinada de trigo es del 96% mien- cional en la molcula que favorece la autocatlisis
tras es del 86% para la harina integral; en cambio, es de la molcula y la formacin de pepsina activa. La
Digestin y absorcin de las protenas
pepsina tiene su mxima actividad enzimtica a pH mona estimula a las clulas acinares del pncreas
1-3 y se inactiva a pH > 4.5. Su accin sobre las pro- exocrino para que liberen los precursores inactivos
tenas es facilitada por su denaturacin por el cido (zimgenos) de las proteasas pancreticas, lo cuales
clorhdrico. En funcin del pH, el HCl contribuye a llegan al lumen duodenal por el canal pancretico.
insolubilizar algunas protenas (como la casena de Adems de la CCK, el olor y la vista de la comida
leche) y a solubilizar otras. Como muchas de las pro- (fase ceflica de la digestin gstrica), as como la
tenas tienen cargas negativas a pH cido, pueden distensin del estmago, tambin estimulan la libe-
neutralizar los protones y generar un aumento del racin de zimgenos a travs de mecanismos que
pH que puede llevar a inactivar la pepsina. Tanto el implican al sistema nervioso parasimptico (vago).
aumento del pH intraluminal como la presencia de La enteroquinasa, una serina-proteasa presente en
protenas, son factores que estimulan la secrecin la membrana del ribete estriado de los enteroci-
de cido estimulada por la liberacin de gastrina; tos, tiene alta especificidad para el tripsingeno
la secrecin de cido, por lo tanto, es directamente del que hidrolisa el octapeptido amino-terminal, li-
proporcional a la cantidad de protena aportada por berando la tripsina activa. La tripsina, tambin una
los alimentos. serina-proteasa, acta sobre los dems zimgenos,
La pepsina es una endopeptidasa que acta sobre liberando endopeptidasas (quimotripsina, elastasa,
los enlaces peptdicos formados por aminocidos colagenasa) y exopeptidasas (carboxipeptidasas).
aromticos (tirosina, fenilalanina, triptofano), gene- Cada una de estas enzimas acta en un rango de
rando principalmente oligopptidos de gran tama- pH de 6 a 7 en sitios especficos de la cadena pep-
o que no son absorbibles (peptonas). La secrecin tdica de las protenas, que son determinados por
gstrica tambin contiene catepsina, cuya pH pti- la estructura qumica de los aminocidos presentes;
mo es de 5.5 y que contribuye a la digestin de las dicha estructura constituye una seal para que la
protenas en el estmago. Se ha determinado que proteasa ejerza su accin hidroltica. As, la tripsina
alrededor del 10-15% de la digestin de las prote- acta a nivel de los aminocidos bsicos (Lys, Arg) y
nas de la dieta ocurre en el estmago; sin embargo, la quimotripsina a nivel de aminocidos hidrofbi-
no es un proceso esencial para la digestin completa cos de gran tamao (Tyr, Phe Trp, Met y Leu) mien-
de las protenas. En el recin nacido, la funcin de tras que la elastasa acta a nivel de los aminocidos
secrecin de HCl es inmadura; el estomago produce neutros de pequeo tamao (Ala, Gly, Ser, Val). Las
quimosina que acta sobre la unin Phe-Met de la endopeptidasas inician la digestin de las protenas
-casena, permitiendo su floculacin y facilitando y polipptidos que llegan al duodeno, liberando una
su posterior degradacin. mezcla de polipptidos formados por alrededor de
Las protenas se encuentran principalmente en la 10 aminocidos. Posteriormente las carboxi- y ami-
fase slida del quimo gstrico y en consecuencia, su nopeptidasas liberan los aminocidos ubicados en el
vaciamiento a travs del ploro hacia el duodeno se terminal COOH de las cadenas, liberando aminoci-
efecta en forma constante y regular. Las protenas dos libres y oligopptidos de 2 a 6 aminocidos de
que llegan al duodeno se encuentran en forma de longitud. La presencia de prolina en la proximidad
partculas de pequeo tamao o bien solubilizada de estos aminocidos o en las extremidades carbox-
para aquellas que fueron parcialmente digeridas en licas, inhibe la accin hidroltica de estas enzimas, lo
el estmago. cual explica la menor digestibilidad de las protenas
con altos contenidos en este aminocido. La diges-
b) Fase intestinal tin luminal de las protenas resulta en liberacin
Los pptidos y aminocidos que llegan al duodeno de aminocidos libres (30% del total, principalmen-
estimulan la liberacin de colecistoquinina (CCK) por te Arg, Lys, Phe Tyr, Leu) y oligopptidos (70%). Se
las clulas enteroendocrinas del epitelio. Esta hor- estima que la concentracin yeyunal de pptidos
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Digestin y absorcin de las protenas
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Digestin y absorcin de las protenas
brana como fuerza electromotora para su absorcin. Cabe destacar que se ha descrito un nmero de de-
Adems de los aminocidos que participan en la fectos congnitos del transporte de aminocidos,
composicin de las protenas, el epitelio intestinal que tambin estn asociados a defectos de la reab-
tambin puede absorber otros tipos de aminocidos sorcin de aminocidos por las clulas del tbulo
presentes en los alimentos tales como la creatina, renal (por ejemplo la cistinuria).
la ornitina, la taurina, la -alanina, el GABA y la L-
DOPA. 3. Absorcin de pptidos
Cabe destacar que varios aminocidos tales como
el glutamato, la glutamina, el aspartato y la argini- En el intestino delgado de varias especies se ha iden-
na son metabolizados por los enterocitos (Figura 2). tificado en forma exclusiva un sistema de transporte
La glutamina en particular es utilizada como fuente activo para di/tri-peptidos, PepT1, (Figura 1). La ex-
preferencial de energa por las clulas epiteliales del presin de Pept1 es mayor en el leon que en el duo-
intestino delgado; en los periodos interprandiales, deno, confirmando que parte del nitrgeno proteico
estas clulas pueden captar la glutamina circulante se absorbe en el intestino distal, especialmente en
liberada por el msculo gracias a sus transportado- forma de di y tripeptidos. Pept1 es un transporta-
res en la membrana basolateral. Adems de NH3, dor activo terciario, que co-transporta pptidos ha-
lactato, alanina y prolina, el metabolismo intesti- cia el citoplasma del enterocito junto con protones.
nal de la glutamina tambin libera citrulina hacia la Pept1 est asociado con el intercambiador NHE-3,
circulacin, un compuesto que ha sido propuesto (Na+/H+ Exchanger-3) que re-exporta los protones
como un marcador de la masa funcional intestinal. hacia el lumen intestinal, intercambindolos por Na+
- 126 -
Digestin y absorcin de las protenas
AA NO
C
ea
AA
sa
Urea
Protena Arginina
microbiana Citrulina Cit
H2S
SO2 Asp
CO2
CH4
y evitando la acidificacin del medio intracelular. La dad de Pept1 en las clulas epiteliales es regulada
actividad del NHE-3 depende del gradiente de Na+ por hormonas. La leptina, que es secretada en el
generado por la Na+/K+-ATPasa presente en la mem- lumen gstrico por las clulas de la mucosa gstrica
brana basolateral. El gen del hPEPT1 est presente en puede unirse, en el lumen intestinal, a su receptor
el cromosoma 13q33-34 y codifica una protena de en la membrana apical del enterocito, y aumentar la
708 aminocidos con 12 dominios transmembrano- densidad de PEPT1 en dicha membrana a travs del
sos y con sus dos terminales amino y carboxi, a nivel reclutamiento de este transportador desde vesculas
intra-citoplasmtico. Otra particularidad de Pept1 es presentes en el citoplasma. Mientras que la insulina,
la enorme gama de substratos que puede transpor- la leptina y la hormona de crecimiento aumentan el
tar, alrededor de 400 dipptidos y 8000 tripptidos transporte de pptidos, la triiodotironina (T3) lo re-
distintos, con un amplio rango de pesos moleculares duce as como la expresin de Pept1. La expresin
y de cargas elctricas, a lo que hay que agregar su intestinal de PEPT1 muestra variaciones circadianas
capacidad de transportar frmacos como antibiticos en animales mantenidos en un ciclo luz/obscuridad
de tipo -lactam e inhibidores de la enzima converti- definido, siendo mayor al final del da que en la ma-
dora de angiotensina (ACE). La abundancia y activi- ana. En ratas, el ayuno agudo y crnico y la des-
- 127 -
Digestin y absorcin de las protenas
Protenas
de la dieta
di-/tripptidos
H+ H+
tripeptidasas
Clulas epiteliales
3Na+
dipeptidasas
2K+
ATP
Membrana basolateral
- 128 -
Digestin y absorcin de las protenas
y a nivel sistmico. Estas patologas han servido para zonas expuestas al sol: cara, cuello (collar de Casal),
aclarar aspectos del funcionamiento de los sistemas antebrazos y manos, se engruesa y descama. Los
de transporte de los aminocidos, poniendo en evi- sntomas neurolgicos y psiquitricos son muy va-
dencia las diferencias de sus mecanismos de absor- riables y van desde la ataxia con debilidad muscular
cin cuando estn en forma libre como molculas a cefaleas, convulsiones, inestabilidad emocional y
individuales en el lumen intestinal, o incorporados delirio. Los sntomas tienden a manifestarse en la
a pptidos. Estos estudios permitieron plantear que infancia y se atenan en la edad adulta. El diagns-
en clulas polarizadas, como aquellas del epitelio tico de laboratorio se basa en la demostracin de la
intestinal y del epitelio tubular renal, los transpor- aminoaciduria y el aumento de la excrecin urina-
tadores de la membrana plasmtica apical son fun- ria de indoles despus de una sobrecarga de 10 mg
cionalmente diferentes de aquellos de la membrana de triptfano. La sintomatologa de tipo pelagroide
basolateral. desaparece al administrar niacinamida a razn de
40 a 200 mg/da. La administracin de 1-2 mg/da
a) Enfermedad de Hartnup de trihexifenidil permite controlar los movimientos
Descrita en 1956, se caracteriza por una lesin cu- anormales. La excrecin urinaria de indol disminu-
tnea parecida a la de la pelagra, con sensibilidad ye considerablemente al administrar antibiticos no
a la luz solar, ataxia cerebelosa, y aminoaciduria. Es absorbibles (rifaximina, neomicina). Los enfermos
causada por una mutacin del gen SLC6A19 (MIM deben protegerse de los rayos solares para evitar las
234500), localizado en el cromosoma 5p15.33, y que pigmentaciones.
afecta el transportador de los aminocidos bipolares
y neutros tanto en el intestino como en el rin (Ala, b) Cistinuria
Asp, citrulina, Phe, Gln, His, Ile, Leu, Ser, Tyr, Thr, Trp Es un defecto del transportador apical de cistina,
y Val). Pese a esto no se produce desnutricin pro- asociado con defectos de la absorcin de arginina,
teica porque estos aminocidos tambin vienen in- lisina y ornitina. A nivel del pice de los enteroci-
corporados a di, tri, tetra y pentapptidos, los cuales tos estn afectados los sistemas transportadores
son hidrolizados por peptidasas citoplasmticas en B0 y b0+. Es una de las alteraciones genticas ms
los enterocitos y transportados a travs de la mem- frecuentes con una prevalencia de 1 caso en aproxi-
brana plasmtica basolateral a la circulacin sist- madamente 7.000 nacidos vivos. Se transmite como
mica. Esto confirma que los transportadores de la un carcter recesivo. Es causada por una mutacin
membrana plasmtica de las microvellosidades son en el gen SLC3A1 localizado en el cromosoma 2p,
diferentes de aquellos de la membrana basolateral. que codifica la unidad pesada del transportador
Adems de esta forma clsica que afecta a ambos renal del aminocido; otra forma es producida por
rganos existe otra forma que afecta exclusivamen- una mutacin del gen SLC7A9 que codifica la unidad
te al rin. Aquellos aminocidos no absorbidos lle- liviana del transportador y est ubicado en cromo-
gan al colon donde son oxidados por la microflora re- soma 19q13. Es probable que en algunos grupos hu-
sidente; estos productos catablicos son absorbidos manos haya formas de cistinuria asociadas con mu-
y excretados por la orina donde aparecen en forma taciones de otros genes. La cistina es poco soluble y
de cidos indolacticos, kinurenina, etc. precipita en la va urinaria dando origen a clculos
La frecuencia de esta enfermedad sera de un caso con la consecuencia de obstrucciones, infecciones
por cada 15.000 nacidos vivos. Los sntomas seran y eventualmente, insuficiencia renal. En base a los
causados por el defecto de la absorcin del trip- patrones de excrecin de aminocidos detectados
tfano, que resulta en sntomas de deficiencia de en presuntos heterocigotos se han descrito tres ti-
niacina cuando la dieta no aporta cantidades ade- pos de esta enfermedad. El tipo I es producido por
cuadas de esta vitamina. La piel se pigmenta en las la mutacin del gen SLC3A1 y tiene aminoaciduria
- 129 -
Digestin y absorcin de las protenas
normal; los tipos II y III, producidos por la mutacin dos de manera deficiente tanto si son presentados
de SLC7A9, muestran niveles elevados o moderados al transportador en forma aislada o incorporados
de excrecin de cistina y de los aminocidos dibsi- en pptidos. Esto hace que no exista un mecanis-
cos, respectivamente. El tipo III muestra aumentos mo alternativo de respaldo que permita el ingreso
casi normales de la cistena plasmtica despus de de cantidades adecuadas de los aminocidos afecta-
su administracin oral. Los heterocigotos del tipo dos y como resultado se producen prdidas fecales
II pueden mostrar aumentos de la cistina y la lisina y urinarias importantes de estos compuestos y sus
urinarias. niveles en el plasma son bajos. Otra consecuencia
La malabsorcin de cistina y aminocidos dibsicos de este fenmeno es la desnutricin que afecta a
a nivel de los enterocitos no induce sntomas. Los los pacientes no tratados. El hecho que la absorcin
individuos afectados pueden permanecer asintom- de los aminocidos incorporados en pptidos sea
ticos por perodos de duracin variable hasta que defectuosa indica que el transportador de la mem-
aparece sintomatologa causada por la presencia brana basolateral de los enterocitos est afectado,
de clculos renales, a veces desde edades muy tem- probablemente el transportador y+, cuyos sustratos
pranas, con dolor abdominal o lumbar, hematuria y son los aminocidos catinicos pero no la cistina;
fiebre. El diagnstico se puede sospechar mediante este sistema de transporte, adems, est presente
la prueba de nitroprusiato y la cuantificacin de los en los hepatocitos, que tambin estn afectados en
aminocidos en la orina: en los pacientes homocigo- este cuadro.
tos la concentracin de cistina supera los 250 mg/g
Los individuos afectados permanecen en general
de creatinina. El manejo clnico consiste en la admi-
asintomticos mientras estn siendo amamantados
nistracin de grandes volmenes de agua por va
ya que la leche materna contiene bajas concentra-
oral inclusive durante la noche, que incluso pueden
ciones de protenas. Cuando, despus del destete,
llegar a disolver algunos clculos. Se puede recurrir
los afectados comienzan a recibir alimentos con ma-
tambin a la alcalinizacin urinaria con bicarbona-
yor contenido de protena se comienzan a manifestar
to o citrato de sodio ya que la cistina es soluble en
episodios de hiperamonemia postprandial debido a
medios alcalinos. Otras medidas han sido la restric-
cin de la ingesta de metionina o la administracin que el defecto de la absorcin de la ornitina afecta el
de penicilamina o de -mercaptopropionil glicina. normal funcionamiento de ciclo de la urea. Los episo-
Es importante iniciar las medidas preventivas de los dios de hiperamonemia se manifiestan por vmitos,
clculos renales en los primeros aos de la vida para cefalea, alteraciones de la conciencia y pueden llegar
evitar el deterioro de la funcin renal. al estupor, el coma y la muerte. Como consecuencia
de los episodios de hiperamonemia muchos pacien-
c) Intolerancia lisinrica a las protenas tes terminan experimentando retardo del desarrollo
Este cuadro, tambin llamado aminoaciduria dib- intelectual. Con el correr del tiempo los pacientes
sica II, es un defecto recesivo del transporte de los comienzan a rechazar el consumo de protenas para
aminocidos catinicos (lisina, arginina y ornitina) evitar esta sintomatologa. Como resultado se pro-
sin compromiso de la cistina que afecta tanto a los duce retardo del peso y la talla y muchos de ellos
transportadores de la membrana apical de los en- llegan a grados avanzados de desnutricin. En esta
terocitos y como a los de las clulas tubulares rena- etapa de la evolucin el hgado se infiltra con grasa
les. El defecto se debe a mutaciones del gen SLC7A7 y aumenta de tamao, se fibrosa y puede aparecer
del transportador de aminocidos localizado en el esplenomegalia secundaria a la cirrosis heptica.
cromosoma 14q11.2. Hasta la fecha se han identi- Adems del retardo del crecimiento pueden existir
ficado un gran nmero de mutaciones que afectan alteraciones esquelticas, fundamentalmente osteo-
a este gen. Los aminocidos afectados son absorbi- porosis, con tendencia a las fracturas patolgicas.
- 130 -
Digestin y absorcin de las protenas
Los exmenes de laboratorio revelan la presencia hi- 6. Wellner D, Meister A. A survey of inborn errors
peramonemia postprandial y de prdidas aumenta- of amino acid metabolism and transport in
das de lisina, arginina y ornitina por las deposiciones man. Ann Rev Biochem 1981; 50: 911-68.
y la orina; sus niveles en el plasma pueden estar en
un rango que va de normal a bajo. El tratamiento 7. Scriver, C. R., Mahon, B., Levy, H. L., Clow, C. L.,
consiste en limitar el consumo de protena y la ad- Reade, T. M., Kronick, J., Lemieux, B., Laberge,
ministracin de suplementos de citrulina, que esti- C. The Hartnup phenotype: mendelian trans-
mula la tolerancia a las protenas de la dieta. Si se port disorder, multifactorial disease. Am J Hum
presentan sntomas de hiperamonemia, esta debe Genet 1987; 40: 401-412.
ser tratada mediante la suspensin del aporte de
protenas, la infusin endovenosa de los aminoci- 8. International Cystinuria Consortium. Non-type I
dos cuya absorcin est alterada. La administracin cystinuria caused by mutations in SLC7A9, en-
de benzoato de sodio o de fenilbutirato permite coding a subunit (b(0,+)AT) of rBAT. Nature Ge-
captar amonio y disminuir sus niveles plasmticos. net 1999; 23: 52-57.
Puede ser necesario administrar carnitina para evi-
tar lesiones renales. 9. Sperandeo, M. P., Andria, G., Sebastio, G. Lysi-
nuric protein intolerance: update and extended
mutation analysis of the SLC7A7 gene. Hum
Referencias Mutat 2008; 29: 14-21.
- 131 -
CAPITULO 7
Absorcin y transporte
de microminerales
Manuel Olivares, Fernando Pizarro, Daniel Lpez de Romaa y Miguel Arredondo
El hierro (Fe), zinc (Zn), cobre (Cu), selenio (Se), yodo geno, la fosforilacin oxidativa, el metabolismo de
(I), cromo (Cr), cobalto (Co), molibdeno (Mo) y man- los neurotransmisores y la sntesis del ADN (6). Las
ganeso (Mn) son microminerales inequvocamente mismas propiedades que hacen del Fe un elemento
esenciales para el ser humano. En el caso de otros til en cada una de estas funciones, tambin lo ha-
elementos como el boro, litio, silicio, arsnico y el cen txico. El Fe libre tiene la capacidad de generar
vanadio, si bien tienen participacin en algunos pro- radicales libres que daan componentes biolgicos
cesos fisiolgicos en animales, su esencialidad an esenciales tales como los lpidos, las protenas y el
no ha sido demostrada en los seres humanos (1). ADN (7). Por lo tanto, la absorcin, concentracin y
Las deficiencias de microminerales se pueden deber el estado redox del Fe deben ser regulados cuidado-
a defectos genticos de su metabolismo o, ms fre- samente por el organismo.
cuentemente, a una condicin adquirida que puede La mayor parte de las necesidades de Fe del orga-
ser causada por diferentes situaciones, las que apa- nismo son suplidas por la reutilizacin del Fe pro-
recen en la tabla 1. veniente de la destruccin de los glbulos rojos se-
Las deficiencias de Fe y Zn son las carencias de mi- nescentes. El eritrocito tiene una vida media de 120
crominerales ms prevalentes a nivel global (2,3). En das, por lo que aproximadamente el 1% del Fe pre-
cambio, la deficiencia de Cu es prevalente slo en sente en los glbulos rojos es liberado diariamente.
algunos grupos de poblacin (desnutridos, prema- El Fe liberado como producto del catabolismo de
turos, ancianos) (4). La carencia de Se es una patolo- la hemoglobina en el sistema reticuloendotelial, se
ga que se observa en regiones en las que existe una une en el plasma a la transferrina, la protena trans-
baja concentracin de este elemento en el suelo, portadora de Fe, la que lo entrega a diversos tipos
lo que ocasiona su disminucin en los vegetales y de clulas del organismo, entre ellas los precurso-
animales que crecen en dicha zona y por ende, una res eritroides de la mdula sea, en donde es reuti-
menor ingesta por la poblacin (5). En este captulo lizado en la produccin de hemoglobina (8). En el
se analizar la absorcin y transporte de Fe, Zn, Cu adulto el 95% del Fe empleado en la sntesis de he-
y Se. moglobina proviene de este reciclaje, mientras que
en el lactante de un ao este valor es de slo 70%,
Hierro haciendo, por lo tanto, que este ltimo sea ms de-
pendiente del aporte externo (8).
El Fe es un nutriente esencial para la vida. Es parte La homeostasis del Fe es controlada principalmente
constitutiva de la molcula de hem (anillo de proto- a nivel de su absorcin intestinal, siendo su excre-
porfirina con el Fe fuertemente quelado en su cen- cin bastante fija y poco regulada (9). El Fe es ab-
tro) que est presente en la hemoglobina, la mioglo- sorbido preferentemente a nivel del duodeno y su
bina y algunas enzimas que participan en procesos entrada al enterocito es mediada por una serie de
tales como el transporte y almacenamiento de ox- receptores y protenas ligantes de alta afinidad (10).
Absorcin y transporte de microminerales
- 134 -
Absorcin y transporte de microminerales
A B
Lumen
Fe (III)
Fe (II)
Hem
DMT1
DcytB
HCP1
Apical
LIP
Fe (II) LIP Hem
Fn HO-1
Fe (II)
Fn
Basolateral
IREG1
IREG1
FLVCF
HFE
Fe (II) Fe (II) Hefestina
Hefestina
Circulacin
Fe (III) Fe (III) Fe (III) Fe (III)
Hpx Hem
Tf Tf
Figura 1. Metabolismo del hierro no hemnico (A) y del hierro hemnico (B) en los enterocitos. Abreviaturas: hierro (Fe), transportador de
metales divalentes (DMT1), ferritina (Fn), ferroportina 1 o IREG 1, human hemochromatosis protein (HFE), hemo-oxigenasa (HO-1), hem
carrier protein 1 (HCP1), feline leukemia virus, subgroup c receptor (FLVCR) y hemopexina (Hpx).
- 135 -
Absorcin y transporte de microminerales
EL RTf capta dos molculas de transferrina y tiene producido en el hgado, produce en el enterocito la
mayor afinidad por la transferrina difrrica que por internalizacin y posterior degradacin de la ferro-
la monofrrica. El complejo RTf-transferrina-Fe es portina 1. Esto disminuye la exportacin de Fe y por
endocitado al citoplasma y el Fe es liberado al in- ende causa menor transferencia del Fe a la trans-
terior de la vescula endoctica, mediante la acidifi- ferrina plasmtica y aumenta la concentracin del
cacin de su contenido por una bomba de protones metal en el enterocito, lo que a su vez conducira a
(24). El Fe+2 es transportado al citosol de la clula la inhibicin de su captacin apical, consecuencia de
por el DMT1 ubicado en la pared de dicha vescula. A la disminucin de la expresin de DMT1 (25, 26) y
este nivel el contenido de Fe intracelular modula la un aumento de la prdida de hierro al lumen por la
actividad de las protenas reguladoras de hierro (IRP descamacin.
1 e IRP 2) (10, 24). Tanto el DMT1 como la ferritina La produccin heptica de hepcidina estara regula-
y el RTf contienen en su ARN mensajero elementos da por la saturacin de la transferrina, estimndose
de respuesta al hierro (IRE) que determinan la canti- que el RTf-2 heptico detectara los niveles circulan-
dad de la protena que es traducida (12). Cuando el tes de Fe, de modo que cuando la relacin transfe-
Fe intracelular est disminuido, ambas IRP se unen rrina difrrica/RTf-2 aumenta, se induce la secrecin
a los IREs impidiendo, en el caso de la ferritina, su de hepcidina que tiene un papel en la modulacin
traduccin y estabilizando los ARN mensajeros de de la produccin de la HFE y la hemojuvelina (25,
DMT1 y RTf, lo que aumenta su traduccin. Por el 26). Asimismo, la interleuquina-6 aumenta la pro-
contrario, con el aumento del Fe intracelular, los duccin de hepcidina mientras que la hipoxia y la
IRPs se disocian de los IREs y el IRP 2 es degradado; anemia la reducen (25, 26). Se han descrito unos
esto determina una menor expresin de DMT1 y pocos casos de anemia microctica hipocroma re-
RTf1 y un aumento de la ferritina (12). Este proce- fractaria al hierro en sujetos con mutaciones del gen
so requiere que el nivel de hierro corporal sea de- TMPRSS6, que codifica una serina proteasa trans-
tectado por las clulas inmaduras de la cripta de membrana tipo II que es sintetizada en el hgado
Lieberkhn, lo que programa al enterocito maduro y disminuye la expresin de la hepcidina, de modo
para que incremente la absorcin de este elemento que los pacientes con esta mutacin, cuya hepcidina
si los niveles corporales son bajos y que, por el con- no es degradada, tienen niveles inapropiadamente
trario, disminuya su absorcin en caso de existir ni- altos de esta molcula (27).
veles altos. El bloqueo transitorio de la mucosa para Fisiolgicamente, el proceso de absorcin de Fe es
absorber Fe no-hem despus de una exposicin al controlado por factores intraluminales, tanto de la
hierro, pareciera ser un mecanismo adicional en el mucosa como somticos (10, 28). Los factores in-
que existe una modulacin de la funcin del DMT1 traluminales ms importantes son el tipo de Fe y
en el ribete estriado de la vellosidad intestinal, junto la presencia de favorecedores o inhibidores de su
con una redistribucin de este transportador hacia absorcin (Tabla 2). Los factores de la mucosa son
compartimentos intracelulares. Hasta hace poco se la magnitud de su superficie y la motilidad intesti-
estimaba que el mecanismo predominante de regu- nal; los factores somticos incluyen el estado de los
lacin de la absorcin resida en este proceso que depsitos de Fe, la velocidad de la eritropoyesis y
ocurra en la mucosa intestinal. Ms recientemen- la saturacin de oxgeno. Existe una relacin inversa
te se ha determinado que la ferroportina 1 sera el entre los depsitos de Fe y la absorcin y una re-
principal punto de regulacin de la absorcin del Fe lacin directa con la velocidad de la eritropoyesis y
de la dieta como respuesta a los requerimientos sis- con la hipoxia (10, 28).
tmicos, mientras que la regulacin del transporte El Fe-hem slo es afectado por protenas animales
a nivel apical de los enterocitos servira de meca- y la soya, que facilitan su absorcin al proteger a la
nismo de seguridad (25, 26). La hepcidina, pptido molcula (29, 30), y por el calcio, que puede inhi-
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Absorcin y transporte de microminerales
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Absorcin y transporte de microminerales
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Absorcin y transporte de microminerales
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Absorcin y transporte de microminerales
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Absorcin y transporte de microminerales
minuyen la absorcin de Cu reducen la solubilidad el ojo (92, 93). Este progresivo incremento lleva al
intraluminal de este mineral y/o compiten con su dao heptico (cirrosis), la degeneracin progresiva
transporte a travs de la mucosa intestinal (86, 87). de los ganglios basales del cerebro, y la formacin
Favorecen la absorcin de Cu las protenas de origen de un anillo pigmentado parduzco apreciable en
animal y la histidina (86, 87). Por el contrario, tienen el margen externo de la crnea (anillo de Kayser-
una accin inhibitoria la casena de la leche de vaca, Fleischer) debido al depsito de Cu en la membra-
los fitatos (demostrado en animales), la fructosa, el na de Descemet; adems se producen alteraciones
cido ascrbico (demostrado en animales) y la pre- de la funcin tubular renal (92, 93). Su tratamiento
sencia de otros metales ( Zn, Fe, Ni y Mo) (86, 87). precoz con quelantes de Cu y la inhibicin de la ab-
La eliminacin del Cu ocurre principalmente por el sorcin de Cu mediante dosis farmacolgicas de Zn,
tracto gastrointestinal. Las prdidas por el sudor, la disminuyen la progresin de la enfermedad (93).
menstruacin y la orina son mnimas (86). Del Cu ex- La enfermedad de Menkes es una anomala genti-
cretado por la bilis, slo un 10-15% es reabsorbido a ca recesiva y ligada al sexo, bastante poco frecuente
nivel intestinal (86). Sin embargo, el Cu presente en (alrededor de 1 x 100.000 250.000 nacimientos),
otras secreciones gastrointestinales probablemente en la que existe una anomala del gen que codifica
est disponible para su reabsorcin. la ATP7A. Dicha anomala determina que exista una
Alrededor de 90-95% del Cu en el plasma se encuen- deficiencia grave de Cu de curso habitualmente fa-
tra unido firmemente a la ceruloplasmina, en tanto tal que se inicia en el periodo intrauterino, debido
que el 5-10% remanente se encuentra unido ms a un menor transporte placentario de Cu, y que se
laxamente a la seroalbmina, la transcuprena, y a exacerba en el perodo postnatal por la falla de la
otros componentes de bajo peso molecular (83). absorcin intestinal de Cu. Se caracteriza por una al-
La regulacin de la absorcin intestinal y de la ex- teracin del crecimiento, pelo ensortijado y quebra-
crecin de Cu por la bilis es fundamental para la ho- dizo, hipopigmentacin de la piel y cabellos, tortuo-
meostasis de este mineral (88-91). La absorcin es el sidad de las arterias y degeneracin neuronal (92,
principal mecanismo de control cuando la ingesta de 94). Existen algunas variantes allicas menos graves,
Cu es baja. En esta condicin, la fraccin absorbida entre las que se encuentra el sndrome del cuerno
aumenta notablemente y las prdidas endgenas se occipital, que es una forma en que el compromiso
reducen (88-90). Por el contrario, cuando la ingesta neurolgico es menos intenso y se acompaa de una
es elevada, la disminucin de la fraccin absorbida protuberancia sea en la regin occipital e hiperlaxi-
no previene totalmente la absorcin de un exceso tud de la piel y las articulaciones (94). La otra varian-
de Cu, siendo este exceso entonces eliminado me- te de este cuadro es el sndrome de Ehlers-Danlos
diante un aumento de la excrecin biliar (89-91). La tipo IX, el que se caracteriza por hiperelasticidad de
absorcin de Cu se adapta ms rpidamente a una la piel y las articulaciones (95).
ingesta baja que ante una ingesta elevada (89, 90). La aceuloplaminemia es una enfermedad extrema-
Existen algunas patologas genticas del metabolis- damente rara, de herencia autonmica recesiva, en
mo del Cu, la ms frecuente de las cuales es la enfer- la que existe una anomala gentica del gen que
medad de Wilson (1 x 30.000 individuos), patologa codifica la ceruloplasmina, localizado en 3q21-24,
autosmica recesiva en la que existe un defecto en que resulta en la acumulacin progresiva de Fe en
el gen que codifica la ATP7B. Esto lleva a una me- el sistema reticuloendotelial (92, 96). Por su funcin
nor tasa de incorporacin de Cu a la ceruloplasmina oxidasa, la ceruloplasmina es indispensable para la
y a una menor excrecin de Cu con un progresivo oxidacin del Fe, paso indispensable para su unin a
incremento del mineral en diversos rganos, espe- la transferrina (92,96). Al reducirse la actividad oxi-
cialmente en el hgado, el sistema nervioso central dasa, el Fe no es movilizado y queda bloqueado en
(especialmente en los ganglios basales), el rin y el sistema reticuloendotelial. Los sujetos afectados
- 141 -
Absorcin y transporte de microminerales
desarrollan en forma gradual, a partir de la tercera msculo esqueltico para la tipo II. La tipo III catali-
dcada, diabetes mellitus y neurodegeneracin pro- za la conversin de T4 a T3 inversa y de T3 a T2, lo
gresiva de la retina y de los ganglios basales cere- que protege al cerebro de los efectos del exceso de
brales (92,96). El tratamiento con quelantes de Fe hormonas tiroideas. La concentracin de T3 plasm-
disminuye la progresin de esta enfermedad. tico depende principalmente de la deyodasa tipo I,
mientras la funcin de la tipo II es convertir la T4 a
Selenio T3 en los rganos en que esta enzima est presente
(97). En la deficiencia de selenio existe una disminu-
El Se es un elemento traza esencial para la salud ya cin de la proporcin T3/T4 sangunea.
que forma parte de selenoprotenas que participan La protena P participara en la proteccin de las
en el sistema antioxidante, el metabolismo de las clulas endoteliales de los oxidantes; actualmente
hormonas tiroideas y el sistema inmunitario (97). existe considerable evidencia de que participa en la
Se han descrito 35 selenoprotenas, las que llevan entrega del Se heptico a otros tejidos (97, 98).
un residuo de selenocistena en su sitio activo y de La protena W participa en el metabolismo del ms-
las que slo ha sido descrita su funcin en algunas culo esqueltico y cardaco (99).
de ellas (97). Entre estas se encuentran las glutatin El contenido de Se de los alimentos vara amplia-
peroxidasas (GPx), las tioredoxina reductasas, las mente dependiendo de la disponibilidad del ele-
tironina-5-deyodasas, la selenoprotena P y la sele- mento en el suelo donde crecen los vegetales y se
alimentan los animales (100, 101). En los alimen-
noprotena W (97).
tos el Se se encuentra principalmente en forma de
Existen cuatro isoformas relevantes de la GPx, en-
selenoaminocidos, ya que es capaz de sustituir al
zima fundamental del sistema antioxidante, que es
azufre en algunos aminocidos y en menor propor-
capaz de descomponer el perxido de hidrgeno y
cin como selenio inorgnico en forma de selenato
los hidroperxidos de lpidos (97). La GPx-1 o clsi-
(SeO42-) o selenito (SeO32-) (102). En los vegetales
ca y la GPx-2 o gastrointestinal son intracelulares, la
el selenio se encuentra principalmente como sele-
GPx-3 o plasmtica es extracelular y la Gpx-4 est
nometionina y selenato, y en menos cuanta como
asociada con las membranas celulares (97). Todas selenito; en una muy baja proporcin el Se est uni-
ellas disminuyen en presencia de deficiencia de Se, do a la molcula de cistena formando selenociste-
pero la GPx-1 heptica y la Gpx-3 son las que resul- na (102). En los animales la especie qumica predo-
tan ms afectadas (97). minante es la selenocistena, aunque tambin est
La tiorredoxina reductasa tiene tres isoformas, las presente como Se inorgnico (102).
que tienen como sustrato a la tioredoxina y al NA- La absorcin del Se ocurre por difusin pasiva, no
DPH como cofactor; contribuye al control del estado est regulada y se produce principalmente en el
redox intracelular protegiendo a la clula del estrs duodeno. El porcentaje de absorcin vara entre 50
oxidativo. Adems participa en la reduccin de los y 100% dependiendo de la forma qumica, siendo
nucletidos durante la sntesis del ADN, la regula- las selenoprotenas mejor absorbidas que el selenio
cin de la expresin gnica mediante el control re- inorgnico, cuya absorcin depende de las caracte-
dox de la unin de los factores de transcripcin al rsticas de la dieta (101, 102).
ADN y la inhibicin de la apoptosis (97). Una vez absorbida la selenometionina, producto de
Se han identificado tres tironina-5-deyodasas: las la digestin de las protenas de los vegetales, sigue
tipo I y II catalizan la conversin de la tetrayodoti- diferentes vas (101-103). Puede pasar a integrar el
ronina (T4) en triyodotironina (T3) en la glndula pool de la metionina y de este modo es empleada
tiroides, el hgado y el rin para la tipo I y en la en la sntesis de selenoprotenas. La selenometioni-
tiroides, la hipfisis, el sistema nervioso central y el na tambin puede trans-selenarse a selenociste-
- 142 -
Absorcin y transporte de microminerales
na. Tanto la selenocistena proveniente de esta va, Se, y que se hace evidente entre los 5 a 15 aos de
como aquella absorbida desde la dieta se pueden edad (108). El hallazgo histopatolgico ms desta-
convertir a selenuro de hidrgeno (H2Se-) por ac- cado es una degeneracin necrtica de los condro-
cin de la selenocistena -liasa. Por otra parte, la citos. La etiologa es multifactorial existiendo, ade-
selenometionina se puede catabolizar a CH3SeH por ms de la deficiencia de Se otras carencias (de yodo,
accin de la -liasa y ser demetilada a H2Se-. El Se desnutricin global), posible contaminacin de los
inorgnico absorbido debe ser reducido mediante alimentos con micotoxinas o contaminantes orgni-
su interaccin con el glutatin reducido a H2Se-, y el cos en el agua de bebida (109). Los efectos preventi-
selenuro de hidrgeno proveniente de los diversos vos de la suplementacin con Se son controversiales
orgenes antes mencionados se puede convertir en (107, 110). En Africa central se ha descrito una for-
selenofosfato (HSePO32-) que es utilizado en la sn- ma de cretinismo mixedematoso endmico causado
tesis de la selenocistena (101-103). por una deficiencia combinada de yodo y Se (111).
La excrecin del Se ocurre principalmente por la va
urinaria (como dimetil y trimetil-selenol); tambin
es eliminado por las heces y una fraccin inferior Referencias
al 5% se excreta por va cutnea o pulmonar (como
trimetil-selenol) (101, 103). 1. WHO/FAO/IAEA. Trace elements in human nu-
El Se circula en el plasma como selenoprotena P trition and health. Geneva, World Health Orga-
(60-80%) y GPx-3 (30%) y menos del 3% unido a nization, 1996.
compuestos de bajo peso molecular (103, 104). La
medicin de ambas selenoprotenas es utilizada 2. McLean E, Egli I, Cogswell M, de Benoist B,
para la evaluacin de la nutricin de Se. Wojdyla D. Worldide prevalence of anemia in
Existen algunas patologas endmicas originadas por preschool aged children, pregnant women and
el consumo de alimentos cultivados en suelos po- non-pregnant women of reproductive age. En:
bres en Se y observadas en zonas con alta prevalen- Kraemer K., Zimmermann M.B., editores. Nutri-
cia de deficiencia de Se. La enfermedad de Keshan tional Anemia. Basel, Switzerland, Sight and Life
es una cardiomiopata dilatada descrita en regiones Press, 2007 (Captulo 1): 1-18.
de China, en que el contenido de Se de la tierra es
muy bajo; afecta preferentemente a nios y muje- 3. International Zinc Nutrition Consultative Group
res en edad frtil (97). Esta patologa ocurre en su- (IZiNCG). Technical document #1. Assessment
jetos deficientes en Se que adems presentan una of the risk of zinc deficiency in populations and
infeccin por un virus Coxsakie cardiotxico (105). options for its control. Food Nutr Bull 2004; 25
La deficiencia de Se adems de las alteraciones que (suppl 2):S94204.
produce en varios de los sistemas defensivos del
organismo, es capaz de aumentar la virulencia de 4. Olivares M, Araya M, Uauy R. Copper homeos-
algunos virus (106). La suplementacin profilctica tasis in infant nutrition: deficit and excess. J Pe-
de Se disminuye la incidencia de esta enfermedad, diatr Gastroenterol Nutr. 2000; 31:102-111.
pero no puede revertir la falla cardiaca una vez que
esta se ha desarrollado (97, 107). La enfermedad de 5. Semba RD. Selenium. En: Kraemer K., Zimmer-
Kashin-Beck es una osteoartropata observada en al- mann M.B., editores. Nutritional Anemia. Basel,
gunas regiones de China, Siberia y Corea del Norte, Switzerland, Sight and Life Press, 2007 (Captulo
donde tambin existe un deficiencia endmica de 12): 189-97.
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CAPITULO 8
Absorcin y transporte
de vitaminas
Daniel Lpez de Romaa, Gabriela Durn
Las vitaminas son compuestos orgnicos presentes en el hgado y el rin, para formar 1,25-dihidroxivi-
en la dieta y que, en pequeas cantidades, son esen- tamina D (1,25[OH]2D), la hormona biolgicamente
ciales para el normal funcionamiento del organis- activa en el organismo (3, 4).
mo. Estos compuestos se clasifican usualmente de La funcin biolgica ms importante de la vitamina D
acuerdo con su solubilidad en liposolubles (vitami- en los seres humanos es mantener las concentracio-
nas A, D, E y K) e hidrosolubles (vitamina C y vitami- nes sricas de calcio y fsforo dentro de los rangos
nas del complejo B). Las funciones generales de las normales. Esto lo logra mejorando la eficiencia de la
vitaminas son como estabilizadores de membranas absorcin de estos minerales provenientes de la die-
(vitamina E), hormonas (vitaminas A y D), donantes ta a nivel del intestino delgado (3, 4). Por otro lado,
o aceptadores de electrones (vitaminas E, K, C, nia- cuando la ingesta diettica de calcio es insuficiente
cina, riboflavina y cido pantotnico) y, mayoritaria- para cubrir los requerimientos, la 1,25(OH)2D, en
mente, como coenzimas de procesos metablicos conjunto con la hormona paratiroidea, estimula la
(vitaminas A, K, C, y del complejo B). diferenciacin de clulas madre de la mdula sea
En este captulo se describirn los mecanismos de hacia osteoclastos maduros, los que movilizan calcio
absorcin y transporte a nivel del enterocito de las del hueso (1). Se ha observado que muchos otros
vitaminas liposolubles D y K y de las hidrosolubles tejidos y clulas del organismo reconocen a la 1,25
tiamina, riboflavina, niacina, piridoxina, biotina, ci- (OH)2D (5). A pesar de que se desconoce la funcin
do pantotnico, folato y vitamina B12. exacta de la vitamina en el cerebro, pncreas, c-
lulas mononucleares, linfocitos y piel, esta vitamina
Vitaminas liposolubles ha sido identificada como una hormona con potente
accin antiproliferativa y favorecedora de la diferen-
Vitamina D ciacin celular (6-8).
La vitamina D se encuentra naturalmente en muy Tradicionalmente es aceptado que la vitamina D es
pocos alimentos y es fotosintetizada en la piel de los absorbida en el intestino delgado por difusin pasi-
vertebrados por la accin de la radiacin ultravioleta va no saturable, dependiente de su solubilizacin en
(1). Esta vitamina puede encontrarse en la naturale- el seno de micelas y por lo tanto, las sales biliares
za en varias formas, de las cuales las ms relevantes juegan un papel importante en este proceso (9). Su
son el ergocalciferol (vitamina D2) y el colecalciferol absorcin es ms rpida en las porciones proxima-
(vitamina D3) (2). El primero se encuentra en leva- les del intestino delgado (duodeno y yeyuno), pero
duras y esteroles vegetales (ergosteroles), mientras debido al mayor tiempo de trnsito de los alimentos
que el colecalciferol se origina del 7-dehidro-coles- en la porcin distal del intestino, es probablemente
terol, un precursor del colesterol. Ambas formas de aqu donde ocurre la absorcin de la mayor parte de
la vitamina, D2 o D3 son biolgicamente inertes por la vitamina D ingerida (9). Al igual que otras sustan-
lo que requieren dos hidroxilaciones, que ocurren cias hidrofbicas absorbidas en los mamferos por
Absorcin y transporte de vitaminas
difusin pasiva dependiente de micelas, la vitamina tante mayor que cuando forma parte de un alimen-
D entra a la circulacin linftica predominantemen- to (15, 16). No existen diferencias en la absorcin de
te asociada con quilomicrones. La eficiencia de este cantidades similares de filoquinona proveniente de
proceso de absorcin parece ser cercana a 50% en el diferentes fuentes de vegetales (espinaca, brcoli o
caso de la vitamina D (9). lechuga), y la coccin del alimento tampoco parece
Un estudio reciente demostr, inicialmente en clu- tener efecto (16). Sin embargo, su absorcin se tri-
las Caco-2 y clulas HEK y posteriormente ex vivo en plica si se agrega grasa al alimento (15).
explantes intestinales de ratn, y finalmente in vivo Algunas bacterias sintetizan grandes cantidades de
en dichos animales, que la absorcin intestinal de la menaquinonas en el intestino grueso. Estudios en
vitamina D no ocurrira slo por difusin pasiva sino humanos han demostrado que las menoquinonas
que intervendran tambin algunos transportadores pueden ser absorbidas a nivel de este segmento del
de membrana tales como SR-BI (Scavenger Receptor intestino (17), aunque parecera que su biodisponi-
class B type I), CD36 (Cluster Determinant 36) o NP- bilidad es limitada (13). Se desconoce el grado de
C1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1), (10). Se ha descrito contribucin de las menoquinonas al estado de la
que estos transportadores participan en el transpor- nutricin de vitamina K de los seres humanos (13).
te de colesterol a nivel intestinal, cuya estructura de
esterol es similar (10). Este descubrimiento abre la Vitaminas hidrosolubles
puerta a nuevas investigaciones al respecto.
