FARMACOLOGA I

INSULINA Y DROGAS PARA EL

TRATAMIENTO DE LA DIABATES

M. Jos Lina Bard, Norma Vivas

2004
 Indice:

Diabetes. Introduccin...................................................................2
Clasificacin...................................................................................2
Diabetes Tipo 1..............................................................................3
Diabetes Tipo 2..............................................................................3
Insulina. Caractersticas y propiedades qumicas...........................7
Tipos de insulina............................................................................8
Farmacocintica y farmacodinamia...............................................9
Acciones farmacolgicas.............................................................10
Efectos adversos...........................................................................11
Hipoglucemiantes. Antidiabticos...............................................12
Sulfonilureas................................................................................12
Meglitinidas..................................................................................14
Biguanidas....................................................................................15
Tiazolidinedionas.........................................................................17
Inhibidores de la a- glucosidasa..................................................18
Bibliografa..................................................................................19

1
 Insulina y drogas para el tratamiento de la
diabetes

DIABETES
Introduccin
Con el nombre de Diabetes Mellitus se describen un grupo de sndromes
caracterizados por hiperglucemia con alteraciones en el metabolismo de los lpidos,
carbohidratos y protenas.
Es una de las enfermedades crnicas ms comunes del mundo.
A largo plazo, pueden surgir complicaciones como resultado de la disfuncin e
insuficiencia de muchos sistemas orgnicos y el elevado riesgo de complicaciones
vasculares.
Se caracteriza por alteraciones metablicas lo cual lleva a largo plazo a padecer
complicaciones renales, oculares, nerviosas, micro y macrovasculares.

El diagnstico se puede realizar mediante el examen clnico y estudios de

laboratorio o slo a travs de este ltimo.
Las manifestaciones clnicas incluyen: poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de
peso entre otras. Si estas manifestaciones se acompaan de niveles de glucosa
mayores a 126 mg % en ayunas o mayores a 200 mg % en cualquier momento del da,
el diagnstico es inconfundible. Si el paciente no presenta los sntomas nombrados
anteriormente es necesario que los resultados del laboratorio sean positivos en ms
de dos ocasiones.

Clasificacin
Los principales grupos son los recomendados por el National Diabetes Data Group:

Diabetes mellitus autoinmunitaria (Tipo 1)

a- No insulinodependiente (DMNID Tipo1, transitoria)
b- Insulinodependiente (DMID Tipo 1)
Diabetes mellitus no autoinmunitaria (Tipo 2)
a- Insulinodependiente (DMID Tipo 2, transitoria)
b- No insulinodependiente (DMNID Tipo 2)
c- Diabetes juvenil de comienzo en la madurez (DJCM)

A los cuales se le puede agregar:

Secundaria a:
a- Enfermedades pancreticas
b- Alteraciones hormonales
c- Inducida por frmacos
d- Asociada a sndromes genticos
e- Inducida por el embarazo

Frecuentemente, se utiliza el trmino diabetes Tipo 1 como sinnimo de DMID y

el de diabetes Tipo 2 como sinnimo de DMNID, correlacin que no es absolutamente
correcta ya que los trminos insulinodependiente y no insulinodependiente se refieren
a estados fisiolgicos y los trminos Tipo 1 y Tipo 2 se refieren a los mecanismos
patognicos.
Los tipos ms frecuentes son la diabetes Tipo 1 insulinodependiente y la
diabetes Tipo 2 no insulinodependiente.

2
Diabetes Tipo 1
Como ya se ha mencionado anteriormente la Diabetes Tipo 1 es una
enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunitario reacciona contra las clulas
beta del pncreas. Se produce una infiltracin de los islotes por monocitos/macrfagos
y clulas T citotxicas. Tambin se han detectado en sangre anticuerpos dirigidos
contra clulas pancreticas. Todo esto lleva a una disminucin constante de las
reservas de insulina hasta que son insuficientes para mantener la glucemia dentro de
valores normales.
LA DMID suele comenzar antes de los 30 aos, con mxima incidencia en la
adolescencia.
La enfermedad puede presentarse bruscamente mediante un cuadro de
cetoacidosis o en algunos casos los sntomas pueden evolucionar durante das. En
ocasiones, luego de la cetoacidosis se produce un intervalo sin sintomatologa,
fenmeno llamado luna de miel, tiempo durante el cual no requieren tratamiento,
pero luego deben comenzar con la inyeccin diaria de insulina.

Diabetes Tipo 2
Definicin. Patogenia.
La Organizacin Mundial de la Salud estima que aproximadamente 135 millones de
personas en el mundo padecen de Diabetes, y el 90% de ellos corresponde a Diabetes
Tipo 2. Se proyecta un aumento, alcanzando 215 millones, hacia el ao 2010 y de
ms del 100% hacia el ao 2025, con un total de 300 millones (Figura 1).

300
300

250 215
Millones de personas

200

150 120
100

50

0
1997 2010 2025
Figura 1:Aumento de la prevalencia de Diabetes Tipo 2 a
nivel mundial

La Diabetes Tipo 2 se define como un estado de dficit de insulina absoluto o relativo,

caracterizado por hiperglucemia y complicaciones microvasculares y microvasculares.
En la patognesis y progresin de la enfermedad estn involucrados:
a- La resistencia a la Insulina que es la incapacidad de los tejidos blancos de
responder a los niveles normales de Insulina circulante.

