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ARTC UL O DE R E V I S I N

Mecanismos de resistencia a los antibiticos en bacterias


Gram negativas
Mechanisms of antibiotic resistance in Gram negative bacteria
Jos David Tafur1, Julin Andrs Torres1, Mara Virginia Villegas1

Resumen Abstract
Las infecciones por bacterias Gram negativas Infections caused by Gram negative bacteria
son muy prevalentes en pacientes hospitaliza- are highly prevalent in hospitalized patients,
dos, especialmente en las unidades de cuida- especially in intensive care units. Multidrug
dos intensivos. La multirresistencia representa resistant strains represent a therapeutic cha-
un reto teraputico que deja pocas posibilida- llenge, leaving very few possibilities for the
des para el tratamiento de estas infecciones. treatment of such infections. The mechanisms
Los mecanismos que utilizan las bacterias para that this bacteria use to defend themselves
defenderse de los antibiticos estn en cons- from antibiotics are constantly evolving. This
tante evolucin. Esta revisin describe los me- review describes the most frequently used
canismos de resistencia ms frecuentemente mechanisms of resistance by these germs,
utilizados por estas bacterias, haciendo nfa- emphasizing on Beta-lactam antibiotics.
sis en los antibiticos Beta-lactmicos.
Key words: Gram negative bacteria, resis-
Palabras clave: bacterias Gram negativas, me- tance mechanisms, Beta-lactamase, porins.
canismos de resistencia, carbapenemasas, Beta-
lactamasas, Bombas de expulsin , porinas.

Correspondencia: Jos David Tafur,


Centro Internacional de Investigaciones Mdicas,
CIDEIM, Av 1 # 3 03, Cali, Colombia.
Telfono (2) 6682164 jtafur@cideim.org.co
1. Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones
Mdicas, CIDEIM, Cali, Colombia Fecha de recibido: 15/04/2008. Fecha de aceptacin: 03/07/2008

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La resistencia bacteriana contina en aumen- bacterias Gram negativas.


to y representa serios retos para el tratamien-
Estos mecanismos de resistencia podran re-
to de infecciones tanto adquiridas en la comu-
sumirse en cuatro categoras (figura 1):
nidad como en los hospitales. Se calcula que
entre el 50% y el 60% de ms de dos millo- 1. Modificacin enzimtica del anti-
nes de infecciones hospitalarias en los Estados bitico: las bacterias expresan enzimas capaces
Unidos son causadas por bacterias resistentes, de crear cambios en la estructura del antibiti-
y que son responsables de cerca de 77.000 co haciendo que ste pierda su funcionalidad.
muertes por ao1-3. Las -lactamasas son las ms prevalentes. Son
protenas capaces de hidrolizar el anillo -lact-
Teniendo en cuenta que las bacterias Gram
mico que poseen los antibiticos de esta fami-
negativas tienen un arsenal de mecanismos
lia. De igual forma, las enzimas modificadoras
de resistencia a su disposicin y que la selec-
de los aminoglucsidos son capaces de modi-
cin de estos mecanismos puede llevar a falla
ficar estos antibiticos mediante reacciones de
teraputica, es importante conocer los meca-
acetilacin, adenilacin y fosforilacin4.
nismos de resistencia ms prevalentes en las

Figura 1. Principales mecanismos de resistencia a los antibiticos. 1. Enzimas modificadoras. 2. Bombas de expulsin. 3.
Cierre de porinas. 4. Protenas unidoras de penicilinas. Protenas de Unin a Penicilina (PUP).

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Mecanismos de resistencia a los antibiticos en bacterias Gram negativas