La Figura 1 muestra una representacin esquemti-
Vitamina K ca de la localizacin en la superficie del enterocito
Existen dos formas naturales de vitamina K: la filo- de la expresin de los transportadores de algunas
quinona se encuentra en vegetales, especialmen- de las vitaminas hidrosolubles.
te de hojas verdes, y en aceites vegetales (11, 12),
mientras que las menoquinonas son sintetizadas Tiamina
por bacterias de la microflora intestinal (13). La tiamina o vitamina B1 acta como co-enzima en
La vitamina K acta como cofactor en la carboxila- diversas reacciones involucradas en el metabolismo
cin post-transcripcional de residuos de glutamato energtico. La principal forma funcional de la vitami-
a gama-carboxiglutamato en diversas protenas. Exis- na, con actividad de cofactor, es el pirofosfato de tia-
ten siete protenas dependientes de la vitamina K mina (TPP), tambin conocido como cocarboxilasa.
que participan en la coagulacin sangunea: la pro- Este compuesto es sintetizado por la enzima pirofos-
trombina (factor II), los factores VII, IX y X y las pro- foquinasa a partir de tiamina libre, magnesio y ATP.
tenas C, S y Z. Adicionalmente existen dos protenas Las principales enzimas que requieren tiamina como
dependientes de la vitamina K: la osteocalcina y la cofactor estn involucradas en el metabolismo de
protena cida gama-carboxiglutmico de la matriz carbohidratos, tales como la piruvato deshidroge-
del tejido conectivo que junto con la protena S ac- nasa, la -cetoglutarato deshidrogenasa y la trans-
tan en el tejido seo. Finalmente, la protena Gas6 cetolasa. Asmismo, la deshidrogenasa cetocida de
est expresada en numerosos tejidos blandos e in- cadena ramificada que est involucrada en el meta-
terviene en la regulacin del ciclo celular. bolismo de aminocidos de cadena ramificada, tam-
La filoquinona es absorbida en el yeyuno y el leon bin requiere de la tiamina como cofactor. La tiami-
mediante un proceso que depende de la presencia na ejerce adems funciones en el sistema nervioso:
de bilis y secreciones pancreticas, y que aumenta existe evidencia que indica que en forma de trifos-
con la presencia de grasa en la dieta (14). Una vez fato de tiamina (TTP), la tiamina ejercera funciones
absorbida, la filoquinona es secretada con los qui- sobre la actividad de la membrana de las neuronas y
lomicrones hacia la linfa. La biodisponibilidad de la los potenciales de accin, aunque esto no est diluci-
filoquinona administrada como suplemento es bas- dado totalmente (18). Sin embargo, el requerimien-
- 152 -
Absorcin y transporte de vitaminas
RFC THTR-2
SVCT-1 SMVT
THTR-1
PCFT
SVCT-2 THTR-1
to de tiamina por el tejido nervioso ha sido demos- principalmente en el yeyuno. Cuando se ingiere esta
trado de manera indiscutible, ya que los sntomas de vitamina en bajas concentraciones, su absorcin ocu-
su deficiencia son principalmente neurolgicos (9). rre mediante un proceso de transporte activo sa-
La tiamina puede provenir de fuentes dietticas o turable y especfico, mientras que en presencia de
bacterianas. La tiamina se encuentra mayoritaria- mayores concentraciones, la absorcin se produce
mente en forma fosforilada en los alimentos y es por difusin pasiva, la cual es menos eficiente que el
liberada para su absorcin en la parte proximal del transporte activo. Esto representara una forma de
intestino delgado por la accin de fosfatasas (19). regulacin de su absorcin frente a aumentos de las
Por otro lado, el organismo tambin puede obtener dosis de tiamina administradas (24-26).
tiamina a partir de la microflora del intestino grue- La tiamina puede ser destruda por la presencia de
so (20), la cual aparentemente puede ser absorbida sulfitos, tiaminasas u otros compuestos con efectos
en esta regin del tubo digestivo (21). Ms del 50% antitiamina presentes en los alimentos. Las tiami-
de la tiamina de origen bacteriano se encuentra en nasas se encuentran principalmente en pescados y
forma libre (22, 23) y puede ser absorbida como tal mariscos, helechos y algunas bacterias. Estas enzimas
(19). No se conoce con certeza cuanto estara contri- son termolbiles, por lo que su efecto es destruido
buyendo esta fuente a la satisfaccin de los reque- en los alimentos tratados trmicamente. Finalmen-
rimientos totales de tiamina del organismo, pero se te, algunos flavonoides (quercetina y rutina) tam-
cree que cumple un papel importante, especialmen- bin pueden actuar como antagonistas de la vitami-
te para la nutricin de los colonocitos (19). na y se cree que el grupo hem de las carnes puede
La absorcin de la tiamina de los alimentos ocurre actuar como un quelante para esta tiamina (9).
- 153 -
Absorcin y transporte de vitaminas
El mecanismo de transporte activo de la tiamina es en este periodo la regulacin tambin ocurrira a ni-
ms activo en las regiones proximales del intestino vel transcripcional.
delgado; se han identificado dos transportadores El proceso mismo de absorcin de la tiamina tambin
como los principales involucrados en su absorcin experimenta procesos de regulacin dependientes
intestinal: hTHTR-1 (human thiamin transporter-1, de la diferenciacin celular (31). Esta regulacin ha
producto del gen SLC 19A2) y hTHTR-2 (human thia- sido asociada con un aumento significativo de la ex-
min transporter-2, producto del gen SLC 19A3) (Fi- presin de hTHTR-1 y hTHTR-2 y de la actividad de
gura 1). El hTHTR-1 est expresado en cantidades sus respectivos promotores (31). Por otro lado, este
significativamente mayores que el hTHTR-2 (19). proceso sera regulado mediante vas intracelulares
Ambos transportadores tienen similitudes estructu- especficas, como por ejemplo una va mediada por
rales entre s y con el transportador de folato hRFC. el complejo calcio/calmodulina (32, 33).
Sin embargo, los transportadores de tiamina no El alcoholismo crnico produce deficiencia de tiami-
transportan folato y el transportador de folato no na y existe evidencia de que esto ocurre a causa de
transporta tiamina. Por otro lado, hTHTR-1 funcio- la inhibicin de su absorcin intestinal (34) y de una
na en rangos micromolares mientras que hTHTR-2 disminucin de su reabsorcin renal (35). Asmismo,
funciona en rangos nanomolares. La protena de se ha observado que en animales con enfermedad
hTHTR-1 se expresa tanto en la membrana apical renal crnica se produce una disminucin de la ex-
como en la membrana basolateral del enterocito, presin de THTR-1 y THTR-2 a nivel del intestino del-
no as hTHTR-2, que est expresado slamente en gado (36). Por otro lado, la infeccin por Escherichia
coli enteropatognica afecta la absorcin intestinal
la membrana apical de estas clulas (27, 28). Ambos
de tiamina por clulas Caco-2, y tiene un efecto ne-
transportadores explican el total de la absorcin de
gativo tanto en la funcin y expresin de los trans-
tiamina mediada por transportadores (28).
portadores hTHTR-1 y hTHTR-2, como en la tasa de
La absorcin de la tiamina puede ser regulada por
transcripcin de los genes respectivos (37).
factores o condiciones extracelulares o intracelula-
res a travs de la va transcripcional y/o mecanismos
Riboflavina
post-transcripcionales. La captacin de la tiamina pre- La principal funcin de la riboflavina es servir como
sente en el lumen intestinal es regulada adaptativa- precursora para las coenzimas flavn mononucleti-
mente por su nivel en la dieta. As, la deficiencia de do (FMN) y flavn adenn dinucletido (FAD). Estas
tiamina induce especficamente la captacin intes- flavoprotenas o flavoenzimas catalizan numerosas
tinal de tiamina (26, 29); este efecto se ha asociado reacciones de xido-reduccin que incluyen reaccio-
con un proceso de induccin significativa del nivel nes de deshidrogenacin, hidroxilacin, descarboxi-
de expresin de THTR-2 (pero no THTR-1) y un au- lacin oxidativa, desoxigenacin y reduccin del ox-
mento de la actividad del promotor de SLC19A3 geno a perxido de hidrgeno. Participan asimismo,
(pero no de SLC19A2), lo cual sugiere que esta regu- en el metabolismo de los hidratos de carbono, ami-
lacin se estara produciendo a nivel transcripcional nocidos y lpidos. El FAD es necesario para las reac-
(29). Este proceso tambin es regulado durante las ciones de la cadena respiratoria por lo que resulta
etapas tempranas de la vida, con una disminucin esencial para la produccin de ATP. Una de las en-
en la captacin de tiamina a nivel del enterocito zimas que requieren FAD es la glutatin-reductasa
durante la maduracin (30). Esta disminucin de la por lo que esta vitamina tiene adems actividad an-
absorcin ha sido asociada con una reduccin de la tioxidante. Por otro lado, la riboflavina, en conjunto
expresin de hTHTR-1 y hTHTR-2 y una disminucin con las enzimas del citocromo P-450, participa en el
de la actividad de los promotores de SLC 19A2 y SLC metabolismo de diversos frmacos. Esta vitamina
19A3 en el intestino delgado de ratones transgni- participa tambin en la conversin del cido flico y
cos que poseen dichos genes (30). Esto sugiere que la vitamina B6 a sus formas activas.
- 154 -
Absorcin y transporte de vitaminas
Al igual que la tiamina, la riboflavina puede provenir enterocito lo hace en forma libre, la vitamina es
de dos fuentes: de la alimentacin o de la microflo- rpidamente fosforilada en el citoplasma por la en-
ra bacteriana. La riboflavina de origen bacteriano es zima flavoquinasa formando nuevamente FMN. En
generada por la microflora del intestino grueso (20) consecuencia, la riboflavina puede ser liberada a la
y es absorbida en este mismo segmento del tubo circulacin portal, ya sea en su forma libre o como
digestivo (21). Se ha observado que la sntesis de FMN.
riboflavina bacteriana depende de la dieta, siendo El proceso de absorcin de la riboflavina puede ser
mayor despus de una alimentacin basada en pro- regulado por factores o condiciones tanto extrace-
ductos de origen vegetal que despus de una dieta lulares como intracelulares. En primer lugar, la cap-
basada en alimentos de origen animal (38). La con- tacin intestinal de riboflavina es regulada por fe-
tribucin de la riboflavina de origen bacteriano en nmenos de adaptacin a los niveles de sustrato
la homeostasis del total de la riboflavina del orga- extracelulares; en estudios en el epitelio intestinal,
nismo no se conoce aunque se sabe que el intestino se ha observado que la deficiencia de esta vitamina
grueso es capaz de absorber la riboflavina presente induce una regulacin positiva de su captacin a ni-
en el lumen, ya que los colonocitos poseen un meca- vel de los enterocitos, mientras que una suplemen-
nismo eficiente para su captacin (39). Aunque en la tacin excesiva da origen a una regulacin negativa
dieta puede existir riboflavina libre, esta se encuen- de dicha captacin (42, 45). Este proceso tambin
tra mayoritariamente formando parte de las coenzi- parece ser regulado por el desarrollo durante las
mas FMN y FAD. Para que se produzca su absorcin, etapas tempranas de la vida, ya que durante el pro-
la vitamina debe ser hidrolizada previamente a ribo- ceso de maduracin se produce una disminucin de
flavina libre; este proceso incluye la participacin de su captacin (46). La captacin intestinal de la ribo-
enzimas como la FAD-pirofosfatasa, que convierte flavina tambin est regulada por vas intracelulares
FAD en FMN, y la FMN-fosfatasa que convierte al especficas, como aquella mediada por la protena
FMN en riboflavina libre (40). quinasa A (PKA), en la cual la activacin de esta va
La absorcin de la riboflavina ocurre en el intesti- induce la inhibicin de la captacin de riboflavina
no delgado proximal. Diversos estudios han carac- (47). Al parecer, las dietas ricas en goma psyllium
terizado un eficiente mecanismo de captacin de la disminuyen la absorcin de riboflavina, mientras
riboflavina mediado por transportadores especficos que no se han observado efectos del salvado de tri-
presentes en la membrana apical de los enterocitos go (48). El etanol interfiere en la digestin de la FAD
e independientes de la presencia del ion sodio (41- y el FMN hasta riboflavina y tambin en la absorcin
43). Otros estudios han detectado que el proceso de directa de esta vitamina (49). Las sales biliares tie-
salida de la riboflavina desde el enterocito se produ- nen un efecto positivo porque aumentan la absor-
ce a nivel de la membrana basolateral y tambin es cin de la riboflavina y el FMN (50). Por otra parte,
mediado por transportadores especficos (43). A los un estudio observ que algunos anticidos pueden
transportadores involucrados en dichos procesos se unirse a la riboflavina alterando su absorcin (51).
les ha denominado RFT-1 (riboflavin transporter-1) Metales como el cobre, el zinc y el hierro, y frmacos
y RFT-2 (riboflavin transporter-2), productos de los como la cafena, la teofilina y la sacarina alteran la
genes NM_017986 y NM_033409, respectivamen- biodisponibilidad de la vitamina al formar quelatos
te. Ambos transportadores estn expresados en el o complejos con la riboflavina o el FMN (50). Asi-
intestino delgado, aunque la expresin de RFT-2 es mismo, la nicotinamida y el cido ascrbico, como
significativamente mayor que la de RFT-1 (44). Ade- tambin el triptfano y la urea, pueden tener efec-
ms, hRFT-2 (human RFT-2) sera ms eficiente que tos similares disminuyendo la biodisponibilidad de
RFT-1 (44). Pese a que la riboflavina que ingresa al la riboflavina (50).
- 155 -
Absorcin y transporte de vitaminas
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Absorcin y transporte de vitaminas
nismo de absorcin de la vitamina B6, indicaban que ende, la biotina no puede ingresar a las clulas del
el proceso era no saturable (58, 59). Sin embargo, organismo, incluyendo los enterocitos (64).
estudios ms recientes en clulas Caco-2 muestran Debido a que la biotina es una vitamina hidrosoluble
que existe un mecanismo de absorcin de piridoxi- con carga negativa, requiere un mecanismo de trans-
na mediado por un trasportador dependiente de la porte especfico para atravesar membranas biolgi-
existencia de un pH cido (60, 61). cas; el ingreso de la biotina al enterocito es mediado
La microflora del intestino grueso sintetiza cantida- por un transportador dependiente del sodio (65).
des significativas de esta vitamina, la cual aparen- Otros estudios mostraron que este transportador
temente se encuentra libre en el lumen (62) y, por tambin participa en el ingreso del cido pantotni-
lo tanto, disponible para ser absorbida. Estudios re- co y el lipoato a la clula epitelial intestinal (66, 67)
cientes en preparaciones de vesculas aisladas de la y es conocido en la actualidad como transportador
membrana apical de colonocitos de seres humanos, multivitamnico dependiente de sodio (SMVT, por
muestran que la piridoxina tambin es absorbida a sus siglas en ingls) (Figura 1). Said y colaboradores
este nivel mediante un transportador an no identi- demostraron que el paso de la biotina a travs de la
ficado (61). Este proceso est mediado por mecanis- membrana apical del enterocito est mediada por el
mos transcripcionales y controlado por la concen- SMVT y que este transporte es de mayor magnitud
tracin de piridoxina extracelular y adicionalmente en la porcin proximal del intestino (67). Este mis-
por una va intracelular mediada por la protena mo grupo tambin observ que el paso de la biotina
kinasa A (61). a travs de la membrana basolateral del enterocito
es mediada por otro transportador que es indepen-
Biotina diente del sodio y saturable en funcin de la concen-
La biotina es el cofactor de cinco carboxilasas que tracin de la vitamina (68).
participan en numerosas reacciones metablicas, El proceso de absorcin de la biotina es regulado
incluyendo la biosntesis de cidos grasos, la gluco- por factores extra e intracelulares. Estudios en ratas
neognesis y el catabolismo de algunos amino ci- han demostrado que la cantidad de biotina presente
dos y cidos grasos. Esta vitamina se encuentra en en la dieta regula su absorcin; cuando la dieta es
varios tipos de alimentos, pero en concentraciones deficiente en biotina, el organismo aumenta frac-
relativamente bajas. Su biodisponibilidad en alimen- cionalmente su absorcin (69) y sta disminuye al
tos es variable, pero en general es inferior al 50% proveer suplementos de dicha vitamina (70). El con-
(9). Una segunda fuente potencial de biotina es su sumo crnico de alcohol se asocia con una disminu-
biosntesis por bacterias de la microflora intestinal; cin significativa del traspaso de biotina tanto a tra-
no se conoce el significado de este aporte para la vs de la membrana apical como de la basolateral
nutricin del organismo, aunque varios estudios su- del enterocito (71). Por otro lado, se ha observado
gieren que la cantidad sintetizada es insuficiente que la absorcin de biotina tambin se encuentra
para cubrir los requerimientos de este compuesto regulada por una va mediada por una protena ki-
indispensable (63). nasa C. La activacin de esta va est asociada con
En los alimentos la biotina se encuentra ya sea en una disminucin significativa de su captacin por el
forma libre o ligada a protenas; la biotina ligada a enterocito mientras que su inhibicin produce un
las protenas es digerida por proteasas y peptidasas leve aumento en su captacin (66, 67).
gastrointestinales dando origen a biocitina, la cual
es convertida a biotina libre por la enzima biotini- cido pantotnico
dasa (64). Una mutacin de esta enzima conlleva a El cido pantotnico tiene dos formas metablica-
la deficiencia de biotinidasa, condicin en la que mente activas, la coenzima A y la protena transpor-
la biocitina y otros pptidos cortos de biotina no tadora de grupos acilo. La coenzima A, como acetil
pueden ser convertidos o reciclados a biotina y por CoA, participa en el ciclo de Krebs, puede ser usada
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Absorcin y transporte de vitaminas
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Absorcin y transporte de vitaminas
durante la deficiencia de folato (82). Asmismo, du- por las clulas parietales del estmago. Despus de
rante la deficiencia de folato se observa un aumento la neutralizacin del cido gstrico, las enzimas di-
fraccional de su absorcin, lo cual se asocia con un gestivas separan a la haptocorrina de la cobalamina
aumento de la expresin de hPCFT y hRFC (82, 83). para que esta se pueda unir al factor intrnseco y
permitir que el complejo cobalamina-factor intrn-
Vitamina B12 seco sea transportado al leon (84). El receptor del
La vitamina B12 funciona como cofactor de dos en- factor intrnseco, tambin llamado cubilina, es una
zimas que participan en reacciones metablicas: la glicoprotena que capta al complejo cobalamina-fac-
adenosilcobalamina y la metilcobalamina. En las es- tor intrnseco en el intestino delgado terminal (85).
pecies animales se han identificado slo tres enzi- Durante la captacin por los enterocitos del leon,
mas dependientes de la vitamina B12: 1) la metilma- la cubilina unida al complejo factor intrnseco-co-
lonil CoA mutasa que requiere adenosilcobalamina balamina es internalizada por endocitosis mediante
y est involucrada en la conversin del metilmalonil vesculas con cubierta de clathrina, proceso en que
CoA a succinil CoA en el proceso de degradacin tambin participa la megalina, un receptor de na-
del propionato; 2) la leucina mutasa, que tambin turaleza proteica (85). Despus de la captacin del
requiere adenosilcobalamina y participa en la con- complejo factor intrnseco-cobalamina por el entero-
versin de la L--leucina a cido 3-aminoisocaproico cito, se produce la degradacin del factor intrnseco,
como primer paso en la sntesis/degradacin de ami- seguido por una modificacin de la cobalamina y su
nocidos y 3) la metionina sintasa, la cual requiere transporte hacia la membrana basolateral donde la
metilcobalamina y est involucrada en la metilacin vitamina es liberada a la sangre, unida a la protena
de la homocistena para la produccin de metionina, transcobalamina (86).
un aminocido esencial para la sntesis proteica. Por La falta de factor intrnseco conduce a niveles muy
otra parte, al ser activada a S-adenosilmetionina, la bajos de absorcin de la cobalamina junto con excre-
metionina se vuelve fundamental como fuente de ciones de vitamina B12 en las heces que representan
grupos metilo para la sntesis de creatina, fosfolpi- 80 a 100% de las dosis orales, en comparacin con
dos y neurotransmisores, as como para la metila- el 30-60% observado en los individuos con concen-
cin del ADN, el ARN y las protenas. Por lo tanto, las traciones adecuadas de factor intrnseco (9). El sn-
enzimas dependientes de la vitamina B12 juegan un drome de Immerslund-Grsbeck es un error cong-
papel fundamental en el metabolismo del propiona- nito de la absorcin de la vitamina B12 que se debe
to, aminocidos y en reacciones en que participan a mutaciones del gen de la cubilina y ha sido obser-
unidades de un tomo de carbono. vado principalmente en poblacin finlandeses (85).
La cobalamina se encuentra unida en los alimentos a La causa ms comn de alteraciones de la absorcin
la adenosilcobalamina, la metilcobalamina y a otras de la cobalamina es la anemia perniciosa, debida a la
protenas transportadoras, por lo que debe ser libe- destruccin autoinmune de las clulas parietales de
rada para su absorcin. El proceso se inicia al entrar la mucosa gstrica (86).
los alimentos en contacto con la saliva, que contie-
ne la protena R o haptocorrina (84) (Figura 2). En el
estmago el cido clorhdrico gstrico hace que la
cobalamina se desprenda de las protenas de la die-
ta para que ocurra la digestin pptica. La vitamina
liberada se une a la haptocorrina para ser transporta-
da al duodeno. El factor intrnseco, protena de unin
especfica a la cobalamina, es sintetizado y secretado
- 159 -
Absorcin y transporte de vitaminas
1
R Cbl P
Protena salival R Cobalamina de la dieta
Ingesta unida a protena animal
Glndulas salivales
Cbl
animal
Complejo P
Cbl-protena R
en la bilis
Cbl
R
Cbl 10-15 g/dl) 2
R Protena R de las
Cbl R clulas parietales
FI
Cbl R
Malabsorcin de cobalamina FI
en la insuciencia pancretica Falta de IF en la gastrectoma
porque no se degrada el total y la anemia perniciosa
complejo Cbl-protena R Factor (atroa idioptica de la mucosa
3 Proteasas intrnseco gstrica con anticuerpos para
pancreticas
Clula mucosa ileal Cbl FI Yeyuno las clulas parietales y la IF)
Cb
FI
lR
Cbl R Cbl 4
Cbl F
absorber cobalamina
Cubilina Cbl FI
FI
6
l
Cb I Cbl FI Reseccin de los TCII
TCI
Cbl 80 cm del leon
Cbl T
CII Adenosil-
distal
cobalamina
80 cm de leon distal
Alteraciones genticas
Cbl
del transporte
II Metil-
plasmtico TC
l cobalamina
Cbl TCI Cb
Cbl TCIII
Cbl TCII
Alteraciones geneticas
de la estructura de los
Transporte portal de la cobalamina coenzimas
unida a las transcobalaminas I, II y III
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Absorcin y transporte de vitaminas
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CAPITULO 9
Chile ha tenido un rpido paso de una pre transi- La figura 1 muestra la evolucin de la masa sea a
cin, a una post transicin epidemiolgica en sus lo largo de la vida en funcin de ingestas de calcio
problemas de salud, al lograr disminuir la mortali- bajas y alta (2,3).
dad general e infantil, eliminar la desnutricin cal- Desde el punto de vista de la nutricin, el calcio, el
rico-proteica primaria y bajar las tasas de natalidad, fsforo y la vitamina D son fundamentales para una
lo que se asoci con un considerable aumento de MO adecuada. El calcio es el principal catin que for-
la expectativa de vida de la poblacin. Un resultado ma la estructura cristalina del depsito de minerales
de este proceso ha sido el aumento de las enferme- del hueso. El calcio cumple adems muchas otras
dades crnicas no transmisibles (ECNT) del adulto y funciones en el organismo, entre ellas actuar como
adulto mayor, entre ellas la osteoporosis (1). cofactor en reacciones enzimticas, participar en los
Los factores que influyen en el proceso de minera- procesos de sealizacin celular y en la secrecin de
lizacin sea (MO) son mltiples, e incluyen el pa- hormonas, en los procesos de neurotransmisn y en
trimonio gentico, la edad, el sexo, la nutricin, la la contraccin muscular, tanto estriada como lisa, y
actividad fsica, la adecuada absorcin intestinal de en la coagulacin sangunea. Los niveles bajos de in-
vitaminas y minerales y las patologas que el indivi- gesta de calcio resultan en una menor masa sea,
duo puede haber sufrido durante su vida, as como as como en una Densidad Mineral sea (DMO) ms
el uso de ciertos medicamentos. baja que favorecen la aparicin de la osteoporosis a
Para lograr un nivel de MO normal, es fundamental edades ms tempranas, con su asociacin con tasas
mantener una nutricin adecuada, lo que se vuelve altas de fracturas y morbimortalidad en los adultos
especialmente crtico durante aquellos perodos en mayores (4).
que el crecimiento es rpido, como son el ltimo tri- En la adolescencia las necesidades de calcio aumen-
mestre del embarazo y, en la vida postnatal, los dos tan debido al rpido crecimiento y al aumento de la
primeros aos de vida del lactante y la adolescencia. masa corporal y como resultado la absorcin neta
De acuerdo con las recomendaciones del consenso de calcio aumenta al 30%. En el adulto joven la ab-
del NIH (National Institutes of Health, USA), la inges- sorcin de calcio disminuye y su excrecin aumenta
ta adecuada de calcio y de vitamina D y la exposicin por lo que la retencin de este elemento es menor.
a la luz solar junto con un nivel adecuado de activi- El balance de calcio se vuelve negativo con niveles
dad fsica permiten obtener una Masa sea Mxi- de ingesta inferiores a 700 mg/da y por el contrario,
ma del Adulto Joven (MOMAJ) de calidad ptima. La es positivo cuando se elevan sobre los 1.000 mg/da,
MOMAJ representa un capital de reserva de masa situacin en que se logran retenciones de aproxima-
sea para el adulto y, por lo tanto, es la meta que se damente 100 mg/da.
debe tratar de conseguir. Una MOMAJ lo ms alta Matkovic defini el concepto de ingesta umbral de
posible es un objetivo importante para los jvenes, calcio como aquella por debajo de la cual la acu-
porque disminuye el riesgo futuro de osteoporosis. mulacin de calcio en el esqueleto es funcin de la
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
Menopausia
Ingesta alta
de calcio
Masa sea
0 10 20 30 40 50 60 70
Figura 1. Masa sea a lo
Edad (aos) largo de la vida, en con-
diciones de ingesta alta
y baja de calcio.
ingesta y por encima de la cual su acumulacin se extracelular para formar hueso y una cantidad igual
vuelve constante. Con ingestas bajo el umbral la re- vuelve a este pool desde el esqueleto, debido al
tencin de calcio no se satisfacen los requerimientos continuo proceso de remodelacin sea. El nio y
de calcio del sistema esqueltico, lo cual se traduce el adolescente tienen un balance de calcio positivo
en su paulatina desmineralizacin, mientras que la porque la formacin de masa sea supera a la reab-
saturacin mxima se obtiene con ingestas iguales o sorcin. Despus de la tercera dcada de la vida, el
superiores a la ingesta umbral (5). balance de calcio se hace negativo debido al aumen-
to de la reabsorcin sea (Figura 1).
1. Fisiologa del calcio y fsforo El calcio intracelular es un importante segundo men-
sajero y cofactor de protenas y enzimas que regulan
la produccin y liberacin de neurotransmisores, la
Los niveles de ingesta diaria de calcio de una pobla-
motilidad intestinal, la secrecin hormonal y la pro-
cin son muy variables. La fraccin absorbida por el
liferacin celular, mientras que el calcio extracelular
intestino es mayor cuando la ingesta del mineral es es parte integral de la fase mineral del hueso, es un
baja y es proporcionalmente menor al sobrepasar cofactor de molculas de adherencia, participa de
los niveles recomendados. El adulto joven mantiene los factores de la coagulacin sangunea, interviene
un balance de calcio cero; al ingerir 1.000 mg de cal- en la adherencia entre clulas y regula la excitabili-
cio, absorbe 350 mg y excreta una cantidad similar. dad neuronal (3, 4).
Alrededor de 150 mg son secretados al intestino y En la absorcin de Ca++ por el epitelio intestinal
eliminados por las deposiciones junto con el calcio participan dos procesos que son el transporte pa-
de la dieta que no se absorbe, mientras que los 200 racelular y el transporte transcelular. El transporte
mg restantes se eliminan por el rin. Aproximada- paracelular se produce por difusin y es dependien-
mente 500 mg de calcio son extrados del espacio te del gradiente de concentracin que se establece
- 168 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
entre el lumen intestinal y la superficie basolateral los compartimientos intra y extracelular. La concen-
del enterocito en contacto con la lmina propia y tracin extracelular de calcio es diez mil veces ma-
no requiere gasto de energa. Cuando la ingesta de yor que la concentracin intracelular, por lo cual el
calcio es baja, esta forma de transporte da cuenta organismo debe gastar una gran cantidad de energa
del 80% de la absorcin de calcio. El transporte a para mantener este gradiente.
travs del epitelio intestinal ocurre principalmente
en el duodeno, es regulado por la 1,25(OH)2 D3 y 2. Requerimientos de calcio
requiere gasto de energa (6).
El fsforo tambin es un componente importan- El aporte de calcio de los diferentes alimentos es
te de la estructura y funcin de compuestos que muy variable, destacando la leche y los productos
participan en la sntesis de los nucletidos de alta lcteos como la principal fuente nutricional (Tabla 1).
transferencia energtica (ATP, GTP por ejemplo), en En una reunin de consenso en NIH (National Insti-
cofactores de reacciones enzimticas; y es adems tutes of Health), en los Estados Unidos, se enuncia-
el principal anin de la estructura cristalina del hue- ron los nuevos valores de ingesta ptima de calcio
so. El porcentaje del fosfato de la dieta que es ab- para los diferentes grupos etreos, los que se deta-
sorbido es relativamente constante y mantiene una llan en la Tabla 2 (7).
relacin lineal con los niveles de ingesta, por lo que
su excrecin urinaria es el principal mecanismo que
3. Biodisponibilidad del calcio
mantiene el balance. Si la dieta aporta 900 mg de
fsforo, se absorben aproximadamente 600 mg, se
La absorcin neta de calcio disminuye con la edad,
pierden por las deposiciones 300 mg y se excretan
aumenta proporcionalmente con las ingestas bajas
600 mg por la va urinaria. La secrecin intestinal
y disminuye como fraccin del total con las ingestas
de fosfato es escasa y se intercambian 250 mg, con
el hueso como parte del proceso de remodelacin.
La excrecin renal de fosfato es controlada por un Alimento Calcio (mg/100g o dL)
mecanismo de exceso de flujo; los tbulos renales
tienen una capacidad de transporte mxima para re- Leche materna 35
absorber fosfato de 0,1 mmol/min. Cuando la canti- Queso de 800 a 1.200
dad presente en el filtrado glomerular es menor, se Leche de vaca 120
reabsorbe casi todo el fsforo en tanto que si dicha Yogurt 250
cantidad es mayor, el exceso se excreta por la orina (5). Pan blanco o integral 20
La homeostasis de calcio y fsforo es regulada prin- Col (cruda) 75
cipalmente por la parathormona (PTH), la vitamina Huevos 52
D y la calcitonina, las que actan a nivel del intesti- Naranjas 41
no, el hueso y los riones. Principales legumbres 20 - 50
El recin nacido de trmino, con unos 3.500 gramos Pescados 10 - 20
de peso corporal, tiene 30 g de calcio en su orga- Mantequilla 15
nismo, mientras que un adulto que pesa unas 20 Arroz 10
veces ms tiene 1.000 g, lo que representa un incre- Carnes 10
mento de 30 veces y es un ndice del gran esfuerzo Agua potable 10 (variable)
metablico que el organismo debe realizar durante Papa sin hervir 8
las etapas de crecimiento para llegar a obtener una Margarina 4
adecuada mineralizacin del esqueleto. El 99% del
calcio del organismo est en los huesos y el resto en Tabla 1. Contenido de calcio en los principales alimentos (mg/100g).
- 169 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
- 170 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
CH3
20
A B
25
8
7
CH2 CH2
3 1
2
HO HO
Figura 2. Estructura de la vitamina D3 (A) y de la vitamina D2 (B)
- 171 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
Un forma de producir vitamina D3 es a travs de la el ozono, por las nubes o por la polucin durante
exposicin de la piel, al menos la cara y manos por 5 el invierno, producen menos vitamina D activa. En
a 15 minutos al da, a la radiacin ultravioleta (UV) estas situaciones, es necesario indicar frmacos o
de los rayos solares (290315 nm), lo que induce la alimentos (aceite de hgado de pescados; pescados
produccin de alrededor del 80% de la vitamina D3 frescos, huevos, mantequilla, margarina, quesos y
requerida por un ser humano adulto. leche, o alimentos funcionales) que la aporten. La
El uso frecuente de cremas para proteccin solar, el Tabla 3 muestra las principales fuentes alimentarias
tipo de vestimenta, la permanencia en espacios ce- de vitamina D.
rrados, el envejecimiento de la piel y factores clim-
ticos limitan su produccin. La melanina de la piel es 4.2 Metabolismo de la vitamina D
un protector natural de la radiacin solar capaz de La vitamina D3 se produce en la piel por exposicin
absorber radiacin UV (200280 nm); por lo tanto, a la luz solar y a continuacin circula por el torren-
personas ms morenas producen menos vitamina te sanguneo hasta alcanzar sus clulas blanco. La
D3. Las personas que viven en latitudes extremas en radiacin produce la isomerizacin de la estructura
ambos hemisferios (por encima de los 40 de lati- de las provitaminas D3 y D2, y las transforma en el
tud) donde la radiacin ultravioleta es absorbida por 9,10-secosterol o previtamina D3 o D2. La previtami-
- 172 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
- 173 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
estimulada por 1,25(OH)2D3(D2), la PTH, las enzimas menor actividad) y osteoclastos (producen la resor-
CYP24, y CYP1 y las calbindinas intestinal y renal, cin de la matriz). La matriz extracelular es rica en
protenas transportadoras que promueven la absor- fibras de colgeno con precipitaciones de calcio y
cin de calcio por difusin facilitada (18). fsforo, conocidas como cristales de hidroxiapatita
La vitamina D ejerce tres importantes efectos en la (Ca5(PO4)3(OH)) que le dan al tejido seo la resis-
homeostasis del calcio: 1) aumenta la absorcin in- tencia y poca flexibilidad que lo caracterizan.
testinal del calcio y fsforo; 2) moviliza calcio des-
de el hueso en coordinacin con la PTH para man- 4.8 Requerimientos de vitamina D
tener constante la calcemia; a su vez, la vitamina El Food and Nutrition Board de la National Academy
1,25(OH)2D3(D2) y la PTH inducen la diferenciacin of Sciences de los Estados Unidos recomienda una
de clulas mieloides a monocitos y osteoclastos, que ingesta de vitamina D de entre 200 y 600 UI (Uni-
degradan el tejido seo y aumentan la calcemia y, 3) dades Internacionales). La ingesta alta y persistente
en caso de hipocalcemia e hipofosfatemia estimula de vitamina D o las dosis muy masivas (del orden de
la reabsorcin renal del calcio y fsforo dependiente cientos de miles de unidades) producen una intoxi-
de PTH, con aumento de la PTH y de la sntesis renal cacin caracterizada por hipercalciuria, hipercalce-
de 1,25(OH)2D3(D2) (19). mia, calcificacin de tejidos blandos y litiasis renal.
No se ha comunicado que el consumo de complejos
1.- El receptor de RXR, el receptor de la vitamina D multivitamnicos que contienen hasta 400 UI de vi-
(VDR) y la vitamina D interactan para formar un he- tamina D, el consumo de un litro de leche al da (400
terodmero que reconoce al elemento de respuesta UI), o la exposicin intensa al sol hayan sido capaces
TGGTA en el promotor del gen a activar. 2.- La unin de producir fenmenos txicos. Los lmites supe-
del coactivador SRC-1 facilita la unin de los inte- riores de ingesta para vitamina D en nios de 0-12
gradores transcripcionales CBP y P300. 3.- La RNA meses son de 1.000 UI/da y para los mayores de
polimerasa puede reconocer un sitio de unin en el un ao de 2.000 UI/da. Para aquellas personas que
gen para as comenzar la transcripcin del gen a ser viven en asilos no se recomienda exceder las 2.000
activado (20). UI/da (21). La Tabla 4 muestra los valores recomen-
dados de ingesta de vitamina D segn la edad.
La 1,25(OH)2D3(D2) promueve la absorcin intesti-
nal de calcio al aumentar la sntesis de una protena 5. Factores condicionantes de la minerali-
fijadora de calcio en las clulas epiteliales intestina- zacion sea en el nio: su relacin con la
les. Esta protena acta en el ribete estriado trans- osteoporosis del adulto mayor
portando el calcio al citoplasma de estas clulas. El
calcio difunde en forma facilitada al espacio inter- La MO es el resultado de un proceso continuo de
celular del epitelio a travs de la membrana baso- formacin y reabsorcin sea, necesario para man-
lateral. La protena fijadora de calcio permanece en tener una adecuada homeostasis del calcio y fsforo.
los enterocitos varias semanas despus que se ha Durante la etapa de crecimiento, la acrecin de cal-
movilizado la vitamina D. cio al hueso es muy alta, especialmente en el ltimo
trimestre del embarazo, los primeros 2 aos de vida
4.7 La vitamina D en la salud y las enfermeda- postnatal y la pubertad. La masa sea mxima que
des seas tendr una persona en la edad de adulto joven es
El tejido seo es un tejido conectivo formado por determinada en el momento de la concepcin, en
clulas y una matriz extracelular. Las clulas son los genes heredados, aunque puede variar por la in-
los osteoblastos (forman la matriz extracelular del fluencia de factores ambientales. La masa sea mxi-
hueso), los osteocitos (derivados de osteoblastos de ma (MOM) se obtiene normalmente al comienzo de
- 174 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
Tabla 4. Valores de ingesta de vitamina D recomendados segn edad. AI: ingesta adecuada. RDA: Recomendacin
diettica permitida.
la vida adulta, para iniciar una disminucin paulatina kg/da a las 28 semanas de gestacin y de 150 mg/
e irreversible desde la cuarta dcada en un fenme- kg/da al final del embarazo. El recin nacido de pre-
no propio del envejecimiento. trmino tiene una masa mineral sea menor que el
El esfuerzo metablico que realizan el feto en su nacido a trmino, tanto menor mientras ms prema-
vida intrauterina y el nio durante el crecimiento turo sea el nacimiento.
postnatal para acumular calcio en el esqueleto es La leche de las madres de nios prematuros tiene
enorme. Un feto de 1 kg de peso tiene alrededor de menos calcio (20 a 25 mg/dl) que la leche de madres
5,7 g de calcio, lo que representa el 0,6% de su peso, de recin nacidos de trmino (33 mg/dl). Aunque la
mientras que el recin nacido de trmino, de 3,5 kg, biodisponibilidad del calcio de la leche materna es
tiene 28,8 g de calcio, que representa el 0,8% de su ptima, sin embargo este aporte es insuficiente para
peso; por otra parte, el organismo de un adulto de conseguir una adecuada MO en el prematuro. Las fr-
70 kg contiene 1.300 g de calcio que constituyen el mulas maternizadas, al tener una mayor cantidad de
1,9% de su peso corporal. Estas cifras muestran la calcio y fsforo, consiguen obtener una mejor Den-
gran acrecin de calcio al hueso que se produce du- sidad Mineral sea (DMO) en el prematuro, pero sin
rante la etapa de crecimiento del ser humano, que llegar a alcanzar la normalidad. La alimentacin con
es uno de los perodos crticos para la acumulacin sustitutos de la leche, como los productos en base a
de MO y que es el ms susceptible de sufrir una al- soya, tampoco consigue una MO ptima. A esto se
teracin frente a los efectos de una noxa que puede suma el hecho que es frecuente que los prematuros
dejar secuelas para la vida futura. desarrollen complicaciones pulmonares y requieran
Los principales factores que influencian la MO en el frmacos como la furosemida, que alteran an ms
nio son: el acrecimiento de la MO. Los prematuros pueden
recuperar el dficit de MO a los 2 aos si reciben
5.1 La edad gestacional cantidades adecuadas de calcio y de vitamina D y si
La acrecin de calcio durante el ltimo trimestre del logran evitar las patologas con un mayor impacto
embarazo es muy alta, de aproximadamente 130 mg/ metablico.
- 175 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
- 176 -
Absorcin de calcio, fsforo y vitamina D
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- 178 -
CAPITULO 10
Los polifenoles son metabolitos secundarios sinteti- un 44% su riesgo cardiovascular y aquellos que to-
zados por las plantas en respuesta a distintos tipos man una o dos copas de vino tinto al da tambin
de estrs (hdrico o salino) o de factores agresivos tienen un menor riesgo cardiovascular en compara-
(bacterias, hongos, virus, radiacin ultravioleta, etc.). cin con los no bebedores. A pesar de que los poli-
Comprenden una gran variedad de estructuras qu- fenoles son conocidos como antioxidantes y de que
micas y su naturaleza y concentracin varan en for- existe amplia evidencia de una asociacin positiva
ma importante segn las familias o especies de plan- entre el consumo de alimentos ricos en polifeno-
tas, las condiciones geo-climticas en que se han les y el menor riesgo cardiovascular, es importante
desarrollado y la zona anatmica del vegetal (raz, mencionar que an no se ha podido establecer que
hoja, fruta, flor, etc.). En consecuencia, los polifeno- dicho efecto benfico sobre la salud resida exclusiva-
les pueden ser encontrados en grandes cantidades mente en sus propiedades antioxidantes. Tampoco
en alimentos y bebidas de origen vegetal de consu- est claro si estos efectos protectores se deben a la
mo habitual por la poblacin (ver bases de datos de presencia de algunos polifenoles en particular o si
composicin fenlica y/o de actividad antioxidante). existen efectos aditivos o sinrgicos entre ellos, que
Se ha detectado ms de 4.000 compuestos fenli- hacen que el espectro de su mezcla en el vegetal sea
cos distintos que, en diversos alimentos, van desde importante para determinar dichos efectos. Por otra
cidos fenlicos de bajo peso molecular hasta las parte, el proceso de envejecimiento del organismo se
proantocianidinas (PAs), altamente polimerizadas. asocia con cambios complejos a nivel morfolgico y
Un gran nmero de estudios epidemiolgicos y de funcional que pueden favorecer el desarrollo de en-
ensayos clnicos avalan la importancia del consumo fermedades tales como el cncer y las enfermedades
de polifenoles de la dieta en la prevencin de enfer- degenerativas. La prevencin de dichas enfermeda-
medades crnicas no transmisibles, tales como las des mediante el consumo de alimentos ricos en po-
enfermedades cardiovasculares y neurodegenerati- lifenoles es objeto de un creciente inters debido a
vas, algunas patologas tumorales y la diabetes, en- que ciertos compuestos tienen propiedades antipro-
tre otras. Estos efectos preventivos se relacionaran, liferativas y antitumorales, mientras que otros po-
entre otros, con la proteccin que pueden ejercer dran modular las funciones cognitivas del individuo.
los polifenoles frente a los procesos inflamatorios El consumo de caf, por ejemplo, ha sido relacionado
y oxidativos que ocurren en estas patologas. Se ha con una menor prdida de la funcin cognitiva en los
demostrado, por ejemplo, que mejoran la salud en- ancianos y parece reducir el riesgo de enfermedad de
dotelial disminuyendo la oxidacin de las LDL que Parkinson.
estn involucradas en el desarrollo de la ateroescle- Dada su amplia diversidad estructural, los polifeno-
rosis. En relacin con este punto, los individuos que les han sido divididos en cuatro clases principales:
consumen ms de una taza de t al da reducen en los flavonoides (antocianidinas, flavonoles, flavano-
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
nas, flavan-3-oles, isoflavonas y flavonas) (Figura 1), accin de la lactasa-florizina hidrolasa (LPH) pre-
los cidos fenlicos, los lignanos y los estilbenos (Fi- sente en el ribete estriado de los enterocitos. Este
gura 2). Los flavonoides, a excepcin de los flavan- complejo enzimtico, que tambin est involucrado
3-oles, se encuentran ampliamente presentes en en la hidrlisis de la lactosa, exhibe una amplia es-
forma glicosilada en las frutas y verduras, es decir, pecificidad de sustratos del tipo flavonoides-glucsi-
estn unidos a un grupo glicosilo, mono- o disac- dos (es decir aquellos flavonoides unidos a glucosa).
rido. La biodisponibilidad y las propiedades biolgi- Su accin libera la aglicona en la proximidad de la
cas de los polifenoles son muy variadas y dependen membrana celular apical, facilitando su entrada a las
de su estructura qumica, en particular del nmero clulas epiteliales. Dicho fenmeno ocurre por difu-
y posicin de los grupos hidroxilo, de la presencia sin pasiva, gracias a la lipofilicidad de las agliconas,
del heterociclo y de su estructura y del tipo de gli- en comparacin con su derivado glicosilado. Alter-
cosilacin. Sin embargo, la mayora de los estudios nativamente, algunos flavonoides-glucsidos podran
clnicos realizados para determinar la absorcin, me- ingresar al enterocito utilizando el co-transportador
tabolismo y efectos de los polifenoles en el ser hu- glucosa-sodio (SGLT1); una vez en el citoplasma de
mano han considerado slo un nmero limitado de la clula, seran hidrolizados por otra enzima citos-
estos compuestos, lo cual est muy lejos de reflejar lica, la -glucosidasa (CBG).
su diversidad en la dieta. La absorcin de los compuestos fenlicos tambin
Los flavonoides conjugados no pueden ser absorbi- involucra a protenas asociadas con la multiresisten-
dos directamente por el intestino delgado y requie- cia a drogas (MRP1 y MRP2). MRP1 est presente
ren ser hidrolizados para liberar su fraccin aglicona, en la membrana basolateral de los enterocitos y
proceso que puede ser llevado a cabo mediante la favorece el transporte de los flavonoides desde el
interior de las clulas epiteliales intestinales hacia la
circulacin. MRP2 es un transportador ubicado en la
membrana apical de los enterocitos y modula la ab-
FLAVONOIDES sorcin intestinal de los flavonoides al reexportarlos
desde el interior de la clula hacia el lumen.