3
 b- El empeoramiento en la funcin de las clulas b del pncreas que lleva a la
secrecin anormal de Insulina por parte de las mismas.
c- Los factores de riesgo ambientales incluyen obesidad, inactividad fsica, edad
avanzada, historia previa de diabetes gestacional.

La resistencia a la insulina precede por un largo perodo al desarrollo de esta

enfermedad, que sigue una secuencia:
En la primera fase, los niveles de glucosa en sangre permanecen normales y la
resistencia a la Insulina aumenta en el tejido muscular y adiposo.
Para mantener la normoglucemia se eleva la secrecin de Insulina por parte de las
clulas b agravndose la resistencia a la insulina.
La hiperglucemia postprandial se observa cuando la hipersecrecin de Insulina no es
lo suficientemente adecuada para mantener normales los niveles de glucosa en
sangre (fase 2).
En la tercera fase, la secrecin de Insulina declina debido a la falla de las clulas b
pancreticas y da como resultado la hiperglucemia en ayuno y la manifestacin clnica
de la Diabetes tipo 2.(Figura 2).

Figura 2: Historia natural de la Diabetes Tipo 2

RI aumentada Diabetes
Normal
Normoglucemia Tipo 2

Resistencia a la insulina
Produccin de insulina
Nivel de glucosa en ayunas

La resistencia a la Insulina se puede explicar por alteracin en diferentes niveles con

relacin al receptor de insulina, es decir en los niveles de pre-receptor, receptor y de
post-receptor.
La alteracin a nivel pre-receptor es el resultado de la secrecin anormal de insulina o
la presencia de anticuerpos anti/insulina; as los receptores de insulina no se unen a la
misma y se detiene la respuesta en cascada.
La alteracin a nivel del receptor puede deberse a la disminucin en el nmero de
receptores o a la disminucin de la afinidad por la insulina.
La resistencia a la insulina en el nivel post-receptor se asocia con una transduccin
anormal de la sealizacin. Este mecanismo de resistencia a la insulina juega un rol
importante en la patognesis de la Diabetes Tipo 2, as como tambin una disminucin
del nmero de los receptores de insulina.
La unin de la insulina con sus receptores estimula la translocacion del transportador
GLUT-4, que transporta glucosa al interior de las clulas musculares y adiposas,
reduciendo los niveles de glucosa en plasma.

4
Estos transportadores GLUT- 4 estn disminuidos en pacientes con resistencia a la
Insulina, con la consecuente disminucin en la capacidad para transportar glucosa
desde el plasma.
La sntesis de glucosa heptica tambin se encuentra alterada en pacientes con
resistencia a insulina, dado que el hgado contina la produccin excesiva de glucosa,
ocasionando hiperglucemia, a travs de la gluconeognesis.
A nivel muscular, se puede observar (secundariamente a la resistencia a insulina):
deterioro de la actividad de tirosina quinasa del receptor de insulina, disminucin del
nmero de transportadores de glucosa y la reduccin en la sntesis de glucgeno y de
la actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa. Al existir deterioro en la oxidacin
de glucosa, y dificultad en la formacin de glucgeno, se produce una cantidad
anormal de lactato, que estimula aun ms la gluconeognesis heptica, exacerbando
la alteracin en el metabolismo de la glucosa.
Otra consecuencia de la resistencia a insulina es un incremento de los cidos grasos
libres del plasma (AGL), ya que la insulina inhibe la hidrlisis de los triglicridos.
La elevacin de los niveles de AGL, lleva a la estimulacin en la produccin de la
glucosa heptica, que exacerba la hiperglucemia (lipotoxicidad). Estas interacciones
entre los niveles de insulina, glucosa, los tejidos muscular y adiposo, y el hgado, se
deterioran progresivamente.

Caractersticas clnicas de la resistencia a Insulina y de la Diabetes Tipo 2

Las complicaciones a las que son expuestos los pacientes con Diabetes lleva a un
aumento en la morbilidad y mortalidad.
La hiperglucemia crnica genera alteraciones microvasculares tales como retinopata,
nefropata y neuropata diabtica debido a cambios en los pequeos vasos
sanguneos; y alteraciones macrovasculares que conducen a enfermedad
cardiovascular.
La resistencia a insulina est asociada con la Diabetes Tipo 2 y tambin
relacionada a un grupo de anormalidades del metabolismo conocidas como Sndrome
de Resistencia a Insulina o Sndrome Metablico que estn asociadas con un aumento
de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Este grupo incluye condiciones como: hiperglucemia, obesidad, hiperinsulinemia,
hipertrigliceridemia, hipertensin arterial, microalbuminuria, dislipemia, poliquistosis
ovrica (Figura 3).

Figura 3: Resistencia a insulina.