2. Bombas de expulsin: operan to- de su accin antimicrobiana. Las -lactamasas


mando el antibitico del espacio periplsmico son enzimas capaces de romper este anillo e
y expulsndolo al exterior, con lo cual evitan inactivar estos antibiticos. Las -lactamasas
que llegue a su sitio de accin. Este mecanis- son ubicuas de las bacterias Gram negativas
mo es frecuentemente utilizado por las bacte- y representan una forma importante de re-
rias Gram negativas5. sistencia. Los genes que codifican estas en-
zimas pueden encontrarse en el cromosoma
3. Cambios en la permeabilidad de la
bacteriano o en plsmidos, lo cual permite su
membrana externa: las bacterias pueden ge-
fcil transferencia entre diferentes bacterias,
nerar cambios de la bicapa lipdica, aunque la
lo que representa un gran reto para el control
permeabilidad de la membrana se ve alterada,
de las infecciones.
principalmente, por cambios en las porinas.
Las porinas son protenas que forman canales -lactamasas tipo AmpC. Estas enzimas se
llenos de agua embebidos en la membrana ex- han encontrado codificadas por cromosomas
terna que regulan la entrada de algunos ele- en una amplia variedad de bacterias Gram
mentos, entre ellos, los antibiticos. Los cam- negativas; algunas de ellas son fciles de re-
bios en su conformacin pueden llevar a que cordar utilizando la mnemotecnia AMPCES
la membrana externa no permita el paso de (Aeromonas spp., Morganella morganii, Pro-
estos agentes al espacio periplsmico5. videncia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pro-
teus spp. (indol positivo), Citrobacter freundii,
4. Alteraciones del sitio de accin:
Enterobacter spp. y Serratia spp.). Tambin se
las bacterias pueden alterar el sitio donde el
ha encontrado AmpC mediada por plsmidos
antibitico se une a la bacteria para interrum-
en Klebsiella pneumoniae y Salmonella spp.,
pir una funcin vital de sta. Este mecanismo
especies que no tienen naturalmente expre-
es, principalmente, utilizado por las bacterias
sin de AmpC cromosmico7,8. Las -lactama-
Gram positivas, las cuales generan cambios
sas tipo AmpC hidrolizan generalmente a las
estructurales en los sitios de accin de los an-
cefalosporinas de espectro reducido, cefalos-
tibiticos -lactmicos a nivel de las protenas
porinas de tercera generacin, aztreonam e
unidoras de penicilinas6.
inhibidores de -lactamasas.

Modificacin enzimtica del Las bacterias con AmpC cromosmico, bajo


antibitico condiciones normales, producen esta enzi-
ma en bajas cantidades sin alterar significa-
Debido a que el mecanismo de resistencia tivamente la sensibilidad a las cefalosporinas
ms prevalente en las bacterias Gram nega- de tercera generacin. Sin embargo, pueden
tivas a los antibiticos es la produccin de - ocurrir mutaciones espontneas (a una tasa
lactamasas, es importante mencionar las ms de 10-5 a 10-7) en los genes que regulan la
prevalentes. produccin de AmpC, lo cual lleva a la pro-
duccin constitutiva de esta enzima en sufi-
-lactamasas
ciente cantidad como para hidrolizar los anti-
Los antibiticos -lactmicos tienen en co- biticos antes mencionados9,10. Las bacterias
mn su estructura molecular con un anillo - que ya no regulan la produccin de AmpC
lactmico, el cual es responsable en gran parte pueden ser seleccionadas durante la terapia