Antes de pasar al torrente sanguneo, las agliconas
Flavonoles Flavonas Isoflavonas pueden sufrir transformaciones qumicas en los en-
terocitos que dan origen a sulfatos, glucurnidos y/o
Flavononas Flavan-3-oles Antociadinas
metilos a travs de la accin de las sulfotransferasas
(SULT), uridina-5-difosfato glucuronosiltransferasas
(UGT) o de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), res-
pectivamente. En el caso de los derivados produci-
dos en los enterocitos, las agliconas o sus derivados
Monmeros Polmeros y pueden ser captados por el hgado donde pueden
(-)-Epicatenina oligmeros sufrir nuevamente procesos metablicos de fase II.
(+)-Catequina
Los compuestos formados pueden regresar al lumen
(-)-Epigalocatequina Proantocianidinas del intestino delgado mediante su excrecin por la
(+)-Galocatequina bilis, en un proceso de circulacin enteroheptica.
(-)-Epiafzelequina Se estima que slo el 5 a 10% de los polifenoles con-
(+)-Afzelequina sumidos se absorben en el intestino delgado, de los
cuales el 90 al 95% ingresa a la circulacin en forma
de conjugados metilados, sulfatados y glucuroniza-
Figura 1. Clasificacin de los flavonoides. dos, y el 5 a 10% restante en su forma aglicona.
- 180 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
HO
3
B
2 4
HO
3
8 O 1 5
O
A C
7 2 6
4
3
HO
6
5 4
CIDO FENLICO
FLAVONOIDE (c. Cafeico)
4
5
ESTILBENO LIGNANO
Los flavonoides y sus metabolitos que no son absor- lacin y desconjugacin. Los flavonoides pueden ser
bidos en el intestino delgado, que son exportados desglicosilados por la microbiota colnica y sus agli-
desde el enterocito hacia el lumen por MRP2 o que conas pueden ser absorbidas sin cambios o sufrir la
son secretados por la bilis, pueden llegar al colon fisin del anillo A, resultando en la formacin de ci-
donde son metabolizados por la microbiota intesti- dos fenlicos absorbibles. Estos cidos se excretan
nal. Dicha microbiota est constituida por alrededor en grandes cantidades en la orina y generalmente
de 1014 microorganismos que pertenecen a ms de sus concentraciones estn muy por encima de aque-
1.000 gneros y/o especies distintas, que represen- llas de los flavonoides que entraron a la circulacin
tan un enorme potencial metablico. Estos microor- por el intestino delgado (Figura 3).
ganismos pueden expresar una enorme diversidad A continuacin se detallan las principales caracters-
de actividades enzimticas que les permite adaptar- ticas relacionadas con la absorcin y metabolismo
se en forma rpida a una gran variedad de sustratos, de los distintos tipos de flavonoides, cidos fenli-
incluyendo a los polifenoles. Estas bacterias estn cos y otras molculas con propiedades antioxidan-
involucradas en procesos de hidrlisis, deshidroxila- tes en el ser humano, como es la vitamina C.
cin, desmetilacin, ruptura de anillos, descarboxi-
- 181 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
X-ram-glu X-glu
Estmago HIGADO X
X-M
VENA PORTA
Intestino COMT,
delgado Glu SGLT1 GLUT2 Glu SULT y/o
UGT
X Difusin pasiva
X
COLON X-ram-glu
Microora
Difusin pasiva
X X
Microora X-glu = Flavonoide glucosidado
Microora
Ram-glu X-ram-glu = Flavonoide glicosilado
X-M X-M X = Polifenol
Formato Ac. X-M = Polifenol metabolizado:
Fonlicos Ac.
Acetato Fenlicos metilo, sulfato, glucnido
Lactato
Glu = Glucosa
Ram-glu = Ramnoglucsido o grupo
azcar distinto a glu
HECES Eliminacin
- 182 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
Ingesta total de
Clase de polifenoles
1 Principales fuentes alimenticias (% de contribucin a
polifenoles
(mg/d por persona) la ingesta de la subclase de polifenoles)
cidos hidrocinmicos 599 426 Caf (83), papas (4), manzanas (2), endivias (2)
Proantocianidinas 227 162 Manzanas (31), cacao (18), vino tinto (12), frutillas (8)
Catequinas 99 116 T (71), vino tinto (10), manzanas (6), cacao (5)
Antocianinas 57 47 Vino tinto (41), cerezas (23), frutillas (20), uvas negras (6)
Flavonoles 51 28 T (23), cebollas (23), espinacas (13), vino tinto (12)
cidos hidroxibenzoicos 41 39 T (49), vino tinto (15), endivias (9), nueces (8)
Flavonas 33 17 Productos de harina de trigo renada (64), productos de harina
integral de trigo (20), naranjas (6), jugo de naranja (5)
Flavanonas 26 29 Naranjas (50), jugo de naranja (44), vino tinto (3), jugo de pomelo (2)
1
Promedio Desviacin Estndar.
Tabla 1. Ingesta de las principales clases de polifenoles y sus principales fuentes alimentarias en un estudio de cohorte francs (4.942 parti-
cipantes). Adaptado de Prez-Jimnez et al., 2011.
- 183 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
cilmente detectables en el plasma o en la orina. No tipo quercetina incluyendo a sus glicsidos, cuando
obstante, la degradacin de las antocianinas por la en rigor debera ser usado slo para describir a la
microbiota ocurrira en menor grado en compara- aglicona.
cin con otros flavonoides. La biodisponibilidad de la quercetina es alta; por
ejemplo una hora despus del consumo de cebo-
2. Flavonoles llas (con ~68 mg de este flavonol), su concentracin
Los flavonoles (Figura 5) tienen un papel protector plasmtica en voluntarios alcanza niveles relativa-
frente a la exposicin a la radiacin UV, por lo que su mente altos, del orden de 0,7 a 1 M. Los glicsidos
concentracin en las plantas se incrementa rpida- de quercetina se encuentran en la dieta en cantida-
mente a medida que aumenta su exposicin a la luz des mucho mayores que la aglicona de la querce-
solar. Se encuentran ampliamente distribuidos en el tina. Cuando se ingieren glicsidos de quercetina,
reino vegetal, en las manzanas, berries, uvas, horta- el azcar unido puede liberarse durante la mastica-
lizas del gnero Brassica, alcaparras, cebollas, toma- cin, la digestin o la absorcin. Las -glucosidasas
tes y el t, as como tambin en semillas y frutos se- presentes en la boca y en el intestino y la LPH pue-
cos (nueces, almendras, avellanas). Se estima que la den hidrolizar los glicsidos de la quercetina hasta
ingesta diaria de flavonoles alcanza 20-80 mg en la la aglicona; por lo tanto, la exposicin in vivo a la
poblacin occidental, mayoritariamente bajo la for- quercetina aglicona es mayor que lo que se espera-
ma de quercetina, kaempferol y miricetina glicosila- ra basndose slo en su contenido en los alimentos.
das. El principal flavonol de la dieta es la quercetina, La aglicona es ms lipoflica que su forma glicosilada
con aportes diarios cercanos a los 20 mg en la dieta por lo que es ms susceptible de atravesar la mem-
francesa (Tabla 1). La quercetina es particularmente brana del enterocito por simple difusin. La biodis-
abundante en las cebollas (0,3 mg/g de peso fresco) ponibilidad de los flavonoles tipo quercetina es fuer-
y el t (10-25 mg/ L), que representan la principales temente influenciada por su grado de glicosilacin y
fuentes de flavonoles en la dieta francesa y holandesa. la naturaleza del azcar. Por ejemplo, la quercetina
Cabe destacar que el trmino quercetina es usado conjugada con glucosa (quercetina-4-O-glucsido),
genricamente para referirse a las molculas del que se encuentra en las cebollas, se absorbe en el
intestino delgado previa desglicosilacin por la LPH
en el ribete estriado. En este caso la quercetina es
R1 absorbida muy rpidamente y su Tmax (tiempo al
cual se alcanza la mxima concentracin plasmtica
OH luego del consumo) es de tan slo una hora. Por el
contrario, si la quercetina est conjugada con ramno-
sa-glucosa, como en el caso de la rutina (quercetina-
HO O
R2 3-O-ramnoglucsido) que se encuentra en el jugo de
tomates, no se absorbe en el intestino delgado debi-
do a que el disacrido ramnosa-glucosa no es sustra-
OH to de la LPH; por lo tanto, este flavonol llega intacto
al colon donde las -ramnosidasas de la microbiota
OH O remueven el grupo glicosilo (Figuras 6 y 7). En este
caso la absorcin de quercetina se posterga hacia
R1 = OH; R2 = H; Quercetina los segmentos distales del tubo digestivo, siendo su
R1 = H;R2 = H; Kaempferol Tmax cercano a las 5 horas. Se ha propuesto que el
R1 = OH; R2 = OH; Miricetina consumo simultneo de fibra soluble (pectina, oli-
gosacridos) podra mejorar la absorcin de la quer-
Figura 5. Estructura de los flavonoles. cetina administrada como glicsido. Posiblemente
- 184 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
3,5
Concentracin plasmtica de quercetina
3,0
2,5 Quercetina-4-O-glucsido
Rutina
2,0
(mol/L)
1,5
1,0
debido a que la fibra estimula el crecimiento de po- plasma o en la orina en forma ms tarda, lo cual
blaciones bacterianas cuyas actividades enzimticas sugiere que tambin existe metabolizacin de fase
hidrolizan los glicsidos de flavonoles, se liberan las II en el hgado.
agliconas, las cuales pueden ser absorbidas. Los glu- Los polifenoles que no se absorben en el intestino
csidos de quercetina se absorben de manera ms delgado, aquellos que han sido excretados en la bilis
eficiente que los ramnoglucsidos (rutina); por lo y los que son exportados por MRP2 desde el ente-
tanto, las cebollas ricas en glucsidos son mejores rocito hacia el lumen, llegan directamente al colon.
fuentes de quercetina biodisponible que las manza- El metabolismo microbiano en el colon de los deri-
nas, el t y los tomates que contienen rutina u otros vados de quercetina no absorbibles en el intestino
tipos de glicsidos que no son substratos de la LPH. proximal ha sido descrito en detalle. Poblaciones
La vida media de la quercetina es bastante larga (11-
de Bacteroides (B. distasonis, B. uniformis y B. ova-
28 horas) por lo cual tras la administracin de dosis
tus) de la microbiota colnica expresan actividades
repetidas sta se acumula en el plasma donde al-
-ramnosidasas y -glucosidasas que hidrolizan a
canza altas concentraciones. Cabe mencionar que la
quercetina se puede acumular en los glbulos rojos, los glicsidos de quercetina y liberan la aglicona. Los
por lo que la determinacin de su biodisponibilidad azcares liberados pueden ser fermentados por po-
puede ser subestimada. Dado que tan slo despus blaciones de Enterococcus, produciendo formiato,
de una hora del consumo de cebollas se encuen- acetato y lactato mientras que la aglicona puede ser
tran en el plasma sus metabolitos sulfatados y glu- transformada por poblaciones de Eubacterium ra-
curonizados, es probable que la metabolizacin de mulus en cidos fenlicos simples, acetato y butira-
la quercetina tenga lugar en el enterocito antes de to, que pueden ser absorbidos. La excrecin urinaria
ingresar a la circulacin. Otros metabolitos, sulfato- de estos metabolitos microbianos representa hasta
glucurnidos o diglucurnidos se encuentran en el un 50% de la rutina ingerida por voluntarios.
- 185 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
SI SI
SI
No predecible en NO
este modelo.
NO
El azcar es una No habr absorcin en
sola molcula de Los azcares unidos el intestino delgado.
glucosa, galactosa o NO incluyen ramnosa? Sern metabolizados
xilosa? por esterasas de la
SI microora en el colon.
SI
Figura 7. Hiptesis de la absorcin de los flavonoides. CBG: -glucosidasa citoslica; LPH: lactasa floridzina hidrolasa.
- 186 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
- 187 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
OH OH
OH OH
HO O HO O
R1 R1
OH OH
OH OH
R1 = H; (+)-Catequina R1 = H; (-)-Epicatequina
R1 = OH; (+)-Galocatequina R1 = OH; (-)-Epigalocatequina (EGC)
OH
OH
HO O
R1
O
OH
OH O
R1 = H; (-)-Epicatequingalato OH
R1 = OH; (-)-Epigalocatequingalato (EGCG) OH
Los flavan-3-oles que llegan al colon pueden ser 4.2 Polmeros de flavan-3-oles (proantocianidinas
metabolizados por la microbiota intestinal forman- o procianidinas)
do principalmente metabolitos del tipo hidroxifenil Estos polmeros tambin son llamados taninos con-
valerolactona. Estos metabolitos han sido identifi- densados (no-hidrolizables) ya que resultan de la
cados en el plasma y la orina de voluntarios, sobre condensacin de flavan-3-oles como la catequina y la
todo en sus formas conjugadas despus del consu- epicatequina (Figura 10). El trmino tanino, se uti-
mo de t verde. Representan entre el 6 y el 39% de lizaba originalmente para designar ciertas molculas
la dosis de EGC y epicatequina ingerida y sus con- vegetales capaces de convertir la piel de los anima-
centraciones plasmticas superan en 8 a 25 veces les en cuero, proceso que se conoce como curtido
los niveles de estos flavan-3-oles. Adems, la vida (tanning en ingls). La presencia de altas concentra-
media de estos metabolitos microbianos es mayor ciones de proantocianidinas (PAs) en los alimentos se
que la de las catequinas (1-3 horas), por lo cual sus asocia con cierto grado de astringencia. Las PAs son
actividades biolgicas seran ms prolongadas. abundantes en las frutas, leguminosas, cereales, ca-
- 188 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
cao, en la cutcula externa de los frutos secos, en la La biodisponibilidad de las PAs es extremadamente
cscara de las manzanas y peras y en bebidas como baja, de hecho casi no son absorbidas como tales.
el vino, el t, el caf y la sidra. Estudios de cohortes Slo los oligmeros de bajo peso molecular (DP 3,
realizados en Finlandia y en Francia indican que el aprox.) pueden ser absorbidos intactos en el tracto
consumo diario de PAs en estos pases es de 116 mg y gastrointestinal. Por ejemplo, tras el consumo de un
227 mg (Tabla 1), respectivamente, siendo estos po- extracto de pepa de uva y de cacao rico en flavan-
lifenoles los ms consumidos despus de los cidos 3-oles se han detectado dmeros de PAs en el plas-
fenlicos. ma de voluntarios. Las PAs de alto peso molecular
Las PAs tienen la capacidad de interactuar con las pro- (DP > 3) llegan sin modificaciones al colon, donde son
tenas y precipitarlas, particularmente a las protenas metabolizadas por la microbiota, produciendo prin-
bsicas ricas en prolina (PRP), que estn presentes en cipalmente cidos fenlicos tales como los cidos
la saliva y en la piel; esta capacidad le otorga a los 3-hidroxifenilpropinico, 3-fenilpropinico, 4-hidroxi-
alimentos ricos en PAs su caracterstica de astringen- fenilpropinico y 4-hidroxifenilactico, que pueden
te y explica el uso de estos compuestos para curtir ser absorbidos y ejercer efectos fisiolgicos a nivel
pieles. El grado de polimerizacin (DP) y el tamao de sistmico. El metabolismo bacteriano de las PAs de
las PAs son muy variables y dependen de la cantidad manzanas es mayor a partir de la fruta entera o de
de monmeros de flavan-3-oles. Por ejemplo, en las la sidra que a partir de las PAs aisladas; una expli-
grosellas negras (Ribes nigrum), el DP promedio es de cacin para esta observacin sera la presencia de
aproximadamente 48, mientras que es slo 7 en el fibra soluble en la fruta o la sidra, que eventualmen-
vino y 2 en la cerveza. Alrededor del 73% de las PAs te podra estimular el crecimiento de poblaciones
consumidas diariamente tienen un DP > 3. bacterianas involucradas en dicho proceso. Por otro
OH
OH
HO O
R
OH
OH
OH
OH
HO O
R n
R
HO O 4 OH
OH
OH OH
HO 4 OH
O OH 8
HO O
R
OH
HO
OH
- 189 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
5. Flavonas
Las flavonas (Figura 11) son una clase de flavonoides
que incluyen, entre otros a la luteolina y la apigeni-
na. Se estima que en la dieta occidental el consumo OH O
diario de flavonas vara entre 20 y 50 mg (33 mg/
da en la dieta francesa, por ejemplo) (Tabla 1). Las
R1 = H; Apigenina
flavonas se encuentran en los vegetales unidas prin-
cipalmente a glucosa y en menor grado a galactosa,
R1 = OH; Luteolina
ramnosa, arabinosa y xilosa, formando 7-O-glicsi-
Figura 11. Estructura de las flavonas.
dos o, en menor cantidad, C-glicsidos (cuando el
azcar est directamente unido a un tomo de car-
bono del anillo aromtico). 6. Isoflavonas
La luteolina y la apigenina son compuestos amarillos Las isoflavonas (Figura 12) son flavonoides conoci-
que han sido identificados en el pimiento rojo y en dos como fitoestrgenos que, debido a sus propie-
el apio, respectivamente. La apigenina es abundante dades biolgicas, estn entre los polifenoles ms
en las naranjas, pomelos, perejil, cebolla, vino, cer- estudiados. Las isoflavonas se encuentran princi-
veza, infusiones de t y de manzanilla; esta ltima palmente en la soya y sus derivados y por lo tanto,
contiene entre 0,8 y 1,2% de apigenina. La luteolina su importancia nutricional es mayor en los pases
est ampliamente distribuida en el reino vegetal y asiticos que en los occidentales. En las poblacio-
sus fuentes en la alimentacin incluyen las zanaho- nes asiticas, el alto consumo de soya explicara
rias, pimentones, apio, aceite de oliva, menta, tomi- en parte la menor prevalencia de enfermedades
llo, romero, organo, lechuga, granada, alcachofa, cardiovasculares, cnceres estrgeno-dependientes
cacao, nabo, alcaparra y pepino. Tambin se la ha (mama y prstata), cncer colorectal, sntomas me-
identificado en menor cantidad en los limones, re- nopasicos y osteoporosis. El consumo de soya en
molacha, coles de bruselas, repollo, coliflor, cebo- la dieta asitica incluye los porotos, brotes, harina,
fideos, leche, tofu y una gran cantidad de productos
llin, hinojo, perejil, espinacas y t verde.
fermentados como el miso, tempeh, natt, salsa de
La luteolina-glucsido no se absorbe como tal sino
soya, etc. llegando a alcanzar los 35 g por da, lo que
que es hidrolizada por la LPH, liberando la aglicona equivale a una ingesta diaria de 25 a 100 mg de iso-
que es captada por los enterocitos en el intestino flavonas totales. En cambio, en los pases occiden-
proximal. A continuacin la luteolina puede pasar tales el consumo de soya es mucho menor y princi-
a la circulacin como aglicona o puede ser glucu- palmente en forma de protenas (harinas, smolas,
ronizada en la clula epitelial antes de ser liberada leches, concentrados y protena de soya texturiza-
al torrente sanguneo. La concentracin plasmtica da) con una ingesta diaria inferior a 1 mg de isoflavo-
mxima de luteolina se alcanza 1 a 2 horas despus nas. Dependiendo de la preparacin de la soya, las
de la ingesta y permanece alta durante varias horas. isoflavonas pueden estar presentes como agliconas
- 190 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
- 191 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
El cido glico, un importante representante de los lar por difusin simple con dificultad. La captacin
HBAs (10-60 mg/L en el vino tinto), se encuentra de AA por las clulas intestinales y su salida hacia
como tal en estos alimentos, o bien formando dme- la circulacin estn controlados por mecanismos es-
ros (cido elgico), trmeros (cido terglico) o te- pecficos de transporte que incluyen un proceso de
trmeros (cido galgico), siendo estos dos ltimos difusin facilitada (mediada por transportadores de
escasos en el reino vegetal. Los cidos glico y elgi- la familia GLUT) y otro de transporte activo (median-
co pueden ser esterificados con monmeros (como te el co-transportador Na+/AA, SVCT1). Este ltimo
en el t negro) y polmeros de flavan-3-oles y/o con transporta el AA a travs de la membrana apical se-
cido qunico (teogalina). Los HBAs estn presentes gn el gradiente electroqumico de sodio generado
en los vegetales generalmente en su forma conju- por la Na+/K+ATPasa ubicada en la membrana baso-
gada, aunque tambin se los puede encontrar -en lateral (Figura 13).
bastante menor proporcin- en su forma libre, por Algunos estudios han mostrado que la biodisponibi-
ejemplo en los caquis. Estudios con cido glico han lidad del AA difiere dependiende de su origen, na-
mostrado que este HBA, es absorbido en una pro- tural (proveniente de frutas y verduras) o sinttico,
porcin considerable en comparacin con otros po- sugiriendo que otros compuestos presentes en los
lifenoles. Las concentraciones plasmticas de cido vegetales podran incrementar su biodisponibilidad.
glico en su forma libre o glucuronizada y de cido Las bajas concentraciones de AA en el lumen intesti-
4-O-metilglico alcanzan los 4 M despus de la in- nal aumentan proporcionalmente su tasa de absor-
gestin de 50 mg de cido glico puro. cin y su reabsorcin en el tbulo renal. En cambio,
las altas concentraciones saturan SVCT1, disminu-
Vitamina C yendo la absorcin relativa de AA por el intestino.
Por ejemplo, la absorcin intestinal de AA es de 70
La vitamina C o cido ascrbico (AA) es una vitami-
a 90% despus de la administracin oral de 180 mg
na hidrosoluble presente en frutas y vegetales tales
de esta vitamina, mientras que llega a tan slo 15%
como los ctricos y las verduras frescas. Es un nu-
despus de la administracin de 12 gramos. Debido
triente esencial para la biosntesis del colgeno, la
L-carnitina y para la conversin de la dopamina en a lo anterior, la concentracin plasmtica mxima
norepinefrina. La deficiencia aguda de AA produce alcanzable es de 200 mM; sin embargo la concen-
escorbuto, el cual se manifiesta por fragilidad de los tracin fisiolgica normal es entre 60 y 100 mM.
vasos sanguneos, dao del tejido conectivo, sensa- La forma oxidada del AA, el cido deshidroascrbico
cin de fatiga y, en ltima instancia, la muerte. En (DHA), se absorbe mejor ya que a pH fisiolgico no
condiciones fisiolgicas, el AA funciona como un se encuentra ionizado, es menos hidrfilico y por lo
potente agente reductor y adems es capaz de neu- tanto, es capaz de atravesar ms fcilmente la mem-
tralizar en forma eficaz los radicales libres poten- brana celular del enterocito. Estudios en animales,
cialmente dainos producidos por el metabolismo sugieren que la absorcin de DHA est mediada por
celular. La baja absorcin intestinal del AA junto con GLUT2, el cual no tiene afinidad por el AA. El AA
su rpida oxidacin y excrecin urinaria dificulta la tambin puede ser absorbido indirectamente a nivel
mantencin de niveles plasmticos ptimos de esta intestinal por un mecanismo que implica su oxida-
vitamina. Sin embargo, es necesario mantener en el cin extracelular a DHA, el transporte de DHA por
organismo niveles relativamente altos de AA para GLUT2 y su reduccin intracelular a AA (Figura 14).
que ejerza adecuadamente su actividad antioxidante. El AA es rpidamente y uniformemente distribui-
La biodisponibilidad del AA depende tanto de su do en muchos tejidos; a pesar de que el organismo
absorcin intestinal como de su excrecin renal. Al metaboliza una parte del AA hasta DHA y oxalato, la
ser un compuesto polar y con un peso molecular mayor parte de la dosis es excretada en la orina sin
relativamente alto, el AA cruza la membrana celu- cambios.
- 192 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
Na+
K+
ATP ADP
ATPasa
Na+
Asc
Asc
Asc
Asc
Asc Asc
[Asc]
Asc DHA
[DHA]
DHA Asc
AscAsc
Figura 14. Mecanismo de absorcin de la vitamina C (Asc) a travs de GLUT. DHA: cido
dehidroascrbico. Adaptado de Li y Schellhorn, 2007.
- 193 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
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- 194 -
Absorcin y metabolismo intestinal de polifenoles y vitamina C
- 195 -
CAPITULO 11
La motilidad del tubo digestivo cumple importantes ya que mientras ms electronegativo es el potencial
funciones bsicas, entre ellas el avance del conte- de membrana, ms difcil es que una depolarizacin
nido luminal a lo largo del mismo, una adecuada alcance el umbral mecnico y genere una contrac-
mezcla del contenido con las secreciones exocrinas y cin. Curiosamente son las mismas clulas de Cajal
facilita el contacto de los nutrientes, agua y electro- las que presentan en forma espontnea depolari-
litos con la superficie absortiva. En algunos segmen- zaciones rtmicas que son transmitidas a las clulas
tos, como el esfago, la velocidad de progresin del musculares, generando o facilitando la contraccin.
contenido es extremadamente rpida (5 segundos), Estas depolarizaciones reciben varias denominacio-
mientras que en el colon se ha calculado mediante nes entre otras la de ondas lentas, ritmo elctrico
diferentes tcnicas que el trnsito dura entre 36 y 72 basal, etc., y tienen una frecuencia estable, diferen-
horas. Desde el punto de vista morfolgico el tubo te para cada segmento; en general, se propagan en
digestivo, salvo unos pocos centmetros del esfago sentido cfalo-caudal. Las ondas lentas llevan el po-
proximal, est constitudo por musculatura lisa, con tencial de reposo a niveles cercanos o por sobre el
una capa externa de fibras longitudinales y una capa umbral mecnico en la mayor parte de los segmen-
interna circular. En la mayor parte del tubo digesti- tos del tubo digestivo.
vo existe un esquema bsico que genera y controla Las ondas lentas no generan contracciones; stas l-
la actividad motora y es dependiente de dos redes timas suelen asociarse con la aparicin del poten-
celulares que se extienden a lo largo del mismo: las cial de espiga, un fenmeno elctrico caracterizado
clulas de Cajal y el sistema nervioso entrico (Fi- por oscilaciones rpidas, las que aparecen en el de-
gura 1).
El potencial de membrana de reposo de las clulas
musculares del tubo digestivo es electronegativo,
con valores que oscilan entre -45 y -75 mV depen- Sistema Nervioso
Clulas de Cajal
diendo del segmento del tubo digestivo y del nivel Entrico
de la capa circular. En general las fibras se contraen a
aproximadamente -40 mV (umbral mecnico). El va-
lor del potencial de membrana en reposo es un fac-
tor importante tanto en la gnesis como en la inten-
sidad de la contraccin. Un factor determinante de MUSCULATURA LISA
la magnitud del potencial de membrana en reposo Longitudinal - Circular
en los miocitos del tubo digestivo es el monxido de
carbono (CO), originado en la hemoxigenasa-2 de las Figura 1. Mecanismos que generan y controlan la actividad mo-
clulas de Cajal (1). Este aspecto es muy interesante tora del tubo digestivo.
Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
A)
B)
C)
Figura 2. Relacin entre la actividad elctrica y motora a nivel del tubo digestivo: A) Registro elctrico extracelular. B) Intracelular, C) Activi-
dad motora. Se puede observar coincidencia entre el potencial de espiga y las contracciones.
- 198 -
Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
una capa continua; de esta manera el colon humano Estas tcnicas han permitido realizar estudios de
se asemeja ms al de los herbvoros que al de al- manometra de 24 horas en adultos e inclusive en
gunos animales carnvoros, que han sido utilizados nios (15). Estos estudios en general han arrojado
como modelos experimentales (4). resultados reproducibles y consistentes al compa-
rar las diferentes metodologas y series, por lo que
La motilidad colnica constituyen los pilares del conocimiento actual. Los
diferentes estudios realizados coinciden en demos-
En el intestino delgado, segmento del tubo diges- trar que la actividad motora predominante est
tivo relativamente accesible al registro de la acti- constituida por un patrn de contracciones extre-
vidad motora y elctrica, se observa una perfecta madamente variable y cambiante.
correlacin entre los eventos elctricos generados No existe una clasificacin aceptada universalmente
por las clulas de Cajal, (que delimitan la frecuen- de esta actividad motora. Existe cierto consenso en
cia mxima y la propagacin de sta) y la asociacin distinguir tres tipos bsicos de actividad motora en
casi invariable del potencial de espiga, estimulado el colon: a) las contracciones fsicas, b) las contrac-
principalmente por acetilcolina, y la contraccin. Es- ciones de gran amplitud o gigantes y propagadas,
tos fenmenos han sido confirmados por estudios conocidas en la literatura como HAPCs (high ampli-
recientes in vitro que relacionan los transientes de tude propagated contractions), c) las contracciones
Ca++ en las clulas de Cajal con la depolarizacin de tnicas (Figura 3).
las mismas y de las fibras musculares (5). Al com- Las contracciones fsicas, caracterizadas por un au-
parar estos fenmenos con los que ocurren a nivel mento de la presin y su rpido retorno a la presin
del colon, nos encontramos con un panorama mu- basal, constituyen la actividad motora registrada
cho ms complejo, derivado no slo de la relativa ms frecuentemente en el colon, las que presentan
dificultad para acceder a los niveles proximales de
esta vscera, sino tambien del hecho que la actividad
ONDAS FSICAS
elctrica y motora es mucho ms compleja en s mis-
ma; por ejemplo, no slo existen ondas contrctiles
propagadas o estacionarias, sino que con frecuencia
se observan ondas retrgradas, mientras que otros
fenmenos motores ocurren pocas veces en las 24 ONDAS PERIDICAS
horas y se requieren registros muy prolongados para
su deteccin.
En los ltimos aos han surgido nuevas tecnolo-
gas que han permitido la fabricacin de catteres HAPCS
multilumen de pequeo dimetro o transductores
especiales de estado slido, los que son introduci-
dos al colon por va naso-colnica y son impulsados
por la propia actividad motora, o por va rectal con
un colonoscopio (6-10). Adems, se ha asociado la ONDAS PERIDICAS RECTALES
manometra con la cintigrafa, lo que ha permitido
analizar parcialmente el efecto de los diferentes
tipos de actividad motora sobre el contenido (acti-
vidad propulsiva, retrgrada, estacionaria) (11, 12). Figura 3. Representacin esquemtica de los principales tipos de
contracciones colnicas y su organizacin tmporoespacial. La di-
En estudios recientes se han utilizado cpsulas tele- reccin de la flecha indica el carcter estacionario y propagacin
mtricas (13, 14). antergrada o retrgrada.
- 199 -
Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
- 200 -
Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
simultneas
aisladas
antergradas
propagadas
retrgradas
Ondas fsicas
estacionarias
peridicas
(agrupadas) antergradas
propagadas
retrgradas
- Contracciones propagadas de gran amplitud (HAPs)
- Contracciones tnicas
- Contracciones peridicas rectales
- 201 -
Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
lina con entrada de Ca++ a las clulas musculares. este ltimo se ha divido en dos partes, alta y baja,
La correlacin entre la actividad elctrica y las con- separados por un pliegue horizontal; la parte supe-
tracciones tnicas es incierta y estara relacionada rior generalmente contiene deposiciones y puede
con un potencial en espiga que se extiende a lo largo ser distendida hacia delante proyectndose hacia
de varios ciclos de ondas lentas, pero que no se re- la cavidad peritoneal, mientras que la parte inferior,
laciona directamente con stas. Sin embargo, esta rodeada de tejido conectivo denso extraperitoneal,
interpretacin es muy especulativa. est generalmente vaca salvo durante la defecacin.
El canal anal est rodeado por un sistema doble de
Fisiologa de la defecacin esfnteres: un esfnter anal interno (EAI) constitui-
do por musculatura lisa que es una extensin de la
El tubo digestivo termina en una serie de estructu- musculatura circular del recto y es similar a los otros
ras que comprenden el recto, el ano y los msculos esfnteres del organismo, y un esfnter anal externo
del piso pelviano que, en conjunto, permiten regu- (EAE), formado por fibras musculares estriadas. Al
lar en forma adecuada la defecacin y la expulsin contraerse estas estructuras transforman al ano en
de gases, manteniendo la continencia frente a las una hendidura anteroposterior y producen el cierre
ms variadas condiciones. Los principales aspectos del canal anal. Se ha estimado que la contribucin
relacionados con la anatoma de las estructuras re- de estas estructuras al tono basal del esfnter, esta-
lacionadas con la defecacin y los mecanismos in- ra dado en un 10% al EAI, 35% por EAE y 15% por los
volucrados son analizados in extenso en artculos plexos hemorroidales (24). Bajo condiciones en que
recientes (21-23). La musculatura del piso pelviano, la continencia se ve amagada, por ejemplo durante
denominada tambin msculo elevador del ano o la tos o el esfuerzo fsico, el EAE se contrae aumen-
diafragma plvico, est constituida por fibras mus- tando el tono esfinteriano. Este fenmeno puede ser
culares estriadas que exhiben caractersticas fisiol-
gicas e histolgicas similares a las de la musculatu-
ra somtica del ser humano, propia de la posicin
bpeda, diferente de la de los cuadrpedos, ya que
en la posicin erecta el contenido del recto y de la
vejiga ejerce presin directamente sobre el canal
anal. Dos msculos principales, el pubocoxgeo y el
ileocoxgeo, se encuentran a este nivel. Las fibras del
pubocoxigeo de ambos lados se fusionan para dar
origen al puborectalis, formando un asa alrededor
del recto. Otros autores estiman que el puborecta-
lis tendra un origen y estructura distintos del de los
otros msculos del piso pelviano, adems de una
inervacin independiente del esfnter anal exter-
no. La contraccin tnica de este msculo traccio-
na el recto hacia adelante generando un ngulo de
aproximadamente de 90o, el cual vara a 120o cuan-
do el msculo se relaja durante la defecacin consti-
tuyendo un importante mecanismo que contribuye
a la continencia (Figura 4).
Figura 4. Defecografa que muestra el ngulo determinado por la
El piso pelviano presenta brechas en su lnea me- contraccin del puborectalis. Gentileza del Dr. Claudio Corts.
dia por los que pasan la vejiga, el tero y el recto, Hospital Clnico Universidad de Chile - Clnica Alemana.
- 202 -
Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
voluntario o inducido por el aumento de la presin inervan el puborectalis. El tono del EAE se mantie-
intrabdominal. Se han descrito variaciones circadia- ne por descargas de estas motoneuronas en forma
nas de la presin del esfnter anal (25). continua tanto durante el da como durante la no-
Desde un punto de vista sensorial se distinguen che. Impulsos provenientes de centros superiores
dos reas: en primer lugar el recto, donde meca- pueden modificar los mecanismo reflejos generados
no-receptores detectan bsicamente la distensin a nivel de la mdula sacra. La distensin del recto
causada fisiolgicamente por el paso del contenido genera sensacin de urgencia para defecar o ex-
impulsado por las HAPCs, descritas anteriormente, pulsar gases y activa el reflejo recto-anal, se relaja
desde el colon descendente y el sigmoide. Esta in- el EAI y se contraen el EAE y el puborectalis con lo
formacin es conducida a travs de la mdula es- cual se evita el escape del contenido. En esta etapa
pinal y transmitida a la corteza cerebral donde es la decisin de defecar es voluntaria y de esta for-
percibida como urgencia para defecar. En cambio en ma los impulsos corticales eliminan los estmulos
la otra rea, a nivel del canal anal, las terminaciones excitatorios al EAE y al puborectalis, se genera una
nerviosas sensoriales, que incluyen receptores de contraccin de los msculos abdominales y del dia-
contacto, dolor y temperatura con gran sensibilidad, fragma, se ampla el ngulo anorectal, desciende el
transmiten mltiples modalidades de informacin piso pelviano y se abren el canal anal y el ano. A este
hacia la mdula y el cerebro y permiten discriminar programa se suma el acortamiento de la muscula-
la presencia de lquido, gas o slidos en dicho canal. tura longitudinal del sigmoide y el recto seguida de
Mecano-receptores localizados en los msculos del intensas contracciones de las fibras circulares. Si, en
piso pelviano detectan los cambios en la orientacin cambio, la decisin es de no defecar, se produce la
del ano-recto que generan estmulos que son trans- relajacin de la musculatura circular del recto con lo
mitidos al sistema nervioso central, haciendo con- cual el estmulo sensorial causado por la distensin
ciente la llegada de las deposiciones al recto. disminuye, aumenta la capacidad para acumular un
El paso del contenido colnico al recto y su conse- mayor volumen de heces y se restablecen los otros
cuente distensin, estimulan a los receptores sen- mecanismos de contencin.
sibles a este estmulo; la informacin es procesada
por el sistema nervioso entrico y la mdula espinal, Trnsito colnico
lo cual genera un reflejo que incluye la excitacin de
motoneuronas inhibitorias que relajan el EAI, mien- El resultado final de la actividad motora colnica
tras que a nivel medular se generan otros impulsos y de los mecanismos descritos a nivel de la regin
que contraen el EAE. La relajacin del esfnter anal anorrectal se traduce en lo que se denomina el trn-
interno permite el contacto del contenido rectal con sito colnico. Ha existido gran inters en cuantificar
los receptores sensibles del canal anal descritos an- este parmetro tanto desde un punto de vista fisio-
teriormente. Estas seales alcanzan la corteza cere- lgico como en algunas condiciones patolgicas, en
bral, lo que permite percibir las caractersticas del las cuales el trnsito se encuentra prolongado.
contenido rectal, (slido, lquido o gaseoso) y activa, La tcnica ms simple y ampliamente utilizada es
en caso necesario, los mecanismos de continencia la de los marcadores radiopacos; inicialmente se
tales como la contractura voluntaria del esfnter utilizaron anillos obtenidos al seccionar una sonda
anal externo y del puborectalis. radiopaca y los pacientes eran sometidos a radiogra-
La inervacin de estas estructuras se origina en la fas seriadas del abdomen durante varios das, hasta
mdula sacra a partir de S2 (ncleo de Onuf), des- su expulsin total, lo que determina el tiempo de
de donde se proyectan axones al nervio pudendo, trnsito (26). En la actualidad se usan 20 o 24 mar-
algunas de cuyas ramas inervan el esfnter anal ex- cadores de tipo comercial estandarizados y con el
terno. Ramas de las races nerviosas sacras S3 y S4 fin de disminuir la exposicin a los rayos X, se toma
- 203 -
Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
una sola placa 5 das despus de ingeridos los mar- Utilizando como puntos de referencia marcadores
cadores. Esta prueba entrega informacin valiosa: seos, se separan tres zonas: el colon ascendente y
se considera normal la retencin de hasta un 20% la mitad derecha del transverso, la mitad izquierda
de los marcadores al final de dicho perodo. Si la del colon transverso y el descendiente y la tercera
retencin es mayor, la radiografa permite localizar zona, correspondiente al recto y sigmoide. La suma
la distribucin de los marcadores; si esta ocurre en de los marcadores en las diferentes zonas a lo largo
forma uniforme a lo largo de todo el colon o en el del perodo de observacin, multiplicado por una
colon derecho y transverso, se considera que el trn- constante que tiene un valor de 1,2 permite calcular
sito colnico se encuentra prolongado (Figura 5). En el tiempo de trnsito en horas para cada segmento
cambio, cuando los marcadores se encuentran en el y la suma de dichos tiempos arroja como resultado
colon izquierdo o el rectosigmoide, se sospecha un el tiempo total de trnsito (27-28). Con esta tcnica,
trastorno de los mecanismos analizados anterior- los valores obtenidos en sujetos normales han sido
mente a nivel del tracto de salida. relativamente variables y se sitan alrededor de 70
Utilizando marcadores radiopacos es posible hacer
hrs. Las variaciones dependeran en parte de la se-
una estimacin de la duracin del trnsito colnico
leccin de los voluntarios normales, aunque otros
en los diversos segmentos del colon, de proximal a
autores han cuestionado la simplicidad del modelo
distal, minimizando la exposicin a los rayos X. La
tcnica consiste en administrar 20 marcadores du- matemtico (29). La obtencin de los valores num-
rante 3 das consecutivos, obteniendo radiografas ricos del trnsito colnico y una estimacin en rela-
del abdomen al cuarto, sptimo y dcimo da en cin con los distintos segmentos del colon sera de
caso de que persistan marcadores en las placas ra- inters, ya que algunas observaciones han permi-
diogrficas. tido establecer, por ejemplo, que ste puede estar
disminuido en un segmento y acelerado en otro, con
resultados globales normales (30).
Para el estudio del trnsito colnico se ha utilizado
tambin la cintigrafa; sin embargo, esta tcnica ha
alcanzado un menor nivel de desarrollo.
Constipacin
Definicin
La constipacin es un sntoma frecuente que se ori-
gina como manifestacin de muy diferentes trastor-
nos, ya sean de carcter sistmico o del tubo diges-
tivo.
En los estudios de la epidemiologa, fisiopatologa
y manejo de estos pacientes se observan con fre-
cuencia resultados contradictorios, lo que se debe
en gran medida a la definicin del trmino consti-
pacin (31, 32). Hasta hace pocos aos se defina
como constipacin la existencia de menos de tres
evacuaciones semanales. Este criterio se basaba en
parte en una encuesta realizada en granjeros del
Figura 5. Marcadores radiopacos distribuidos a lo largo del mar- Reino Unido en quienes se observ que un 99% de
co colnico sugerentes de constipacin por trnsito lento. Genti-
leza del Dr. Claudio Corts. Hospital Clnico Universidad de Chile
esta poblacin presentaba entre tres evacuaciones
- Clnica Alemana. por da y tres por semana (33). Sin embargo, cuando
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Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
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Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
Extraintestinal
Neurolgicas y Lesiones de la mdula espinal, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple,
psiquitricas distrofias neuromusculares, depresin.
Intestinal
Orgnica
Colon Neoplasias, enfermedad diverticular estenosante, agangliosis, esclerodermia.