Condiciones asociadas

Dislipidemia Microalbuminuria

Hipertensin Poliquistosis
arterial Resistencia a la ovrica
Insulina
Obesidad central Arterioesclerosis

Alteracin en Fibrinolisis Hiperinsulinemia

Diabetes
Tipo 2

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Tratamiento

La dieta y el ejercicio constituyen los pilares fundamentales en el manejo de la Diabetes

tipo 2. Se considera que si los niveles de glucosa no se mantienen en los valores
esperados en el trmino de tres meses, se deber iniciar tratamiento farmacolgico.
El tratamiento farmacolgico de la Diabetes tipo 2 constituye en la actualidad
antidiabticos orales e Insulina en sus distintas presentaciones.
En la figura 4 se describen las opciones de tratamiento.

Diagnstico de Diabetes Tipo 2.

( Los resultados deben ser confirmados con otros valores posteriores)
- Glucemia > 200 mg/d l + sntomas
- Glucemia en ayunas >126 mg/d l
- Prueba de tolerancia a la glucosa (75g) con glucosa plasmtica > 200mg/d l

Educacin/ dieta y ejercicio/ monitoreo de glucosa sangunea

Objetivos: Glucemia en ayunas < 126 mg/d l,
HbA1c (hemoglobina glicosilada) < 7%. Evaluar en tres meses

Iniciar Monoterapia si la dieta y el ejercicio son insuficientes

Opciones de Monoterapia

Sulfonilureas Meglitinidas Biguanidas Tiazolidinedionas

Iniciar Terapia combinada si un solo agente es inadecuado

Opciones de terapia combinada

Sulfonilurea Biguanida + Meglitinida Biguanida + Tiazolidinedionas Biguanida +

+ Biguanida Inhibidor
o tiazolidinediona a glucosidasa
o Inhibidor de a glucosidasa

Si no se observa respuesta deseada evaluar el uso de Insulina

Figura 4. Manejo de Diabetes Tipo 2. Opciones de tratamiento.

6
Insulina
El descubrimiento de la insulina fue uno de los acontecimientos ms
importantes en la historia de la medicina. An cuando ste se le atribuye a Banting y
Best (Toronto, Canad. 1921), muchos fueron los investigadores y colaboradores que
aportaron observaciones y tcnicas para que sea posible.
En un comienzo, con la aplicacin de extracto pancretico, lograron disminuir
de manera importante la letalidad de la Diabetes Mellitus. Y luego con el aporte de
Macleod y Collips se obtuvieron extractos ms estables permitiendo que muchos
pacientes recibieran tratamiento con insulina de fuentes porcina y bovina.

Caractersticas y propiedades qumicas.

La insulina es producida por las clulas beta del islote pancretico, teniendo
como principal estmulo para su secrecin el aumento de los niveles de glucosa en
sangre.
El proceso comienza con la sntesis de un precursor, pre-pro-insulina, cadena nica de
110 aminocidos, que luego en el retculo endoplsmico es clivado el pptido seal N-
terminal formndose la pre-insulina, momento en que la molcula se plega y se forman
los enlaces disulfuro. Ya en el aparato de Golgi, cuatro aminocidos bsicos y el
pptido C se eliminan mediante protelisis dando lugar a la insulina que queda
constituida por dos cadenas peptdicas, la A y la B, la primera compuesta por 21
aminocidos y la segunda por 30 aminocidos, unidas entre s por un enlace disulfuro
intrasubunidad y dos puentes disulfuro intersubunidades (Figura 5).
Luego es almacenada en vesculas, las mismas sern vertidas al exterior
cuando la clulas beta del islote sean estimuladas. La glucosa plasmtica ingresar a
la clula mediante transporte facilitado por Glut 2 y a continuacin la glucoquinasa
lleva a cabo la fosforilacin del azcar, subsecuentemente se generarn molculas de
ATP por gluclisis de la misma. Esto suscita la inhibicin de canales de potasio
sensibles a ATP produciendo la despolarizacin de la clula con la activacin de
canales de calcio del retculo endoplsmico, aumentando an ms la concentracin
intracelular de este catin, dando como resultado final la liberacin de insulina al
exterior.

Figura 5: Estructura qumica (esquema) de la insulina.

pptido C

7
Tipos de Insulina
Los preparados farmacuticos de insulina pueden diferenciarse
fundamentalmente por su origen y por su duracin de accin.
Segn su origen se pueden clasificar en:
a) bovina: difiere en tres aminocidos de la humana.
b) porcina: difiere slo en un aminocido de la humana.
c) Humana: sta se puede obtener mediante tcnicas de ADN recombinante (insulina
biosinttica) o por conversin enzimtica de la insulina porcina (insulina
semisinttica)
Hoy en da se tiende a usar la insulina humana por lo que la clasificacin ms
importante es la siguiente:
Segn su duracin de accin (Tabla 1):

1) Insulinas de accin corta:

* Insulina Lys-Pro (o tambin llamada de accin ultracorta): es un anlogo de la
insulina donde se sustituyen dos aminocidos (lisina y prolina) en la cadena B, lo que
conlleva un cambio conformacional mejorando la velocidad de absorcin.
El inicio de accin es en 15 a 20 minutos, el pico es a la hora aproximadamente y la
duracin total es de 3 a 4 horas.
Esta variedad de preparacin tiene la ventaja que puede ser administrada
inmediatamente antes de las comidas.
* Insulina Regular (o tambin llamada Cristalina o Corriente): es una cristalizacin de
la insulina con cloruro de zinc, es de pH neutro, de aspecto transparente.
El inicio de accin es a los 30 a 45 minutos, el pico es a las 2 a 4 horas y la duracin
es de 6 a 8 horas. Este tipo de insulina es la nica que puede administrarse por va
subcutnea como por va intravenosa, dado esta ltima caracterstica es til su uso en
casos de emergencia.