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con cefalosporinas de tercera generacin y dran no detectar estas BLEE, lo cual obliga a
pueden acumularse en la microflora hospi- todo laboratorio de microbiologa a tamizar
talaria. Diferentes estudios han demostrado simultneamente con ceftazidime y ceftriaxo-
prevalencias de aislamientos de Enterobacter na (o cefotaxime) para detectar cualquiera de
spp. de este tipo entre 29,5% y 50%11,12 lo estas BLEE. La CTX-M tambin hidroliza cefe-
cual se asocia al uso de cefalosporinas de ter- pime con gran eficiencia y las concentraciones
cera generacin13. inhibitorias mnimas (CIM) son mayores que las
observadas en otros productores de BLEE14,15.
-lactamasas de espectro extendido
(BLEE). Las BLEE han sido reportadas en ml- Otras familias de BLEE son PER, VEB-1 y
tiples especies de bacterias Gram negativas. BES-1, las cules son menos prevalentes en el
Klebsiella spp. y Escherichia coli son los gr- mundo que las previamente descritas16.
menes ms frecuentemente implicados. Estas
Una caracterstica importante de las BLEE es
enzimas confieren resistencia a las oximino-
que son mediadas por plsmidos, lo cual les
cefalosporinas (como las cefalosporinas de
confiere una increble capacidad de disemina-
tercera generacin), el aztreonam, las penici-
cin entre diferentes especies. Adems, en el
linas y las cefalosporinas de espectro reduci-
mismo plsmido que porta los genes de BLEE,
do. Por otro lado, son incapaces de hidrolizar
pueden encontrarse genes que codifican re-
cefamicinas (cefoxitina y cefotetn) y Carba-
sistencia para aminoglucsidos, tetraciclinas
penems. Las BLEE son inhibidas por los inhibi-
y trimetoprim/sulfametoxazol, lo cual puede
dores de -lactamasas como el cido clavul-
contribuir a la resistencia de mltiples antibi-
nico, el sulbactam y el tazobactam, lo que las
ticos. La resistencia concomitante a quinolonas
diferencia de las -lactamasas tipo AmpC. Se
es multifactorial y depende de alteraciones en
han descrito varias familias de BLEE, siendo
la topoisomerasa, bombas de expulsin y al-
TEM, SHV y CTX-M loas ms prevalentes9. La
gunas protenas mediadas por plsmidos17.
mayora de BLEE se ha originado por medio
de mutaciones espontneas de -lactamasas Carbapenemasas. Este grupo de enzimas
de espectro reducido por cambios en los ami- hidroliza hasta los carbapenems. Pueden estar
nocidos en su sitio activo, lo que permite codificadas en el cromosoma bacteriano o es-
ampliar su capacidad hidroltica. En la prcti- tar presentes en elementos genticos mviles.
ca, la presencia de cualquier tipo de infeccin Se ha propuesto una clasificacin en dos gru-
moderada a seria por una bacteria producto- pos: carbapenemasas de serina (incluidas en la
ra de BLEE debe llevar al clnico a considerarla clasificacin molecular de Ambler, clases A y
como resistente a las cefalosporinas de am- D) y metalo--lactamasas, MBL (Ambler, clase
plio espectro y a los monobactmicos. B), denominadas as por la dependencia de
metales como el zinc para su funcionamiento
Usualmente, las BLEE tipo TEM y SHV hidro-
(Figura 2). Aunque las carbapenemasas fueron
lizan a ceftazidime con mayor eficiencia que
inicialmente consideradas poco frecuentes, los
a ceftriaxona o cefotaxime, mientras que las
recientes reportes en la literatura han genera-
CTX-M, usualmente, hidrolizan cefotaxime y
do preocupacin entre los clnicos y los grupos
ceftriaxona ms rpidamente que ceftazidime;
de investigacin por el reto teraputico que
de esta manera, los laboratorios que tamizan
representan y por su impacto en el desenlace
con ceftazidime o ceftriaxona slamente, po-
clnico de los pacientes, ya que la resistencia a

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Mecanismos de resistencia a los antibiticos en bacterias Gram negativas