Recto-anal Neoplasias, fisura anal, estenosis anal (post cirugia, Rx, enf. de Crohn),
prolapso rectal, enterocele, rectocele.
Funcional
Colon Constipacin por trnsito lento, sndrome de intestino irritable con constipa-
cin, constipacin funcional.
Recto-anal Defecacin dissinrgica.
tos normales y los pacientes con intestino irritable fsicas, disminucin de las contracciones peridicas
observndose subgrupos de pacientes con trnsito (agrupaciones de contracciones fsicas), disminu-
lento slo en algunos segmentos (30). cin de su frecuencia y amplitud y en un 53% des-
aparicin completa de las HAPCs y alteracin de la
Fisiopatologa respuesta motora al ejercicio y a la comida. Esto
ltimo sugiere un compromiso del mecanismo neu-
Constipacin por trnsito lento rohumoral que opera en condiciones fisiolgicas.
Tal como se mencion al inicio de este captulo, gra- El aumento de la actividad rectal peridica que se
cias al progreso tecnolgico se han efectuado en for- considera un freno para el avance del contenido in-
ma sistemtica registros manomtricos de 24 horas testinal durante el perodo nocturno (42) (Tabla 3),
y de esta forma se ha podido comparar la motilidad la ausencia de las HAPCs y de la respuesta a estmu-
colnica normal con la de pacientes constipados. los fisiolgicos como el ejercicio y la alimentacin,
Dos estudios efectuados con tcnicas de intubacin orienta hacia un trastorno de origen neuroptico.
diferentes han mostrado resultados sorprendente- En cambio, la atenuacin de los fenmenos motores
mente similares (40, 41), consistentes en la disminu- orienta hacia un trastorno mioptico. Otros autores,
cin de la frecuencia y amplitud de las contracciones junto con confirmar estos hallazgos en pacientes
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Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
con constipacin por trnsito lento, han encontrado experimentales han demostrado que disminuyen en
alteraciones similares en pacientes con el sndrome casos de obstruccin intestinal, pero que se observa
del intestino irritable con constipacin (43). su recuperacin despus que la obstruccin es re-
En el estudio de la constipacin por trnsito lento movida (52).
se ha utilizado la respuesta al bisacodil, un laxante Adems de los trastornos motores, se han explora-
instilado localmente en el colon, caracterizado en do otros posibles mecanismos; sin embargo, no hay
los constipados por la aparicin de un menor nme- evidencias concluyentes en relacin con una posible
ro de HAPCs y una mayor latencia entre el estmulo mayor reabsorcin de agua y desbalances hormo-
y la aparicin de las contracciones en comparacin nales (32). En cuanto al notable predominio de la
con los sujetos normales (44). Un efecto similar se constipacin por trnsito lento en el sexo femenino,
ha observado con la neostignina (Tabla 3). Se ha en estudios in vitro se ha observado en tejidos ob-
descrito tambin un menor tono (estudiado con tenidos por colectoma en mujeres con constipacin
barostato) en colon izquierdo, pero esta alteracin por trnsito lento la presencia de alteraciones de la
no es exclusiva de la constipacin por trnsito lento regulacin de una protena G dependiente de la pro-
(45). En relacin con el posible origen de los tras- gesterona, relacionada con la contraccin muscular.
tornos motores descritos, varios estudios (46-49) Probablemente este fenmeno es debido a la sobre-
han demostrado una disminucin de las clulas de expresin de receptores para esta hormona (53).
Cajal en piezas operatorias de pacientes sometidos En algunos pacientes la constipacin por trnsito
a colectoma por constipacin con trnsito lento, lento forma parte de un compromiso ms difuso del
casi siempre asociada con alteraciones de las es- tubo digestivo (54), ya que en ellos se han observa-
tructuras nerviosas de la pared. Sin embargo, otros do alteraciones de la motilidad del intestino delgado
autores no han podido confirmar esta observacin de carcter mioptico o neuroptico (55, 56). Algu-
(50); la causa de estas discrepancias podra estar re- nos de los casos ms graves de compromiso difuso
lacionada con la isquemia propia del procedimiento del tubo digestivo, pueden corresponder al sndro-
quirrgico y con diferencias en las tcnicas histol- me de pseudobstruccin intestinal en sus diferentes
gicas (51). Es importante recordar que las clulas de formas.
Cajal son estructuras bastante dinmicas; estudios
Constipacin por alteracin de los
mecanismos defecatorios
Contracciones fsicas Descartadas las causas de tipo orgnico que pue-
den alterar la defecacin (Tabla 2), existen pacientes
en quienes este mecanismo presenta alteraciones
Contraccciones peridicas de carcter funcional. Se han empleado diferentes
terminologas para denominar este trastorno, entre
otras la de anismus, dissinergia del piso pelviano,
o desaparicin de las HAPCs
defecacin obstructiva, sndrome espstico del piso
pelviano, etc. Algunos de estos trminos no reflejan
Respuesta a estmulos: ejercicio, la realidad, ya que en la mayora de los pacientes
comida, bisacodil con el trastorno defecatorio, otras funciones de la
musculatura del piso pelviano (urinaria y sexual) no
Contracciones rectales peridicas se encuentran alteradas. Existe un nmero pequeo
de estudios en relacin con la etiopatogenia de esta
Tabla 3. Alteraciones de la motilidad colnica en la constipacin
condicin. Hay evidencias de que en tres cuartos de
por trnsito lento. los pacientes esta es una condicin adquirida duran-
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Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
te la edad adulta y se asocia en 17% con episodios El mtodo ms simple y ms difundido, que slo
como el embarazo, traumatismos y abuso sexual requiere de radiografas de abdomen simple, es el
(57). estudio del trnsito colnico con marcadores ra-
Se han observado dos tipos bsicos de alteraciones diopacos, que ha sido analizado anteriormente. Hay
de los mecanismos defecatorios: una inadecuada re- un acuerdo en general acerca de su utilidad ya que
lajacin del esfnter anal y una alteracin de la pro- permite identificar al grupo de pacientes con cons-
pulsin asociada con la contraccin rectal. Tomando tipacin por trnsito lento. En cambio, existe una
como base los estudios de manometra rectal se han controversia en cuanto al uso de marcadores admi-
identificado cuatro grupos de trastornos bsicos: nistrados durante 3 das y con el empleo de varias
tipo I: adecuada fuerza propulsiva y aumento para- placas radiogrficas con el fin de determinar el tiem-
dojal de la presin del esfnter anal; tipo II: incapaci- po de trnsito colnico segmentario y total. Mien-
dad de generar una fuerza propulsiva asociada con tras algunos autores estiman que los resultados ob-
una contraccin anal paradojal; tipo III: adecuada tenidos no son confiables (29) otros hacen hincapi
fuerza propulsiva asociada con una relajacin esfin- en que este exmen podra identificar alteraciones
teriana ausente o incompleta (< de 20 %) y finalmente, regionales del trnsito colnico que podran expli-
tipo IV: incapacidad de generar una fuerza propulsi- car aspectos que de otra manera seran difciles de
va adecuada junto con una relajacin incompleta o interpretar (30). En nuestro medio el estudio de dis-
ausente del esfnter anal. Adicionalmente, 50 a 60% tribucin de marcadores se realiza en varios centros.
de los pacientes presentan adems alteraciones de
la sensibilidad rectal. En algunos pacientes se puede Manometra rectal
observar una combinacin de ambos tipos de tras- Recientemente la Sociedad Americana de Neurogas-
tornos: una constipacin por trnsito lento y defeca- troenterologa y Motilidad ha publicado un consen-
cin dissinrgica; en un estudio sistemtico reciente so sobre motilidad gastrointestinal y colnica (59),
en 168 pacientes esta condicin se observ en un donde en forma sinttica se hace referencia a las
17,8% de los casos (58). tcnicas vigentes, sus indicaciones y sus respectivas
ventajas y desventajas. En relacin con la motilidad
El laboratorio en el estudio de la colnica existen diferentes tcnicas en uso en la ac-
constipacin tualidad que han sido analizadas en forma exhausti-
va en algunas revisiones (10).
Motilidad colnica Bsicamente existen tres mtodos: los estudios de
A lo largo de este captulo hemos analizado los re- motilidad colnica de 24 horas, cuyos resultados
sultados de los diferentes estudios de la motilidad han sido analizados extensamente al comienzo de
colnica y de la funcin ano-rectal que se han reali- este captulo, (6-12), la manometra colnica me-
zado en laboratorios de investigacin. Se analizarn diante el barostato, que tiene como finalidad medir
a continuacin los mtodos de estudio funcionales el tono rectoanal, en tanto que el tercer mtodo, las
del colon y el ano-recto que estn disponibles para cpsulas telemtricas, que son de introduccin ms
el clnico, las indicaciones para su empleo y los resul- reciente.
tados esperados. En los ltimos aos, se han agrega- Hoy en da prcticamente no se realizan estudios de
do nuevas tcnicas como las cpsulas telemtricas actividad elctrica, ni in vitro ni in vivo, a pesar de la
capaces de analizar diferentes funciones a lo largo posible informacin valiosa que se pudiera obtener
del tubo digestivo o el uso del barostato en la eva- de estos estudios.
luacin motora del colon.
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Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
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Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
En pacientes con constipacin con trnsito lento, Prueba de expulsin de un baln intrarrectal
se han realizado estudios de manometra a nivel Consiste en introducir en el recto un baln con 50
del intestino delgado con el objeto de seleccionar mL de agua o un molde de un bolo fecal artificial
en forma ms adecuada aquellos candidatos que se fabricado con silicona y se mide a continuacin el
pudieran beneficiar en mejor forma con la colecto- tiempo que el paciente requiere para expeler, ya sea
ma (54-56). Existe por lo menos un estudio que de- el baln o el bolo. Normalmente esto ocurre en un
muestra que la colectoma produce mejores resul- plazo de 1 minuto; si el tiempo requerido es mayor
tados en presencia de una manometra normal del de 3 minutos se debe sospechar la existencia de una
intestino delgado (61). defecacin dissinrgica. Comparada con otros mto-
dos ms refinados, esta prueba ha demostrado una
Defecacin dissinrgica buena correlacin (65).
Cuando el estudio del trnsito colnico con marca-
dores radiopacos orienta hacia un trastorno defeca- Mtodos radiolgicos
torio, su confirmacin y la investigacin del trastor- Defecografa: este examen proporciona informacin
no subyacente requieren de una serie de tcnicas til acerca de la anatoma del extremo distal del tubo
de laboratorio. Para el adecuado manejo e interpre- digestivo y permite observar cambios funcionales
tacin de dichas tcnicas, es necesaria la formacin ano-rectales (66-67). El estudio consiste en introdu-
de equipos multidisciplinarios de expertos que in- cir en el recto aproximadamente 150 mL de una sus-
cluyan gastroenterlogos, cirujanos y radilogos. Los pensin especial de bario y solicitar al paciente que
resultados de estos estudios deben ser analizados en se siente en un receptculo adyacente a un sistema
de video-fluoroscopa. A continuacin el paciente
forma crtica y comparando los producidos en cada
debe pujar y evacuar el bario, mientras que los cam-
paciente por ms de una prueba. Existen varias re-
bios anatmicos son monitoreados por fluoroscopa
visiones del tema, algunas recientes (31, 32, 57, 59,
y registrados. Con esta tcnica se pueden observar
62, 63, 64).
alteraciones de la funcin de los msculos que inter-
vienen en el proceso de la defecacin, incapacidad
Manometra ano-rectal para expeler el bario, ausencia de la onda contrctil
La manometra ano-rectal permite descartar la en-
que hace avanzar el bario hacia el ano y retencin
fermedad de Hirschprung, en la cual el reflejo recto- prolongada del material baritado. A veces esta prue-
anal (relajacin del esfnter anal interno al distender ba es difcilmente aceptada por los pacientes. En al-
el recto) est ausente. gunos casos se utiliza la defecografa por resonancia
En el caso de la defecacin dissinrgica la manome- magntica, ya sea mediante un equipo convencional
tra ano-rectal permite establecer l o los trastornos o un equipo abierto que permite al paciente perma-
subyacentes, lo cual se obtiene solicitando al pacien- necer en posicin sentada.
te que durante el estudio manomtrico realice una La experiencia con estos estudios ha demostrado
maniobra de intento de defecacin. Durante sta, la que para el diagnstico de la defecacin dissinr-
presin intrarrectal normalmente debera aumentar gica, es necesaria la presencia de una manometra
y el esfnter anal se debe relajar. Existen alteracio- recto-anal alterada asociada con algunas de las al-
nes aisladas o combinadas de estas dos respuestas. teraciones fisiopatolgicas antes descritas y se re-
A estas alteraciones se puede asociar una disminu- quiere adems la presencia de por lo menos la al-
cin de la sensibilidad con aumento del umbral de teracin de uno de los siguientes exmenes: prueba
percepcin de la distensin del recto. de expulsin del baln ms la retencin de 20% de
los marcadores radiopacos en el colon izquierdo o
incapacidad para evacuar un 50% o ms del bario en
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Motilidad colnica, defecacin y sus alteraciones
la defecografa. Otras tcnicas para el estudio de es- 7. Bampton P.A., Dinning P.G., Kennedy M.L., Lu-
tos trastornos, cuya utilizacin ha sido ms limitada bowski D.Z. and Cook I.J. Spatial and temporal
y se encuentran en una etapa de evaluacin, son la organization of pressure patterns throughout
endosonografa y electromiografa. the unprepared colon during spontaneous de-
La importancia que tienen estos exmenes para la fecation. The American Journal of Gastroente-
confirmacin de la presencia de un proceso de defe- roloy 95:1027-35, 2000.
cacin dissinrgica, es que el manejo de este trastor-
no es efectuada mediante tcnicas conservadoras: 8. Rao S.S.C., Sadeghi P., Beaty J., Kavlock R. and
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CAPITULO 12
Microbiota intestinal,
prebiticos y probiticos
Martin Gotteland, scar Brunser
El tubo digestivo (TD) est poblado por a lo menos de la madre. En efecto, se estima que los microorga-
800 especies distintas de bacterias y levaduras, la nismos de origen fecal tienen ms tropismo para la
mayora an no identificada, que representan un mucosa intestinal y que, por lo tanto, la colonizan
total aproximado de 100 trillones (1014) de micro- ms fcilmente que aquellos de origen vaginal. En el
organismos y forman la microbiota intestinal (MI). caso de los nios que nacen por cesrea, la coloniza-
Se considera que hay 10 veces ms bacterias en la cin es ms lenta y los microorganismos implicados
MI que clulas que componen nuestro cuerpo y que son distintos, provenientes en parte del ambiente
el correspondiente genoma bacteriano (denomina- hospitalario y del personal de salud en contacto con
do metagenoma o microbioma) es 100 veces ms el nio.
numeroso que el propio genoma humano. Este eco- La colonizacin tambin es influenciada por las
sistema bacteriano complejo ha ido evolucionando condiciones de higiene que prevalecen durante el
junto con el ser humano en una estrecha relacin parto: por ejemplo, el tubo digestivo de los recin
simbitica: la MI ejerce funciones nutricionales, me- nacidos en Pakistn es colonizado en forma ms r-
tablicas y protectoras indispensables para el hus- pida e intensa que el de los recin nacidos en Suecia.
ped, mientras que ste le entrega nutrientes y crea Se ha propuesto recientemente, en el marco de la
condiciones favorables de crecimiento. Se considera hiptesis de la higiene, que este fenmeno podra
que la MI es capaz de establecer un dilogo con la ser uno de los factores implicados en la mayor fre-
mucosa intestinal del husped: estudios en ratones cuencia de patologas alrgicas y autoinmunes que
axnicos (sin microbiota) demuestran, por ejemplo, que se observa en los pases con mayor nivel de higiene.
la colonizacin de estos animales por Bacteroides Las especies bacterianas que colonizan el intestino
thetaiotaomicron estimula la expresin de genes en los primeros das de vida son principalmente
implicados en la defensa y la vascularizacin de la anaerobias facultativas, tales como E. coli y estrep-
mucosa intestinal y en la digestin/absorcin de nu- tococos; consumen el oxgeno presente en el lumen
trientes. colnico y generan un potencial redox negativo
que permite la posterior colonizacin por anaero-
Colonizacin del tubo digestivo por la bios estrictos tales como las bifidobacterias, clos-
microbiota intestinal tridios y Bacteroides. Otros componentes estables
de la poblacin bacteriana anaerobia del colon de
El TD del feto humano es estril durante el perodo los adultos son los peptostreptococos, peptococos,
de gestacin y comienza a ser colonizado en el mo- eubacterias y lactobacilos, aunque sus nmeros
mento del parto; el nio que nace por la va natural son inferiores a los de Bacteroides, bifidobacterias,
es colonizado por bacterias adquiridas por va oral, fusobacterias y clostridias que son dominantes. A
que provienen principalmente de la microbiota fecal medida que el recuento de bacterias anaerobias
Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
estrictas aumenta en el colon, las anaerobias facul- tas concentraciones (127 mM) de cidos grasos vo-
tativas declinan, de tal manera que las primeras lle- ltiles (AGV) y el pH es bajo (5,4 - 5,9) mientras que
gan a superar a las segundas en una proporcin de en el colon izquierdo, los procesos de fermentacin
1.000:1. Este proceso sigue una secuencia que lleva son menos intensos y utilizan mayormente prote-
finalmente al establecimiento de una microbiota in- nas como sustrato; por lo tanto, la concentracin de
dividual y caracterstica. La complejidad de este eco- AGV es menor (90 mM) y el pH ms alto (6,6 - 6,9).
sistema confiere a la MI una cierta estabilidad que, Estas caractersticas hacen que las poblaciones bac-
en el largo plazo, la hace resistente a los cambios de terianas difieran en ambos segmentos del colon;
su medio ambiente. tambin existen diferencias con la microbiota fecal.
La MI no est distribuda homogneamente a lo La leche materna posee hidratos de carbono que fa-
largo del tubo digestivo ya que existe una gradiente vorecen el establecimiento de una MI caracterstica
prximo-distal de microorganismos. A pesar de ha- del lactante. La alta concentracin de lactosa de la
ber sido considerado como prcticamente estril leche materna (71 g/L) hace que este azcar no al-
durante mucho tiempo en razn de su pH bajo, el es- cance a ser digerido en su totalidad por la lactasa
tmago posee una microbiota poco numerosa pero del intestino proximal, y por lo tanto, cantidades de
especfica y, en particular, poblaciones endgenas este hidrato de carbono llegan al colon. Su fermen-
de lactobacilos; adems, puede ser colonizado por tacin por poblaciones bacterianas como lactobaci-
el patgeno H. pylori que est adaptado a este eco- los y bfidobacterias produce AGV que contribuyen
sistema extremo. Los recuentos de bacterias tienden a mantener bajo el pH del lumen. La leche materna,
a ser bajos en el duodeno y yeyuno, con predomi- contrariamente a la leche de vaca, contiene adems
nio de microorganismos aerobios (103 a 105/g); los altas concentraciones de oligosacridos complejos
recuentos aumentan en el leon (106 a 108/g) y la (~ 9-12 g/L), que actan tambin como factores bifi-
proporcin de anaerobios estrictos se incrementa. dognicos. Los nucletidos, as como algunos ppti-
La vlvula ileocecal impide el reflujo del contenido dos que provienen de la hidrlisis de la casena tales
cecal hacia los segmentos ms altos del intestino como el glicomacropptido, tambin estimulan el
delgado y contribuye a mantener niveles bacteria- crecimiento de las bifidobacterias. Ms recientemen-
nos relativamente bajos en el leon. La alteracin de te se ha descrito la presencia en la leche materna
la funcin de esta vlvula, descrita en pacientes con de bacterias lcticas, lactobacilos, bifidobacterias,
enfermedad de Crohn o con reseccin quirrgica, se lactococos, estreptococos, enterococos, etc., que
asocia con la contaminacin del leon terminal y con tambin podran contribuir al proceso de coloni-
malabsorcin de las sales biliares conjugadas y/o de zacin del tubo digestivo del recin nacido. Se han
vitamina B12, cuyo transporte activo se efecta en propuesto dos hiptesis para explicar este hallazgo:
dicha regin del intestino delgado. En el colon se la primera de ellas es la formacin de un biofilm que
encuentran las concentraciones ms elevadas de incorpora dichas bacterias en la superficie del pezn
bacterias, entre 109 y 1011/g de contenido colnico, y de los galactforos y que permitira su liberacin
principalmente anaerobios estrictos (>99.9%). en la leche durante el amamantamiento. La otra hi-
En el colon derecho se producen procesos intensos ptesis es que estas bacterias seran aportadas a la
de fermentacin de carbohidratos, las poblaciones leche por clulas inmunes (clulas dendrticas por
bacterianas estn en crecimiento activo, existen al- ejemplo) que seran capaces de fagocitar estas bacterias
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
en la mucosa intestinal de la madre y a continuacin salmonelosis o de clera. Las sales biliares vaciadas
transitar por la circulacin sistmica hasta la glndu- en el lumen duodenal tambin ejercen un efecto
la mamaria donde las liberaran en la leche. El hecho bactericida. El peristaltismo es otro mecanismo de
que la funcin gstrica de secrecin de cido clorh- defensa importante; su alteracin, que se traduce
drico est inmadura en el recin nacido, facilitara la por una menor velocidad de progresin del conteni-
sobrevida de las bacterias lcticas aportadas por la do intestinal o incluso su estancamiento, puede ser
leche materna y aumentara la probabilidad de que debida a frmacos, a asas ciegas o divertculos, o a
puedan colonizar el TD. De esta forma la leche ma- alteraciones de la inervacin autnoma (como en la
terna puede ser considerada como un simbitico ya diabetes mellitus o la esclerodermia) y se asocia r-
que est entregando al lactante posibles probiticos pidamente con la proliferacin de una MI anormal
(lactobacilos y bifidobacterias) y prebiticos (lactosa, en el lumen del segmento afectado. Esto puede re-
oligosacridos, nucletidos). La presencia de estos sultar en la aparicin del sndrome del asa ciega, con
distintos factores explica porqu las bifidobacterias deconjugacin de las sales biliares, malabsorcin de
son ms frecuentemente dominantes en las deposi- nutrientes y vitaminas y diarrea profusa.
ciones de los lactantes amamantados que en aque- El flujo de las secreciones hidroelectrolticas y en-
llos que reciben frmulas lcteas basadas en la le- zimticas de la mucosa digestiva y de sus glndulas
che de vaca. Se considera que los nios alimentados anexas arrastra mecnicamente bacterias y otros
con leche materna tienen una MI ms homognea agentes exgenos potencialmente patgenos y fa-
vorece su eliminacin. La liberacin de lisozima y
que aquellos que reciben frmulas lcteas, con
defensinas con actividad antibitica por las clulas
recuentos ms bajos de clostridios, enterococos,
de Paneth de la mucosa intestinal, tambin contri-
Klebsiella y Enterobacter y ms altos de bifidobacte-
buye a controlar la proliferacin de los microorga-
rias y lactobacilos. Cabe destacar, sin embargo, que
nismos en el fondo de las criptas. El mucus del tubo
el enriquecimiento cada vez ms comn de las for-
digestivo est formado principalmente por glicopro-
mulas infantiles con fructo- y/o galacto-oligosacri-
tenas de alto peso molecular, las mucinas, que son
dos tiende a disminuir las diferencias en la compo-
secretadas por las clulas caliciformes del epitelio y
sicin de la MI entre los recin nacidos alimentados
forman complejos macromoleculares con los ppti-
con leche materna o con frmula. dos en forma de trbol (trefoil factors) liberados por
estas mismas clulas. El mucus forma una capa con-
Mecanismos de control de la microbiota tinua y viscosa adherida a la superficie de la mucosa
intestinal por el husped y tiene la capacidad de ligar molculas y de aglutinar
bacterias mediante los residuos glucdicos de sus ca-
El organismo posee diversos mecanismos destina- denas de hidratos de carbono; adems, el mucus in-
dos al control de la proliferacin de los microorga- hibe la adherencia de bacterias al epitelio intestinal.
nismos presentes en el tubo digestivo. La acidez La misma microbiota residente representa un pode-
gstrica es uno de los ms eficaces, ya que el cido roso mecanismo de defensa que acta por diversos
clorhdrico es un excelente bactericida. Su disminu- medios: ocupa nichos especficos en la superficie de
cin debido al consumo de frmacos, (bloqueadores la mucosa y en el lumen intestinal, compite por nu-
de la bomba de protones o de los receptores H2 de trientes e inhibe el crecimiento de microorganismos
histamina), a procedimientos quirrgicos y al enve- patgenos a travs de la produccin de perxido de
jecimiento, se asocia con el sobrecrecimiento de hidrgeno, bacteriocinas, AGV y el mantenimiento
coliformes y de otros microorganismos gram negati- de un potencial de xido-reduccin bajo. Por otra
vos en el estmago y el duodeno. Los pacientes con parte, existen tanto en el epitelio como en la mu-
aclorhidria tienden a sufrir episodios ms graves de cosa subyacente, distintos tipos de clulas inmunes
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
por el contrario, son activados y algunas molculas no, pero en menor cantidad. Cuando este equilibrio
son transformadas en carcingenos. La MI tambin es adecuado, la microbiota acta como una barre-
puede metabolizar los polifenoles y otros fitoqumi- ra que impide la multiplicacin de estos patgenos
cos aportados por la dieta. Estos compuestos, que as como su fijacin a la mucosa gastrointestinal y la
se encuentran generalmente en forma glicosilada generacin de efectos nocivos que se pueden tra-
en las frutas y verduras, casi no son absorbidos en ducir por la aparicin de diarrea u otros sntomas
el intestino delgado y tienden a acumularse en el gastrointestinales. Las alteraciones de la microbiota
colon. Algunas poblaciones bacterianas tienen la disminuyen la eficiencia de la funcin de barrera y
capacidad de deglicosilar estos compuestos o me- favorecen el desarrollo de patgenos y la aparicin
tabolizarlos; las agliconas y/o los metabolitos resul- de sintomatologa. Estos cambios de la microbiota
tantes pueden ser absorbidos, pasar a la circulacin pueden ocurrir en forma fisiolgica, como sucede
y ejercer efectos fisiolgicos de inters para la salud durante el proceso de envejecimiento, en el cual los
del consumidor. niveles de bifidobacterias o de lactobacilos tienden a
disminuir. Por otra parte, factores de la vida cotidia-
Funciones de defensa na tambin pueden ejercer efectos negativos sobre
Como se describi anteriormente, la MI ejerce un la MI como el estrs (tanto fsico como psicolgico),
efecto de barrera frente a la multiplicacin de pat- el consumo de alimentos con contaminantes y el
genos oportunistas, porque compite en forma muy agua con alto contenido de cloro. Los antibiticos
eficiente por los sitios de adherencia a la mucosa y ejercen profundos efectos sobre la MI dependiendo
por los nutrientes y porque puede inhibir su creci- de la especificidad de su actividad bactericida, de su
miento a travs de la liberacin de bacteriocinas y va de administracin y de su concentracin en el lu-
otras molculas con actividad antibitica (H2O2). La men del colon. En general, la administracin de an-
MI, adems, tiene un papel importante en la regu- tibiticos se asocia con disminuciones considerables
lacin del sistema inmune, como lo demuestran los y transitorias de los recuentos de aerobios y anaero-
animales axnicos, que tienen una mucosa intesti- bios, que vuelven a sus niveles originales pocos das
nal con muy pocos linfocitos y clulas plasmticas, despus de la interrupcin del tratamiento. La dismi-
pocos folculos linfoides, placas de Peyer de menor nucin o la eliminacin de poblaciones bacterianas
tamao y niveles bajos de IgAs en su intestino en dominantes puede dejar el campo libre a patgenos
comparacin con los animales convencionales. La oportunistas que se vuelven capaces de desarrollar
MI contribuye a la maduracin y educacin del sus capacidades patgenas. El ejemplo ms conoci-
sistema inmune del recin nacido promoviendo en do es el de Clostridium difficile que produce dos toxi-
particular el desarrollo del fenmeno de toleran- nas (A y B) entero- y citotxica, respectivamente, y es
cia oral a antgenos de la dieta y bacterianos. Tam- responsable de la enterocolitis pseudomembranosa.
bin contribuye a la modulacin de la inmunidad en Prcticamente todos los antibiticos son capaces de
el adulto; las alteraciones de la MI se asocian con alterar este equilibrio entre especies bacterianas y
desequilibrios del sistema inmune y el desarrollo de de permitir la proliferacin de C. difficile. El consumo
patologas como las alergias y enfermedades auto- regular de antiinflamatorios, laxantes o anticidos
inmunes o inflamatorias. tambin altera el equilibrio de la flora as como los
tratamientos de radio- o quimioterapia en los pa-
Factores capaces de alterar la cientes con tumores malignos.
microbiota intestinal Finalmente, varios factores surgidos recientemente
en la historia del ser humano probablemente estn
Existe un delicado equilibrio entre los microorga- impactando en forma sostenida la MI, alterando
nismos inocuos, que constituyen la parte dominan- paulatinamente su composicin de generacin en
te de la MI, y aquellos potencialmente patgenos, generacin, sin que se conozcan las repercusiones
que tambin pueden estar presentes en el intesti- de estos cambios a ms largo plazo.
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
Tabla 1. Factores que surgieron en el ltimo siglo y que impactan en forma paulatina la composicin de la MI del ser humano.
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
expresin intestinal de Fiaf (Fasting-induced adipo- normalizan a medida que los sujetos pierden peso.
cyte factor), una hormona que es expresada en for- Otros estudios han confirmado la existencia de al-
ma constitutiva en la mucosa intestinal de los rato- teraciones de la MI en la obesidad, aunque existen
nes axnicos y que acta como inhibidor circulante diferencias importantes en las poblaciones bacteria-
de la LPL. En consecuencia, los ratones axnicos se nas involucradas, debido probablemente a las carac-
ven protegidos de la obesidad cuando son alimen- tersticas de los sujetos reclutados, su dieta o a las
tados con una dieta hipergrasa; adems, presentan metodologas utilizadas para caracterizar la MI.
una tasa ms elevada de oxidacin de cidos grasos Tambin se ha propuesto que los cambios de la MI
en su msculo esqueltico, capacidad que se pierde en los obesos no se deben a la obesidad per se sino
despus de la convencionalizacin. Estos resulta- al contenido de grasa de la dieta. Por ejemplo, se
dos sugieren que en el marco de la coevolucin MI/ ha demostrado que la administracin de una dieta
husped, la estimulacin del almacenamiento de hipergrasa a ratones knock out para RELM- (Re-
energa en forma de grasa pudo haber representado sistin-like molecule-), que se caracterizan por ser
una ventaja selectiva para el ser humano, probable- ms resistentes a la obesidad, reproduce la altera-
mente en pocas ancestrales, cuando era ms difcil cin de la relacin Firmicutes/Bacteroidetes inde-
conseguir alimentos y las hambrunas eran ms fre- pendientemente del fenotipo obeso o no obeso de
cuentes. Por lo tanto la MI puede ser considerada los animales. En otros estudios, la dieta hipergrasa
como un nuevo aspecto del fenotipo ahorrativo del aumenta las bacterias gram negativas (que sinteti-
ser humano. zan lipopolisacrido [LPS]) de la MI a expensas de
Por otra parte, la MI de los ratones obesos ob/ob (cau- las bacterias gram positivas, adems de afectar la
sados por una mutacin del gen de la leptina) mues- funcin intestinal de barrera de los animales. Este
tra un aumento de ms del 50% en las concentra- fenmeno resulta en incrementos de la concentra-
ciones de Firmicutes y una disminucin correlativa cin plasmtica de LPS generando, por lo tanto, una
de los Bacteroidetes en comparacin con los rato- endotoxinemia metablica. Los animales afectados
nes con peso normal. A pesar de que las concentra- muestran aumentos de sus concentraciones plas-
ciones cecales de AGV sean mayores en los ratones mticas y tisulares de marcadores de inflamacin
obesos, la cantidad de energa excretada en sus de- (TNF-, IL-6, IL-1, MIP-1) y de estrs oxidativo, y
posiciones es menor, lo que indica que el proceso de desarrollan resistencia a la insulina. Gran parte de
extraccin de energa a partir de los alimentos por la estas alteraciones inducidas por la dieta rica en gra-
MI y su absorcin son ms eficientes en los obesos. sa son reproducidas por la infusin subcutnea cr-
Una explicacin para este hallazgo es que el nmero nica de LPS. En forma interesante, la administracin
de genes dedicados a la hidrlisis de polisacridos es de prebiticos protege de estas alteraciones, proba-
mucho mayor en la microbiota de los animales obe- blemente a travs de su fermentacin y de la gene-
sos que en la de sus homlogos con peso normal. Es racin de AGV capaces de estimular la liberacin de
interesante notar que los ratones axnicos con peso GLP-2, una hormona digestiva con actividad trfica
normal que son convencionalizados con la MI de ra- para la mucosa intestinal, por las clulas enteroen-
tones obesos, almacenan ms grasa corporal y ga- docrinas del epitelio intestinal.
nan ms peso que cuando son convencionalizados Corroborando estos hallazgos, la ingesta de una co-
con la MI de ratones con peso normal, sugiriendo mida hipergrasa aumenta las concentraciones plas-
que se trata de una caracterstica de la microbiota mticas de LPS en sujetos sanos, lo que contribuye
que es transmisible. En forma similar con lo obser- al desarrollo de un estado inflamatorio postprandial
vado en el ratn, la MI del ser humano obeso tam- y a la activacin de las clulas endoteliales; un es-
bin muestra un mayor porcentaje de Firmicutes tudio en 200 varones tambin ha descrito una co-
y menor de Bacteroidetes; dichas alteraciones se rrelacin entre la endotoxinemia y el consumo de
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
energa y de grasa. Sin embargo, hasta la fecha no se El concepto de que algunos alimentos podran con-
han reportado alteraciones de la funcin intestinal tener bacterias benficas fue planteado por Ilya
de barrera en los obesos. Metchnikoff, premio Nobel de fisiologa en 1908.
Este cientfico estudi un grupo de campesinos lon-
Probiticos gevos de Bulgaria cuya dieta se caracterizaba por el
consumo de grandes cantidades de yogurt. De dicho
Origen de los probiticos producto aisl una cepa de Lactobacillus y propu-
so que este microorganismo poda implantarse en
El origen de los probiticos se remonta probable- el colon, donde inhiba la proliferacin de agentes
mente a la antigedad, cuando el ser humano em- indeseables y neutralizaba las aminas, el amonio y
pez en forma emprica a utilizar los procesos de otras sustancias txicas generadas por reacciones
fermentacin para mejorar la conservacin de sus qumicas de tipo putrefactivo en que participaban
alimentos. Prcticamente todas las materias primas algunas bacterias residentes del colon. El restableci-
alimentarias, tanto vegetales como animales, pue- miento de un balance apropiado de la MI por la flo-
den ser fermentadas originando una variedad in- ra acidfila a expensas de las bacterias putrefactivas
mensa de productos. Se estima que se fabrican en prevendra las enfermedades degenerativas y mejo-
el mundo ms de 3.500 tipos de alimentos fermen- rara la calidad de vida de los consumidores, favo-
tados artesanales que representan alrededor del reciendo un envejecimiento saludable. En el mismo
30% de los alimentos consumidos. Las bacterias que
perodo, Tissier describi que bacterias bifurcadas, a
participan de estos procesos fermentativos varan
las que llam Bacillus bifidus y que posteriormente
segn las zonas geogrficas y las materias primas
fueron denominadas Bifidobacterium, predominaban
utilizadas, pero un factor comn es en general la
en las heces de los nios amamantados y que cuan-
presencia de bacterias lcticas que pertenecen a los
do se sustitua la leche materna por leche de vaca
gneros Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus,
y/u otros alimentos, su microbiota se volva ms va-
Lactococcus, etc., aunque existan diferencias consi-
riada y desapareca el predominio de las bifidobac-
derables en cuanto a las especies y sobre todo en las
terias. Como los lactantes amamantados son ms
cepas involucradas.
El consumo regular de alimentos fermentados arte- resistentes a la diarrea aguda, Tissier atribuy esta
sanales significa que el tubo digestivo del ser huma- ventaja a la proliferacin de las bifidobacterias en el
no recibe diariamente una gran cantidad y diversi- colon de los lactantes amamantados.
dad de bacterias lcticas, algunas de ellas capaces
de sobrevivir este proceso. Se considera que existe Definiciones, criterios de seleccin
una interrelacin estrecha entre las poblaciones de y microorganismos implicados
bacterias lcticas autctonas que forman parte de la
MI del ser humano y aquellas poblaciones alctonas La palabra probitico fue usada con su significa-
que, desde periodos ancestrales, han sido aportadas do actual por Parker quien la acu para describir
por la dieta. Tanto la industrializacin de la elabora- organismos o sustancias que contribuyen al balan-
cin de alimentos como los progresos en los proce- ce de la MI. Unos 15 aos despus, Fuller extendi
sos de esterilizacin/pasteurizacin que ocurrieron este concepto definiendo a las bacterias probiticas
en el siglo XX han conllevado una disminucin de las como suplementos microbianos vivos que afectan
cantidades de bacterias lcticas vivas consumidas y de manera positiva al husped animal, porque me-
de su diversidad (ya que las empresas de alimentos joran su balance microbiano intestinal. Esta de-
de todo el mundo tienden a utilizar los mismos fer- finicin, ms amplia e inclusiva, enfatiza el reque-
mentos lcticos comerciales). rimiento de que los probiticos estn vivos al ser
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
ingeridos, que ejercen influencias positivas sobre de manera de poder obtener en el producto concen-
la MI del husped y que significan beneficios para traciones que sean compatibles con sus efectos sobre
ste. A lo largo de los aos se fueron estableciendo el organismo (generalmente >107microorganismos/g
consensos acerca de una definicin ms precisa de de producto al momento del consumo) y debe ser
probitico que fue finalmente formulada por un Co- viable durante el perodo de almacenamiento del
mit Experto de OMS/FAO que los describi como producto a 4oC; adems, debe resistir satisfactoria-
microorganismos vivos que, cuando son ingeridos mente a los procesos de congelacin, liofilizacin o
en nmeros adecuados como parte de un alimen- atomizacin (spray-drying) y no debe alterar el sabor
to, aportan beneficios a la salud del husped. Estas o la consistencia del producto, ni interferir negativa-
definiciones ponen nfasis en el concepto que para mente con las otras cepas lcticas presentes. Por otra
que los probiticos ejerzan sus efectos deben ser parte, sus caractersticas funcionales deben persistir
ingeridos en nmeros que deben exceder un cierto cuando est incorporado al producto.
umbral. Durante los ltimos aos se ha evaluado un nmero
Para ser considerada como probitico, una bacteria considerable de bacterias con el fin de determinar
debe satisfacer ciertos requerimientos: ser de ori- si poseen propiedades que representen un poten-
gen humano (aunque algunas especies provienen de cial probitico. La Tabla 2 es una lista parcial de las
plantas o productos lcteos) y ser capaces de resistir principales cepas probiticas para las cuales existe
los efectos de la acidez gstrica, de las sales biliares evidencia de efectos benficos sobre la salud. Es
conjugadas y de las enzimas intestinales y pancre- importante destacar que dichos efectos son cepa-
ticas de manera de poder sobrevivir a su trnsito a especficos: diferentes cepas de una misma especie
lo largo del tubo digestivo y ejercer los efectos fa- pueden tener capacidades funcionales diferentes,
vorables. Adicionalmente, deben ser capaces de ad- incluso antagnicas. En la actualidad la mayora de
herirse a las clulas del epitelio gstrico, intestinal o los probiticos comercializados pertenecen a los g-
colnico, propiedad que facilita su persistencia en el neros Lactobacillus o Bifidobacterium. Existen tambin
TD. Cabe destacar, sin embargo, que todos los ensa- microorganismos no lcticos que se usan como pro-
yos clnicos realizados indican que los probiticos no biticos, como cepas especificas de E. coli, o levadu-
colonizan el tubo digestivo en forma permanente, ras como Saccharomyces boulardii, aislada a partir
sino que desaparecen en una a tres semanas una de la piel de una fruta tropical, que no son incorpo-
vez interrumpido el consumo del producto que los radas a alimentos.
contiene. Los nicos ejemplos de colonizacin ms La seleccin de estas cepas se ha traducido en el
permanente, ocurren cuando madres embarazadas desarrollo de numerosos productos alimenticios.
consumen un probitico antes del parto y ste colo- Si bien la mayora de los productos que contienen
niza el tubo digestivo del recin nacido al momento probiticos son lcteos, los progresos de la ingenie-
del nacimiento. En esta situacin especial se han ra de alimentos estn permitiendo incorporar estos
descrito tiempos de permanencia de hasta dos aos microorganismos en forma deshidratada (mediante
del probitico en el intestino. liofilizacin o secado-spray) o microencapsulada a
El microorganismo probitico debe ser acuciosa- una gama cada vez ms amplia de productos tales
mente caracterizado tanto fenotpica como geno- como frmulas infantiles, jugos de fruta, leche en
tpicamente y su inocuidad debe ser comprobada. polvo, chocolate, helados, goma de mascar, etc.,
El candidato probitico debe adems ser manejable incluyendo productos horneados gracias al uso de
tecnolgicamente por la empresa que lo est utilizan- microorganismos esporulantes como Bacillus coa-
do. Esto significa que su cultivo no debe ser fastidioso, gulans.
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
mostrar por mtodos moleculares que los microor- ministracin de L. rhamnosus GG (LGG), L. reuteri,
ganismos involucrados provenan de un alimento B. lactis Bb12, B. breve o S. thermophilus 065 acorta
que contena un probitico, esto no ha podido ser en aproximativamente un da la duracin de los epi-
confirmado en la mayora de los casos, sugiriendo sodios. An si este efecto aparece como modesto,
por lo tanto que se trataba de microorganismos considerando el gran nmero de nios afectados
autctonos provenientes de la MI de los afectados. y la frecuencia con que estos episodios se repiten,
Cabe destacar que la mayor parte de estos pacientes representa una disminucin importante de la carga
tenan patologas intercurrentes graves tales como que deben afrontar los servicios de salud en trmi-
sndrome del intestino corto, sondas para alimen- nos de nmeros de consultas, hospitalizaciones, tra-
tacin enteral o catteres endovenosos centrales tamientos y costos. La administracin de L. reuteri o
instalados en forma crnica, o comorbilidades de de LGG se asocia con una menor excrecin fecal de
alta gravedad. Conviene subrayar adems que estos rotavirus, tanto durante el episodio de diarrea como
casos son tan escasos comparados con la pobla- en la etapa de convalecencia, y con aumentos de la
cin consumidora de productos con probiticos, que respuesta de IgAs especfica anti-rotavirus, fenme-
pueden ser considerados como anecdticos. Existe nos que podran disminuir los casos secundarios.
un consenso creciente entre los especialistas que Este efecto es cepa-especfico; no se han observa-
los probiticos no deben ser administrados a indi- do efectos comparables sobre la diarrea de origen
viduos que estn en riesgo de desarrollar una falla bacteriano.
orgnica. El riesgo asociado con la administracin de La diarrea asociada con los antibiticos (DAA) ocurre
bacterias probiticas es, sin embargo, mnimo si se generalmente en asociacin con la administracin de
tiene en cuenta que han sido administradas a indi- antibiticos capaces de disminuir la poblacin resi-
viduos que han sufrido traumatismos graves, inter- dente de bacterias anaerbicas, siendo el principal
venciones quirrgicas complejas, incluyendo casos microorganismo involucrado Clostridium difficile y
de trasplante heptico o pancreato-duodenectoma, con menor frecuencia Klebsiella oxytoca, salmone-
cirrosis heptica y encefalopata heptica leve a mo- llas multiresistentes, C. albicans y C. tropicalis. La in-
derada, as como a prematuros de muy bajo peso cidencia de DAA oscila entre 5 y 25%, dependiendo
de nacimiento, ancianos, mujeres embarazadas, pa- del tipo de antibitico empleado; los sntomas varan
cientes con VIH u oncolgicos sin que se hayan re- desde episodios leves hasta cuadros muy graves, ta-
portado efectos adversos. les como el megacolon txico, que pueden poner en
peligro la vida de los afectados. La administracin de
Los probiticos en la diarrea aguda y la diarrea S. boulardii o de algunos lactobacilos ha demostrado
asociada a antibiticos representar una opcin teraputica, especialmente
en el caso de C. difficile. El efecto de S. boulardii est
La diarrea aguda sigue causando entre uno y tres mi- asociado con su capacidad de neutralizar las citotoxi-
llones de muertes cada ao en la poblacin peditri- nas producidas por este agente porque libera una
ca y es una de las principales causas de malnutricin; proteasa capaz de degradarlas as como a su recep-
incluso explica el 13% de las hospitalizaciones en tor en la mucosa colnica. S. boulardii ejerce tam-
pases desarrollados como los Estados Unidos. A me- bin efectos trficos sobre la mucosa intestinal, debi-
dida que mejoran las condiciones de salubridad, la do a su alto contenido de poliaminas y tiene efectos
incidencia de diarrea asociada con bacterias como E. antiinflamatorios, debido a la modulacin de las vas
coli y Shigella disminuye mientras que aumentan los de sealizacin de la MAP-quinasa y del NF-B, que
casos de diarrea asociada con rotavirus y norovirus. resulta en una menor secrecin de interleuquina (IL)-
Distintos ensayos clnicos han mostrado que la ad- 8 por las clulas epiteliales activadas.