2) Insulinas de accin intermedia:

* Insulina NPH (neutral protamin Hagedorn): es una suspensin de protamina con
buffer de fosfato. Inicia su accin en 1 a 2 horas, el pico se da entre las 4 y 12 horas
y su duracin total es de 18 a 26 horas.
Debido a que su duracin de accin es prcticamente de un da, se pueden usar una o
dos dosis diarias para mantener los niveles basales fisiolgicos de insulina.
* Insulina lenta: es una suspensin de zinc y buffer de acetato, es una mezcla estable
de insulina semilenta y ultralenta que tiene su inicio de accin en 1 a 3 horas, un pico a
las 6 a 15 horas y una duracin de 18 a 26 horas.
En la prctica clnica la ms usada es la insulina NPH.

3) Insulina de accin prolongada:

* Insulina ultralenta: es una suspensin cristalina con buffer de acetato. Inicia su
accin entre las 4 y 6 horas, tiene el pico entre las 8 y 30 horas y la duracin total es
de 24 a 36 horas.
Rara vez es usada ya que la evolucin de los efectos es impredecible debido a su
accin tan prolongada.

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 COMIENZO DE PICO MAX. DE DURACCION DE
ACCION ACCION ACCION
I. LYS-PRO 5 20 min 60 min 34h

I. REGULAR 30 45 min 24h 68h

I. NPH 12h 4 12 h 18 26 h

I. LENTA 13h 6 15 h 18 26 h

I. ULTRALENTA 46h 8 30 h 24 36 h

Tabla 1: Insulinas; secuencia temporal de sus efectos.

Farmacocintica y farmacodinamia

Absorcin. Vas de Administracin:

Las vas de administracin son la intravenosa, la subcutnea y la intramuscular. Esto

es debido a que la insulina es un pptido y por ende se degrada por enzimas
digestivas, razn por la cual su biodisponibilidad oral es prcticamente nula. Cabe
destacar que la va ms usada es la subcutnea, excepto en casos de emergencia
donde la va que se utiliza es la intravenosa, siendo la insulina corriente la nica que
puede ser administrada por esta va.
Hay diferentes tipos de instrumentos para la inyeccin de insulina por va subcutnea:
- Aguja.
- Lpiz de insulina usado para dosis multiples diarias. El lapiz contiene un
cartucho con insulina, un teclado permirte ajustar la dosis y un gatillo en el extremo
superior se usa para inyectar la insulina.
- Inyectador de insulina tipo jet se parece a una lapicera grande. Su mecanismo
es comprimir aire a alta presin para atomizar la insulina a travs de la piel. No se
utiliza aguja.
- Bomba externa de insulina instrumento que bombea continuamente a travs de
un tubo de plstico unido a una aguja que est por debajo de la piel, cerca del
abdomen. Esta bomba es lo suficientemente pequea como para usarla en el
bolsillo.
En la actualidad, existen varios sistemas que se estn desarrollando para la
administracin de insulina por va inhalatoria. Hasta el momento, segn los resultados
esta va ha demostrado ser efectiva y segura, pero an no se dispone para el uso
generalizado.
La absorcin por va subcutnea puede variar hasta en un 25% y esto puede ser por la
concentracin de insulina y la dosis; tambin los masajes en la zona de inyeccin, el
ejercicio y el calor pueden aumentar su absorcin por aumentar el flujo sanguneo.

Distribucin:
La insulina circula en sangre como monmero libre y su volumen de distribucin se
aproxima al del volumen extracelular.
La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos.

Metabolismo - Eliminacin:
Se degrada principalmente en hgado, rin y msculo. Alrededor de un 50% se
metaboliza en hgado. La insulina se filtra en los glomrulos renales y se reabsorbe en
los tbulos, lugar donde tambin sufre desintegracin. El deterioro de la funcin renal
prolonga la vida media de la insulina.
9
Mecanismo de accin
Los receptores de insulina estn prcticamente en todos los tejidos incluyendo
cerebro, gnadas, clulas endoteliales. Entre ellos se destacan: el hgado, el msculo
esqueltico y el tejido graso.
Este receptor es una glicoprotena de transmembrana constituida por cuatro
subunidades: * dos subunidades alfa del lado extracelular,
*dos subunidades beta que poseen un dominio extracelular, uno de
transmembrana y uno intracelular.
Las dos subunidades alfa estn unidas entre s por un puente disulfuro. Adems, cada
una de estas subunidades estn unidas a una subunidad beta por otro puente disulfuro
formando as un heterotetrmero (Figura 6).
La insulina se une a la porcin N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona
un cambio conformacional de la subunidad beta, de esta manera se estimula la
actividad quinasa del receptor; se autofosforila en seis residuos tirosina y lo que a su
vez induce la fosforilacin de la protena IRS 1 (insuline receptor substrate 1). Esta
protena se une al fosfatidilinositol 3 kinasa, a la fosfotirosina fosfatasa y a otras
protenas con dominio SH2.
Todo este proceso desencadenar acciones inmediatas (aumento de
transporte al interior de la clula), acciones mediatas o intermedias (induccin
enzimtica) y acciones tardas (activacin de factores mitgenos y de crecimiento).

a a
S S
a a
b S
S S S b

transporte de seal
glucosa transmembrana
Sntesis de protenas

fosforilacin/desfosfo-
rilacin de protenas Activacin e
inhibicin de enzimas

Sntesis de ADN
Crecimiento celular

Figura 6:Receptor para Insulina y transduccin de la estimulacin.