los carbapenems implica resistencia a otros - Las MBL requieren generalmente zinc como
lactmicos18,19. Un fenotipo que puede ayudar cofactor. Estas enzimas generan resistencia en
a la deteccin de carbapenemasas tipo MBL, es un amplio rango de bacterias Gram negativas,
la resistencia a todos los -lactmicos, excepto incluso en la familia Enterobacteriaceae, como
a aztreonam. En el caso de las carbapenema- Serratia marcescens, K. pneumoniae, Entero-
sas de serina, no existe un fenotipo caracters- bacter cloacae, Citrobacter freundii y E. coli31,
tico y su identificacin constituye actualmente pero tambin en Bacillus cereus, Aeromonas
un reto en los laboratorios de microbiologa. spp., Stenotrophomonas maltophilia, A. bau-
mannii y P. aeruginosa. Las principales familias
Se han identificado carbapenemasas tipo se-
de las MBL son las IMP y las VIM las cuales a
rina en Enterobacteriaceas y en Acinetobacter
pesar de su baja similitud en secuencia de ami-
spp. En Enterobacteriaceas se han descrito
nocidos comparten caractersticas hidrolticas
algunos ejemplos de enzimas clase A, como
muy afines. La informacin gentica de las MBL
NMC-A, SME-1-3, KPC 1-4, IMI-1 y GES-220. Las
es usualmente transportada en integrones en
enzimas tipo KPC se han descrito clsicamente
asociacin con casetes genmicos, los cuales,
en K. pneumoniae y en algunas Enterobacte-
generalmente, incluyen informacin para enzi-
riaceas alrededor del mundo21-27. Sin embargo,
mas modificadoras de aminoglucsidos32. Las
en Colombia, el grupo de resistencia bacteriana
SIM, SPM y GIM son otras de las familias de
en Gram negativos identific, por primera vez
MBL. Dentro de las MBL, se han reportado bro-
en el mundo, esta enzima por fuera de la fami-
tes, especialmente en P. aeruginosa portadora
lia de las Enterobacteriaceas en un aislamiento
de VIM en Estados Unidos, Europa y Suramri-
de P. aeruginosa en el 200728. En Acinetobac-
ca. En Colombia se ha encontrado la VIM-8 y
ter spp. se han identificado carbapenemasas
VIM-2 en P. aeruginosa33-36.
tipo serina clase D (OXA 23-27, OXA 40 y OXA
58), la mayora de las cuales son adquiridas
por transposones o plsmidos e identificadas
Otras enzimas modificadoras
en aislamientos de diferentes partes del mun- Adems de las -lactamasas existen otras
do29. Aunque su actividad hidroltica es mucho enzimas responsables de la aparicin de re-
menor que el de las metaloenzimas, su mayor sistencia contra los antimicrobianos como
frecuencia en Acinetobacter spp. las hace im- son las metilasas, acetil-transferasas, nucleo-
portantes. Son enzimas capaces de hidrolizar tidil-transferasas y fosfotransferasas que in-
las penicilina, las cefalosporinas de primera activan, especialmente, los aminoglucsidos.
generacin y dbilmente los carbapenems; no De este grupo, vale la pena mencionar a la
hidrolizan las cefalosporinas de tercera genera- acetil-transferasa AAC (6)-Ib y a las 16S rARN
cin ni el aztreonam. Debido a su baja actividad metilasas las cuales confieren resistencia a va-
contra los carbapenems, las carbapenemasas rios aminoglucsidos, inclusive kanamicina,
tipo OXA son capaces de conferir resistencia amikacina y tobramicina37. Un hallazgo recien-
a los carbapenems cuando la bacteria expresa te es que esta enzima puede generar tambin
algn otro mecanismo de resistencia, como el resistencia a las fluoroquinolonas, antibiticos
cierre de porinas y la expresin exagerada de sintticos no relacionados con los aminoglu-
bombas de expulsin20 (ver ms adelante). En csidos38. Recientemente se han reportado
Colombia se report la primera OXA-23 en A. como mecanismos de resistencia asociados
baumannii en el 200729,30. las protenas Qnr y la bomba de salida QepA