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
Los probiticos en la diarrea del viajero resultados clnicos de los probiticos son difciles de
interpretar debido al empleo de diferentes vehcu-
La diarrea del viajero afecta mayormente a indivi- los para su administracin y a los diversos patgenos
duos que viajan desde un pas con buen saneamien- contra los que deben actuar. La administracin de los
to ambiental a regiones menos desarrolladas; sin probiticos debera comenzar dos o tres das antes
embargo, tambin afecta a individuos que viajan de la exposicin y debera ser continuada por una
en sentido contrario, lo que significa que para este semana ms o menos despus que dicha exposicin
cuadro no existen lugares protegidos. Se estima que ha concluido.
es el resultado de la ingestin de alimentos, agua o
cualquier otra bebida contaminados con microorga- Los probiticos y la colonizacin
nismos de origen fecal. El perodo de incubacin es
por H. pylori
de dos a tres das y la duracin de los sntomas es
variable; en general el episodio es autolimitado y se
H. pylori es un patgeno altamente prevalente que
caracteriza por evacuaciones diarreicas, dolor abdo-
coloniza la superficie de la mucosa gstrica de los
minal clico, vmitos y fiebre baja. En algunos casos
seres humanos; es el agente etiolgico de la lcera
los sntomas son intensos y los pacientes pueden
gastroduodenal y es considerado un factor de ries-
llegar a grados importantes de deshidratacin que
requieren su hospitalizacin; esto es especialmente go para el cncer gstrico. La colonizacin por este
notable en los nios, los pacientes con compromi- agente es precoz y afecta a una alta proporcin de la
so previo de su sistema inmune y los ancianos. La poblacin infantil en los pases en vas de desarrollo.
mayor parte de los episodios son causados por en- Aunque los individuos colonizados desarrollan una
teropatgenos bacterianos (E. coli enteropatgeni- gastritis crnica, la mayora permanece asintom-
ca, E. coli enterotoxignica, E. coli enteroagregativa, tica y, por lo tanto, no debera recibir tratamientos
distintas cepas de Salmonella o Shigella, Campylo- con antibiticos. Los tratamientos de erradicacin
bacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Plesiomonas tienen alto costo, no son totalmente efectivos de-
shigelloides, Vibrio parahaemolyticus, Aeromonas bido a la aparicin de resistencia y se asocian con
hydrophila y Vibrio cholerae), parsitos (Giardia lam- efectos adversos que afectan su cumplimiento. Ade-
blia, Entamoeba histolytica, Cyclospora y Cryptospo- ms, en el caso de la poblacin peditrica, muchos
ridium) o virus (rotavirus y norovirus). En un tercio de los nios tratados vuelven a ser colonizados rpi-
de los pacientes no se identifica ningn agente etio- damente. Por estas razones, se ha propuesto que los
lgico potencial. probiticos podran representar herramientas tiles
La mejor estrategia para enfrentar la diarrea del via- para el manejo de la colonizacin por H. pylori en
jero es la prevencin. Sin embargo, en muchos casos poblaciones colonizadas y asintomticas. Algunos
es necesario llegar a algn tipo de tratamiento y los probiticos ejercen actividades bactericidas frente a
probiticos han sido utilizados con este objetivo; H. pylori a travs de la liberacin de bacteriocinas y
desde el punto de vista conceptual es lgico usar los tal vez de cidos orgnicos, o inhiben su adheren-
probiticos ya que son inocuos, compiten con los cia a las clulas epiteliales gstricas, interfiriendo la
enteropatgenos y han demostrado ser efectivos. En colonizacin de la mucosa del estmago. Muchas
ensayos controlados con placebo se demostr que cepas probioticas ejercen actividades antioxidantes
S. boulardii es efectivo, pero los resultados varan y antiinflamatorias, que son de utilidad para dis-
dependiendo del rea a la que se traslada el viajero; minuir la intensidad de la gastritis asociada con la
Lactobacillus GG tambin fue efectivo. Las mezclas presencia de H. pylori. Se ha mostrado, por ejem-
de probiticos han producido resultados variables. plo, que la administracin por cuatro semanas de un
Algunas de las diferencias geogrficas en cuanto a los producto con L. johnsoni NCC533 a nios chilenos
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
ciendo cambios en los parmetros funcionales de la mento afectado es necesaria, debido principalmen-
mucosa del colon y en la proteccin de su superficie te al riesgo de transformacin maligna.
frente a patgenos potenciales. En la patogenia de las EII interviene la susceptibili-
L. acidophilus NCFM induce en forma especfica la dad gentica del husped y la desregulacin del sis-
expresin de receptores opioides y endocanabinoi- tema inmune y de la MI. El papel de la MI en el desa-
des en clulas epiteliales intestinales. En un mode- rrollo de ambos cuadros inflamatorios est ilustrado
lo de hipersensibilidad visceral en ratas, esta cepa por el hecho que algunos antibiticos, como el me-
ejerce efectos analgsicos, elevando el umbral de tronidazol y el ciprofloxacino, son capaces de inducir
dolor en forma similar a lo que produce la morfina. remisiones. La disminucin o desaparicin de pobla-
Estas observaciones sugieren que la MI puede influir ciones bacterianas antiinflamatorias como aquellas
sobre la percepcin visceral de los seres humanos. de Faecalibacterium prausnitzii o de Bifidobacte-
Dicha actividad analgsica podra explicar el efecto rium y el consecuente aumento de poblaciones con
de la administracin de L. reuteri para disminuir el mayor actividad proinflamatoria, podran favorecer
llanto de lactantes con clicos. la induccin y el mantenimiento de los procesos in-
La mayora de los estudios controlados acerca de los flamatorios intestinales a travs de interrelaciones
efectos de los probiticos sobre la evolucin del SII, complejas con el sistema inmune local. Este concep-
ponen de manifiesto que esos inducen algn grado to representa tambin la base racional para el uso
de mejora de la sintomatologa y del ndice de cali- de los probiticos. Muchos de los ensayos clnicos
dad de vida, con estabilizacin de la MI, regulacin destinados a evaluar el efecto de los probiticos en
del tiempo de trnsito intestinal, pero sin cambios la EII fueron realizados con bajos nmeros de pa-
de la concentracin fecal de cidos grasos de cadena cientes y a veces en forma no controlada y abierta,
corta o de los parmetros que indican la presencia lo que limita sus conclusiones. La cepa probitica E.
de procesos inflamatorios, como la protena C-reac- coli Nissle 1917, utilizada en tres estudios distintos
tiva. con un total de 567 pacientes con CU en remisin,
no afecta la tasa de recadas, en comparacin con
Los probiticos y las enfermedades el placebo (5-ASA); sin embargo, esta misma cepa
inflamatorias crnicas del tubo digestivo disminuye la recurrencia postoperatoria, en un estu-
dio efectuado en 28 pacientes con EC. VSL3, un pre-
La colitis ulcerativa (CU) y la enfermedad de Crohn parado probitico constituido por la asociacin de
(EC) son enfermedades inflamatorias crnicas del cuatro cepas de lactobacilos (L. casei, L. plantarum,
tubo digestivo (EII) que se caracterizan por episodios L. acidophilus y L. delbrueckii subespecie bulgaricus),
recurrentes de diarrea, frecuentemente con sangre, tres cepas de bifidobacterias (B. longum, B. breve y
dolor abdominal, fiebre, malestar generalizado y B. infantis) y una cepa de estreptococos (S. salivarius
prdida de peso. La CU est principalmente confina- subespecie thermophilus) ha mostrado ser capaz de
da al colon, mientras que la EC afecta cualquier seg- reducir la tasa de recadas de pacientes en remisin
mento del tubo digestivo y presenta a veces mani- con pouchitis refractaria o con EC en cuatro estu-
festaciones extraintestinales. La incidencia de estas dios distintos. En algunos pacientes se detectaron
patologas vara entre 3 y 15 por 100.000 habitantes disminuciones de la activacin del NF-B junto con
en los pases desarrollados y tiende a aumentar en aumentos de la liberacin de citoquinas antiinfla-
los pases emergentes, como es el caso de Chile. El matorias. En otras investigaciones, utilizando por
tratamiento mdico busca inducir la remisin de los ejemplo Lactobacillus GG o L. johnsonii NCC533, los
episodios agudos de inflamacin a travs de la ad- resultados no fueron concluyentes. Tal como se ha
ministracin de distintos tipos de antiinflamatorios; observado en otras patologas, los efectos protecto-
en una proporcin de los casos la reseccin del seg- res de los probiticos parecen ser cepa-especficos.
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
Una revisin reciente del Cochrane Database des- las clulas del epitelio colnico. El butirato tambin
aconseja el uso de probiticos en el manejo de la EC. disminuye el nmero de focos crpticos aberrantes
en ratas tratadas con azoximetano, un poderoso car-
Probiticos y cncer cingeno.
Otros mecanismos a travs de los cuales los probi-
El cncer colorectal (CCR) es la tercera forma ms ticos pueden actuar como factores antitumorales,
prevalente de este tipo de enfermedad tanto en los estn relacionados con la estimulacin de la inmu-
varones como en las mujeres. Diversos estudios epi- nidad local y sistmica (a travs del aumento de la
demiolgicos sugieren que existe una relacin entre actividad de las clulas NK citotxicas, por ejemplo)
la aparicin de cnceres del colon y la calidad de la y la produccin de molculas que neutralizan o blo-
dieta. Es probable que la MI est involucrada en el quean mutgenos, o que pueden tener actividades
desarrollo del CCR debido a que ciertas poblaciones antioxidantes.
bacterianas expresan actividades enzimticas invo- Aunque la evidencia acerca de los efectos benficos
lucradas en la generacin de productos mutagni- de los probiticos en la tumorignesis humana son
cos o procarcinognicos en el lumen colnico. Existe indirectos, se est acumulando una cantidad de in-
evidencia de que el consumo de productos lcteos formacin proveniente de modelos experimentales
fermentados que contienen lactobacilos y bifido- que sugieren que estos agentes pueden tener efec-
bacterias puede tener un papel en la prevencin tos antineoplsicos. La necesidad de practicar estu-
del CCR, pero los mecanismos responsables de este dios cuidadosamente planificados y de largo plazo
efecto no se conocen en detalle. El consumo por en seres humanos es evidente por s misma, ya que
sujetos sanos por 10 das de L. acidophilus NCFM y estas bacterias pueden ser herramientas tiles en
N-2 disminuye las actividades de la -glucuronidasa, la prevencin de las etapas ms tempranas del co-
nitroreductasa y azoreductasa fecales, que estn mienzo de la evolucin del cncer.
involucradas en la produccin de molculas procar-
cinognicas; dichas actividades se incrementan nue- Probiticos e infecciones
vamente al interrumpir el consumo de estas cepas.
respiratorias altas
Algunas cepas como L. casei Shirota tienen efectos
similares mientras otras (L. rhamnosus DR20, L. plan-
Adems de impactar positivamente el TD, los pro-
tarum 299v) no causan disminuciones de estas en-
biticos tambin pueden inducir cambios en rga-
zimas.
nos distantes. Alrededor de 15 ensayos clnicos han
Los probiticos tambin pueden jugar un papel pro-
evaluado los efectos del consumo de mezclas de
tector porque secuestran o degradan carcingenos,
probiticos utilizando cepas de Lactobacillus o de
muchos de los cuales provienen de la dieta occiden-
tal, rica en carnes rojas. Estudios en ratones indican Bifidobacterium o combinaciones de ambos en in-
que algunos lactobacilos disminuyen la captacin dividuos afectados por episodios de resfro comn
de mutgenos por diferentes tejidos. Observacio- u otros tipos de infecciones respiratorias altas. En
nes en voluntarios humanos han evidenciado que el la mayora de los estudios los probiticos no pare-
consumo de productos con lactobacilos disminuye cen afectar la incidencia de los episodios de resfro,
la excrecin urinaria y fecal de mutgenos. Adicio- pero disminuyen la intensidad de la sintomatologa
nalmente, la fermentacin bacteriana produce AGV respiratoria y su duracin, adems de disminuir, en
a partir de los polisacridos fermentables y el cido algunos casos, el consumo de antibiticos asociado
butrico as formado adems de su efecto antiinfla- a estos cuadros y el ausentismo escolar o laboral.
matorio, estimula la diferenciacin y apoptosis en
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
lud han sido ampliamente evaluados. La inulina, por estos resultados en seres humanos. Los prebiticos
ejemplo, es una mezcla de polmeros formados por pueden contribuir tambin a la restauracin de la
unidades de fructosa que se unen formando cade- homeostasis de la microbiota intestinal cuando esta
nas lineales con grados variables de polimerizacin; es alterada, por ejemplo, por la administracin de
al inicio de la cadena hay generalmente una nica antibiticos.
unidad de glucosa que proviene de la molcula de
sacarosa que inicia la estructura lineal. La inulina es Los prebiticos y el riesgo
obtenida de la raz de la achicoria despus de un de cncer del colon
proceso de extraccin con agua caliente. En algunos
alimentos puede ser usada como sustituto de la gra- La fibra diettica ha sido considerada un factor que
sa, ya que mejora su textura y palatabilidad mien- participa en la proteccin frente al desarrollo del
tras que al mismo tiempo disminuye su densidad cncer colorectal. En modelos animales de tumori-
energtica. gnesis colnica, inducida en ratas mediante la ad-
Ms recientemente estn comenzando a ser utiliza- ministracin de azoximetano, la administracin de
dos por la industria de alimentos nuevos prebiti- oligofructosa (10%) en la dieta disminuy el nmero
cos, naturales (oligosacridos de la soya, almidones de criptas aberrantes en el epitelio del colon y su
resistentes, etc.) o sintticos (xilooligosacridos, lac- evolucin hacia tumores malignos. Por otra parte,
tosacarosa, polidextrosa, lactulosa, etc.), muchos de se ha demostrado que los FOS y GOS inhiben en el
los cuales han sido desarrollados en Japn, donde colon la expresin de actividades procarcinognicas
algunos estn siendo comercializados. Sin embargo, de origen bacteriano, tales como la beta-glucuroni-
es importante recalcar que muchos de estos nuevos dasa, la nitroreductasa y la azoreductasa. No se ha
compuestos han sido estudiados principalmente en aclarado si estos efectos se deben a la inhibicin
sistemas in vitro y en modelos animales y que, por directa de estas actividades por los prebiticos o si
lo tanto, es necesario efectuar estudios clnicos para esto se debe al aumento de los recuentos de bifi-
confirmar su inocuidad as como sus efectos saluda- dobacterias y lactobacilos y/o a la disminucin de
bles en los seres humanos. otras poblaciones de bacterias, tales como aquellas
pertenecientes al gnero Clostridium. Otro aspecto
Prebiticos y efectos antibacterianos importante, que contribuye a la disminucin del
riesgo de CCR, es la concentracin cecal de butirato.
Los prebiticos podran ejercer efectos antibacte- Este AGV es importante en el mantenimiento de un
rianos a travs de los AGVs liberados durante los epitelio colnico saludable debido a que es la prin-
procesos de fermentacin, que disminuyen el pH cipal fuente de energa para los colonocitos y favo-
del lumen del colon e inhiben el crecimiento de los rece su diferenciacin y apoptosis, lo que trae como
patgenos. Las poblaciones bacterianas cuyo cre- resultado la eliminacin de clulas potencialmente
cimiento ha sido estimulado por los prebiticos cancerosas.
tambin pueden inhibir la adherencia de los entero-
patgenos a las clulas epiteliales, as como su cre- Los prebiticos y la disponibilidad
cimiento, fenmeno que ha sido observado in vitro de minerales
para E. coli, Campylobacter, Shigella y Salmonella
spp. Tomando como base estas observaciones se ha La ingesta de cantidades adecuadas de calcio y mag-
sugerido que el consumo de prebiticos podra dis- nesio es fundamental para el mantenimiento de la
minuir el riesgo de desarrollar diarrea infecciosa. Sin salud sea y la prevencin de la osteoporosis. La adi-
embargo, hay pocos estudios que hayan confirmado cin de GOS a la dieta de ratas aumenta la absorcin
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
de estos minerales, en tanto que este efecto dis- puesto diversos mecanismos. Algunos prebiticos,
minuye cuando se les administra simultneamente como los -glucanos de la avena, cuando estn pre-
neomicina, lo que sugiere que la MI juega un papel sentes en soluciones acuosas, forman geles viscosos
en este proceso. La administracin de FOS a ani- que por una parte hacen ms lento el vaciamiento
males gastrectomizados, que normalmente sufren gstrico y por otra parte interfieren en la interaccin
disminuciones de la absorcin de calcio, estimula entre las enzimas pancreticas (lipasa, amilasa) y
la expresin de calbindina en la mucosa del colon y sus substratos (triglicridos, almidn) en el lumen
aumenta la retencin de calcio en el esqueleto. Este intestinal. Sin embargo, este efecto no debera ser
fenmeno podra ser explicado por el hecho que la considerado prebitico, ya que es independiente de
fermentacin de los prebiticos disminuye el pH en la modulacin de la MI.
el lumen colnico y esto aumenta la solubilidad del Como se manifest anteriormente, la fermentacin
calcio y el magnesio as como su biodisponibilidad. de los prebiticos en el colon produce grandes can-
Los estudios en seres humanos han arrojado resul- tidades de AGVs, principalmente acetato, propiona-
tados contradictorios, posiblemente debido a dife- to y butirato. Una vez absorbidos por la mucosa del
rencias entre las dosis de prebiticos, el momento colon, el acetato y el propionato llegan al aparato
en que estos son ingeridos, el contenido de calcio de circulatorio y son transportados al hgado. En este
la dieta, el segmento del esqueleto que es sometido rgano el acetato puede ser utilizado como sustrato
a evaluacin y, por ltimo, a la edad de los sujetos. para la sntesis de triglicridos y colesterol, en tanto
El consumo diario de FOS por mujeres postmeno- que el propionato tiende a inhibir la expresin g-
pusicas aumenta la absorcin fraccional de calcio nica de las enzimas que participan en la sntesis de
en comparacin con el placebo. La formacin de estas molculas lipidicas. La mayor parte de los es-
hueso, evaluada a travs de la concentracin de os- tudios que han evaluado los efectos de los prebiti-
teocalcina srica, aumenta despus de seis semanas cos sobre los lpidos sanguneos, han sido realizados
de tratamiento con FOS; este proceso, aunque no utilizando inulina y oligofructosa. Aunque en los ani-
considerable, revierte el balance negativo de calcio males de experimentacin se han observado efec-
en mujeres postmenopusicas y hombres mayores tos convincentes sobre el descenso de los niveles de
de 65 aos, disminuyendo el riesgo de osteoporosis lpidos, en estos casos los prebiticos han sido uti-
en ausencia de una ingesta adecuada de calcio. Un lizados en dosis elevadas. Los resultados obtenidos
aspecto interesante es que se observaron resulta- en humanos son ms contradictorios; mientras que
dos similares en adolescentes. algunos de ellos no muestran efectos de los fructa-
nos sobre los lpidos sricos de individuos normoli-
Los prebiticos y la regulacin pidmicos, otros han demostrado disminuciones de
de los lpidos sanguneos la trigliceridemia con cambios moderados de los ni-
veles sricos de colesterol total y LDL; en los sujetos
Los altos niveles de triglicridos y colesterol plasm- hiperlipidmicos el principal efecto es el descenso
ticos, adems de la obesidad abdominal, la hiperten- del colesterol.
sin arterial y la resistencia a la insulina son compo-
nentes importantes del sndrome metablico, una Los prebiticos y la regulacin
patologa asociada con un mayor riesgo de desarrollar del consumo de alimentos
enfermedades cardiovasculares. Estudios en huma-
nos y en animales indican que el consumo de prebi- La obesidad constituye un importante problema de
ticos podra disminuir los triglicridos y el colesterol salud pblica a nivel mundial, ya que es un factor de
plasmticos. Para explicar estos efectos se han pro- riesgo para el desarrollo de enfermedades crnicas
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Microbiota intestinal, prebiticos y probiticos
como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardio- dos por estos AGVs, aumentando el peristaltismo y
vasculares. Uno de los aspectos ms interesantes y disminuyendo el tiempo de trnsito. Como resulta-
novedosos de los prebiticos es su capacidad de mo- do se ha propuesto que los prebiticos podran ser
dular el consumo de alimentos. La administracin de tiles en el manejo diettico de la constipacin. Es
una dieta enriquecida con oligofructosa (10%) a ra- interesante recalcar que la lactulosa, un compuesto
tas, disminuye la liberacin de grelina por las clulas ampliamente usado como laxante, es tambin un
enteroendocrinas de la mucosa gstrica y aumenta prebitico ya que no es digerible en el intestino del-
la de la incretina GLP-1 (glucagon-like peptide-1) y gado y puede ser utilizada como sustrato para esti-
del Pptido YY por las clulas enteroendocrinas L del mular el crecimiento de bifidobacterias en el colon.
epitelio del leon distal y el colon proximal. Los AGVs Otros probiticos, como el lactitol, los GOS y FOS
producidos por la fermentacin de la oligofructosa han demostrado ser efectivos en el tratamiento de
aumentan el nmero de clulas enteroendocrinas L la constipacin de los ancianos. La incorporacin de
mediante la induccin de los factores de diferencia- mezclas de GOS/FOS a las frmulas infantiles, indu-
cin neurogenina-3 y NeuroD14. Ambas hormonas ce en los nios la evacuacin de deposiciones ms
ejercen efectos anorexignicos a nivel del sistema blandas.
nervioso central, disminuyendo el consumo de ali-
mentos y la consiguiente ganancia de peso. El con-
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its breakdown in inflammatory bowel disease.
Nature 2011; 474: 298-306.
- 235 -
CAPITULO 13
Inmunidad de la
mucosa gastrointestinal
Lei Lu, W. Allan Walker
- 238 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
moria inmunolgica. La mucosa intestinal fetal posee CD7+CD3+ en las placas de Peyer, en la superficie del
todos los componentes importantes del repertorio epitelio y en la lmina propia de la mucosa. Alrede-
de clulas que componen el sistema inmune adap- dor de la semana 16 se observan ocasionalmente lin-
tativo. En etapas tempranas de la gestacin, en la focitos intraepiteliales (IELs) que son primariamente
10 - 11 semana, se puede observar la presencia de del tipo y cuyos marcadores son CD3+CD8+. En el
placas de Peyer rudimentarias y de folculos linfoides corion de la mucosa intestinal fetal se detecta fcil-
cuyas clulas expresan HLA-DR+ y CD4+. A las 16 - 18 mente la presencia de linfocitos T, pero la mayora de
semanas se detectan clulas B CD5+ e IgA+ en las pla- ellos est agrupada en agregados linfoides (15).
cas de Peyer; tambin es posible detectar linfocitos T En los seres humanos el desarrollo de las clulas B
Clula CD4+CD3- PP 11
hematopoytica LTa2b1+IL7R+,
CXCR5+
Clula M PP 16-18
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
hacen evidentes numerosas diferencias: las clulas una proteccin importante de tipo adaptativo. Du-
del EAF forman vellosidades ms cortas y su velo- rante el desarrollo fetal un programa gentico in-
cidad de reproduccin es ms lenta; adems, este trnseco ha construido en el intestino un complejo
epitelio incluye pocas clulas caliciformes y de Pa- sistema formado por mecanismos estructurales e
neth. En cambio, el EAF incluye mayoritariamente inmunitarios que dan origen a la red de procesos
enterocitos de forma aproximadamente cbica y integrados, que componen el sistema inmune de la
sus patrones de expresin gnica son diferentes de mucosa. La Figura 1 ilustra la ontogenia del sistema
aquellos detectables en los enterocitos de las vello- inmune de la mucosa del ser humano a nivel del
sidades, lo que hace que sus niveles de expresin tracto gastrointestinal (24). Sin embargo, el desa-
de las hidrolasas digestivas y de las enzimas del ri- rrollo de un sistema inmune funcional a nivel de la
bete estriado sean ms bajos (21). Estas caracters- mucosa despus del nacimiento requiere estmulos
ticas garantizan el ingreso de antgenos inalterados ambientales.
al EAF. Adems, el EAF incluye un tipo especializado
de clula, denominado clula M (por microfold). Las La maduracin extrnseca del sistema
clulas M aparecen en la semana 17 del embarazo y inmune de la mucosa a nivel del tracto
son elementos epiteliales dedicados a la captacin gastrointestinal
endoctica de antgenos mediante la facilitacin de
la transcitosis de materiales que pasan desde su Las respuestas a los estmulos provenientes
pice, orientado hacia el lumen intestinal, a la zona
del medio ambiente
basolateral. Estas clulas tienen la capacidad de in-
corporar por endocitosis antgenos solubles o bac-
Durante la vida fetal el sistema inmune de la mu-
terias presentes en el lumen del intestino y juegan
cosa del tracto gastrointestinal se desarrolla en un
un papel crtico en la transferencia de patgenos a
ambiente estril y en ausencia de estmulos con
travs de la barrera epitelial y hacia el tejido conec-
capacidad antignica. En los mamferos, la inmadu-
tivo, que subyace al epitelio en la cpula de las PPs,
rez funcional del sistema inmune del recin nacido
donde son incorporados por endocitosis para ser
muestreados por las DCs o, por el contrario, destrui- requiere una educacin adecuada para que se pue-
dos por los macrfagos (22). da desarrollar una respuesta adecuada frente a los
Otra caracterstica distintiva del EAF es la produc- patgenos, pero asegurando al mismo tiempo el de-
cin de las quimioquinas CCL20, que ejercen un sarrollo de tolerancia frente a los antgenos de los
papel crucial en el reclutamiento de DCs inmaduras alimentos y la microbiota comensal. El programa
hacia la regin de la cpula subepitelial, una estruc- gentico de desarrollo del sistema inmune de la mu-
tura que coloca a la maquinaria a cargo de la presen- cosa est sometido a influencias de tipo epigentico
tacin de antgenos en las vecindades de las clulas provenientes del lumen intestinal, tanto durante el
M, presentes en el lugar donde se produce el mues- perodo prenatal como el postnatal. Las tres prin-
treo de antgenos (23). De manera que la produccin cipales fuentes extrnsecas de seales reguladoras
de quimioquinas por el EAF, junto con el desarrollo son el lquido amnitico, la leche materna y la mi-
temprano de su capacidad para obtener muestras croflora intestinal.
de antgenos desde el lumen del tubo digestivo,
posibilitan que se produzcan respuestas adecuadas El lquido amnitico
ante los antgenos que comienzan a llegar al lumen
del intestino despus del nacimiento. A partir de la semana 16 del desarrollo fetal el epi-
El desarrollo de la barrera inmune a nivel de la mu- telio intestinal queda expuesto al lquido amniotico,
cosa intestinal durante la vida postnatal, representa que contiene una amplia gama de molculas bio-
- 241 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
Estimulacin Clulas M
1
antignica Enterocitos maduros
Aparicin de
Placas clulas T y B
2 Predominan clulas T CD4+
de Peyer
Centros germinativos
Lmina Clulas T y B
3 Clulas T CD4+
propia Aparicin de clulas
plasmticas productoras de IgA
Linfocitos 4 Aparicin de clulas CD4+ o CD8+
intraepiteliales Predominio de CD8+
10 20 30 40
Edad gestacional (semanas)
Figura 1. Ontogenia del sistema immune humano. Ilustra los principales componentes del sistema inmune de las mucosas. Se enfatizan
los tiempos correspondientes al desarrollo de los componentes claves. Ntense los centros germinativos de las placas de Peyer. Las clulas
plasmticas productoras de IgA en la lmina propia y los linfocitos intraepiteliales CD8+ no aparecen hasta el perodo perinatal y neonatal.
lgicamente activas que ejercen diferentes funcio- mero de citoquinas y quimioquinas, tales como las
nes y cuyas concentraciones varan a lo largo de la IL-6, 8, 10, 11, 12 y 15, adems de TNF-. Estas mo-
gestacin. La morfognesis y el desarrollo funcional lculas juegan un papel importante porque modu-
de la mucosa intestinal son regulados por molcu- lan funciones inmunitarias y/o el reclutamiento y la
las presentes en el lquido, tales como los factores maduracin de las CDs (4).
de crecimiento similares a la insulina (IGF) -1 y 2,
el factor estimulador de colonias de granulocitos y La leche materna
macrfagos (GM-CSF) y el factor de transformacin
del crecimiento (TGF)- (TGF- ). El TGF- cumple El epitelio intestinal maduro expresa en su superficie
mltiples funciones y tiene importancia central en la molculas y citoquinas que coordinan la reactividad
morfognesis del epitelio as como en la modulacin inmune de la mucosa intestinal. Sin embargo, en el
de las respuestas inmunes (4). momento de nacer los IELs todava no estn ente-
El lquido amnitico tambin contiene un gran n- ramente desarrollados. De manera que el recin na-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
cido requiere un intervalo definido de tiempo para La leche materna, al igual que el lquido amniti-
poder desarrollar tanto la compleja comunidad de co, contiene niveles altos de factores trficos tales
bacterias que se alojan en su intestino grueso como como el factor de crecimiento epitelial (EGF), corti-
un sistema inmune intestinal maduro. Durante este sol, poliaminas y TGF-, que promueven la madura-
perodo los recin nacidos son vulnerables frente cin de los IEL, potencian la funcin de barrera del
a potenciales patgenos que puedan ingresar a su epitelio y previenen la translocacin bacteriana (4).
tracto gastrointestinal. El calostro y la leche mater- Tanto en la etapa prenatal como en la neonatal es
na proporcionan la proteccin inicial frente a los pa- necesaria la interaccin entre el contenido intesti-
tgenos invasores porque contienen anticuerpos y nal y los IEL de la superficie luminal del epitelio para
otros componentes bioactivos. De esta manera la le- asegurar el establecimiento de un balance homeos-
che materna juega un papel doble: en primer lugar, ttico que preserve la integridad de la mucosa in-
proporciona funciones defensivas antimicrobianas y, testinal. El perodo neonatal es una etapa precaria
en segundo lugar, aporta factores de crecimiento y para la defensa de la mucosa y para la generacin
molculas inmunomoduladoras y antiinflamatorias, de potenciales condicionamientos anormales por
que promueven el desarrollo activo de la proteccin antgenos (primings), porque la barrera epitelial y la
inmune neonatal y el proceso de instruccin a es- red de mecanismos inmunorreguladores estn de-
tos sistemas (25). En relacin con estas actividades, sarrollados en forma incompleta. La exposicin del
la leche materna contiene molculas con actividad intestino neonatal a antgenos en condiciones y en
biolgica idnticas a otras que estaban presentes en el momento apropiado son aspectos cruciales para
el lquido amnitico. el desarrollo de las respuestas inmunes adecuadas
La leche materna tambin contiene otras molculas tanto a nivel local, en el intestino, como a nivel sis-
con actividad biolgica tales como la lactoferrina y tmico. Esto incluye la colonizacin del intestino por
la lactoferricina, que tienen la capacidad de depletar bacterias del canal de parto y la piel materna, la
de hierro al lumen intestinal; el hierro es un elemen- provisin de factores de tipo inmune a travs de la
to necesario para el crecimiento de las bacterias y a leche materna y la exposicin a bacterias provenien-
travs de este mecanismo de secuestro se previene tes del medio ambiente.
la proliferacin de patgenos. Adicionalmente, la le-
che materna contiene concentraciones elevadas de Calidad de las respuestas inmunes a
lisozima, de IgA secretoria (IgAs), de oligosacridos los microorganismos
y mucinas lcticas. Estos factores tienen ya sea ac-
tividad bactericida o previenen la adherencia y la Existe considerable evidencia que implica a la micro-
invasin por patgenos. Estudios recientes tambin biota del intestino humano como el factor postnatal
aportan evidencia de que la leche materna contiene de origen ambiental ms importante que partici-
receptores solubles para el reconocimiento de pa- pa en el proceso de educacin de la inmunidad de
tgenos (PRRs, pattern recognition receptors, solu- mucosas. La microbiota intestinal influye de mane-
ble), tales como CD14 soluble y el receptor soluble ra importante en la expresin de genes en el tubo
del Toll-like receptor-2 (TLR-2). La relevancia funcio- digestivo. La expresin de los genes de las clulas
nal de estas molculas para la defensa del intestino epiteliales intestinales es influenciada especialmen-
del husped recin nacido no se conoce con certeza; te por las bacterias que participan en la colonizacin
podran jugar, por ejemplo, el papel de centinelas inicial despus del parto e involucra a genes que
que advierten al epitelio inmaduro acerca de la pre- contribuyen a la potenciacin de las funciones de
sencia de patgenos, participaran en la promocin barrera, la secrecin de inmunoglobulinas, las fun-
de la respuesta innata o en la prevencin de una re- ciones digestivas y las actividades antimicrobianas.
accin epitelial frente a productos bacterianos (4). Las bacterias comensales no son ignoradas por el
- 243 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
husped sino que son reconocidas inicialmente por crobiota que coloniza inicialmente al recin nacido
los PRRs, expresados en las clulas epiteliales intes- es heterognea; cuando nacen por parto vaginal y
tinales, y por clulas inmunes tales como los ma- son alimentados con leche materna, la microbiota
crfagos presentes en lmina propia de la mucosa. de los recin nacidos est representada principal-
La forma en que se produce este reconocimiento mente por bifidobacterias, junto con nmeros bajos
mutuo puede establecer las bases para la tolerancia de E. coli, Bacteroides y clostridias (27). Existe evi-
frente a las bacterias comensales o, por el contrario, dencia de que algunas especies de bacterias, tales
puede establecer una relacin conflictiva con estos como las bifidobacterias y los Bacteroides, pueden
agentes, que puede determinar la aparicin de las disminuir los efectos proinflamatorios de las ente-
enfermedades inflamatorias intestinales. robactericeas (28). La colonizacin del lumen por
El perodo neonatal es crucial para la adquisicin de estos microorganismos est bajo un estrecho con-
la microbiota endgena, que establece los lazos que trol proveniente de la va del parto y del amaman-
unen a la microbiota comensal humana con el de- tamiento precoz. Existe tambin evidencia de que
sarrollo del sistema inmunolgico y sus funciones, cuatro especies de clostridios, C. paraputrificum,
as como con las consecuencias potenciales de las C. perfringens, C. tertium y C. difficile, estaran pre-
interrelaciones bacteria-husped con la salud en las sentes en nmeros relativamente ms altos en los
primeras etapas de la vida. Por otra parte, el perodo lactantes alimentados con frmulas o con dietas
neonatal tambin est asociado con la alta sensibili- mixtas que en los amamantados (29). Esto apoya
dad a agentes infecciosos y con el desarrollo de res- el concepto de que la composicin de la microflora
puestas inmunes innatas exageradas. La existencia del tubo digestivo de los lactantes puede ser influida
de desbalances entre la microbiota y las defensas por el tipo de alimentacin y por otros factores que
de su husped puede estimular una amplia gama incluyen la va de nacimiento, la edad de gestacin,
de alteraciones inmunes tanto a nivel local, en las el perodo durante el cual el recin nacido permane-
mucosas, como a nivel sistmico, entre las que se in- ce hospitalizado y los tratamientos con antibiticos
cluyen la enterocolitis necrotizante neonatal (ECN), a los que pueda ser sometido.
las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo y La segunda sucesin importante de comunidades
otros tipos de cuadros autoinmunes y alrgicos. Sin microbianas ocurre en el tubo digestivo durante el
embargo, las bacterias comensales interactuarn destete y con la introduccin de los alimentos sli-
con los PRR de las clulas epiteliales intestinales, dos. La microflora intestinal se vuelve ms diversi-
contribuyendo a instalar respuestas epiteliales pro- ficada e incluye especies de bacterias que son ms
tectoras y promoviendo la integridad de la barrera, frecuentes en el tubo digestivo de los adultos, como
as como su reparacin eficaz (26). por ejemplo los Bacteroidetes y los Firmicutes (30).
Existe creciente evidencia de que el GALT juega un
Etapas precoces de la colonizacin papel en el establecimiento del repertorio de espe-
del tracto gastrointestinal cies que integran la microbiota intestinal y que, vice-
versa, la microbiota modula el desarrollo del GALT.
La colonizacin del tracto gastrointestinal neonatal En los mamferos jvenes, el centro germinativo y
es un proceso complejo y dinmico que es influido las regiones corticales de los folculos linfticos del
por mltiples factores provenientes del ambiente, GALT estn subdesarrollados. El proceso de desarro-
tales como la alimentacin temprana y sus nutrien- llo depende de los estmulos originados por la pre-
tes. El intestino fetal de los mamferos est estril sencia de microorganismos en el lumen intestinal as
antes del nacimiento y la primera exposicin a la como de otros estmulos de origen exgeno, tales
microbiota materna ocurre durante su paso a travs como el comienzo de la llegada de alimentos slidos
del canal vaginal, en el transcurso del parto. La mi- y la interrupcin de la alimentacin con leche mater-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
na (31). La microbiota nativa no slo representa un ralizados del funcionamiento de su sistema inmune
factor de resistencia a la colonizacin por bacterias (34). Es un hecho reconocido desde hace largo tiem-
potencialmente patgenas sino que tiene tambin po que la introduccin de una microbiota comensal
un papel importante en la maduracin del GALT, en al intestino de estos animales libres de grmenes,
el desarrollo de la inmunidad de las mucosas y en la induce en ellos la maduracin de su sistema inmu-
induccin de la tolerancia oral. Estudios en animales ne. Recientemente se ha demostrado que un polisa-
gnotobiticos han demostrado que la presencia de crido (PSA) aislado de una bacteria comensal, Bac-
nmeros limitados de bacterias nativas puede influir teroides fragilis, es capaz de producir la maduracin
sobre el sistema inmune del tracto gastrointestinal. fsica y celular del sistema inmune cuando est en
La regulacin de la composicin de la microbiota del desarrollo (35, 36). Se ha demostrado asimismo que
tracto gastrointestinal, por ejemplo mediante el uso otras bacterias no cultivables tambin son capaces
de pre- o probiticos, ofrece la posibilidad de influir de estimular el desarrollo del sistema inmune (37).
sobre el desarrollo de la inmunidad local y sistmi- Aunque se desconoce el mecanismo preciso a tra-
ca cuando sto fue el resultado de una colonizacin vs del cual las bacterias ejercen estas actividades,
inicial disfuncional. existe cada vez ms evidencia que sugiere que la mi-
A medida que el lumen intestinal va siendo coloni- crobiota comensal del intestino puede influenciar la
zado por poblaciones sucesivas de bacterias, stas biologa celular de la clulas epiteliales y del estro-
contribuyen significativamente tanto al procesamien- ma, el funcionamiento de las clulas dendrticas y
to de los nutrientes como a la educacin del sistema
la maduracin de las clulas T y B, lo que indica que
inmune (32). La exposicin de la madre a sus antge-
sus efectos a nivel del sistema inmune de la mucosa
nos de origen bacteriano tambin puede influir en
son profundos.
el reclutamiento y la activacin de las clulas T y de
los elementos de origen mieloide del recin nacido
(33). La colonizacin muy temprana por bacterias
Organizacin de la defensa de la
comensales puede influir de manera profunda so-
mucosa del tracto gastrointestinal
bre el desarrollo del tejido linfoide intestinal y hace
madurar las respuestas inmunes. Las clulas T feta- Los seres humanos coexisten con una comunidad
les, diseminadas en la lmina propia de la mucosa bacteriana extraordinariamente variada y densa.
intestinal antes del nacimiento pueden regular la Despus del nacimiento, el intestino es colonizado
capacidad del pool de clulas T que se estn desa- rpidamente y a partir de ese momento se produ-
rrollando en la mucosa para generar respuestas a cen cambios considerables de la microflora, que
antgenos. Su activacin depende del estado de la se prolongan hasta la edad adulta. La microbiota
colonizacin microbiolgica del reservorio materno del ser humano adulto est presente fundamental-
y si ste no alberga una microbiota comensal, las c- mente en el colon y en el intestino delgado distal
lulas T permanecen vrgenes de contacto antignico y consiste en ms de 1013 microorganismos perte-
(naive) (32). Las bacterias comensales del intestino necientes a 500 a 1.000 especies diferentes (34). La
no son espectadores pasivos (bystanders) en estos superficie de la mucosa del tracto gastrointestinal
procesos, ya que tanto el desarrollo adecuado del del adulto, interacta en forma constante con una
tracto gastrointestinal como del sistema inmune carga enorme de bacterias comensales y, ocasio-
del mamfero husped dependen de su presencia. nalmente, con patgenos y esto lo hace suscepti-
Los ratones libres de grmenes criados en un am- ble de sufrir colonizaciones anormales que resultan
biente libre de microorganismos, tienen un epitelio en invasiones por estos microorganismos. El tracto
intestinal malformado, su GALT no se desarrolla de gastrointestinal ha desarrollado un tejido linfoide
manera normal y adems presentan defectos gene- asociado que expresa respuestas inmunes, tanto in-
- 245 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
natas como adaptativas, para combatir a los patge- de diversas fuentes del tracto digestivo (26). Obser-
nos potencialmente letales. Existen mltiples meca- vaciones frecuentes han demostrado que la mucina
nismos que aseguran que las bacterias comensales puede sufrir procesos de glicosilacin anormal aso-
son mantenidas bajo control, es decir, que no esti- ciados con patologas, entre las que se incluyen la
mulan al sistema inmune en forma exagerada; los fibrosis qustica, la enfermedad de Crohn y el cncer
patgenos, en cambio, pueden desencadenar una (38, 39). Tomadas en conjunto, las capas de muci-
respuesta inmune innata rpida y adecuada cuando na que recubren el intestino representan un escudo
es necesario. En las secciones precedentes exami- que impide la interaccin entre los microorganismos
namos la cronologa intrnseca del desarrollo del sis- y la clulas epiteliales intestinales.
tema inmune de la mucosa digestiva fetal, es decir,
el conjunto de factores ambientales que interactan Pptidos intestinales
con los componentes inmunes inmaduros del intes- La mucosa del intestino produce tambin un amplio
tino, para establecer el sistema inmune ms grande espectro de molculas antimicrobianas que contri-
del organismo. A continuacin se examinar de qu buyen a mantener la integridad del epitelio. Estos
manera el sistema inmune intestinal maduro puede pptidos antimicrobianos representan, a nivel de la
organizar la defensa de la mucosa como respuesta a superficie de la mucosa, una barrera biolgica im-
una seal de peligro. portante frente a los patgenos bacterianos (40);
su secrecin puede ser constitutiva o inducida por
Mecanismos de proteccin de la mucosa agentes patgenos especficos (41). Los pptidos an-
timicrobianos tienen tpicamente una longitud de
Las clulas del epitelio intestinal 12 a 50 aminocidos, son ricos en residuos bsicos e
La capa de clulas epiteliales de la mucosa intestinal hidrofbicos y se clasifican en cinco familias en base
representa la primera barrera fsica frente a la entra- a sus estructuras terciarias: lminas-, lminas-,
da de microbios hacia los tejidos del organismo. Esta lineales, en asa y pptidos producidos por la diges-
monocapa polarizada de clulas epiteliales, unidas tin proteoltica de protenas catinicas, tales como
entre s por uniones estrechas, recubre el lumen y es la lactoferrina y la catepsina G (42). Sus principales
un elemento clave en la defensa contra la invasin caractersticas son el resultado de su capacidad para
por patgenos. adoptar una conformacin tridimensional en la que
los aminocidos hidrofbicos y catinicos se agru-
El mucus pan espacialmente para formar una molcula anfi-
Las microvellosidades del ribete estriado contribu- flica que induce la formacin de poros en la pared
yen a la funcin de barrera, representando un com- bacteriana, lo que causa su muerte ya sea en forma
ponente estructural importante porque expresan directa o con la participacin de la lisozima. Estos
y secretan continuamente a travs de la superficie pptidos tienen tambin la capacidad de reclutar
apical de los enterocitos, las glicoprotenas que for- y activar clulas de los sistemas inmunes innato y
man el mucus y el glicoclix. La capa de mucus, rica adaptativo (43, 44).
en mucinas intestinales, se distribuye a lo largo de Las defensinas humanas, que representan una de
todo el tracto gastrointestinal y es producida mayor- las subfamilias mejor conocidas de estos pptidos
mente por las clulas caliciformes. El mucus forma antimicrobianos, pueden jugar un papel protector
una capa relativamente flexible y pegajosa que di- importante a nivel de las superficie de las mucosas.
ficulta la adherencia de microorganismos a la su- Las defensinas estn subdivididas a su vez en dos
perficie del intestino. Englobados en el mucus, los subfamilias: las -defensinas (HAD) y las -defensinas
microorganismos son eliminados del intestino por el (HBD). De ellas, la defensina humana 5 (HD5) y la
peristaltismo y las secreciones lquidas provenientes HD6 juegan un papel crtico en la inmunidad intesti-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
nal y son producidas constitutivamente por las clu- aos recientes se han identificado progresivamente
las de Paneth del fondo de las criptas de Lieberkhn tanto los agonistas para la mayor parte de los TLR
del intestino delgado (43, 45). Se han identificado como de las vas de sealizacin que estimulan; por
6 -defensinas humanas (HDB) que se encuentran ejemplo, el TLR4 detecta el lipopolisacrido de las
en, y son expresadas primariamente por, las clulas bacterias gram negativas; el TLR2 detecta las lipo-
epiteliales intestinales (46). La expresin de estas protenas y el cido lipoteicoico, mientras que la fla-
defensinas (HBD 2-4) puede ser inducida por una in- gelina es detectada por el TLR5, los cidos ribonu-
feccin o por seales proinflamatorias (47, 48). cleicos de doble hebra (dsRNA) son detectados por
el TLR3 y el TLR9 detecta el cido desoxiribonucleico
La respuesta inmune innata no metilado (ADN CpG) de los procariotas (53).