Acciones farmacolgicas
La insulina junto con el glucagon representan a las hormonas ms importantes
en el manejo de los niveles de glucosa en sangre. Adems de intervenir en el
metabolismo de los hidratos de carbono, la insulina tiene efectos sobre el
metabolismo de las grasas y de las protenas. Para ejercer sus acciones existen
ciertos rganos principales llamados rganos blancos (hgado, msculo y tejido
adiposo).
Su efecto global es conservar el combustible facilitando la captacin, utilizacin
y almacenamiento de glucosa, aminocidos y grasas despus de las comidas.
10
Efectos sobre el hgado:

a) Aumento de la entrada de glucosa al hepatocito.

b) Estmulo de la gluclisis.
c) Estmulo de la glucogenognesis.
d) Una vez que la cantidad de glucgeno sintetizado supera el 5 6% del peso total
del hgado se produce un aumento de la lipognesis, esto significa, que se
estimula la formacin de cidos grasos a partir de glucosa.
e) Inhibicin de la glucogenolisis.
f) Inhibicin de la gluconeognesis.
g) Disminucin del catabolismo proteico.
h) Inhibicin de la oxidacin de cidos grasos.
i) Disminucin de la liplisis.

Efectos sobre el tejido adiposo:

a) Aumento de la captacin de glucosa.

b) Aumento de la sntesis de glicerol.
c) Aumento de la sntesis de triglicridos.
d) Aumento de la sntesis de cidos grasos.
e) Disminucin de la liplisis (por inhibicin de la lipasa hormonosensible).
f) Estmulo de la lipoproteinlipasa (facilitando la entrada de cidos grasos a la clula).

Efectos sobre el tejido muscular:

a) Aumento de la captacin de glucosa.

b) Aumento de la gluclisis.
c) Aumento de la glucogenognesis.
d) Aumento de la captacin de aminocidos.
e) Aumento de la sntesis proteica.

Efectos adversos.

Hipoglucemia: es el ms temido de los efectos adversos ya que puede producir

lesiones cerebrales. Es importante darle al paciente pautas de alarma con respecto a
la sintomatologa de la hipoglucemia para que ste inmediatamente ingiera algn tipo
de comida o bebida dulce.
Los sntomas de hipoglucemia se manifiestan cuando las cifras de glucosa en sangre
son menores a 80 mg/dl., comienza con sudoracin, hambre, parestesias,
palpitaciones, temblores y ansiedad; todas ellas parte de una respuesta nerviosa
autnoma. A medida que la glucemia contina descendiendo aparecen la dificultad
para concentrarse, confusin, debilidad, somnolencia, sensacin de calor,
desvanecimiento, visin borrosa y prdida del conocimiento. Cuando la hipoglucemia
es grave se tratar con suero glucosado por va intravenosa o inyeccin de glucgon
(de prctica poco frecuente).

Alergia: no es un efecto adverso frecuente. Puede manifestarse de manera local o

sistmica. En general, es debido a algunos componentes que se agregan a los
diferentes preparados de insulina. Las reacciones locales son mediadas por IgE;
tambin pueden generar reacciones sistmicas pero raramente llegan a poner en
peligro la vida del paciente. La formacin de IgG ante preparados de insulina bovina o
porcina es la que provoca la resistencia a insulina. Ante estos casos se debe
administrar insulina humana.

11
Lipodistrofias: se puede producir tanto atrofia como hipertrofia, la primera est
atribuida a una variedad de reaccin inmunolgica local mientras que la hipertrofia del
tejido graso debido al efecto lipognico de la insulina a altas concentraciones en el
sitio de inyeccin. Ambos pueden llegar a generar un aumento o disminucin de los
efectos de la insulina. Para evitar estos problemas se recomienda la rotacin de los
sitios de inyeccin de la insulina (en ambos brazos, zona deltoidea, en ambos muslos
y en abdomen).

Hipoglucemiantes. Antidiabticos
Se describir a continuacin la clasificacin de los agentes hipoglucemiantes/
antidiabticos y sus caractersticas principales.

Clasificacin:
Sulfonilureas
Primera generacin: Acetohexamida
Clorpropamida
Tolazamida
Tolbutamida
Segunda generacin: Gliburide o glibenclamida
Glipizida
Glimepirida

Meglitinidas
Repaglinida
Nateglinida

Biguanidas
Metformina

Tiazolidinedionas
Pioglitazona
Rosiglitazona

Inhibidores de alfa glucosidasa

Ascarbosa
Miglitol.

Sulfonilureas
Las sulfonilureas (SU) se descubrieron accidentalmente a mediados del siglo pasado.
Janbon y col. (1942) encontraron que algunas sulfonamidas producan hipoglucemia en
animales de experimentacin. A principios de 1950 se realizaron extensos estudios
clnicos acerca de tolbutamida, primera sulfonilurea de extensa utilidad clnica, hoy en
desuso debido a promover elevada mortalidad cardiovascular.
Las SU se dividen en dos grupos o generaciones:
1 Generacin: se caracterizan por tener alta unin a protenas plasmticas (albmina) lo
cual aumenta el riesgo de interacciones medicamentosas, especialmente con alcohol,
acetazolamida, rifampicina, propranolol, salicilatos, fenotiazidas, inhibidores de la
12
monoaminooxidasa, algunos antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales,
anticonceptivos orales, etc.
2 Generacin: stos son ms potentes que los del primer grupo y su interaccion con otras
drogas es menor.

Mecanismo de accin
Las SU aumentan los niveles de insulina circulante por estimular la secrecin por las
clulas b del pncreas a travs de su unin a canales de potasio dependientes de ATP
disminuyendo as la conductancia a este ion. Esto genera la despolarizacin de la
membrana celular e induce consecuentemente la apertura de canales de Ca++ voltaje -
dependientes. El ingreso al citoplasma del Ca++ extracelular estimula la secrecin de
Insulina almacenada en los grnulos (Figura 7).
Secundariamente, reducen la depuracin de insulina por el hgado y disminuyen la
resistencia perifrica a la misma.

b + AMPc + canales

INSULINA
SULFONILUREAS
de potasio

cierra
ATP
CELULA b
glucosa
GLUCOSA

Figura 7: Mecanismo de accin de las sulfonilureas.

Farmacocintica
Las principales caractersticas farmacocinticas se presentan en la tabla 2.

BD ORAL UNION A VIDA

A MEDIA METABO- ELIMINA- DURACION
PROTEINAS LISMO CION DE EFECTO
CLORPRO > 90% 96% 33 h HEPATICO RENAL 20-60 h
PAMIDA
GLIBENCLA 90% 99% 5h HAPATICO RENAL (25%) 10-24 h
MIDA DIGES. (75%)
GLIPIZIDA 95% 98.4% 3h HEPATICO RENAL 6-12 h

GLIMEPIRIDA 90% 99% 9h HEPATICO RENAL 16-24 h

Tabla 2: Farmacocintica de las principales sulfonilureas.

13
Efectos adversos
El efecto adverso ms comn en la terapia con SU es la hipoglucemia. Su incidencia
depende del agente usado y es mayor para los de vida media ms prolongada (ej.:
clorpropamida); en su forma ms grave puede llegar al coma e inclusive muerte.
Otras reacciones adversas son:
Nuseas y vmitos
Ictericia colesttica
Agranulocitosis
Anemia aplsica y hemoltica
Reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatolgicas
Efecto disulfirmico (reaccin adversa inducida por la ingesta concomitante de alcohol)
Hiponatremia (por potenciar los efectos de la ADH sobre los conductos colectores renales)
Estos dos ltimos son especficos de la clorpropamida.

Contraindicaciones:

- diabetes insulina dependiente

- embarazo
- lactancia
- insuficiencia renal
- insuficiencia heptica
- cetoacidosis diabtica
- hipersensibilidad documentada

Meglitinidas
Comprende un grupo de agentes secretagogos de insulina, que no pertenecen
al grupo de las sulfonilureas. En la actualidad, las ms importantes son el repaglinida y el
nateglinida.

Repaglinida
Es el primer agente de este grupo que apareci en el mercado farmacutico en EE.UU.
Deriva del cido benzoico y est indicado en monoterapia o combinado con metformina.

Mecanismo de accin

Estimula la liberacin de insulina de las clulas b pancreticas, a travs del cierre de los
canales de K+ ATP dependientes. Este efecto se ejerce a travs de la unin a un receptor
diferente al que se unen las sulfonilureas. Tambin, se ha postulado un efecto
extrapancretico que promovera un aumento de la sensibilidad a insulina.

En los ensayos clnicos realizados, se han observado similares efectos en los niveles de
hemoglobina glicosilada A 1C (HbA1C ) y en glucosa plasmtica en ayunas cuando se
compar repaglinida con la gliburide, (0.5-2% y 65 75 mg/dl respectivamente).
Las ventajas observadas en esta clase de agentes son: un menor descenso de glucosa
postprandial y menor riesgo de hipoglucemia.

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Farmacocintica

Se absorbe rpidamente (en 1 hora), no se afecta con los alimentos y se metaboliza en

hgado.
Su vida media es de 1 hora. La duracin de accin es de 4- 6 horas.
Se une a las protenas plasmticas en un 98%.
La excrecin es biliar y renal correspondiendo a esta ltima solamente un 6%.
Debido a su corto comienzo de accin, los pacientes deben ser instruidos a recibir la dosis
antes de la comida ( en los 30 minutos previos). Si se omite una, se les debe instruir a que
no reciba esa dosis, as como, si agrega una comida, conocer que debe agregar una
dosis.
La dosis es de 4 mg antes de cada comida ( mximo de 16 mg/da).
No se han reportado interacciones con drogas, pero se supone que los inhibidores de
CYP3A4 y los inductores de CYP3A4 pueden aumentar o disminuir los efectos de la
droga, respectivamente.