Una de las principales caractersticas de la bacte- Despus de ser activados, la mayora de los TLRs in-
rias patgenas es su habilidad para contactar la su- ducen la sntesis del FN, as como de molculas
perficie apical de las clulas epiteliales, unida a su que activan otras vas de sealizacin. La sealiza-
capacidad para alterar la estructura y el funciona- cin por los TLRs activa tanto las respuestas del sis-
miento del epitelio. Cuando atraviesan el glicoclix, tema de inmunidad innato como del sistema adap-
la mucina, la IgA y las defensas representadas por tativo, lo que estimula la induccin de respuestas
los pptidos antimicrobianos, las bacterias entran defensivas ptimas frente a los diversos patgenos.
en contacto estrecho con el epitelio. La integridad La inmunidad innata inducida por los TLRs estimula
del epitelio requiere la deteccin directa de produc- la produccin de pptidos antimicrobianos, interfe-
tos provenientes de las bacterias y la activacin del rones, citoquinas pro- y antiinflamatorias y quimio-
factor de transcripcin NF por el sistema inmune quinas (28, 54). Los TLRs tambin activan a las clu-
innato. Esta deteccin es mediada por una variedad las dendrticas y modulan a las clulas T reguladoras
de receptores caractersticos para diversas familias y a las clulas B (55-57).
de bacterias, los que reconocen en ellas secuencias Los NLRs comprenden varias subfamilias de molcu-
de aminocidos codificadas genticamente, presen- las cuya identificacin depende de la naturaleza de
tes en protenas de su superficie y que reciben la de- su dominio N terminal (58). Los NLRs Nod1 y Nod2
nominacin de receptores para el reconocimiento estn implicados en el reconocimiento de los pepti-
de patrones moleculares (PRRs, pattern recognition doglicanos (PGN) bacterianos, uno de los principa-
receptors) (49, 50). En el intestino hay dos grupos les componentes de la pared de las bacterias gram
de PRRs, los receptores tipo Toll (Toll-like receptors, positivas. Nod1 y Nod2 son los nicos miembros de
TLRs) y los receptores tipo Nod (Nod-like receptors, la familia de los NLRs que, al ser estimulados, son
NLRs), que juegan un papel muy importante en el capaces de activar la va del NF (59). Las prote-
reconocimiento de las bacterias patgenas y comen- nas Nod pueden inducir la liberacin de citoquinas y
sales por parte del sistema inmune de la mucosa quimioquinas proinflamatorias y, actuando sinrgi-
(51). Los TLRs son protenas que estn ancladas en camente con el LPS, de desencadenar la activacin
las membranas de los enterocitos y estn expresa- de las clulas dendrticas (60).
das ya sea en la superficie de las clulas o en los Para explicar de qu manera los mecanismos de
organelos intracelulares. Por el contrario, los NLRs deteccin del husped son capaces de detectar y
estn presentes en el citosol. En los mamferos hay discriminar entre comensales inofensivos y patge-
10-12 TLRs, presentes ya sea en forma individual o nos peligrosos se ha propuesto la existencia de va-
en combinaciones capaces de detectar e identificar rios mecanismos. Estos incluyen tanto la expresin
un considerable repertorio de patrones moleculares compartamentalizada de PRRs como un proceso de
asociados con los patgenos (pathogen-associated atenuacin de las seales proinflamatorias inducido
molecular patterns, PAMPs) (ver Tabla 2) (52, 53). En por los microorganismos comensales (26).
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
Hongos
Parsitos
tGPI-mutina Trypanosoma TLR2
Glicoinositol fosfolpidos Trypanosoma TLR4
Hemozona Plasmodium TLR9
Molcula similar a la profilina Toxoplasma gondii TLR11
Virus
Tabla 2. Componentes de la membrana externa de bacterias, hongos y virus y sus respectivos Toll Like Receptors (TLR).
Adems de su funcin como barrera fsica y biol- El tejido linfoide asociado con el intestino
gica, las clulas epiteliales intestinales pueden esti-
mular tanto la inmunidad innata como la adaptativa. El sistema inmune de las mucosas (GALT) est com-
Estas inducciones involucran comunicaciones entre puesto por clulas tanto del sistema inmune inna-
las clulas epiteliales de la mucosa intestinal y el te- to como del adaptativo, en que ambos trabajan en
jido linfoide asociado con el tubo digestivo, como lo conjunto para neutralizar a los agentes infecciosos
ilustra la Figura 2. potencialmente peligrosos, manteniendo al mismo
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
Lumen Intestinal
Macrfago DC Linfocito
intraepitelial
Unin
impermeable
CAMPs
Clulas M
Folculo Folculo
Cpula
subepitelial Cripta
Placa de Peyer
Intestino
Clulas B Clula plasmtica
Clulas T
Folculo linftico solitario
tiempo el estado de tolerancia para los antgenos de Los folculos linfticos solitarios
los alimentos y las bacterias comensales. Los folculos linfticos solitarios son conjuntos de
La organizacin del sistema GALT puede dividirse en 100-200 linfocitos presentes a todo lo largo del in-
sitios efectores poco estructurados que incluyen la testino delgado. El 70% de la poblacin celular de
lmina propia de la mucosa y los linfocitos intraepi- estos folculos est formada por linfocitos B (B2). Los
teliales, y estructuras mucho ms organizadas, que folculos solitarios contienen tambin una peque-
incluyen los ganglios linfticos mesentricos (GLM), a proporcin de linfocitos T TCR+CD4+ (10%) y
las placas de Peyer, los folculos linfticos solitarios y TCR+CD8+ (3%), clulas dendrticas CD11c+ (10%)
las placas crpticas, recientemente descritas. y clulas IL7R+c-kit (15%) (Tabla1). Los folculos lin-
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
lulas T es estimulada primariamente por las DC (61). demostrado que cuando se administran bacterias
Los estudios que han investigado la estructura y fun- comensales por va oral a ratones, los microorga-
cin de la PP en los seres humanos han demostrado nismos no pueden ser recuperados en ningn teji-
diferencias notables con los ratones (62). En los se- do sistmico: quedan restringidos a los tejidos de la
res humanos la mayor parte de las PP estn en el mucosa intestinal. Las bacterias fueron halladas en
leon, en tanto que en los ratones estn distribuidas DCs que parecan haber tenido su origen en las PPs o
a lo largo del intestino delgado. Adems, mientras en los folculos linfticos solitarios y a continuacin
en los seres humanos las PP se desarrollan en la habran migrado a los NLMs. Los NLMs son indis-
etapa prenatal, en los ratones estas estructuras se pensables para el proceso de restringir las bacterias
desarrollan despus del nacimiento, en un proceso comensales al compartimiento mucoso, porque se
estimulado por la presencia de microorganismos condiciona en ellos una respuesta mucosa local del
en el lumen intestinal (62). Por ltimo, las clulas T tipo IgA que funciona limitando la penetracin sist-
de las PP de los seres humanos producen predomi- mica de estas bacterias (63).
nantemente interfern- (IFN-), una citoquina del Se ha sostenido que en los ratones que carecen de
patrn Th-1, a diferencia de las citoquinas IL-4, IL-5 PPs es posible inducir tolerancia oral, pero que esto
y TGF-, correspondientes al patrn Th-2, liberadas no ocurre en los animales que no tienen NLMs. Las
en los ratones. En los seres humanos la respuesta DCs de los NLM murinos parecen condicionar res-
predominante, que corresponde al patrn Th-1, es puestas de tipo Th2, con produccin preferencial de
secundaria a la abundante expresin de IL-12 en IL-4 e IL-10 como repuesta a la estimulacin por an-
sus PP. Se ha propuesto una hiptesis segn la cual tgenos de la dieta o por protenas solubles. Sin em-
estas diferencias de las respuestas de las clulas T, bargo, en los ratones genticamente predispuestos
al comparar seres humanos y ratones, se deberan a desarrollar enfermedades inflamatorias del intes-
a diferencias de la microflora intestinal indgena y tino, la estimulacin de las clulas T de los NLMs por
pueden ayudar a entender la dificultad para inducir antgenos induce una respuesta de tipo Th-1, con
tolerancia oral en los primeros (61). produccin de altos niveles de IFN- en vez de IL-10.
Estos resultados sugieren que las alteraciones de la
Los ndulos lnfticos mesentricos regulacin de las respuestas inmunes que se pro-
Los NLMs del intestino delgado son los ms volumi- ducen en la enfermedades inflamatorias del tracto
nosos del organismo. Pocas horas despus de una gastrointestinal pueden involucrar no slo a las PP
exposicin oral a un antgeno, se produce su recono- sino tambin a los NLMs (61).
cimiento en los NLMs. Se ha propuesto que en este
proceso estaran en juego varios mecanismos. En pri- Placas de las criptas de Lieberkhn (cryptopatches)
mer lugar, las DCs pueden migrar desde el intestino Las placas de las criptas de Lieberkhn (PCs) son pe-
a los NLMs; esta migracin depende de CCR7/CCL21 queos agregados de clulas linfoides formados por
(citoquinas secundarias del tejido linftico) en el unos 1.000 linfocitos c-kit+IL-7R+ Th1+CD3-B220-.
caso de las DCs maduras y de CCR6/CCL20 (prote- Estn distribuidas a lo largo de toda la mucosa del in-
na inflamatoria 3 de los macrfagos) para las DCs testino a nivel de las criptas de Lieberkhn y se cree
inmaduras. Estas DCs pueden presentar antgenos que son los sitios donde se generan los precursores
ingeridos por va oral y actan de forma preferencial de los linfocitos intraepiteliales (IELs). Algunas PCs
en la presentacin de antgenos cuando stos son estn dedicadas al linaje de las clulas T y tienen la
solubles y estn presentes en bajas dosis. Adems, capacidad de generar IELs timo-independientes del
cuando los antgenos estn presentes en dosis bajas, tipo B. Sin embargo, la formacin y las funciones del
la activacin preferencial de las clulas T se produce las PCs son menos evidentes en los seres humanos y
en los NLMs y no en las PP. Un estudio reciente ha siguen siendo objeto de controversias (61).
- 251 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
El sistema inmune de la mucosa del intestino est asociado con una sensibilidad aumentada a los
expuesto constantemente a un gran nmero de bac- agentes infecciosos y con respuestas exageradas de
terias comensales. La barrera fsica que separa a las la inmunidad innata. La enterocolitis necrotizante
bacterias presentes en el lumen del intestino del neonatal (ECN) es un ejemplo tpico de la forma en
resto del organismo, consiste en una capa nica de que la disrupcin del frgil equilibrio que existe en
clulas epiteliales ms el mucus que recubre su su- el intestino neonatal del prematuro, puede dar por
perficie. Esta barrera puede ser penetrada por las in- resultado una patologa clnica grave. La ECN se ca-
fecciones de la mucosa, por enfermedades sistmi- racteriza por una respuesta inflamatoria intestinal
cas y por frmacos, como por ejemplo el etanol. Por exacerbada asociada con una microbiota alterada y
lo tanto, es vitalmente importante que exista una tiene una alta incidencia en la mortalidad neonatal
barrera mucosa inmune funcional y una adecuada (64). Aunque su etiologa no se entiende del todo, se
interrelacin entre los sistemas inmunes adaptati- postula que el intestino de los recin nacidos de pre-
vo e innato de la mucosa, para mantener bajo con- trmino, especialmente en ausencia de la alimenta-
trol a los microorganismos comensales y prevenir la cin con leche materna, se vuelve vulnerable a agen-
translocacin de bacterias. Esto est subrayado por tes bacterianos como consecuencia de la inmadurez
varias observaciones: en primer lugar, bajo ciertas de su epitelio (aumento de la permeabilidad) y de la
condiciones como las que existen en los pacientes existencia de una inmunodeficiencia transitoria. Los
inmunocomprometidos, los microorganismos comen- cambios de la microbiota que distorsionan la coloni-
sales inofensivos se pueden transformar en pat-
zacin del intestino por bacterias antiinflamatorias
genos oportunistas y causar infecciones graves; en
como Bifidobacterium y Bacteroides (28), as como la
segundo lugar, las bacterias comensales contienen
hiper-reactividad epitelial pueden actuar de manera
molculas que ejercen funciones inmunoestimula-
sinrgica para promover el comienzo de la ECN (64).
doras generales (por ejemplo, LPS, secuencias CpG
del ADN) que podran daar gravemente al husped
si estos microorganismos logran traspasar la barre-
Alergia
El sistema inmune enfrenta el desafo de responder
ra en nmeros suficientemente grandes y, en tercer
lugar, las cantidades de inmunoglobulinas circulan- a los patgenos permaneciendo al mismo tiempo,
tes, especialmente IgG e IgA, son afectadas por la tolerante a los antgenos de los alimentos y a la
presencia de bacterias comensales en el intestino. microflora comensal. Los cambios de la microflora
Adems, los cambios del repertorio primario de c- gastrointestinal debidos al empleo de antibiticos
lulas B que se producen como resultado de la pene- y a modificaciones de la dieta han causado en los
tracin excesiva de microorganismos pueden daar pases desarrollados alteraciones de los mecanis-
la capacidad de un individuo carente de experiencia mos reguladores mediados por la microbiota, que
inmune previa (naive) para sobrevivir una invasin normalmente resultan en la induccin de tolerancia
por patgenos o puede generar una especificidad inmunolgica a nivel de la mucosa del tubo diges-
inadecuada que podra aumentar el riesgo de pos- tivo. Esto ha llevado a un aumento de la inciden-
teriores enfermedades autoinmunes. cia de enfermedades alrgicas. Hay una cantidad
importante de evidencia que apoya la hiptesis de
Implicancias clnicas que despus de la etapa de desarrollo postnatal, la
microbiota endgena juega un papel significativo en
Enterocolitis necrotizante la organizacin del desarrollo del sistema inmune y
El perodo neonatal es crucial para la adquisicin que su balance adecuado juega un papel crtico en
de una microbiota endgena y la maduracin de la el mantenimiento a largo plazo de la tolerancia in-
inmunidad de las mucosas. Al mismo tiempo, est munolgica a nivel de la mucosa del tubo digestivo.
- 252 -
Inmunidad de la mucosa gastrointestinal
El mecanismo ms probable que participa en la dis- importante papel de la microbiota normal (69, 70).
rupcin de la tolerancia oral es la incapacidad del Adems, en dos modelos de diabetes tipo I en rato-
sistema inmune local para generar clulas T regula- nes, los ratones NOD y las ratas BB con tendencia
doras (Treg). Las interacciones delicadamente equi- a desarrollar diabetes, estos animales tienen altas
libradas y probablemente especficas para cada teji- probabilidades de enfermar cuando son criados li-
do, que existen entre los efectores y las respuestas bres de patgenos especficos o si han nacido por
de las clulas T reguladoras, sirven para disminuir cesrea (71). En estos animales de laboratorio, la
las respuestas inflamatorias frente a la microbiota y administracin de antibiticos despus del destete
los antgenos provenientes de la dieta (65, 66). Los puede prevenir o disminuir la frecuencia de diabe-
antgenos presentados por las clulas dendrticas, tes tipo I, lo que sugiere que algunos cambios de la
en ausencia de inflamacin o en un tracto gastro- microbiota afectan el desarrollo de la diabetes auto-
intestinal saludable colonizado por una microbio- inmune (72, 73).
ta balanceada, estimulan de manera preferente la La predisposicin gentica y las alteraciones de la
generacin de clulas Treg. As, en un modelo de inmunidad de la mucosa y de la tolerancia induci-
alergia de la va area en ratones, la alteracin de la das por el ambiente, pueden generar alteraciones
microbiota induce una desorganizacin del ambien- del funcionamiento de la barrera mucosa, aumentos
te antiinflamatorio del intestino en el que las DCs del paso de microorganismos a la circulacin y res-
adquieren antgenos. Como no se ha generado una puestas inmunes exageradas que incluyen procesos
respuesta Treg, las DCs condicionadas por los aler- inflamatorios (74).
genos maduran y estimulan las clulas Th-2. A nivel
de los pulmones, un alergeno inhalado estimula una
respuesta Th-2, que normalmente es inhibida por la
Referencias
respuesta Treg, pero cuando dicha respuesta queda
sin freno, se intensifica hasta convertirse en una res-
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CAPITULO 14
Mecanismos de control
de la ingesta de alimentos
Fernando Torrealba
- 260 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
PFC
BLA
PBN
PVN
LHA AP
Nac NTS
ARC NM
dX
N. Vago
Figura 1. Esquema de un cerebro de mamfero en vista sagital. En azul se indican las principales regiones cerebrales involucradas en el
control de la ingestin de comida, y en amarillo el ncleo motor dorsal del nervio vago (NMdX) que es la rama eferente de este nervio y que
inerva gran parte del aparato digestivo. Las flechas sealan el flujo ascendente de informacin sensorial relevante, desde las aferencias del
nervio vago hasta la corteza prefrontal. La flecha roja indica las conexiones neuronales desde el ncleo parabraquial del puente (PBN) hacia
la corteza insular, con relevo en el tlamo sensorial visceral; creemos que esta va participa en las percepciones conscientes de hambre y
saciedad. AP, rea postrema; ARC, ncleo arcuato del hipotlamo; BLA, amgdala basolateral; LHA, rea hipotalmica lateral; Nac, ncleo
accumbens; NTS, ncleo del tracto solitario; PFC, corteza prefrontal; PVN, ncleo paraventricular del hipotlamo.
- 261 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
est codificada en la magnitud y duracin de la cada posible identificar a las neuronas centrales o los sen-
transitoria de la glicemia, y depende con toda seguri- sores perifricos que responden especficamente a
dad de la capacidad de la economa corporal, princi- una breve cada de la glucosa, como la que gatilla
palmente del hgado, de aportar glucosa al torrente la bsqueda espontnea de comida. Los sensores
sanguneo metabolizando cidos grasos. Una cada de glucosa conocidos responden ya sea a cadas de
de la glicemia mayor del 10-12% de los niveles ba- magnitud variable o a aumentos, pero no ha sido
sales le indica al cerebro que es necesario y bueno posible identificar hasta ahora algn tipo de clula
buscar alimento. Los sensores de glucosa que contri- que detecte especficamente el patrn temporal de
buyen a iniciar la bsqueda espontnea de alimento glucosa plasmtica caracterizado por el descenso
se localizan en el sistema nervioso central (SNC) y del 10% de su nivel y su posterior recuperacin en
en la periferia. Se han identificado fibras sensoriales pocos minutos.
que inervan el hgado y que responden a cambios Un hallazgo interesante y novedoso, que ha identi-
de la glucosa plasmtica. Estos sensores hepticos ficado al hipotlamo ventral como una regin clave
de glucosa envan informacin al ncleo del tracto de convergencia de diferentes seales de hambre,
solitario, que es el principal ncleo sensorial del sis- fue el descubrimiento de neuronas localizadas en
tema interoceptivo, encargado de monitorear con- esa regin del cerebro, en el ncleo arcuato o en su
tinuamente el estado fisiolgico del organismo. En vecindad, que responden a disminuciones de los ni-
el SNC se han identificado tambin neuronas gluco- veles circulantes de los cidos grasos, as como a las
sensoras en el ncleo del tracto solitario, en el rea disminuciones de los niveles locales de glucosa (6).
postrema, y con bastante certeza en el hipotlamo Estas neuronas son excepcionales por cuanto son
basal, en la regin del ncleo arcuato o sus regiones sensibles simultneamente a las dos fuentes circu-
vecinas (Figuras 1 y 2). Sin embargo, an no ha sido lantes de energa; su actividad se modifica dramti-
GLP-1
Crtico - lmbico Grelina
PYY
hipotlamo
insulina PFC
PBN
PBN
PVN
LHA NTS
AP
NM
ARC dX
PYY
Distensin hormonas que inhiben dicha
ingestin. AP: rea postrema;
gastroduodenal NTS: ncleo del tracto solita-
rio; PBN: ncleo parabraquial
del puente.
- 262 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
camente al tratarlas con frmacos que bloquean el se el vmito y as seguir disfrutando de la experiencia
metabolismo, ya sea de la glucosa o de los cidos de comer por el placer que produce.
grasos y que administrados en forma sistmica o lo- Se han identificado dos grupos de seales de sa-
calmente en el hipotlamo ventral, inducen la inges- ciedad: un grupo es originado por la distensin del
ta de comida en animales saciados. estmago y/o del duodeno, que estimula mecano-
La grelina es una hormona secretada por la mucosa receptores identificados anatmica y electrofisiol-
gstrica, identificada recientemente y que constitu- gicamente en la pared de estos rganos y que, al
ye una seal para el inicio de la comida; acta so- ser parte de los axones sensoriales del nervio vago,
bre neuronas del ncleo arcuato en el hipotlamo envan su informacin al ncleo del tracto solitario
ventral, sumndose a las seales de disminucin de en el bulbo raqudeo (Figura 2). La magnitud de la
la glucosa y los cidos grasos para promover la in- distensin gstrica o duodenal se codifica a travs
gesta de alimento (Figura 3). Los niveles plasmticos de las frecuencias de descarga de potenciales de ac-
de grelina aumentan en paralelo con la sensacin cin de las fibras vagales correspondientes y es re-
de hambre o con el inicio de la bsqueda de comi- presentada tambin en la actividad de las neuronas
da. Interesantemente, un efecto no esperado de la del ncleo del tracto solitario.
disminucin de la capacidad gstrica mediante tra- El segundo grupo de seales de saciedad es origina-
tamientos quirrgicos para potenciar las seales de do por un conjunto de hormonas que el tubo diges-
saciedad (ver abajo), fue una reduccin importante tivo principalmente el duodeno, el colon libera
de los niveles basales o preprandiales de grelina. a la sangre (Figura 3) como respuesta a la llegada
de muchos de los nutrientes que contienen los ali-
La saciedad mentos (7, 8). Estos nutrientes: aminocidos, cidos
Existe un mayor nivel de comprensin acerca de la grasos de cadena corta, azcares, lpidos, etc, son
sensacin de saciedad, en cuanto a sus mecanismos detectados por quimiorreceptores presentes en c-
neuronales y a los circuitos nerviosos centrales que lulas de la mucosa del tubo digestivo alto, las cuales
la subyacen, que respecto de los mecanismos que secretan hormonas como la colecistoquinina (CCK),
generan la sensacin de hambre. La saciedad se ori- que son potentes inhibidores de la ingesta de ali-
gina desde el tubo digestivo en respuesta a la llegada mentos que, y en condiciones normales, limitan el
de alimento, con su variado contenido de nutrientes, tamao de cada comida. Estas seales de tipo hor-
que representa el ingreso de caloras, y al aumento monal interactan positivamente con las seales de
del volumen gstrico o duodenal (7). La saciedad no distensin gastro-duodenal y se potencian mutua-
es un fenmeno primariamente sensorial en el que mente. De las seales hormonales de saciedad las
la estimulacin mantenida de los receptores gusta- mejor estudiadas son las relacionadas con la CCK.
torios y del olfato lleva a una especie de cansancio La CCK circulante acta sobre terminales sensoriales
o de aburrimiento perceptivo, que hace deseable no vagales que poseen receptores para esta hormona
seguir ingiriendo alimentos. Esta distincin entre la en su zona receptora en la mucosa del intestino alto.
saciedad de origen sensorial y aquella de origen ho- Algunos de estos quimiorreceptores vagales sensi-
meosttico fue demostrada experimentalmente en bles a la CCK circulante tambin poseen una regin
situaciones de comida ficticia en las que la comida, sensorial mecano-receptora que se ubica en la sub-
luego de pasar por la boca y ser deglutida, era de- mucosa, y por lo tanto, responden tanto a la disten-
rivada al exterior a travs de una fstula gstrica; en sin mecnica como a la CCK misma.
estas circunstancias los sujetos experimentales no La CCK tambin ejerce efectos como una hormona
mostraban saciedad incluso despus de largas comi- que acta centralmente sobre el rea postrema,
das ininterrumpidas. Bien saban de saciedad los ro- contribuyendo a la saciedad. El rea postrema es
manos antiguos, que usaban una pluma para inducir- uno de los rganos circumventriculares formados
- 263 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
PYY
CCK GLP-1
Grelina Amilina oxintomodulina
Nivel plasmtico
por neuronas y estn en contacto con el lquido que por diversos mecanismos contribuyen en el cor-
cefalorraqudeo ventricular; adems, estos ncleos to plazo a la saciedad y la disminucin de la ingesta.
cerebrales poseen una dbil barrera hematoence- El pptido PYY, secretado por las clulas L a lo largo
flica que es permeable a molculas Figura 3 a
circulantes, del intestino y particularmente en el colon y en me-
diferencia del resto del SNC que est relativamen- nor medida en el leon en proporcin a las caloras
te aislado de las seales hormonales presentes en ingeridas, es una importante seal de saciedad que
el plasma. Esto hace que el rea postrema sea una en animales y seres humanos modula la actividad
de las regiones del cerebro que pueden detectar de regiones homeostticas y corticolmbicas hed-
cambios qumicos de la composicin de la sangre y nicas, de modo que cuando el nivel plasmtico de
responden a seales humorales tpicamente pp-
PYY es alto, los factores hednicos de la comida pre-
tidos que no atraviesan la barrera hematoencef-
dicen de mejor forma la ingesta. En cambio, cuando
lica. El rea postrema es un subncleo del ncleo del
PYY est bajo, la activacin hipotalmica predice la
tracto solitario y bsicamente establece las mismas
ingesta (9). PYY est siendo considerado como una
conexiones axonales con el cerebro que el ncleo
del tracto solitario. En otras palabras, las seales de opcin teraputica para controlar el peso de sujetos
saciedad nerviosas y humorales ingresan al SNC obesos.
por el ncleo del tracto solitario y el rea postrema Por su naturaleza en cuanto a que son variables
y desde all son distribuidas a los diferentes niveles que dependen del contenido del tubo digestivo
del SNC que controlan la ingesta de alimentos y que, las seales de saciedad controlan en el corto plazo la
paralelamente, originan la percepcin subjetiva de ingesta de alimento al influir negativamente sobre el
saciedad y probablemente tambin dan cuenta del tamao de cada comida. Otras seales, ms lentas y
placer de comer. de efecto ms duradero, regulan la magnitud de los
Adems de la CCK, se han descubierto otras hormo- depsitos de energa del organismo al afectar tanto
nas liberadas en distintos niveles del tubo digestivo la ingesta de comida como el gasto de energa.
- 264 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
Seales de largo plazo que controlan la ingesta sidad experimental en animales, al igual que en los
A diferencia del hambre y la saciedad, que influ- seres humanos obesos, los niveles plasmticos de
yen en la ingesta de alimento en un lapso de horas, estas adipoquinas, salvo la adiponectina, estn au-
existen seales originadas desde el organismo que mentados. Ello, junto con los signos de inflamacin
informan al cerebro acerca de la magnitud de las re- evidentes en el propio tejido adiposo, como son la in-
servas de energa existentes. Dado que, con mucho, filtracin de macrfagos y la conocida comorbilidad
el principal reservorio de energa de la economa del entre la obesidad, el sndrome metablico, las enfer-
organismo es el tejido adiposo blanco, el cual slo medades cardiovasculares y la diabetes tipo 2, que
puede cambiar lentamente, las seales de adiposi- han llevado a conceptualizar a la obesidad como un
dad tambin actan en tiempos ms prolongados. trastorno inflamatorio crnico, cuyos mecanismos
Las seales que el organismo enva al cerebro res- etiopatognicos exactos estn en estudio.
pecto del nivel de las reservas son seales de largo El descubrimiento de la leptina, hormona secretada
plazo, materializadas mediante dos hormonas pep- por los adipocitos blancos que pertenece a la familia
tdicas: la leptina y la insulina. Para ambas hormonas de las adipoquinas, despert grandes expectativas
su nivel plasmtico medio en las 24 horas es directa- en cuanto a poder entender los mecanismos de con-
mente proporcional a la masa de tejido adiposo. Se trol del balance energtico y, por supuesto, alimen-
diferencian en que los niveles de insulina cambian t esperanzas de una terapia farmacolgica para la
durante el da de acuerdo con su papel ms conoci- obesidad; sin embargo, estas expectativas no han
do de hipoglicemiante al facilitar la entrada de glu- fructificado. Una explicacin clave es que los nive-
cosa a una amplia variedad de tejidos que excluyen les plasmticos elevados y mantenidos de leptina, al
al cerebro, mientras que los niveles plasmticos de igual que los de insulina que es justamente lo que
leptina son mucho ms estables. ocurre en los pacientes con gran exceso de peso
Solamente a principios de este siglo XXI se demos- inducen resistencia a ambas hormonas. La adminis-
tr que el tejido adiposo es una fuente importante tracin exgena de leptina disminuye la ingesta de
de seales de tipo qumico, adems de los cidos alimento induciendo reducciones del tamao, pero
grasos que aporta al resto de la economa. Estas no de la frecuencia, de las comidas. Se demostr
seales consisten en un gran nmero de molculas que la leptina acorta cada comida potenciando el
peptdicas diferentes (cerca de 30) conocidas colec- efecto de la distensin gastroduodenal y de la CCK
tivamente como adipoquinas. Estas son molculas como seales de saciedad.
proteicas y representan seales relacionadas estre- Es importante enfatizar que las seales de largo pla-
chamente con procesos inflamatorios y de inmuni- zo, notablemente la leptina, adems de regular la
dad de las cuales las ms conocidas y estudiadas ingesta de alimento en plazos largos, tambin es un
son el factor de necrosis tumoral (TNF)-, entre otros factor clave en la limitacin del gasto de energa si
factores de crecimiento, diversas interleuquinas (IL)- las reservas estn disminuidas. As, los niveles bajos
1, -6, -8, y -10, el angiotensingeno, la adiponecti- de leptina circulante, que sealan una cada de las
na, la protena C-reactiva, la omentina, la visfatina, reservas, promueven el ahorro de energa. Los sn-
la protena que liga retinol (RBP)-4, etc. De ellas la tomas del ayuno prolongado son mediados en gran
ms relevante para esta discusin es la leptina por- parte por el efecto sobre el hipotlamo de los nive-
que acta directamente sobre el sistema nervioso les bajos de leptina circulante. Los niveles bajos de
central. Las adipoquinas son secretadas no slo por leptina afectan indirectamente los niveles circulan-
los adipocitos del tejido adiposo blanco, sino tam- tes de las hormonas tirodeas, porque actan sobre
bin por otras clulas presentes en el tejido adiposo las neuronas TSH-positivas en el hipotlamo y por
tales como clulas endoteliales, macrfagos y fibro- este motivo disminuyen el metabolismo basal y la
blastos. Vale la pena mencionar aqu que en la obe- temperatura corporal. Los niveles bajos de leptina
- 265 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
afectan a las neuronas hipotalmicas que producen pero aceptan e ingieren comida con sabor dulce y
los factores liberadores de hormona de crecimiento muestran saciedad comparable a un animal intacto,
y de gonadotrofinas y con ello desaceleran el cre- aunque no son capaces de buscar comida activa-
cimiento corporal y la funcin reproductiva. Intere- mente. En parte esta saciedad es mediada por neu-
santemente, los descensos de la leptina circulante ronas del ncleo del tracto solitario que expresan
son ms efectivos que sus alzas en cuanto a modi- el pptido similar al glucagn (Glucagon-like pep-
ficar la fisiologa del organismo; es posible que esta tide, GLP)-1 como neurotransmisor central. Estos
asimetra de los efectos de esta seal hormonal de hallazgos indican que la maquinaria neuronal ms
adiposidad reflejen el que en nuestra historia de elemental para el control del acto de comer, reside
cientos de miles de aos, la condicin ms probable en el tronco enceflico, en particular en el ncleo
haya sido la de escasez de alimento y no, como ocu- del tracto solitario, que da cuenta de la parte sen-
rre en la actualidad en buena parte del mundo, en sorial (discriminacin gustatoria y de saciedad) de
que hay acceso a ms comida de la necesaria. esta conducta. La parte motora reside en los ncleos
motor dorsal del vago y ambiguo, que manejan el
Niveles cerebrales de integracin de las tubo digestivo y sus glndulas anexas y tambin, im-
portantemente, en redes neuronales presentes en
seales homeostticas en la regulacin
la formacin reticular adyacente al ncleo del tracto
de la ingesta de comida
solitario, que contiene los programas motores que
producen masticacin, deglucin y el rechazo de
En este punto es conveniente entregar una visin
ms comida.
global de los distintos niveles del sistema nervio-
so que son relevantes para entender, al menos en
El hipotlamo
forma esquemtica, cmo maneja el cerebro la in-
En la regin ventral del hipotlamo se localiza el
gesta de alimento. Se pueden distinguir tres niveles
ncleo arcuato (Figura 1), cuya barrera hematoen-
jerrquicos de organizacin del cerebro que regulan
ceflica es dbil, por lo que sus neuronas estn ex-
la ingesta y que en orden ascendente son el tronco
puestas a seales hormonales peptdicas (entre las
enceflico, el hipotlamo y el cerebro anterior. ms importantes estn la leptina, la insulina y la gre-
lina) que participan en la regulacin del balance de
El tronco del encfalo energa. El ncleo arcuato tiene dos tipos de neu-
Entre el mesencfalo rostralmente y la mdula espi- ronas que participan de manera opuesta en dicha
nal caudalmente, se encuentran el bulbo raqudeo y regulacin (Figura 4). Un tipo de neurona sintetiza y
el puente de Varolio, donde residen grupos de neu- libera dos neurotransmisores peptdicos y anorexi-
ronas que controlan en un nivel bsico la ingesta de gnicos: la hormona melanocito estimulante (mela-
alimento. En animales descerebrados, en los que se nocyte stimulating hormone, MSH)-, producto del
interrumpi quirrgicamente la comunicacin entre gen que codifica la proopiomelanocortina (POMC) y
el cerebro anterior (corteza cerebral y ganglios basa- el transcripto relacionado con la cocana y la anfeta-
les), el hipotlamo y el tronco enceflico, es posible mina (cocaine and amphetamin-related transcript,
observar que algn tiempo despus de la ciruga, las CART). Estas neuronas son excitadas por la leptina
ratas son capaces de alimentarse oralmente si el ex- y la insulina circulantes, de modo que a mayores
perimentador coloca la comida en su boca (siempre niveles de estas seales de adiposidad, mayor es la
que el animal est en ayunas). Estos animales des- actividad de estas neuronas del ncleo arcuato, y
cerebrados, que no sobreviven sin detallados cuida- mayor es su efecto de disminuir la ingesta. El segun-
dos de enfermera, pueden discriminar los sabores do tipo neuronal del ncleo arcuato, sintetiza y li-
bsicos de modo que rechazan lo amargo y lo cido, bera el cido -amino isobutrico (-amino isobutiric
- 266 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
Hipotlamo
Corteza- lmbico Troncoencfalo
PVN LHA
Nac BLA PFC NTS, AP, PBN
Ncleo arcuato
PFC
PVN PBN
LHA NTS
AP
NM
dX
Neurona Neurona ARC
POMC NPY/AgRP
Vaso sanguneo
Figura 4. El ncleo arcuato del hipotlamo integra seales de hambre, de saciedad y del nivel de reservas grasas para determinar si se ingie-
re alimento. Los ncleos blanco que reciben seales neuronales desde el ncleo arcuato se indican. La corteza cerebral y el sistema lmbico
participan de los aspectos perceptuales, hednicos y emocionales de la conducta alimentaria. La activacin del ncleo paraventricular del
hipotlamo (PVN) promueve el cese de la alimentacin, mientras que la activacin del rea hipotalmica lateral (LHA) promueve la alimen-
tacin. Los ncleos del troncoencfalo generan las conductas ms elementales relacionadas con la ingestin de comida (ver texto). AP, rea
postrema; BLA, amgdala basolateral; Nac, ncleo accumbens; NTS, ncleo del tracto solitario; PBN, ncleo parabraquial del puente; PFC,
corteza prefrontal.
acid, GABA), neurotransmisor inhibitorio con efec- que perdura por una semana. Se han descrito interac-
to rpido, adems de otros dos neurotransmisores ciones recprocas entre los dos tipos de neuronas
peptdicos, el neuropptido (NP) Y y el pptido rela- del ncleo arcuato, las que bsicamente se inhiben
cionado con agut (agouti-related peptide, AgRP). El mutuamente en cuanto a su actividad elctrica y a la
NPY es el ms potente promotor agudo de la ingesta expresin de los respectivos neurotransmisores. Los
de comida que se conoce: inyecciones intracerebro- neurotransmisores peptdicos AgRP y MSH, actan
ventriculares de NPY inducen, incluso en animales sobre el mismo receptor que la melanocortina tipo
saciados, una intensa bsqueda e ingesta de comida 4, siendo el primero un antagonista que facilita la
que dura desde minutos a horas. El AgRP tiene un
efecto orexignico an ms espectacular, ya que una Figura 4 ingesta de alimento al disminuir el efecto restricti-
vo tnico de este receptor. MSH, en cambio, es un
inyeccin nica en los ventrculos cerebrales produ- agonista endgeno del receptor de melanocortina
ce en las ratas un aumento de la ingesta de alimento tipo 4. Este receptor est presente en neuronas lo-
- 267 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
calizadas en regiones clave para la regulacin de la preservar nuestros genes, incrementa notablemen-
ingesta, como son el ncleo paraventricular del hi- te el querer buscar recompensas. En las comidas, el
potlamo, el rea hipotalmica lateral y el ncleo del concepto de palatabilidad engloba tanto lo gustato-
tracto solitario. En trminos generales, la activacin rio como lo olfativo y tctil de la experiencia de co-
del rea hipotalmica lateral promueve la ingesta de mer. La palatabilidad de un alimento es susceptible
alimento mientras que la activacin del ncleo pa- de ser medida, incluso en animales de experimenta-
raventricular del hipotlamo favorece la abstencin cin, y para ello se cuantifica no slo la cantidad de
de ingerir alimento. Los mecanismos neurales por comida ingerida y la velocidad con que ella ingresa
los cuales estas dos regiones del hipotlamo ejercen en condiciones estables, sino tambin una serie de
sus efectos orexignicos o anorexignicos se desco- gestos faciales que son comunes a una variedad de
nocen, pero se cree que estos efectos son mediados mamferos.
en parte por las conexiones nerviosas descendentes Se considera que los circuitos centrales que partici-
que establecen con las estructuras del tronco ence- pan y generan las respuestas hednicas son en par-
flico descritas arriba. te comunes para una amplia gama de reforzadores
primarios y secundarios, incluyendo aquellos rela-
El cerebro anterior cionados con lo placentero de comer (10). Los refor-
En los seres humanos esta estructura incluye la ma- zadores (positivos) cuya obtencin produce placer
yor parte del cerebro y es la regin que da cuenta de se denominan recompensas, aunque hay que tener
la percepcin consciente del hambre y la saciedad, claro que en s misma la recompensa es un conjun-
de la evaluacin permanente del valor del alimen- to de procesos neurobiolgicos que se activan en
to como recompensa frente a diferentes incentivos relacin con los reforzadores positivos. Se conoce
(por ejemplo realmente quiero buscar comida o bastante menos acerca de estos circuitos hednicos
buscar un refugio?), de la generacin e implementa- que de aquellos otros relacionados con el reforza-
cin de planes y estrategias para obtener recompen- miento de conductas y aprendizajes que dirigen las
sas o evitar castigos y, en general, de implementar conductas motivadas e involucran notoriamente a
conductas motivadas anticipando eventualidades y los circuitos meso-crtico-lmbicos y a la dopamina;
preparando al organismo y al cerebro para la con- esta ltima es liberada desde terminales axonales
ducta que decidi seguir. que se originan del rea tegmental ventral del me-
sencfalo y liberan la dopamina en la corteza pre-
La comida como placer frontal, ncleo accumbens, amgdala e hipocampo.
Estudios muy recientes han identificado un conjunto
Enfrentados a un banquete, es decir, ante la abun- de estructuras cerebrales que se activan o cuya acti-
dancia de exquisiteces, no podemos reprimir fcil- vacin aumenta en relacin directa con el aumento
mente el llamado de la selva evolutiva y apelar al del placer que produce el consumo de recompen-
ascetismo de comer solamente lo que es homeost- sas, especialmente bebidas o comidas dulces. Es
ticamente correcto. Recordemos el sesgo hacia las decir, por el momento el placer ha sido estudiado
comidas dulces (que predice que ese alimento tiene experimentalmente en relacin con la ingesta de ali-
preciosos carbohidratos), con lpidos, sal, o sabor a mento. Se ha identificado un conjunto de estructu-
umami (que predicen ms caloras, o algo natural- ras cerebrales, conectadas entre s en forma directa
mente escaso como la sal o protenas, respectiva- (a travs de una sinapsis) o indirecta (por medio de
mente) que compartimos con otros mamferos om- unas pocas sinapsis que presentan aumentos de la
nvoros. Es fcil imaginar que este impulso adicional, actividad neuronal y metablica en paralelo con si-
lo hednico, que fue inventado por la evolucin para tuaciones que normalmente se acompaan de sen-
- 268 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
saciones de placer); estas situaciones pueden ser Los prebiticos y el control del balance
medidas como manifestaciones hednicas explcitas de energa
(en los seres humanos) o indirectas (en los seres hu-
manos y en animales de experimentacin). Las es- Un interesante y promisorio avance reciente en el
tructuras cerebrales participantes identificadas en campo de la medicina y la nutricin ha sido el en-
los seres humanos y las ratas son la corteza rbito- tendimiento ms profundo de la relacin entre el
frontal medial, la concha del ncleo accumbens (o husped, la microflora gastrointestinal, y la ingesta
estriado ventral) y en el ncleo plido ventral y en de alimentos (11, 12). La microflora intestinal est
el ncleo parabraquial del puente. En estas estructu- formada por cientos de diferentes especies de bac-
ras cerebrales, la administracin de agonistas de los terias que en conjunto forman una biomasa que
receptores a opiceos o de receptores de endoca- pesa alrededor de 1,5 Kg, con 10 veces ms clulas
nabinoides, incrementan el placer que producen los que el husped. Esta microflora intestinal vara con-
alimentos normalmente recompensantes, lo cual ha siderablemente en composicin y densidad en cada
llevado a pensar en un papel clave en la neurofisio- segmento del tracto intestinal dependiendo de la
loga del placer para las neuronas opiodrgicas y los edad y de factores de la dieta y del medio ambiente.
receptores de opiceos. Las principales funciones de la microflora intestinal,
La corteza rbitofrontal est en la cima de las regio- que son metablicas, trficas y regulatorias de la in-
nes cerebrales involucradas en la percepcin de lo munidad local y sistmica, no sern revisadas aqu.
placentero. En la regin medial de esta corteza, en Sin embargo, hay fuertes evidencias de que existen
primates que pueden seleccionar voluntariamente diferencias cualitativas y cuantitativas en la compo-
cual de varios jugos con variados sabores quieren sicin de la microflora intestinal entre los individuos
beber, se han encontrado neuronas que codifican delgados y los obesos, ya que estos ltimos tienen
el valor hednico de esas bebidas a travs de su una poblacin microbiana que favorece la capacidad
frecuencia de disparo de potenciales de accin. Las de extraer energa de los hidratos de carbono indi-
altas frecuencias de disparo estaban estrechamen- geribles pero fermentables de la dieta.
te asociadas con las respuestas hednicas positivas La actividad de la microflora puede ser modulada por
que produca en estos monos un jugo cuyo sabor componentes especficos de la dieta llamados pre-
apreciaban. Repuestas similares fueron detectadas biticos. Los prebiticos son componentes indigeri-
en neuronas del rea hipotalmica lateral, regin que bles de la dieta, usualmente carbohidratos del tipo
recibe fuertes conexiones axonales de la corteza r- oligosacridos en forma de fibra soluble. Los prebi-
ticos fueron definidos por Gibson y Roberfroid (13),
bitofrontal. Estudios comparables en humanos, en
quienes los identificaron en 1995, como ingredientes
que los voluntarios coman chocolate mientras se
de la dieta que, al ser fermentados selectivamente
sometan a estudios de imagenologa cerebral, re-
promueven cambios en la composicin o la activi-
velaron que el aumento de la actividad de la corteza
dad de la microflora gastrointestinal que confieren
rbitofrontal medial se correlacionaba estrechamen-
beneficios para el bienestar y la salud del husped.
te con las manifestaciones subjetivas de placer que
Los microorganismos tpicamente modulados por los
provocaba el chocolate. Si los sujetos seguan ingi-
prebiticos son las bfidobacterias y los lactobacilos
riendo chocolate al punto que les llegaba a desagra- que habitan en el colon.
dar, la corteza rbitofrontal medial se desactivaba y En el 2007 los prebiticos fueron definidos por un
en cambio aumentaba la actividad en regiones late- panel de expertos convocados por la FAO en Roma
rales de dicha corteza. que los describi como componentes no viables (de
los alimentos) cuyo consumo beneficia al huesped
- 269 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
- 270 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
- 271 -
Mecanismos de control de la ingesta de alimentos
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- 272 -
CAPITULO 15
Alteraciones de la absorcin
de nutrientes. Enfermedad celaca
Sylvia Cruchet, scar Brunser
a) Patologas pancreticas
- 274 -
Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
II. Patologas que indu- a) Lesiones inespeccas de la mucosa intestinal (con distorsin o borramiento
cen alteraciones de la de las vellosidades, alteraciones del epitelio supercial, inltracin del corion
histologa de la mucosa por linfocitos B y del epitelio por linfocitos T supresores/citotxicos )
intestinal.