Efectos adversos

El efecto adverso ms importante es la hipoglucemia. En los ensayos clnicos

realizados se observ hipoglucemia leve a moderada en aproximadamente 16%
de los pacientes que recibieron repaglinide, 20% en los que recibieron gliburide y
19% en los que recibieron glipizide ( las caractersticas farmacocinticas de esta
droga podran disminuir la frecuencia, severidad y duracin de la hipoglucemia).
Hasta la fecha, no ha habido reportes de sobredosis ni toxicidad.
Se sugiere usar con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica.

Nateglinida
Derivado de d-fenilalanina.
Disminuye la elevacin de la glucosa postprandial observada en los pacientes con
Diabetes Tipo 2. El mecanismo de accin es similar al de repaglinida.

Debido a su corto comienzo de accin, se sugiere que sea administrado 1- 10 minutos

antes de la comida a una dosis de 120 mg.
Se metaboliza en hgado, por lo que se debe usar con precaucin en pacientes con
insuficiencia heptica. El 16% de la dosis administrada es excretada por rin.

Los ensayos clnicos realizados sugieren que los episodios de hipoglucemia son menos
frecuentes comparados con los inducidos por otros secretagogos de insulina.

Biguanidas
Histricamente, tres biguanidas han sido usadas para el tratamiento de la diabetes Tipo
2, que son metformina, fenformina y buformina; dentro de elllas, la fenformina fue
retirada del mercado estadounidense y europeo en 1976 por su asociacin con acidosis
lctica y actualmente se usa la metformina solamente. La metformina est indicada
como monoterapia o en combinacin con una sulfonilurea.

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Mecanismo de accin
Acta en el hgado, disminuyendo la produccin de glucosa al disminuir la
neoglucognesis, glucogenolisis o ambas y en intestino disminuyendo la absorcin de
glucosa.
A nivel muscular acta aumentando la entrada de glucosa a las clulas.
Se ha observado reduccin de los niveles de HBA1C aproximadamente de 1.5 a 2% y
reduccin de los niveles de glucosa en ayunas de 50-70 mg/dl.
Tambin, se ha observado reduccin de los niveles de triglicridos en plasma y de las
lipoprotenas de baja densidad (LDL).
Disminuye los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabticos, pero no en no
diabticos, por lo que se considera un agente antihiperglucmico y no un agente
hipoglucemiante como es el caso de las sulfonilureas.

Farmacocintica

El metabolismo heptico es casi insignificante y el 90-100% se excreta

por rin.
La vida media es de 1-5 horas.

Efectos adversos
Se han reportado trastornos gastrointestinales como diarrea, dolor abdominal, nuseas,
vmitos, alteraciones del gusto; hipoglucemia cuando se asocia con abuso de alcohol;
malabsorcin de Vit B12 y folato en tratamientos prolongados aunque es raro que se
presente con anemia; hemlisis con ictericia.
El escalonamiento lento de las dosis y su administracin con los alimentos, disminuyen
estos efectos adversos.
El principal riesgo de las biguanidas es que produzcan acidosis lctica que puede llegar
a amenazar la vida. A diferencia de lo que se observ con la fenformina que fue retirada
del mercado norteamericano en los aos 70, este evento es poco frecuente con el uso
de metformina en ausencia de enfermedades concomitantes como insuficiencia renal.
La frecuencia de acidosis lctica reportada es de aproximadamente 3 /100.000
pacientes- ao.
Los signos y sntomas son inespecficos, y se incluyen nuseas, vmitos, diarrea,
somnolencia, dolor epigstrico, anorexia, taquipnea, letargo.
La patognesis de la acidosis lctica asociada a metformina an no se conoce en forma
completa. Parece que sucede en algunas situaciones como insuficiencia renal,
disfuncin heptica, enfermedad cardiovascular o alcoholismo.

Interacciones medicamentosas:
- Cimetidina: Disminucin del clearance renal.
- AINES: Disminucin del filtrado glomerular.

Contraindicaciones

Insuficiencia renal.
Insuficiencia cardaca o pulmonar.
Historia previa de acidosis lctica.
Infeccin que puede causar deterioro de la perfusin tisular.
Enfermedad heptica ( incluyendo enfermedad heptica relacionada con el alcohol).
Abuso de alcohol.
Uso de agentes de contraste intravenosos.
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Tiazolidinedionas (agonistas PPRg)
Comprende a un grupo de medicamentos que actan sobre los receptores
PPRg: Troglitazona (que fue el primer agente usado y se retir del mercado en marzo de
2000 por presentar toxicidad heptica grave); Rosiglitazona y Pioglitazona (Figura 8).
Estos agentes difieren en su afinidad por el receptor de la siguiente manera:
Rosiglitazona > Pioglitazona > Troglitazona, que le confiere la diferencia en la potencia
de cada una.
En pacientes con Diabetes Tipo 2, la rosiglitazona y pioglitazona disminuyen los niveles
de Hb A1C en un porcentaje que oscila entre 1- 1,5%. Se puede administrar como
monoterapia o combinado con insulina u otros hipoglucemiantes orales.
Este grupo de medicamentos tiende a disminuir los triglicridos (10-20%) y a aumentar
las fracciones HDL (19%) y LDL (12%) del colesterol, proporcionando de esta manera
molculas de menor poder aterognico.

Figura 8:

Estructura qumica de tiazolidinedionas

O
CH3
NH
N N S
O
O
Rosiglitazona

CH3
NH
H3C O
S
O
CH3 O

HO
Troglitazona
CH3

O
Et

NH
S
N O
O

Pioglitazona
Saltiel AR. Diabetes 1996; 45: 1661-1669.

Mecanismo de accin

Los agonistas PPRg, al unirse a receptores nucleares, activan la respuesta de la insulina

sobre el metabolismo de la glucosa y lpidos: aumentan la expresin (sntesis y
translocacin) de transportadores de glucosa (Glut 4) incrementando su actividad.

De esta manera, se reestablece la entrada de glucosa a la clula, se facilita el

aprovechamiento intracelular de la glucosa y disminuyen los niveles de glucosa en
plasma.

Ejercen su principal efecto disminuyendo la resistencia a la insulina

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(blanco de la Diabetes Tipo 2) en los tejidos perifricos; pero tambin se ha reportado
un efecto en la disminucin en la produccin de la glucosa por el hgado y la activacin
de genes que regulan el metabolismo de los cidos grasos libres en los tejidos
perifricos.

Farmacocintica

La rosiglitazona y pioglitazona presentan una rpida absorcin por va oral ( 2 horas),

se unen a las protenas plasmticas en un alto porcentaje (99%), el metabolismo es
heptico y sus metabolitos se excretan por orina y heces.
Son metabolizadas por enzimas hepticas del citocromo P 450, as la rosiglitazona es
metabolizada por el CYP2C8 y la pioglitazona por el CYP3A4 y CYP2C8.
Se pueden administrar una vez al da y el efecto teraputico mximo se observa entre 6-
12 semanas.

Efectos adversos
Se han reportado los siguientes efectos adversos: anemia, aumento de peso, edema
leve a moderado. En algunos estudios controlados, donde se evalu la eficacia de
rosiglitazona, se observ que la incidencia y tipo de eventos adversos fueron
generalmente similares al placebo.

Contraindicaciones

- Enfermedad heptica activa o elevacin de transaminasas hepticas (TGO,TGP). Se

sugiere, durante su administracin, realizar controles seriados de enzimas hepticas.
- Insuficiencia cardaca grado 3 4 de la clasificacin funcional propuesta por la
Asociacin de Cardiologa de New York.

Inhibidores de la a- glucosidasa
Se conocen tres inhibidores de la a glucosidasa: Acarbose, Miglitol y Voglibose.
Acarbose es la ms difundida en el tratamiento de la Diabetes Tipo II.
Se usa como monoterapia y en combinacin con sulfonilureas o insulina.

Mecanismo de accin

Acta inhibiendo las enzimas del borde en cepillo del enterocito, stas hidrolizan los
hidratos de carbono complejos a disacridos y monosacridos. Al inhibir este clivaje el
acarbose produce un retraso en la absorcin de los carbohidratos, no modificando el rea
bajo la curva de los mismos. As, este frmaco disminuye la glucemia postprandial
siempre y cuando la dieta tenga por lo menos un 50% de hidratos de carbonos complejos.

Farmacocintica

Presenta escasa absorcin, el metabolismo es intestinal. La vida media es de 2 horas. Se

excreta por rin.

Efectos adversos
Los efectos adversos principales se producen a nivel gastrointestinal e incluyen: dolor
abdominal, meteorismo, flatulencias y diarrea. Los mismos pueden disminuir en 1-2
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meses, son dosis dependiente por lo que si se comienza su administracin a bajas dosis y
se aumenta en forma gradual se disminuir la frecuencia de los mismos. Adems, puede
presentar elevacin asintomtico de las enzimas hepticas pero este efecto desaparece al
discontinuar su administracin.
El acarbose est contraindicado cuando hay hipersensibilidad, en casos de enfermedad
inflamatoria intestinal, cirrosis, sndrome de malabsorcin.
En la tabla siguiente, ( Tabla 3), se enumera la eficacia clnica de los distintos
grupos de hipoglucemiantes orales, en la reduccin de hemoglobina glicosilada
A 1C (HbA 1C ) y en la reduccin de glucemia plasmtica en ayunas (GPA).

Tabla 3. Eficacia clnica de los hipoglucemiantes orales

Agente hipoglucemiante Reduccin de HbA 1C (%) Reduccin de GPA (mg/dl) A

Sulfonilureas 0,8 a 2,0 60 a 70

Meglitinidas 0,5 a 2,0 65 a 75

Biguanidas 1,5 a 2,0 50 a 70

Tiazolidinedionas 0,5 a 1,5 25 a 50

Inhibidores de a glucosidasa 0,7 a 1,0 35 a 40

HbA 1C:Hemoglobina glicosilada A 1C

GPA: Glucemia plasmtica en ayunas.

Bibliografa consultada

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the pharmacology of the endocrine pancreas. In The pharmacological basis of
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Alberti K. George. Treating type 2 diabetes- todays targets, tomorrows goals.

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