- Enfermedad celaca
- Dermatitis herpetiforme
- Giardiasis asociada con deciencia de IgA
- Kwashiorkor
- Pululacin bacteriana en el intestino alto: sprue tropical
- Alergia a protenas de alimentos: leche de vaca, soya, huevo, trigo
- Deciencias de inmunoglobulinas asociadas con pululacin microbiana
- Enteropata autoinmune asociada con anticuerpos antiepitelio
- Diarrea por administracin de mofetil micofenolato en el transplante de rganos slidos
- 275 -
Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
(IRIS, infrared ionization spectrometry) tambin de por da o incluso cantidades mayores en los adultos,
costo elevado; estas metdicas permiten calcular en excretndose en circunstancia normales slo una
forma indirecta no slo la fraccin excretada por las fraccin pequea. En los adultos normales no se ex-
heces sino tambin determinar la fraccin de cidos cretan por la heces ms de 3 gramos de triglicridos
grasos que son absorbidos y oxidados en el organis- en 24 horas. Un aspecto importante de esta evalua-
mo, cuantificada a travs de la excrecin pulmonar cin es establecer cul es el nivel de excrecin que
del 13CO2 comparada con la dosis total administrada indica de manera indudable la presencia de malab-
(7, 8). Un inconveniente de estas mediciones en aire sorcin y por lo tanto, hace sospechar una patologa
espirado es que requieren un nmero importante digestiva. Estudios en pacientes celacos, peditricos
de muestras obtenidas a intervalos frecuentes du- y adultos, demostraron que la excrecin fecal de 7
rante 6 a 12 horas. Por otra parte, este mtodo no gramos o ms de triglicridos en 24 horas era un sig-
es invasivo y no depende de la recoleccin de heces no inequvoco de malabsorcin cuando eran alimen-
por tres o cinco das, proceso que incomoda a los tados con una dieta mixta mientras que 5 a 7 gra-
pacientes. mos podan ser considerados como dudosos. Estos
La absorcin de grasa, entendindose por este tr- valores son similares en nios mayores de dos aos
mino la digestin y absorcin de los triglicridos, es (9, 10). En la actualidad la medicin de la excrecin
un proceso que tiene un alto grado de eficiencia, ya fecal de grasa es poco utilizada en la prctica clnica.
que la capacidad para digerir y absorber triglicridos El estudio de la malabsorcin de protenas y sus
es cercana al 97% para ingestas de hasta 150 gramos componentes requiere el empleo de protenas o
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
aminocidos marcados con 13C o con 15N; este lti- Los defectos de la actividad de las disacaridasas, ya
mo tambin es un istopo estable cuyos principales sean congnitos o adquiridos, se asocian con dia-
inconvenientes son tecnolgicos y semejantes a los rrea cida debida a la fermentacin en el colon del
del 13C: el precio del sustrato y el requerimiento de azcar no absorbido, donde se genera adems un
equipos de alto costo para su medicin. El uso de efecto osmtico que atrae agua y electrolitos ha-
ambos istopos permite evaluar en condiciones fi- cia el lumen. Se han descrito asimismo defectos de
siolgicas el destino del nitrgeno proteico ingerido; los transportadores de monosacridos, como es el
de esta manera se pudo demostrar que ms del 95% caso de SGLT-1 para la glucosa y la galactosa, que se
de la protena ingerida es absorbida en el intestino deben a mutaciones que afectan ya sea su sntesis,
proximal. Esta proporcin es modulada por diversos la glicosilacin y el plegamiento de la molcula del
factores entre los que se cuentan la forma de la mo- enzima o su insercin en la membrana de las micro-
lcula proteica, ya que las protenas globulares son vellosidades (12).
en general ms resistentes a los enzimas digestivos, La microflora del colon tiene una considerable capa-
los efectos denaturantes de la coccin que modi- cidad para metabolizar y/o fermentar nutrientes no
fican la forma molecular, la presencia de factores absorbidos, sean estos hidratos de carbono, lpidos
antinutricionales que inactivan las enzimas y por o aminocidos. Esto genera metabolitos que ejercen
ltimo, la presencia de algunos aminocidos como efectos osmticos, estimulantes de la secrecin de
la prolina y la hidroxiprolina, cuyos enlaces peptdi- agua y electrolitos, bloquean funciones metabli-
cas del epitelio colnico o actan como mutgenos
cos son poco accesibles a las proteasas pancreti-
o carcingenos a nivel local o distante. La deconju-
cas. La fraccin de las protenas de la dieta que no
gacin de algunas molculas por la flora bacteria-
es absorbida en el intestino delgado es fermentada
na permite su reabsorcin y el funcionamiento de
por la microflora del colon con incorporacin de los
circuitos ntero-hepticos que las hace recircular
aminocidos a las bacterias residentes. Esto retarda
repetidamente (13).
la excrecin a travs de las heces de la marca no ab-
Las alteraciones de la velocidad del trnsito intesti-
sorbida y arroja valores de excrecin fecal ms bajos
nal, tanto disminuciones como aceleraciones, pue-
si el perodo de recoleccin fecal es breve. La mayor den resultar en la aparicin de malabsorcin; los
parte de la protena detectable en las deposiciones ejemplos ms tpicos son el sndrome del asa ciega y
proviene de cuerpos bacterianos que representa la diarrea causada por tumores de clulas nteroen-
aproximadamente 40% de la masa fecal, y de clulas docrinas (3).
colnicas descamadas (8). Al evaluar las causas de malabsorcin se puede des-
La presencia de defectos de la absorcin de amino- cribir en forma esquemtica que pueden ser debi-
cidos fue detectada durante el estudio de enfermos das a alteraciones de los procesos de digestin que
cuya sintomatologa era causada por carencias de ocurren en el lumen del intestino, o que alteran la
aminocidos esenciales pese a los aportes adecua- integridad o el funcionamiento del epitelio intesti-
dos por la dieta; este fenmeno slo era explicable nal o la lmina propia de la mucosa y por ltimo,
por la existencia en la membrana de las microvello- el transporte de los productos de toda esta activi-
sidades de defectos de transportadores especficos dad hacia el resto del organismo por las vas venosa
para aminocidos libres. Los aminocidos no absor- portal o linftica. En algunas de estas patologas in-
bidos llegan al colon y son metabolizados por la mi- tervienen varios mecanismos simultneamente. De
croflora residente, proceso que resulta en la pro- acuerdo con los criterios delineados anteriormente,
duccin de metabolitos que son absorbidos por los la siguiente es una clasificacin de las patologas
colonocitos y aparecen en la orina, donde pueden asociadas ms frecuentemente con la presencia de
ser detectados para fines diagnsticos (11). malabsorcin (Tabla1).
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
la talla y la construccin de una curva de crecimien- hipocalcemia es posible que en el examen neurol-
to. Las curvas de crecimiento del peso para la talla gico se encuentren reflejos anormales o espasmos
proporcionan informacin valiosa para la evaluacin musculares. Tambin puede haber signos cerebelo-
de los problemas de crecimiento secundarios a la sos anormales en las carencias de vitamina E o de
nutricin insuficiente provocada por los trastornos vitaminas del complejo B (15).
de la digestin y la absorcin. En el examen segmen-
tario de la cabeza, cara y cuello pueden ser eviden- Estudios de laboratorio
tes los signos de carencias de vitaminas liposolubles
o hidrosolubles (xeroftalma en la deficiencia de vi- Los estudios de laboratorio pueden ayudar a con-
tamina A, o queilitis y lengua lisa en la carencia de firmar la presencia de alteraciones de los procesos
vitaminas del complejo B). La exploracin de tronco, digestivos y/o malabsorcin y, lo que es ms impor-
glteos y extremidades puede dar una impresin tante, contribuir a identificar la etiologa. Es posible
subjetiva de prdida de masa mscular o la dismi- detectar qu vitaminas u oligoelementos son espe-
nucin de los depsitos de grasa. La medicin del cficamente deficitarios y medir sus concentraciones
grosor de los pliegues cutneos y los permetros de en el plasma durante el tratamiento con suplemen-
los miembros da una idea ms precisa del estado de tos. Estos exmenes se dividen en tres categoras de
la masa muscular y de los depsitos de grasa. acuerdo a su disponibilidad, costo y penetrancia.
El examen del corazn puede revelar aumentos de
la frecuencia cardaca ocasionados por la existen-
Pruebas iniciales de laboratorios
cia de anemia, o de la bradicardia consecutiva a la
deficiencia de protenas y caloras. La distensin ab-
Exmenes en deposiciones. La deteccin de sangre
dominal puede estar reflejando la infiltracin grasa
oculta y leucocitos fecales en una muestra de heces
del hgado, la acumulacin de ascitis o la prdida de
apunta hacia un proceso inflamatorio de la porcin
masa de los msculos abdominales; esto puede es-
inferior del colon. La disminucin del pH fecal puede
tar relacionado con la existencia de desnutricin ca-
reflejar maldigestin o malabsorcin de hidratos de
lrico proteica. Puede haber hipersensibilidad en el
rea heptica consecutiva a infiltracin grasa o a in- carbono en el intestino delgado y su fermentacin
suficiencia cardaca congestiva. En las hepatopatas subsecuente por las bacterias del colon. Su malab-
crnicas con hipertensin portal y ascitis es posible sorcin clnicamente evidente se relaciona con la
encontrar prominencia de las venas abdominales, presencia de sustancias reductoras en las muestras
esplenomegalia o ascitis. de deposiciones. Una manera rpida y simple para
En los nios mayores con malabsorcin crnica es detectar la presencia de malabsorcin de grasas es
frecuente el retraso en la aparicin de los caracteres realizar una prueba cualitativa de su excrecin por
sexuales secundarios. Tanto en la enfermedad cela- las heces (esteatocrito) o una tincin con Sudn III
ca como en la enfermedad inflamatoria intestinal se para glbulos grasos.
observa palidez del lecho ungueal por anemia y de-
dos en palillo de tambor. Las artralgias o el aumento Exmenes de diagnstico en la evaluacin de
de volumen y eritema de las articulaciones (artritis) la maldigestin y la malabsorcin
pueden ser manifestaciones extraintestinales de una
enfermedad inflamatoria intestinal. En los estados Estudios iniciales. Exmenes de deposiciones para
carenciales de vitaminas liposolubles y de oligo- detectar sangre, leucocitos, sustancias reductoras y
elementos se observan alteraciones del color y la toxinas de Clostridium difficile; examen coproparasi-
textura de la piel y del cabello. En los pacientes con tolgico y coprocultivos para detectar patgenos (16).
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inocuos (arroz y maz) son taxonmicamente distin- Factores del medio ambiente
tos. El endosperma de las semillas del trigo, tiene
una cantidad de diferentes protenas que, de acuer- La relevancia de posibles factores ambientales dis-
do con su extractabilidad y solubilidad en diferen- tintos del trigo en la EC, es sugerida por cambios en
tes solventes, se clasifican en albminas, globulinas, la frecuencia de la enfermedad relacin con espacios
gliadinas y gluteninas segn los criterios de Osborne de tiempo y lugar y la discordancia de 30% entre ge-
y Mendel. La toxicidad del trigo reside en la gliadina melos homocigotos. Las prcticas de alimentacin
y la toxicidad de las especies de cereales distintas del parecen ser importantes; el efecto protector del
trigo, se relaciona con gran probabilidad con fraccio- amamantamiento ha sido documentado en estudios
nes de prolaminas equivalentes a las gliadinas. Es- de casos y controles. En fecha reciente algunos es-
tas ltimas son cadenas nicas de polipptidos cuyo tudios escandinavos han sealado que el tipo y la
peso molecular vara entre 30.000 y 75.000 Daltons; cantidad de cereales introducidos en la alimentacin
tienen baja carga elctrica y un contenido muy alto de los lactantes tienen efectos profundos en las ca-
de glutamina y prolina. De acuerdo con su movilidad ractersticas clnicas y la frecuencia real de la enfer-
electrofortica, se clasifican en grupos denomina- medad.
dos alfa, beta, gama y omega. Una clasificacin ms Entre los factores ambientales que podran contri-
reciente las denomina tipos alfa, gama y omega, en buir a la manifestacin de la EC, tambin se deben
funcin del terminal N de su secuencia de aminoci- tomar en cuenta factores infecciosos. El adenovirus
dos. La gliadina A constituye una proporcin impor- serotipo 12 es de inters particular porque una de
tante de la gliadina alfa y se sabe que esta sustancia sus protenas (E1b) tiene una secuencia de amino-
cidos muy parecida a la de un pptido del gluten que
activa la EC en los sujetos susceptibles; se ha deter-
posee actividad antignica. La infeccin por el virus
minado la secuencia primaria de sus aminocidos,
y la posterior exposicin a la gliadina podran desen-
pero la secuencia o secuencias de aminocidos que
cadenar la enteropata a consecuencia de una reac-
provocan la enfermedad todava no se conoce por
tividad inmunitaria cruzada. Sin embargo, las prue-
completo. En sistemas de cultivo de rganos in vi-
bas experimentales estn lejos de ser concluyentes
tro, parece ser que las secuencias de aminocidos
(32,33).
31 a 43 y 44 a 45 de la molcula de gliadina A son
inmunognicas. No cabe duda de que la metodo- Gentica de la enfermedad celaca
loga in vitro, aunque til, debe estar acompaada
de pruebas de confrontacin in vivo con la presunta Estudios en familias
protena o con la secuencia de aminocidos causa-
les. De hecho, se ha demostrado que en la mucosa La susceptibilidad a la EC est determinada en gra-
intestinal de los pacientes con EC, ocurren cambios do considerable por factores genticos. As lo indica
histolgicos cuando se les confronta con 200 mg de la presentacin de mltiples casos en familias. La
un pptido sinttico que contiene la secuencia 31 a prevalencia de la EC entre los parientes en primer
49 de la gliadina A. Despus se observ que las se- grado de una persona afectada es cercana al 10%.
cuencias 31 a 43 y 44 a 45, tambin inducen cambios Ms an, se ha encontrado que hasta 75% de los ge-
cuando se las instila in vivo en el yeyuno de pacien- melos homocigotos tienen concordancia en relacin
tes con EC. Estn avanzando investigaciones que en con la enfermedad. El ndice aproximado de concor-
diferentes laboratorios estudian cmo se unen es- dancia entre los hermanos con idntico HLA es de
tos pptidos a la molcula del antgeno leucocitario 30%, lo que indica que gran parte de la susceptibili-
humano DQ2 (human leukocyte antigen-DQ2, HLA- dad gentica se localiza en la regin que codifica el
DQ2) relacionada con la enfermedad celaca (25-31). HLA en el cromosoma 6 (34).
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enterocitos que han migrado hasta las cercanas de de los enterocitos est muy alterado, con grupos
la superficie de la mucosa. El ribete estriado de es- de microvellosidades sin ordenamiento ni orienta-
tas clulas epiteliales no es enteramente normal y cin precisa con una base de implantacin comn,
se va alterando al progresar hacia la superficie de separada de otras bases semejantes por espacios
la mucosa. As, en el tercio medio de las criptas las sin microvellosidades; sus races tambin tienen
microvellosidades son ms cortas y tienen grosor e distintas orientaciones y su profundidad est muy
implantacin algo irregular; grupos de dos o tres de disminuida. El nmero de canales y vesculas pino-
estos elementos pueden compartir su base de im- citticas est aumentado. Las uniones intercelulares
plantacin, generando imgenes de bi o trifurcacin son morfolgicamente normales (Figuras 8, 9 y 10)
(Figura 7). En las clulas epiteliales, incluso en aque- aunque es difcil establecer sus dimensiones.
llas en las que el ribete estriado no parece demasia- En el citoplasma apical de los enterocitos llama la
do alterado se observa un frecuente fenmeno de atencin la presencia de uno o varios corpsculos
formacin de canalculos pinocitticos entre la base que corresponden a cuerpos multivesiculares, liso-
de las microvellosidades (Figuras 7 y 8). El glicoc- somas secundarios y cuerpos residuales, algunos de
lix est aumentado en su grosor y densidad. En las ellos de varios m de dimetro (Figuras 7, 9 y 10).
partes ms distales de las criptas el ribete estriado
A B
C D
Figura 1. Secuencia de los cambios de la arquitectura de la mucosa del intestino delgado superior que van desde la mucosa normal (a) al
dao mnimo (b), el dao de intensidad moderada (c) y el aplanamiento total de la superficie de la mucosa (d). Ntese que el espesor de la
mucosa, medido desde el pice de las vellosidades cuando stas son identificables, o desde la superficie plana hasta el fondo de las criptas
de Lieberkhn es semejante en las cuatro imgenes. Todas las fotografas obtenidas originalmente X50.
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En el citoplasma hay abundantes ribosomas libres, la mucosa ocurre en la interfase entre los enteroci-
separados de las cisternas del retculo endoplsmico tos y el tejido conectivo de la lmina propia (Figura
(Figuras 7 y 10). En el aparato de Golgi no se observa 11). El grosor o la densidad de la lamina basal puede
la presencia de partculas de lipoprotena y el ncleo estar disminuido (Figura 12) o aumentado (Figuras
celular es de forma normal. Llama la atencin que 13 y 14); incluso la lamina basal puede presentar
con relativa frecuencia se observa la presencia de brechas en algunas reas. Hay una considerable acu-
centrolos, incluso en el tercio distal de las criptas, mulacin de distintos tipos de materiales amorfos
lo que sugiere que muchas de estas clulas todava (Figura 11) y filamentosos (Figuras 12, 13 y 14); te-
pueden conservar la capacidad de dividirse (Figura 7). niendo en cuenta su estructura los ms gruesos y
En la base de los enterocitos se observan con fre- con estructura peridica corresponden a colgeno
cuencia gotas de lpidos que pueden alcanzar va- tipos I y III, en tanto que otros, delgados y ramifica-
rios m de dimetro. En el espesor del epitelio hay dos probablemente corresponden a colgenos tipo
abundantes linfocitos pequeos, especialmente a IV (Figura 12), tipo VII y sus fibrillas y placas de an-
nivel del tercio superior de las criptas y sobre todo claje (Figuras 12, 13 y 14). Es posible que algunas
en elepitelio superficial (Figura 11). estructuras filamentosas lineales y ramificadas co-
Los enterocitos de la superficie aplanada presen- rrespondan tambin a molculas laminina.
tan intensas alteraciones de la estructura del ribete En las biopsias procesadas con mtodos histolgicos
estriado, desorganizacin del citoplasma con dila- corrientes se parece observar con alguna frecuencia
tacin del retculo endoplsmico y retencin de l- gotas de lpidos en las tinciones con Sudan III o Black
pidos en el aparato de Golgi; adems es frecuente B bajo el epitelio de la parte distal de las criptas y
observar evidencias de procesos de apoptosis. de la superficie plana; sin embargo, la microscopa
Uno de los cambios ms notables de la estructura de electrnica demuestra que estas partculas de lpi-
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Figura 8. Unin intercelular en epitelio del tercio medio de la crip- Figura 10. Zona semejante a la de la Figura anterior pero a mayor
ta de Lieberkhn. Los elementos del complejo de unin tienen as- aumento. Se observa la ramificacin de las bases de las microve-
pecto normal aunque la unin impermeable es poco profunda. Las llosidades. En el pice celular las races de las microvellosidades
microvellosidades estn implantadas en forma algo irregular, hay tambin tienen diversas orientaciones espaciales. Los organelos
canalculos pinocitticos y una probable vescula en formacin. El son de aspecto normal y hay un lisosoma que mide aproximada-
glicoccix es filamentosos y prominente. Original X 37.500. mente 1,5 m de dimetro. Original X 25.000.
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
IEL
En los ltimos aos se ha reconocido que la evo- el nmero de IEL y respuestas positivas a la prueba
lucin de la lesin de la mucosa en la EC requiere de confrontacin rectal con gluten. Los parientes en
la transicin desde una forma ms temprana, ca- primer grado de pacientes con EC representan una
racterizada por un patrn de infiltracin (epitelio poblacin especial en la cual es probable que exis-
infiltrado por numerosos linfocitos pequeos, no ta una mayor prevalencia de sensibilidad al gluten.
mitticos), pasando por una lesin hiperplsica (hi- El 41% de los parientes sanos tiene incrementos de
perplasia de las criptas sin atrofia de las vellosida- la densidad de IEL y cambios inflamatorios detecta-
des), hasta llegar a la lesin en que la mucosa est bles por exmenes inmunohistoqumicos. En la ex-
aplanada. Ms an, ahora se acepta que esta ente- periencia de algunos autores, aproximadamente el
ropata dependiente del gluten no est restringida a mismo porcentaje ha mostrado una reaccin infla-
los pacientes que presentan aplanamiento de la mu- matoria local en la prueba de instilacin de gluten
cosa y que consumen una dieta con gluten; algunos
en el recto, que es una prueba dinmica, ms espe-
pacientes que mientras consumen una dieta normal
cfica, para establecer la existencia de una sensibili-
tienen recuentos elevados de IEL en la mucosa del
zacin al gluten. Desde el punto de vista clnico, la
yeyuno, que por lo dems es normal desde el pun-
to de vista de su arquitectura. En ellos el nmero de mayora de los sujetos con sensibilidad al gluten
IEL disminuye cuando consumen una dieta libre de son asintomticos, en tanto que otros slo presen-
gluten y se eleva nuevamente cuando se vuelve a tan enteropata leve. La evolucin hacia formas ms
introducir esta protena en su alimentacin. Adems graves probablemente depende de la composicin
de las anormalidades patolgicas sutiles, se han pro- gentica del sujeto y de factores ambientales, como
puesto pruebas inmunolgicas para identificar a los la cantidad de gluten en la alimentacin o de infec-
sujetos con sensibilidad al gluten pero sin manifes- ciones intercurrentes. Se ha propuesto que en estos
taciones clnicas de EC. Las alteraciones detectadas individuos sin ninguna o con mnimas alteraciones
por estas pruebas incluyen la presencia de anticuer- morfolgicas y de laboratorio se utilice el trmino
pos contra el endomisio en el suero, incrementos en de EC potencial (46-50).
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
Cuadro clnico
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
Figura 14. Area de la zona anterior a mayor aumento. La lmina basal, los filamentos y las placas se observan con ms detalle. Original X
72.500.
10% de los pacientes cuyo nico motivo de consulta ataxia y/o neuropata perifrica, se ha demostrado
es la baja estatura, muestran aplanamiento de las la presencia de EC sin sntomas ni signos de malab-
vellosidades. En fechas ms recientes se han encon- sorcin. Hace poco se public la combinacin de EC
trado casos en los que la EC se manifest inicialmen- (en general asintomtica), epilepsia y calcificaciones
te por artritis o por hepatitis crnica criptognica; bilaterales en los lbulos occipitales. Por ltimo, en
en ambos casos los sntomas se resolvieron al ins- investigaciones realizadas en familias en las que se
taurar una dieta libre de gluten (52). ha diagnosticado un caso de EC ha resultado eviden-
En algunos pacientes con disfuncin neurolgica de te que sta puede ser totalmente asintomtica des-
causa desconocida, que consiste principalmente en de el punto de vista clnico (53).
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
G
G
Figura 15. Miofibroblastos en la interfase de la lmina propia con el epitelio intestinal, tercio basal de cripta de Lieberkhn que llega a la
superficie plana de la mucosa. La base de los enterocitos ocupa el ngulo superior derecho de la ilustracin y se aprecia en su citoplasma la
presencia de mitocondrias y elementos del retculo endoplsmico. Por debajo de los enterocitos hay una lmina basal poco densa. Por debajo
de ella hay un cuerpo celular de miofibroblasto con su ncleo y citoplasma en contacto con prolongaciones delgadas de otras clulas. Entre
ella y los enterocitos hay una prolongacin que contiene mitocondrias. Tanto en el cuerpo celular del miofibroblasto como en la prolonga-
cin hay gotas de lpidos, algunas de hasta 0,8 m de dimetro, con bordes regulares o irregulares (G). Hay partculas menores libres en los
espacios entre el epitelio y las prolongaciones de los miofibroblastos. Original X 18.000.
Patologas relacionadas con la enfermedad micos de IgA, incluso en sitios distantes del exante-
celaca ma y no afectados por ste.
La mayor parte de los pacientes con DH tiene alte-
Dermatitis herpetiforme raciones histolgicas en muestras de mucosa del
intestino delgado, que no se diferencian de la EC
La dermatitis herpetiforme (DH) se caracteriza por aunque suelen ser menos intensas y de distribucin
un exantema simtrico, pruriginoso, con ampollas irregular. Se ha informado que cerca de 60% de los
subepidrmicas y depsitos granulares subepidr- nios con DH presentan aplanamiento total de las
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los azcares de mayor tamao molecular (disacri- pacientes con EC. Entre los anticuerpos no alimen-
dos: Iactulosa, celobiosa) est aumentada, porque tarios de especial inters estn aquellos dirigidos
la va paracelular, las tight junctions, se han vuelto contra la reticulina. Su presencia en la EC fue publi-
ms permeables ya que tienen menor profundidad y cada por primera vez a inicios del decenio de 1970;
menos puntos de fusin entre las hojas externas de los anticuerpos que pertenecen a la clase IgG tienen
las respectivas membranas plasmticas. La expresin un valor diagnstico limitado, mientras que los an-
de los resultados como la proporcin de la recupera- ticuerpos del isotipo IgA muestran alta sensibilidad
cin de disacrido/monosacrido separa claramen- y especificidad para el diagnstico. El suero de los
te los casos normales de aquellos con lesin de la pacientes con EC reacciona no slo con el tejido de
mucosa. Aunque esta prueba tiene sensibilidad su- ratas y de otros roedores, sino tambin con tejidos
ficiente para detectar las alteraciones de la mucosa de primates. Chorzelski y colaboradores fueron los
del yeyuno, tambin se caracteriza por su baja espe- primeros en describir anticuerpos antiendomisiales
cificidad para el diagnostico de la EC y por generar dirigidos contra un componente del tejido conecti-
falsos positivos que ocurren fundamentalmente en vo, parecido a la reticulina, situado alrededor de las
pacientes con otras causas de lesiones de la mucosa, fibras del msculo liso del esfago de mono. Para el
por ejemplo, en la enfermedad de Crohn, el eccema diagnstico de la EC esta prueba tiene sensibilidad
atpico, la alergia a alimentos y las lesiones indu- y especificidad cercanas al 100% (33). Brgin-Wolff
cidas por antiinflamatorios no esteroidales (58-59). y colaboradores encontraron que la sensibilidad era
de slo 90%, pero muchos de los resultados negati-
Pruebas serolgicas vos falsos ocurrieron en nios menores de dos aos.
En fecha reciente se encontr un nuevo sustrato
Entre las pruebas de deteccin de anticuerpos en el para estos anticuerpos en el cordn umbilical huma-
suero, la medicin de los anticuerpos antigliadina no, un tejido fcil de obtener (60-65).
(antigliadin antibodies, AGA) es el examen que ms Se han utilizado pruebas serolgicas para valorar
se ha aplicado en los ltimos aos. Su sensibilidad es la prevalencia de la EC en grupos en riesgo y en la
alta, aunque no llega a 100%. Cuando los isotipos poblacin general. An no se ha determinado el
de IgG e IgA se consideran por separado, los AGA significado de la falsa positividad, es decir, la pre-
IgG muestran mayor sensibilidad que los del isoti- sencia de tales anticuerpos en sujetos con mucosa
pos IgA, pero con muchos resultados falsamente po- evidentemente normal. En el estudio de una familia,
sitivos. La malabsorcin que se produce despus de la positividad de los anticuerpos para la gliadina en
una infeccin intestinal, la enfermedad de Crohn y la los parientes en primer grado, sin lesiones histolgi-
intolerancia a las protenas de la leche de vaca son cas llamativas pero con leves anormalidades morfo-
enfermedades gastrointestinales frecuentes que se mtricas de la mucosa del yeyuno, fue interpretada
asocian a veces con AGA IgG. Entre los sujetos con como evidencia de una EC latente. De manera simi-
falsos resultados positivos, las enfermedades extra- lar, se encontr que los pacientes con anticuerpos
intestinales que se encuentran con mayor frecuen- positivos contra la reticulina y arquitectura normal
cia son el eccema atpico, el pnfigo y el penfigoide. de la mucosa del intestino delgado evidenciaron a
Un problema prctico que se debe tener presente veces aplanamiento de las vellosidades cuando la
en relacin con el uso de AGA IgA para el diagnsti- biopsia fue repetida despus de uno a siete aos. Se
co de la EC es la alta prevalencia de deficiencias de obtuvieron resultados similares en una cohorte de
IgA en esta enfermedad (cerca de un caso en cada nios diabticos.
50 pacientes). Por tanto, estos estudios implican que a las perso-
Los AGA no son los nicos anticuerpos que se en- nas con resultados positivos falsos en las pruebas
cuentran en ttulos elevados en el suero de los de AGA IgA o de anticuerpos contra la reticulina o
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
el endomisio se les debe mantener un seguimiento tico. En el grupo 2 de pacientes el diagnstico debe
cercano porque se sospecha en ellos la presencia de estar basado en la serologa positiva y la biopsia de
EC latente. la mucosa duodenal. La determinacin de HLA DQ2
Recientemente un Grupo de Trabajo de ESPGHAN y DQ8 es valiosa ya que es poco probable que am-
estableci nuevos criterios para el diagnstico de la bos marcadores resulten negativos en pacientes con
EC. Con la aplicacin de estos criterios se pudo defi- esta enfermedad.
nir dos grupos de pacientes que deberan recibir di- En un estudio realizado en un grupo numeroso de
ferentes enfoques para el diagnstico: aquellos con pacientes sintomticos y en sujetos asintomticos
signos sugerentes de EC (grupo 1) y aquellos asin- en riesgo de desarrollar formas oligo o asintomti-
tomticos pero con alto riesgo (grupo 2). Para estos cas de EC en Finlandia, se verific mediante la apli-
criterios sirvieron de base la revisin del informe de cacin de los criterios antes mencionados que la
la Agencia para la Investigacin y la Calidad del Cui- medicin de una actividad fuertemente positiva de
dado de Salud del National Institutes of Health de la antitransglutaminasa-2 en los glbulos rojos se
los Estados Unidos, publicado en 2004, y la revisin correlacionaba muy bien con otras metodologas
sistemtica de la literatura publicada entre 2004 y de diagnstico inmunolgico [anti-EmA (anticuer-
2009 acerca de la deteccin de los anticuerpos em- pos antiendomisio) y anti hr-TG2ab (anticuerpo anti
pleados para el diagnstico de la EC en nios. Un transglutaminasa-2 humana recombinante)] cuando
considerando importante en este proceso ha sido la se considera como valor de corte un valor igual o su-
mejora de la calidad de las pruebas diagnsticas in- perior a 5 veces el lmite superior del valor normal,
munolgicas, que actualmente poseen la capacidad que en este caso correspondi a 100 U. Los valores
de discriminar los valores positivos con un alto gra- entre 20 U (lmite superior del rango normal) y 100
do de sensibilidad y especificidad, y la disponibilidad U fueron considerados dudosos. Estos nuevos crite-
de mtodos para identificar los haplotipos caracte- rios son valiosos porque en una proporcin de los
rsticos de la EC (DQ2 y DQ8) en leucocitos humanos pacientes probablemente obviarn la necesidad de
(HLA). Otro de los motivos que movieron a realizar practicar biopsias de la mucosa duodeno-yeyunal.
este estudio fue que en los ltimos aos la sintoma- Sin embargo, pese a las objeciones que presenta
tologa de la EC ha cambiado notablemente y esta este procedimiento invasor en los nios (necesidad
patologa es considerada en la actualidad como una de anestesia general, tensin emocional, etc.), la ob-
enfermedad autoinmune que no slo afecta al tubo tencin de un nmero adecuado de muestras de la
digestivo sino tambin al resto del organismo, gene- mucosa obtenidas bajo visin endoscpica y proce-
rando en todas las edades una sintomatologa muy sadas adecuadamente para obtener un buen nme-
variada, a veces incluso sin compromiso aparente ro de cortes histolgicos bien orientados y teidos,
del tracto gastrointestinal. Segn lo estableci este examinados por un observador experimentado sigue
Grupo de Trabajo, en ciertos pacientes (Grupo 1) el siendo un instrumento altamente sensible y especfi-
diagnstico debe estar basado en el anlisis de los co para resolver los casos dudosos (66-68).
sntomas, la serologa positiva y la presencia de alte-
raciones histolgicas concordantes con el diagns- Diagnstico
tico. Pero si el ttulo de anticuerpos del isotipo IgA
para la antitransglutaminasa tisular del tipo 2 es ele- En 1969, la ESPGHAN recomend realizar tres biop-
vado, es decir superior a 10 veces el lmite superior sias de la mucosa intestinal para certificar el diag-
del rango normal, existira la opcin de formular el nstico de EC en los nios: una en el momento de
diagnstico sin necesidad de obtener biopsias de la la manifestacin clnica inicial, otra despus que el
mucosa duodenal. En este caso se deben repetir los paciente se ha estado alimentando con una dieta
exmenes de laboratorio para certificar el diagns- libre de gluten por un tiempo suficientemente pro-
- 295 -
Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
longado (se espera que la mucosa haya regresado a frontacin con el gluten se recomienda con mayor
la normalidad), y la ltima, despus que se ha vuelto frecuencia para aquellos pacientes que fueron diag-
a confrontar al paciente con alimentos que contie- nosticados antes de cumplir dos aos de edad (66).
nen gluten (se espera que haya recurrido el aplana- No es recomendable hacer la prueba de confronta-
miento de las vellosidades) (26). cin con gluten muy pronto despus de la primera
Veinte aos despus, una comisin de trabajo de la biopsia. Se ha observado que los nios que han sido
Sociedad Europea de Gastroenterologa y Nutricin confrontados con el gluten antes de los tres aos
Peditricas (European Society of Pediatric Gastroen- de edad muestran defectos del esmalte en los inci-
terology and Nutrition, ESPGHAN) reconsider estos sivos centrales permanentes. Ms an, administrar
criterios diagnsticos. Los dos requisitos considera- gluten a nios que son celacos repercute en su cre-
dos necesarios para el diagnstico siguen siendo: cimiento. Cuando los nios son mayores, y pueden
- la existencia de aplanamiento de las vellosidades cooperar con el procedimiento, es tcnicamente ms
con hiperplasia de las criptas y anormalidades del fcil obtener las muestras de mucosa del intestino
epitelio superficial, mientras el paciente consume delgado para el examen histolgico. Las pruebas de
cantidades usuales de gluten; confrontacin con gluten deben ser desaconsejadas
- la remisin clnica completa despus de suprimir antes de los siete aos de edad y durante el periodo
el gluten de la dieta. de crecimiento rpido de la pubertad.
La presencia de anticuerpos circulantes del isotipo Una vez que se ha decidido hacer la prueba de con-
IgA contra la gliadina, la reticulina y/o el endomisio
frontacin, sta se debe realizar bajo estricta super-
en el momento del diagnstico y su desaparicin
visin mdica. Debe ser precedida por la evaluacin
con la dieta libre de gluten, aade peso al diagnsti-
histolgica de la mucosa y es necesario administrar
co. La biopsia para verificar los resultados de la dieta
una dosis estandarizada de por lo menos 10 g de
libre de gluten en la arquitectura de la mucosa intes-
gluten por da sin alterar los hbitos alimentarios ya
tinal se considera necesaria slo en aquellos pacien-
establecidos por el rgimen sin gluten. Se toma otra
tes cuya respuesta clnica a la dieta es dudosa y en
biopsia de la mucosa intestinal cuando se produce
aqullos que estaban asintomticos cuando se hizo
el diagnstico (como suele ser el caso de los pacien- la recidiva clnica o, en todos los casos, tres a seis
tes diagnosticados durante los exmenes de detec- meses despus del comienzo de la confrontacin.
cin inicial o de rastreo, por ejemplo los parientes Para acortar la duracin de la prueba de confron-
en primer grado de sujetos con enfermedad celaca tacin con el gluten, ms que los sntomas clnicos
demostrada) (66-68). son los exmenes de laboratorio (anticuerpos IgA
Salvo en circunstancias especiales, la prueba de con- contra gliadina, reticulina y/o endomisio, pruebas
frontacin con el gluten no es considerada indispen- de absorcin y de permeabilidad) los que deben
sable. Entre dichas circunstancias se encuentran los servir de gua a fin de establecer el momento apro-
casos en los que hubo duda respecto del diagnstico piado para obtener la biopsia de la mucosa. Si no
inicial; por ejemplo, cuando no se obtuvieron biop- hay cambios en la arquitectura de la mucosa o stos
sias o cuando las muestras de tejido resultaron insu- son mnimos, en ausencia de sntomas o de altera-
ficientes o atpicas para EC. En estos casos puede ser ciones de las pruebas de laboratorio, se debe iniciar
necesaria la confrontacin diagnstica para excluir un seguimiento cercano y repetir la biopsia a los dos
otras etiologas (por ejemplo la alergia a la leche de aos. Si el cuadro histolgico no ha variado, es fun-
vaca, el sndrome postenteritis y la giardiasis) que damental dar un seguimiento a ms largo plazo, en
pudieran ser causas del aplanamiento de la mucosa. la vida adulta y tomar otras biopsias si reaparecen
Puesto que la mayor parte de estos trastornos se pre- los sntomas o cuando los exmenes de anticuerpos
sentan durante los primeros dos aos de vida, la con- resultan anormales.
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
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Alteraciones de la absorcin de nutrientes. Enfermedad celaca
- 302 -
CAPITULO 16
Fisiologa heptica
Juan Pablo Arancibia Poch, Sandra Hirsch Birn y Jaime Poniachik Teller
La estructura del hgado bin alberga a las clulas de Ito, similares a las c-
lulas Kpfer y que almacenan vitamina A, as como
El hgado es la masa de tejido glandular ms grande a escasos elementos celulares del tejido conectivo.
del organismo, con un peso aproximado de 1.500 Las venas centrales de los lobulillos se vacan en ve-
gramos en el adulto. El rgano est rodeado por una nas sublobulares que confluyen en vasos de calibre
lmina de tejido conjuntivo fibroso, la cpsula de
Glisson, que est recubierta a su vez por peritoneo
excepto en las reas donde el rgano est adherido
al diafragma y a la pared posterior de la cavidad ab-
dominal. Desde el punto anatmico, el hgado est
divido en dos lbulos mayores (derecho e izquier-
do) y dos lbulos menores (cuadrado y caudal o de
Spiegel). El rgano puede ser subdividido tambin
en segmentos de acuerdo con criterios quirrgicos
y funcionales. Estas divisiones tienen por base a la
circulacin sangunea y al drenaje biliar, respectiva-
mente; estos conceptos son importantes desde el
punto de vista clnico y, sobre todo, quirrgico.
La unidad estructural del tejido heptico es el lobu-
lillo heptico. El lobulillo heptico clsico (Figura 1) es
un prisma de base hexagonal que mide unos 0,7 -
1 mm de dimetro y est formado por lminas de
hepatocitos anastomosadas entre s, separadas por
sinusoides que las irrigan con una mezcla de sangre
venosa portal, que proviene de las vsceras abdomi-
nales, y sangre arterial proporcionada por la arteria
heptica. Los sinusoides confluyen en la vena cen-
tral del lobulillo y estn revestidos por endotelio- Figura 1. Lobulillo heptico de cerdo. Est delimitado por lminas
citos que forman una pared discontinua en la que de tejido conjuntivo que lo separan de los lobulillos adyacentes.
intervienen tambin macrfagos (clulas de Kpfer) En su estructura se observan las lminas de hepatocitos, los sin-
usoides que las separan, la vena central y los espacios portales,
(Figura 2). Entre los sinusoides y los hepatocitos se interlobulillares, de forma aproximadamente triangular. Tincin
genera un espacio, denominado de Disse, que tam- de Mallory-Azn. Original X 20.
Fisiologa heptica
Hepatocito Capilar
sinusoide
Conducto biliar
interlobulillar
Rama interlobulillar
Lmina de de la arteria heptica
hepatocitos
Figura 2. Esquema de la seccin transversal de un lobulillo heptico. Se observa su forma aproximadamente hexagonal, las lminas de he-
patocitos, los sinusoides y la vena central, las ramas de la arteria heptica y los componentes iniciales de la va biliar.
progresivamente mayor hasta que en la cara poste- Adems de la arquitectura clsica (Figura 3), el lo-
rior del hgado, forman las venas suprahepticas que bulillo heptico puede ser representado segn otros
desembocan en la cava inferior. En cada uno de los criterios que dependen del tipo de estructura que
pices del lobulillo heptico hay un espacio portal se considere como central en su arquitectura. Si se
compartido con dos lobulillos contiguos: cada es- considera a la vena central como el elemento que
pacio contiene una cantidad reducida de tejido co- estructura al lobulillo ste tiene forma triangular,
nectivo y los vasos que aportan la irrigacin portal sus ngulos son ocupados por las venas centrales
adems de ramas de la arteria heptica, de la circu- de tres lobulillos contiguos y en su centro geom-
lacin linftica y de la va biliar. El tejido conectivo trico hay un espacio portal. Si la estructura del lobu-
del espacio portal est conectado en ltimo trmino lillo heptico est basada en el concepto del acino
con la cpsula de Glisson. En el ser humano el tejido heptico, ste es una estructura de forma oval en
conectivo es tan escaso que los lmites de los lobu- que participan dos lobulillos contiguos; las venas
lillos quedan mal definidos; en cambio, en algunas centrales de los lobulillos ocupan los extremos del
especies animales, como el cerdo, cada lobulillo est eje mayor del valo y el eje transversal une los dos
claramente delimitado por una lmina de tejido co- espacios portales compartidos por ambos lobulillos
nectivo (Figura 1). contiguos y es perpendicular al anterior.
- 304 -
Fisiologa heptica
Vena Vena
central central
Espacio Espacio Espacio
porta porta porta
Figura 3. Representacin esquemtica de los modelos clsico, portal y de acino heptico de la estructura del hgado. El rea sombreada
representa el territorio de cada unidad en relacin con la organizacin del rgano y su funcin. El lbulo clsico tiene a la vena central (v-
nula heptica terminal) como estructura central y a los espacios portales, que contienen la triada portal en los ngulos perifricos. El lbulo
portal tiene un espacio portal en el centro del lobulillo y venas centrales en los vrtices. El acino heptico tiene venas centrales del lobulillo
en cada polo y espacios portales en su ecuador.
El hepatocito (Figura 4) es una clula poligonal con La va biliar se inicia como un canalculo en forma
un ncleo central voluminoso y esfrico que contie- de asa, sin paredes propias, dispuesto entre las
ne un nuclolo prominente. El citoplasma est ocu- caras de dos hepatocitos en contacto entre s. Es-
pado por abundantes cisternas paralelas del retculo tos conductillos miden 0,5 m de dimetro y estn
endoplsmico rugoso y numerosos ribosomas libres. sellados y separados del espacio intercelular por
Existe continuidad entre el retculo endoplsmico uniones estrechas (znula occludens), intermedias
rugoso y las cisternas del retculo endoplsmico liso. (znula adhaerens) y desmosomas. En relacin con
Estas ltimas estn unidas entre s, formando una el lumen del capilar biliar, el citoplasma de los he-
red en cuyos espacios libres se acumulan grnulos patocitos tambin forma microvellosidades dispues-
formados por partculas de glicgeno dispuestas en tas irregularmente. El flujo biliar va desde la zona
roseta, las llamadas partculas alfa; existen tambin central del lobulillo clsico, hacia su periferia, donde
partculas de glicgeno aisladas que se denominan los canalculos se unen a nivel de los espacios por-
partculas beta. En las proximidades de los canalcu- tales en conductos interlobulillares, cuyo dimetro
los biliares, el aparato de Golgi contiene partculas aumenta progresivamente a medida que se acercan
de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) ais- al hilio heptico hasta formar los conductos hepti-
ladas o agrupadas en vesculas. El citoplasma con- cos izquierdo y derecho, que se unen a su vez para
tiene tambin abundantes mitocondrias y nmeros dar origen al coldoco. Este ltimo desemboca en
menores de peroxisomas y lisosomas; estos ltimos el duodeno y tiene una derivacin lateral hacia la
pueden contener remanentes de organelos cuya es- vescula biliar por medio del conducto cstico. En la
tructura se encuentra en distintos estadios de de- desembocadura del coldoco en el duodeno, hay un
gradacin. En la superficie de los hepatocitos, en re- esfnter verdadero que regula el vaciamiento de la
lacin con el lumen de los sinusoides, la membrana bilis al lumen del intestino.
plasmtica de los hepatocitos forma microvellosida- El hgado representa una verdadera encrucijada
des dispuestas de manera irregular. qumica en el organismo ya que interviene en una
- 305 -
Fisiologa heptica
G: Aparato de Golgi
Ly
BC
Figura 4. Esquema de la estructura del hepatocito. Es una clula poligonal con un ncleo esfrico que contiene un nuclolo voluminoso.
El esquema ilustra los componentes ultraestructurales, tales como el retculo endoplsmico, el aparato de Golgi, ribosomas, peroxisomas,
lisosomas, depsitos de glucgeno y las diferenciaciones de la membrana plasmtica a nivel de los capilares sinusoides y el canalculo biliar.
multiutd de reacciones que participan en el metabo- metaboliza hormonas, sintetiza enzimas y factores
lismo de los principales nutrientes: glcidos, lpidos de crecimientos, quimioquinas y diversos otros men-
y protenas, en el metabolismo de otros nutrientes, sajeros peptdicos. A esto hay que agregar la sntesis
como los cidos nucleicos, los antioxidantes, parti- y metabolismo de las sales y pigmentos biliares, que
cipa en la regulacin del metabolismo hidrolectrol- se discuten ms abajo. La figura 5 muestra en forma
tico, almacena y libera vitaminas y microminerales, muy simplificada algunos de estos aspectos.
- 306 -
Fisiologa heptica
B1 Gluco
2,
B6 neo rol
Am , Fo gn ce cidos
lat e Glucosa Gli
in
o o, sis Lactato grasos
Bio libres
Am
ce Niacina
c
Ti
to is
g lis sis
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cido pantotenico
og
n
Niacina
ico
Biotina
s
Acetil CoA
Alcohol
Cetonas
Sangre Msculo
Aminocidos Ciclo de Krebs Glucosa Glucgeno
Glucosa y sistema Aminocidos Protenas
cidos grasos libres de transporte cidos grasos libres Triglicridos
O2 de electrones
CO2, H2O, ATP
Figura 5. Interrelaciones entre los hidratos de carbono, protenas y lpidos en el metabolismo heptico humano.
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Fisiologa heptica
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Fisiologa heptica
la proporcin de UDC en la bilis puede aumentar en en los glomrulos y reabsorbidos por transportado-
un 40 a 65%. Las sales biliares fecales (LC y DC) estn res en el tbulo contorneado proximal (13).
no conjugadas casi en su totalidad como resultado
de la accin de las enzimas de las bacterias presen- Transporte hepatocelular de las
tes en el leon distal (12). sales biliares
En los adultos, el pool de sales biliares es de 3 a 5g
y se mantiene estable principalmente mediante un Las sales biliares que se concentran en la bilis se ori-
proceso de retroalimentacin negativa desencade- ginan de dos fuentes: la sntesis directa por los he-
nado por su sntesis. Esto ocurre en particular por- patocitos y su reutilizacin a travs de la circulacin
que se inhibe la actividad y la expresin de CYP7A1 enteroheptica. A travs de esta ltima, las sales bi-
(8). CYP7A1 y CYP8B1, las enzimas claves en la sn- liares absorbidas en el leon, pasan a la circulacin
tesis de las sales biliares, estn reguladas estricta- portal y son entregadas en la regin basolateral del
mente a nivel transcripcional y post-transcripcional. hepatocito. Las sales biliares son captadas por la va
de la protena cotransportadora de taurocolato de
Principios generales de la secrecin biliar Na+ (NTCP) o ingresan al hepatocito a travs de la
absorcin independiente de Na+ mediante uno de
La secrecin biliar representa la funcin heptica los polipptidos transportadores de aniones orgni-
exocrina y es llevada a cabo por los hepatocitos y co- cos (OATPs, particularmente OATP1B1 y OATP1B3)
langiocitos. La bilis tiene varias funciones fisiolgicas (13). Una vez ubicadas en la membrana apical he-
importantes, incluyendo la digestin y la absorcin patocelular, las sales biliares son secretadas por la
de lpidos, la eliminacin de endo y xenobiticos as bomba de exportacin de sales biliares, BSEP, que es
como propiedades antibacterianas e inmunolgicas codificada por el gen ABCB11 (14, 15).
que se llevan a cabo en el intestino. La excrecin de
las sales y cidos biliares est regulada por la ATP- Composicin de la bilis
binding cassette (ABC), transportadores ubicados en
la membrana canalicular de los hepatocitos y repre- La bilis de origen heptico es un lquido isotnico cuya
senta el paso limitante en la formacin de la bilis. composicin electroltica es similar a la del plasma.
Los cidos biliares promueven la excrecin canalicu- La composicin electroltica de la bilis vesicular di-
lar de fosfolpidos y colesterol para la formacin pos- fiere de aquella de la bilis heptica porque gran par-
terior de micelas mixtas de sales biliares y arrastran te de los aniones inorgnicos, cloruro y bicarbonato
agua osmticamente a travs de las acuaporinas y han sido eliminados por un proceso de reabsorcin
de las uniones estrechas. La excrecin canalicular a travs del epitelio de la vescula. Como resultado
de glutatin reducido y de bicarbonato, representa de la reabsorcin de agua a este nivel, la concentra-
los principales componentes no cidos biliares del cin de solutos totales en la bilis aumenta de 3 a 4
flujo biliar. La bilis canalicular es modificada a lo largo g/100 ml en la bilis heptica a 10 a 15 g/100 ml en
de los conductos biliares por procesos de secrecin y la bilis vesicular.
absorcin. Muchos compuestos biliares, incluyendo Los principales solutos que componen la bilis, segn
las sales y los cidos biliares, estn sometidos a ciclos su porcentaje molar, son los cidos biliares (80%),
de circulacin enteroheptica. Esto reduce la prdida la lecitina y cantidades menores de otros fosfolpi-
fecal de cidos biliares a slo el 3 a 5% por da y mi- dos (16%) y de colesterol no esterificado (4%). En la
nimiza la necesidad de su sntesis de novo. Los cidos bilis litgena la cifra de colesterol puede llegar a 8
biliares presentes en la circulacin sistmica y que o 10%. Otros constituyentes son la bilirrubina con-
escapan a la circulacin enteroheptica son filtrados jugada, protenas (inmunoglobulinas, seroalbmina,
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Fisiologa heptica
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Fisiologa heptica
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Fisiologa heptica
patrn autosmico recesivo con expresin codomi- rganos; ocurre principalmente en pacientes con
nante. La enfermedad heptica asociada con la de- discrasias de las clulas plasmticas, como el mielo-
ficiencia de A1AT no se debe a la falta de funcin ma mltiple, la macroglobulinemia de Waldenstrm
antiproteasa, sino ms bien a la acumulacin en las y algunos tumores malignos de las clulas B. La ami-
clulas del hgado de una forma anormal de la pro- loidosis secundaria, debida al depsito de amiloide
tena. La forma mutante de la glicoprotena de A1AT, (amiloide AA), se observa en pacientes con enfer-
definida en la electroforesis como PiZ, se polimeri- medades crnicas inflamatorias y trastornos infec-
za en forma espontnea en el retculo endoplsmi- ciosos como la artritis reumatodea, la espondilitis
co (RE) de los hepatocitos y no puede completar su anquilosante, las bronquiectasias, la fiebre familiar
via de secrecin. La protena acumulada puede ser mediterrnea, la osteomielitis y la enfermedad de
extrada del RE y destruida por un proceso conocido Crohn. Tambin se ha descrito la presencia de ami-
como autofagia vesicular en el que se fusionan un loidosis en la enfermedad de Hodgkin, el cncer del
autofagosoma con un lisosoma. Variaciones indivi- estmago y el hipernefroma. En aproximadamente
duales en la eficiencia de esta va destructiva alter- 80% de estos pacientes se detecta hepatomegalia, a
nativa pueden explicar la penetrancia clnica incom- menudo con elevacin de la fosfatasa alcalina srica,
pleta de las manifestaciones clnicas observada entre y con menor frecuencia con transaminasas o bilirru-
los homocigotos ZZ. La presencia de dos alelos Z est bina elevadas. La biopsia heptica, incluso en indi-
asociada independientemente con la enfermedad viduos con pruebas hepticas normales, demuestra
heptica mientras que la presencia de un solo alelo por lo general depsitos de protena amiloide en
Z parece aumentar el riesgo de desarrollar una en- el parnquima (sinusoidal y perisinusoidal) o en
fermedad heptica grave debido a otras causas, ya los vasos sanguneos (distribucin periportal). La
que se genera un ambiente proinflamatorio. El d- morbimortalidad de esta enfermedad se relaciona
ficit de -1-antitripsina es la causa hereditaria ms ms con el compromiso de otros rganos que con
frecuente de enfermedad heptica en los nios y se el compromiso heptico. Las complicaciones de la
manifiesta como una hepatitis neonatal o como un enfermedad heptica crnica, como la hipertensin
sndrome colestsico. Los adultos homocigotos ZZ portal, son raras (33). En general, el tratamiento es
tienen un mayor riesgo de desarrollar cirrosis (32). El exclusivamente sintomtico y de la enfermedad de
diagnstico se realiza por la sospecha clnica, la biop- base.
sia heptica, la inmunofijacin y el anlisis del fenoti-
po, la electroforesis de las protenas del plasma (que Enfermedad por depsito de hierro
evidencia la disminucin del nivel de alfa-1-globuli- (Hemocromatosis)
na) y el nivel srico de A1AT (con valores inferiores a
25% del lmite normal). La hemocromotosis es una enfermedad gentica
En los pacientes con cirrosis heptica el tratamiento autosmica recesiva que se caracteriza por una acu-
de eleccin es el trasplante heptico que, adems, mulacin progresiva de hierro en el hgado y que
permite corregir el defecto metablico. evoluciona frecuentemente hasta la cirrosis. Adems,
puede comprometer otros rganos como el pn-
Amiloidosis creas y el corazn.
La amiloidosis es una enfermedad sistmica que por En la hemocromatosis el factor patognico central
lo general compromete histopatolgicamente al h- es el dficit de hepcidina, una hormona que es sin-
gado pero rara vez provoca sntomas. La amiloidosis tetizada y secretada por el hgado. En los individuos
primaria es producida por el depsito de cadenas sanos la hepcidina regula la liberacin de hierro de
livianas o fragmentos de cadenas livianas de inmu- los macrfagos y de los enterocitos duodenales me-
noglobulinas (amiloide AL) en el hgado o en otros diante su interaccin con la ferroportina (FPN) que
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Fisiologa heptica
se expresa en la superficie de esas clulas. Para re- de niveles de ferritina y de porcentajes elevados de
gular la expresin de la hepcidina son necesarios los saturacin de la transferrina; en etapas ms avanza-
genes HFE, TfR2 y el de la hemojuvelina (HJV), que das, se observan complicaciones como la cirrosis he-
son expresados dependiendo de las necesidades de ptica, la diabetes mellitus, el hipogonadismo, etc.
hierro del organismo. La prdida de cualquiera de El diagnstico se realiza por la sospecha clnica, la
estos reguladores conduce a un aumento patolgico demostracin de una sobrecarga de hierro (ferritina
del hierro plasmtico. elevada y porcentajes de saturacin de transferrina
El hierro es utilizado por la mdula sea para la eri- iguales o mayores de 45%) y por el estudio genti-
tropoyesis y por el msculo esqueltico para su in- co del gen HFE (homocigotos C282Y o heterocigotos
corporacin en la mioglobina y es almacenado en el compuestos C282Y/H63D). La biopsia heptica es un
hepatocito en forma de ferritina. El resto permane- mtodo de gran ayuda para corroborar el diagns-
ce en la circulacin porque, aparte de la menstrua- tico, pero actualmente contamos con mtodos no
cin, el organismo no tiene una forma efectiva de invasivos, como la resonancia magntica, que nos
eliminarlo. Por lo tanto, el exceso de hierro plasm- permite evaluar la sobrecarga de hierro en el hga-
tico se acumular en los tejidos causando dao a la do. El tratamiento se basa en la deplecin del exceso
estructura celular por estrs oxidativo. de hierro a travs de sangras y de la administracin
Las caractersticas de la sobrecarga de hierro en la de quelantes de hierro, dependiendo de la situacin
circulacin dependen de cul regulador de la hepci- clnica (34).
dina se ha perdido. La acumulacin puede ser leve a
moderada y gradual, como ocurre cuando est pre- Enfermedad por depsito de cobre
sente una mutacin de HFE, o masiva y rpida cuan- (Enfermedad de Wilson)
do se pierde el regulador de la HJV. Esto se traduce
en hemocromatosis leves (como las asociadas con La enfermedad de Wilson es una patologa au-
la mutacin del gen HFE) o ms severas [asociadas tosmica recesiva cuya prevalencia se estima en
con alteraciones de HJV o de la hepcidina (HAMP)]. 1:30.000 personas. Es causada por una mutacin del
La prdida de TfR2 probablemente causa un nivel gen ATP7B (localizado en el brazo largo del cromo-
intermedio de deficiencia de hepcidina que produce soma 13), que codifica una protena transportadora
en el adulto una sobrecarga de hierro, que se desa- de cobre que traslada el metal desde los hepatoci-
rrolla habitualmente antes que la observada en la tos hasta la bilis. Como consecuencia de esta falla,
hemocromatosis relacionada con el HFE y es algo el movimiento del cobre en los hepatocitos es muy
ms grave. La hemocromatosis tambin puede estar limitado, con disminucin de la excrecin biliar de
asociada con mutaciones en la FPN y se manifiesta cobre y disminucin de la incorporacin de cobre en
debido a que el exportador de hierro, que se en- la ceruloplasmina. Como la bilis es la nica va para
cuentra en la membrana celular de los macrfagos y eliminar el exceso de cobre, ste se acumula en el
enterocitos, no responde al estmulo de la hepcidi- hgado y causa dao heptico agudo y/o crnico.
na. En este caso, a pesar de que la hepcidina es sin- La ceruloplasmina srica est disminuida, en parte
tetizada y liberada adecuadamente en respuesta a debido a la disminucin de su sntesis heptica y en
los niveles crecientes de hierro en el plasma, el gen parte debido a la descomposicin acelerada de su
mutado de la FPN contina liberando hierro prove- componente proteico cuando no est asociado con
niente de la dieta hacia el plasma, el que se acumula cobre. Con el tiempo, la acumulacin de cobre exce-
en los macrfagos. de la capacidad de almacenamiento del hgado y el
En las etapas precoces de la enfermedad se obser- cobre queda libre y se deposita en otros rganos, in-
van elevaciones de las transaminasas acompaadas cluyendo el cerebro, los riones y la crnea. El cobre
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Fisiologa heptica
inico promueve la produccin de especies reactivas el organismo utiliza como reserva de energa. Est
de oxgeno que daan las membranas, en particular formado por largas cadenas de glucosa dispuestas
en las mitocondrias. A pesar de que la enfermedad en uniones lineales -1,4; del 8% al 10% de las mo-
de Wilson muestra un patrn de herencia recesiva, lculas de glucosa estn unidas mediante enlaces
se diferencia de la hemocromatosis en que hay ms -1,6 para formar cadenas ramificadas, lo que per-
de 300 mutaciones identificadas y la mayora de los mite su almacenamiento ms compacto y eficiente
pacientes son heterocigotos con diferentes muta- y minimiza su impacto sobre la osmolaridad intrace-
ciones en los dos alelos. La aparicin de sus sinto- lular. Los sustratos para la sntesis de glucgeno, la
mas ocurre habitualmente, entre los 12 a 23 aos. glucosa-6-fosfato (G6P) y la glucosa-1-fosfato (G1P)
Esta enfermedad es muy rara en pacientes mayores proceden de varias vas, entre ellas los ciclos meta-
de 40 aos y puede manifestarse como una hepatitis blicos de la fructosa y la galactosa, as como de la
crnica, una falla heptica fulminante o una cirro- gluconeognesis y la glucgenolisis (35).
sis. Otras alteraciones frecuentes son la anemia he- La glucogenosis tipo 1 es el error innato ms fre-
moltica con test de Coombs negativo, la presencia cuente del metabolismo del glucgeno. Existen dos
de depresin y/o de sntomas neurolgicos como formas: las glucogenosis tipo 1a y 1b. La glucoge-
espasticidad, ataxia y temblor. Ocasionalmente se nosis tipo 1a se debe a la deficiencia de la enzima
observan los anillos de Kayser-Fleischer, que repre- glucosa-6-fosfatasa (G6P), lo que provoca una inca-
sentan el depsito de cobre en la periferia de la cor- pacidad para la obtencin de glucosa por gluconeo-
nea. La enfermedad de Wilson se debe sospechar gnesis y glucgenolisis. Esta incapacidad produce
siempre en los pacientes jvenes con enfermedad hipoglicemia a los 90 a 180 minutos de la ltima
heptica de etiologa no aclarada y, especialmente, ingestin de glucosa, debiendo entonces el organis-
si se asocia con disminucin de la ceruloplasmina y mo recurrir al metabolismo del lactato, de los cidos
con aumentos de la excrecin de cobre en la orina. grasos y a las vas glucolticas como fuente de ener-
El tratamiento puede ser con frmacos que inhiben ga, lo que puede llevar a la acidosis lctica, la hiper-
la absorcin de cobre, estimulantes de quelantes trigliceridemia y la hipercolesterolemia. Esta enfer-
endgenos o que promueven la excrecin de cobre medad se puede manifestar desde el primer ao de
por la bilis u orina (como la D-penicilamina). En los vida por hipoglicemia sintomtica, hepatomegalia,
pacientes con hepatitis fulminante el tratamiento de nefromegalia, facie redondeada e hipotrofia muscu-
eleccin es el trasplante heptico (32). lar. Se puede desarrollar tambin insuficiencia renal,
producto de la hiperuricemia que ocurre como con-
Enfermedades por depsito de glucgeno secuencia del aumento del metabolismo de las pu-
(Glucogenosis) rinas; otros hallazgos son adenomas hepticos con
potencial maligno, anemia y riesgo de hemorragia
Las glucogenosis son alteraciones del metabolismo a causa de trastornos de la funcin plaquetaria. Es
del glucgeno; se han descrito ms de 10 formas, frecuente que los pacientes presenten diarrea de
pero slo tres de ellas se asocian con enfermedad tipo osmtico, debida a la malabsorcin intestinal
heptica: las glucogenosis de tipo I, III y IV. Los otros de glucosa, y osteoporosis por la acidemia crnica.
tipos pueden producir hepatomegalia o alteraciones El diagnstico se realiza mediante la valoracin de la
microscpicas de la histologa heptica, pero sin una G6P en el hgado y la demostracin de los agregados
enfermedad clnicamente significativa. El metabo- de glucgeno en el citoplasma de los hepatocitos;
lismo del glucgeno est presente en muchos teji- en aquellos pacientes con hipoglicemias y acidosis
dos, pero los que tienen mayor importancia clnica lctica no tan graves se puede efectuar una prueba
son el tejido heptico y el muscular. El glucgeno es con glucagn en ayunas que consiste en determinar
un compuesto de almacenamiento de glucosa que el incremento de los niveles de lactato superiores
- 314 -
Fisiologa heptica
a 2,4mmol/l junto con una respuesta normal de la La glucogenosis tipo IV o enfermedad de Andersen
glicemia. El tratamiento se basa en la alimentacin es un sndrome muy raro. Se debe al dficit de la
frecuente durante el da y la nutricin enteral conti- enzima ramificante amilo -1,4-1,6-glucosil transfe-
nua en la noche, para evitar la hipoglicemia y la aci- rasa. En estos pacientes la hipoglicemia es rara y la
dosis lctica. Los preparados utilizados deben incluir respuesta a la sobrecarga de fructosa y galactosa es
un 60% de hidratos de carbono que no contengan normal. En el perodo de la lactancia los nios afec-
galactosa o fructosa (36). tados presentan hepatoesplenomegalia progresiva,
La glucogenosis tipo 1b se produce por deficiencia hipotona muy intensa y atrofia muscular con desa-
de la actividad de la enzima translocasa microsomal, rrollo de cirrosis heptica en relacin con la acumu-
que cumple la funcin de transportar la G6P dentro lacin de glucgeno, cuya estructura molecular es
del retculo endoplsmico (RE). Su presentacin cl- anormal, sin ramificaciones. Si la enfermedad no es
nica es similar a la de tipo 1a pero habitualmente es tratada los pacientes fallecen en los primeros 2 a 3
ms grave. Se caracteriza por la aparicin de neu- aos de vida. El diagnstico se realiza demostrando
tropenia e infecciones recurrentes debidas a una al- la acumulacin en los tejidos de glucgeno con es-
teracin de la funcin leucocitaria. Su diagnstico y tructura anmala, as como la deficiencia enzimtica
tratamiento son similares a los del tipo 1a (36). en fibroblastos y hemates. El trasplante heptico se
La glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori se ha utilizado con xito, debido a que corrige el error
debe a la deficiencia de la enzima desramificante metablico y permite un crecimiento normal (35).
amilo--1,6 glucosidasa (EDG) y conduce a la acu-
mulacin de unidades de dextrina lmite que blo-
quean la posterior liberacin de glucosa por la fosfo- Referencias
rilasa. Como la deficiencia de EDG no interfiere con
el metabolismo de la G6P, los pacientes con gluco- 1. Maillette de Buy Wenniger L, Beuers U. Bile salts
genosis tipo III siguen teniendo un mecanismo efi- and cholestasis. Dig Liver Dis 2010; 42: 409 - 18.
caz para la gluconeognesis, por lo que su evolucin
clnica es menos grave que la de los pacientes con 2. Hofmann AF, Eckmann L. How bile acids confer
glucogenosis tipo I. Clnicamente predomina la es- gut mucosal protection against bacteria. Proc
plenomegalia sobre la hepatomegalia. Alrededor del Natl Acad Sci 2006; 103: 4333 4.
80% de los pacientes presenta hipoglicemia en ayu-
3. Begley M, Gahan CG, Hill C. The interaction
nas con elevacin del colesterol y los triglicridos,
between bacteria and bile. FEMS Microbiol Rev
pero ms leves que en el tipo 1a y prcticamente no
2005; 29: 62551.
se observa hiperuricemia. Puede haber cetosis pero
no hay aumento de cido lctico. En general, pue- 4. Hofmann AF, Hagey LR. Bile acids: chemistry,
den evolucionar a una miopata que puede causar pathochemistry, biology, pathobiology and the-
discapacidad en los adultos. El diagnstico se realiza rapeutics. Cell Mol Life Sci 2008; 65: 246183.
con la demostracin de la deficiencia enzimtica en
los hemates y la presencia de oligosacridos ricos 5. Hylemon PB, Zhou H, Pandak WM, et al. Bile
en glucosa en orina. Estas alteraciones pueden ser acids as regulatory molecules. J Lipid Res 2009;
variables en su intensidad por lo que se recomienda 50: 150920.
la investigacin de la actividad enzimtica en otros
tejidos. El tratamiento es similar al del tipo 1 pero 6. Zollner G, Trauner M. Nuclear receptors as the-
como la hipoglicemia es leve, casi no es necesaria la rapeutic targets in cholestatic liver diseases. Br
alimentacin nocturna (37). J Pharmacol 2009; 156: 727.
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- 317 -
CAPITULO 17
Zoltn Berger
Los antiguos griegos buscaron una respuesta para la macin acerca de la regulacin y de los mecanismos
pregunta Cmo nutren los alimentos al cuerpo hu- celulares y subcelulares de la secrecin pancretica
mano y se convierten en sus componentes? Pensaban exocrina y de las enfermedades de este rgano de
que el proceso de digestin era similar en cierto sen- acceso difcil en la prctica clnica cotidiana (1).
tido a la coccin, que probablemente ocurra en el es-
tmago y luego se repeta en el intestino. El pncreas Estructura del pncreas
fue visto en esa poca como un amortiguador, un pro-
tector de los grandes vasos sanguneos abdominales Como notaron los antiguos griegos, el pncreas es
y esta opinin se mantuvo durante siglos. Expresio- un rgano retroperitoneal que se encuentra entre
nes como fermentacin y fermentos aparecieron los grandes vasos sanguneos abdominales. Su pa-
aproximadamente 1.000 aos ms tarde. La fisiologa rnquima est compuesto en su mayora por clu-
pancretica, en el sentido moderno, empez en el las acinares de forma piramidal que se organizan
siglo XIX y su figura ms determinante fue Claude en acinos. Los productos de la secrecin exocrina
Bernard, quien reconoci que la digestin gstrica sintetizados por estas clulas llegan por su polo api-
era slo una etapa preparatoria y describi la im- cal al lumen acinar, que es drenado por delgados
portancia del pncreas en la digestin de las tres conductos revestidos por una monocapa de clulas
principales clases de alimentos. l mismo sugiri que epiteliales cbicas o cilndricas bajas. Los acinos y su
existira alguna relacin entre el pncreas, el milieu correspondiente dctulo, forman la unidad funcio-
interieur y la regulacin de nivel de glucosa en la nal del pncreas exocrino. La secrecin pancretica
sangre. El famoso estudio de Bayliss y Starling en es la suma de la funcin secretora de estas unidades
1902 llev al descubrimiento de la secretina y dio que va convergiendo hacia conductos de dimetros
nacimiento a la palabra hormona y a una nueva crecientes. Finalmente, la secrecin es transporta-
rama de ciencia mdica, la endocrinologa. La des- da al lumen duodenal a travs del conducto princi-
cripcin de las clulas claras en los islotes del pn- pal, el conducto de Wirsung, atravesando la papila
creas por el joven estudiante de medicina, Langer- mayor llamada tambin la ampolla de Vater. Una
hans, y posteriormente las investigaciones de Von proporcin menor de la secrecin es drenada por el
Mering y Minkowski relacionaron definitivamente al conducto de Santorini a travs de la papila duodenal
pncreas con la diabetes. Fanconi y sus colaborado- menor. Esta ltima se convierte en el drenaje prin-
res describieron por primera vez en 1936 la fibrosis cipal en los individuos con pncreas divisum, una
qustica como una entidad nosolgica y describieron anomala congnita en que los esbozos dorsal y ven-
en detalle los sntomas de la insuficiencia pancre- tral del rgano no se fusionan en las ltimas fases de
tica exocrina. En el siglo XX se acumul nueva infor- su desarrollo embrionario. Adems de la secrecin
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Grnulos de zimgeno
Vacuolas de condensacin
Aparato de Golgi
Retculo
endoplsmico
Mitocondria
Figura 1. Clula acinar. Es una clula con estructura polarizada diferenciada para la sntesis de las enzimas.
este anin alcanza valores de aproximadamente 80 pos de factores; es decir, la secrecin pancretica
mM, asociados con una disminucin importante de est bajo control neurohumoral. La primera fase de
la concentracin intracelular del cloro, el canal CFTR este proceso es llamada ceflica, es inducida por la
se vuelve prcticamente selectivo para el transporte visin del alimento y el estmulo hacia el pncreas es
de HCO3- desde el citoplasma hacia el lumen (8), lo transmitido por fibras nerviosas. La segunda etapa es
que permite que se alcance la elevada concentra- denominada fase gstrica, ya que la distensin del
cin de HCO3- en el jugo pancretico (Figura 3). estmago activa reflejos locales y libera hormonas
gastrointestinales. La fase dominante, la ms impor-
Regulacin de la secrecin pancretica tante, es la fase duodenal, que es responsable la
mayor parte de la secrecin pancretica (Tabla 2).
La regulacin de la secrecin pancretica es un pro- Esta fase fue considerada por largo tiempo como el
ceso complejo que depende de factores humorales resultado de reflejos locales; Ivn Pavlov, un fisilo-
y de reflejos mediados por vas nerviosas y, en lti- go ruso fue el creador y principal representante de
mo trmino, de la interaccin entre estos dos gru- la teora del nervismo en el siglo pasado. Con el
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Funcin pancretica exocrina
ENZIMAS
- Amilolticas
-amilasa Na+
- Lipolticas
lipasa CFTR
Secretina
colipasa CI-
AMPc
carboxilesterasa
fosfolipasa A2
- Proteolticas HCO3-
endopeptidasas:
tripsinogno H2O + CO2 CI-
quimotripsinogno CA
proelastasa
exopeptidasas: HCO3-
carboxipeptidasas A y B H2O
- Nucleicolticas
ARN-asa
ADN-asa
Figura 3. Procesos bsicos en la secrecin de bicarbonato por la
PROTENAS NO ENZIMATICAS: clula ductal. La secretina, a travs de activacin de su receptor,
- Inhibidor de tripsina - autoproteccin aumenta el nivel de AMPc, que produce la apertura del canal
- Litostatina - Previene la formacin de clculos? CFTR, permitiendo la salida de cloro hacia el lumen apical de las
- PAP - Protena asociada con pancreatitis clulas acinares. El cloro vuelve al interior de la clula en un pro-
ceso mediado por un cambiador de aniones, dando salida al bicar-
Bacteriosttica? bonato hacia el lumen apical. Con el aumento de la concentracin
luminal del bicarbonato por encima de 80 mM y la disminucin
Tabla 1. Protenas producidas por la clula acinar. paralela de la concentracin intracelular del cloro (5 mM), el CFTR
transporta cantidades crecientes de bicarbonato, funcionando fi-
nalmente como un canal selectivo de bicarbonato.
CA: anhidrasa carbnica; CFTR: (Cystic Fibrosis Transmembrane
Regulator); AMPc: adenosn monofosfato cclico.
ACINOS
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Ceflica Vista
Olfato
Vas
10 - 25 %
vagales
Sabor
Masticacin
Gstrica Distensin
Vagal
10 20%
colinrgica
Gastrina?
H+ Secretina
Tabla 2. Fases de la estimulacin de secrecin pancretica.
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Funcin pancretica exocrina
VIP
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Funcin pancretica exocrina
mina tambin ejerce un efecto estimulador a travs principales. Este resultado fue demostrado con los
de receptores preganglionares (14). En resumen, los tres grupos principales de nutrientes, observndose
agonistas simpticos actan sobre el pncreas mo- un cambio significativo en 24-36 horas tanto en la
dulando su funcin a travs de vas colinrgicas. secrecin pancretica en seres humanos como en
Cuando el alimento ya digerido en el intestino avan- ratas (21- 24). El mediador de estos cambios es in-
za hacia segmentos ms distales se liberan otros me- cierto; la importancia de la CCK parece casi obvia en
diadores, como el PYY (polipptido YY) y el GLP (glu- el caso de las protenas pero no se ha podido identi-
cagon-like peptide) cuyo efecto es inhibidor, lo cual ficar el o los responsables para los dos otros grupos
contribuye a que la secrecin pancretica vuelva a de nutrientes. Se consider que la insulina tendra
su nivel interprandial (15, 16). El descubrimiento de alguna importancia en el aumento de la sntesis de
estos factores y posteriormente la demostracin de la amilasa en respuesta al mayor consumo de hidra-
que la presencia de alimentos en el yeyuno distal no tos de carbono.
estimula la secrecin pancretica (17), permitieron Existe indudablemente una interrelacin entre el
el uso de la nutricin enteral en el tratamiento de pncreas exocrino y el endocrino. Las clulas acina-
la pancreatitis aguda; esta innovacin represent un res periinsulares y teleinsulares son diferentes en
cambio radical en su manejo nutricional. apariencia; las primeras tienen grnulos de zim-
geno de mayor tamao, pero no est demostrado
Adaptacin a la dieta que tengan un mayor contenido de amilasa. Proba-
blemente esta diferencia es una consecuencia de
la microcirculacin: la sangre de las arteriolas llega
La idea de que la secrecin de las diferentes enzi-
primero a los islotes de Langerhans y luego, ya con
mas pancreticas depende de la composicin de los
una concentracin muy elevada de insulina, entra
alimentos result siempre atractiva. En una serie de
en contacto con las clulas acinares periinsulares.
experimentos se perfundi el duodeno de ratas con
La importancia de este hallazgo es evidente cuan-
hidratos de carbono o protena. Posteriormente, se
do se produce dao del pncreas ya que los islotes
inyectaron en la arteria celaca de otra rata extrac-
y los acinos periinsulares mantienen su integridad
tos de la mucosa duodenal expuesta a estos ali- por ms tiempo. En la pancreatitis aguda se obser-
mentos especficos, observndose una estimulacin van con frecuencia alteraciones de la glicemia, a tal
selectiva de la sntesis del enzima correspondiente punto que sus alzas importantes han sido considera-
(18). Aunque nadie ha logrado reproducir estos re- das un factor pronstico ya que son un ndice de la
sultados, Tseng y cols. (19) observaron tendencias gravedad del cuadro. El grado extremo de este fen-
similares, con cierta selectividad, para los diferen- meno es el coma diabtico que puede ser la prime-
tes enzimas pancreticos. La CCK y sus diferentes ra manifestacin de una pancreatitis aguda grave,
formas moleculares estimulan preferentemente la generalmente con necrosis y microabscesos y con
secrecin de quimotripsina en comparacin con la mortalidad elevada. Por otra parte, tambin se pue-
amilasa y la lipasa. La instilacin intraduodenal de den producir episodios de hipoglicemia inducidos
harina cruda de soya, que contiene un inhibidor por la liberacin de la insulina almacenada en las
de la tripsina (SBTI, Soybean trypsin inhibitor) esti- clulas endocrinas necrticas. La diabetes mellitus
mul exclusivamente la secrecin de las proteasas es una consecuencia tarda de la pancreatitis crnica
pancreticas (20). El contenido enzimtico del pn- de cualquier origen y se debe a la destruccin de los
creas se adapta rpidamente a los cambios en la islotes de Langerhans, generalmente durante la fase
composicin de la dieta: el contenido de la enzima avanzada de la enfermedad. Al comparar la diabetes
correspondiente al componente dominante de la mellitus tipo II con aquella asociada con la pancrea-
dieta aumenta a expensas de los otros dos grupos titis crnica, existen diferencias fundamentales en-
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Funcin pancretica exocrina
tre ambas que determinan su forma de tratamiento por resonancia magntica o por pancreatografa en-
(25). En esta ltima se produce una disminucin pa- doscpica (30), que son similares a las descritas en la
ralela de la produccin de insulina y de su contra- pancreatitis crnica incipiente. Sin embargo, la nece-
parte, el glucagn, sin que exista una disminucin sidad de utilizar una terapia de sustitucin enzimti-
de la sensibilidad a la insulina de las clulas de la ca en estos pacientes diabticos es poco frecuente.
perifria; la ingesta de alimentos puede variar de-
pendiendo de las alteraciones producidas por la en- Insuficiencia pancretica exocrina
fermedad de base y la absorcin de glucosa a partir
de los hidratos de carbono puede sufrir modificacio- La mezcla deficiente de nutrientes y enzimas pan-
nes en relacin con la actividad de la enfermedad y creticos resulta en una digestin imperfecta, con
el tratamiento con enzimas pancreticos. Todos es- presencia de molculas parcialmente hidrolisadas
tos factores llevan a un riesgo alto de hipoglicemia en el lumen intestinal. De los tres grupos de enzi-
en la diabetes pancretica, que requiere particular mas pancreticos, las lipolticas son las que resul-
atencin en la eleccin de la preparacin y la dosis tan afectadas ms precozmente. La lipasa es muy
de insulina usadas. Los hipoglicemiantes orales tie- sensible a las alteraciones del pH intraluminal y su
nen un papel menos que limitado ya que cuando en destruccin es rpida; las lipasas lingual y gstrica
la pancreatitis crnica se manifiesta la diabetes, la no son capaces de compensar la deficiencia de la
reserva estimulable de insulina generalmente ya es lipasa pancretica. Como consecuencia, la primera
mnima. manifestacin clnica de la presencia de una insufi-
ciencia pancretica es la aparicin de esteatorrea.
El pncreas exocrino en la diabetes La esteatorrea es la prdida aumentada de una
proporcin variable de la grasa no digerida de los
El pncreas endocrino se encuentra disperso en el alimentos a travs de las deposiciones. En circuns-
pncreas exocrino. Aunque la dependencia de los tancias normales esta prdida no excede el 5% del
islotes respecto del parnquima exocrino es lgi- contenido total de grasa de la alimentacin, en tan-
ca, si se tiene en cuenta la presencia dominante de to que en la insuficiencia pancretica exocrina esta
este ltimo, el dao del pncreas endocrino puede prdida sobrepasa con frecuencia el 50%. La prdida
tener repercusiones en el tejido exocrino. En frag- de grasa interfiere con la absorcin de las vitaminas
mentos aislados de tejido pancretico, la insulina no liposolubles, A, D, E y K, lo que acarrea todas las co-
modifica por s sola la secrecin enzimtica, pero la nocidas consecuencias. Los enzimas proteolticos y
hormona potencia el efecto estimulante de la CCK amilolticos resisten ms a las variaciones del pH,
sobre la secrecin de amilasa (26). Adems, el efec- su degradacin en el lumen intestinal es ms lenta
to trfico de la CCK en relacin con la regeneracin y limitada y adems, tanto la amilasa salival como
del pncreas despus de una pancreatitis aguda es las proteasas gstricas y las peptidasas intestinales
tambin ms intenso en presencia de insulina (27). proporcionan un cierto grado de compensacin.
Por el contrario, la produccin de amilasa disminu- An as, en los casos ms extremos de insuficiencia
ye en la diabetes experimental (26). En la patologa pancretica exocrina se agrega una deficiente diges-
humana se reproduce el mismo proceso, ya que va- tin de las protenas y los hidratos de carbono: esto
rios grupos de investigadores observaron disminu- ltimo dificulta el tratamiento de la diabetes asocia-
ciones de la produccin de enzimas pancreticos en da frecuentemente con la insuficiencia exocrina. La
los diabticos (28, 29). Algunos de estos pacientes creatorrea, la prdida excesiva de protenas por las
presentan tambin alteraciones morfolgicas leves heces, se manifiesta raramente en forma clnica. Sin
de los conductos pancreticos mayores, detectables embargo, cuando esta prdida ocurre, resulta con el
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Funcin pancretica exocrina
mayora de aquellas del grupo III se desarrolla siem- nicas de la insuficiencia pancretica. Para proteger a
pre una insuficiencia pancretica exocrina, mientras las enzimas de la acidez gstrica, stos fueron recu-
que en los grupos IV y V la gravedad del compromiso biertos con una capa resistente al cido clorhdrico
pancretico depende de la intensidad del defecto de pero soluble en el entorno del lumen intestinal, lo
la funcin del CFTR y el dao pancretico es relati- que result en un mejor efecto. Posteriormente se
vamente menor. agreg el uso de bloqueadores de los receptores H2
La sntesis y la secrecin de los enzimas pancreti- y posteriormente los inhibidores de la bomba de
cos disminuye tambin en la enfermedad celaca no protones como el omeprazol, con lo que los resulta-
tratada (36). Aunque las clulas pancreticas man- dos fueron an mejores (37).
tienen su morfologa y funcin normal, su estimula- Estudios in vitro mostraron adicionalmente la rpida
cin resulta deficiente debido al dao que sufren las inactivacin de la lipasa cuando estaba en una solu-
clulas enteroendocrinas duodenales y la falta de cin alcalina (pH:7,8), es decir, que exista otro factor
liberacin de sus hormonas. Sin embargo, con el tra- negativo independiente del efecto del cido gstrico
tamiento diettico adecuado de la enfermedad de (38). Esta inactivacin fue bloqueada por el inhibi-
base (dieta sin gluten) la mucosa intestinal recupera dor SBTI de la tripsina presente en la soya (soybean
rpidamente su integridad morfolgica y funcional y trypsin inhibitor) comprobndose que en este caso
la liberacin postprandial de las hormonas estimu- la lipasa era inactivada por la tripsina. De esta for-
ladoras tambin se normaliza sin otro tratamiento ma fue posible lograr que la prdida de actividad
adicional. El problema clnico se manifiesta slo en de la lipasa fuera menor y ms lenta cuando ambos
las primeras semanas despus de establecer el diag- enzimas estaban en la misma solucin pero en pre-
nstico e introducir la dieta sin gluten; en este corto sencia de alimentos. En este caso, las protenas de
periodo el tratamiento con enzimas pancreticas los alimentos ocupan gran parte de la capacidad
orales acelera la recuperacin del paciente. proteoltica de la tripsina y protegen indirectamente
Los cambios postquirrgicos de la anatoma del a la lipasa. La inactivacin de la lipasa es an menor
tubo digestivo pueden producir tambin la imposi- si en las tabletas de pancreatina los enzimas estn
bilidad de mezclar adecuadamente los nutrientes de presentes en forma de microgrnulos, que propor-
la dieta con el jugo pancretico, como se observa en cionalmente tienen gran superficie en relacin con
las gastro-yeyuno anastomosis, la reseccin gstrica la funcin de la lipasa. De acuerdo con los resultados
tipo Billroth II, la pancretico-yeyunostoma (Puestow), de estos estudios, la mejor forma farmacutica para
el sndrome de dumping, etc. En estos casos, cuando la sustitucin oral de las enzmas pancreticas sera
el jugo pancretico llega al lumen intestinal, los ali- incluyndolas en microgrnulos, con un alto conte-
mentos ya se encuentran en un segmento ms distal nido de lipasa asociado con una actividad relativa-
y las enzimas no alcanzan a actuar sobre ellos. mente baja de tripsina, en una proporcin que se
El mtodo de eleccin para el tratamiento de la in- acerca a la encontrada en la secrecin pancretica
suficiencia pancretica es la sustitucin oral de los estimulada descargada al duodeno de los seres hu-
enzimas. La experiencia con los primeros extractos manos normales.
pancreticos producidos fueron pobres ya que no
se logr disminuir significativamente la esteatorrea.
Posteriormente se consigui aumentar la actividad
de la lipasa y los resultados mejoraron de manera
importante aunque sin lograr normalizar completa-
mente el trastorno de la digestin; con todo, se pudo
controlar ms eficientemente las consecuencias cl-
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Funcin pancretica exocrina
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