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(discutidos ms adelante). Las metilasas 16S Usualmente las bombas de salida causan pe-
rARN han emergido como un potente meca- queos aumentos en las CIM; sin embargo,
nismo de resistencia a todos los aminogluc- cuando aparecen simultneamente varios me-
sidos usados actualmente y se han descrito en canismos de resistencia, se produce una resis-
miembros de la familia Enterobacteriaceae, as tencia clnicamente evidente. De esta manera,
como tambin en no fermentadores como A. las bombas de salida, el cierre de porinas, las
baumannii y P. aeruginosa. Los genes respon- mutaciones en los sitios de accin y las enzi-
sables de la produccin de estas metilasas por mas hidrolticas trabajan armnicamente para
las bacterias se han encontrado en plsmidos defender la bacteria de los antibiticos y por
que portan otros genes de resistencia, lo cual lo tanto, de su muerte.
lleva a patrones multirresistentes en bacterias
Estos transportadores se pueden clasificar en
Gram negativas39.
seis familias: La familia ABC (ATP binding cas-
sette), MF (major facilitator), MATE (multidrug
Bombas de expulsin and toxic efflux), RND (resistance nodulation
Las bombas de expulsin han sido recono- division), SMR (small multidrug resistance) y
cidas por muchos aos y estn presentes en DMT (drug/metabolite transporter superfa-
cada clula. Su popularidad ha venido en au- mily)41-43.En A. baumannii la resistencia me-
mento concomitantemente con la creciente diada por bombas de salida, generalmente, se
evidencia que las implica como responsables asocia a las familias RND y MFS. Por otro lado,
de resistencia contra antimicrobianos, no slo el sistema de salida RND ms frecuentemente
en bacterias, sino tambin en otros patge- encontrado en P. aeruginosa es MexAB-OprM.
nos comunes como los parsitos (Plasmodium Su papel es crucial en la resistencia intrnse-
spp., por ejemplo). Se encuentran en la mem- ca de esta bacteria a antibiticos utilizados
brana externa de la clula y expulsan hacia el clnicamente como los -lactmicos (excepto
exterior de la bacteria gran cantidad de mo- imipenem), fluoroquinolonas, tetraciclinas,
lculas, entre ellas, metabolitos, detergentes, macrlidos, cloranfenicol, novobiocina y tri-
solventes orgnicos y antibiticos. Para ello, metoprim. La MexXY-OprM es otra bomba
utilizan la hidrlisis de ATP o un mecanismo de muy importante, ya que es responsable de la
contra-transporte inico como sustrato ener- expulsin de mltiples antibiticos, en espe-
gtico. El principal papel de este mecanismo cial, los aminoglucsidos; recientemente se ha
es mantener bajas las concentraciones de sus- asociado con resistencia al cefepime; sin em-
tancias txicas dentro de la clula. bargo, no tiene accin contra cefalosporinas
de tercera generacin, como el ceftazidime44.
Las bombas de salida pueden ser especficas
para un frmaco (generalmente, codificadas Nuevos reportes han demostrado bombas de
en plsmido y, por lo tanto, transmisibles) o salida Ade-ABC, de la familia RND involucra-
inespecficas (generalmente expresadas en dos en la disminucin de la susceptibilidad a
el cromosoma bacteriano). Si se aumenta la tigeciclina. Adems, por tcnicas de biologa
expresin de una bomba inespecfica pue- molecular se ha encontrado que durante la
de generarse resistencia cruzada a mltiples exposicin in vitro a tigeciclina, los aislamien-
clases de frmacos emplendose un solo tos de A. baumannii pueden aumentar hasta
mecanismo40. 54 veces la expresin de esta bomba45.

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Mecanismos de resistencia a los antibiticos en bacterias Gram negativas

Prdida de porinas tienen como blanco las protenas unidoras de


penicilinas, que llevan a la lisis de la pared ce-
Las porinas son canales embebidos en la mem- lular. Las alteraciones estructurales secundarias
brana externa de las bacterias Gram negativas a mutaciones pueden disminuir la afinidad de
que trabajan como filtros en una membrana los -lactmicos por las protenas unidoras de
permeable. Adems de otras funciones vitales, penicilinas al permitir que la bacteria contine
estas molculas tienen la capacidad de retar- con su pared indemne y sobreviva. Este me-
dar el acceso de los antibiticos al interior de canismo el ms importante para las bacterias
la bacteria. Los antibiticos -lactmicos deben Gram positivas, especialmente, Streptococcus
penetrar a travs de estos canales; cuando se pneumoniae resistente a penicilina y Staphylo-
pierde una porina por mutaciones, aumentan coccus aureus resistente a meticilina. Para las
las CIM para el antibitico. Las porinas pueden bacterias Gram negativas esta estrategia es
ser especficas o inespecficas dependiendo de menos frecuente.
su selectividad para las molculas que dejan pa-
sar. En P. aeruginosa, los carbapenems, como Otro sitio de accin de los antibiticos es la
el imipenem y el meropenem, utilizan una po- sntesis de protenas. Este proceso puede inhi-
rina especfica llamada OprD. La OprD puede birse al atacar los componentes nucleares de
cerrarse durante la terapia con carbapenems, la replicacin del ADN y la transcripcin del
lo que lleva a una resistencia46,47. El merope- ARN. Por ejemplo, las quinolonas inhiben la
nem es menos dependiente que el imipenem topoisomerasa, enzima encargada del desdo-
del paso por esta porina; algunos aislamientos blamiento del ADN para su replicacin. Asimis-
resistentes a imipenem, pueden permanecer, mo, la sntesis de protenas, llevada a cabo en
entonces, sensibles al meropenem. Por otro los ribosomas, puede ser inhibida por frmacos
lado, meropenem y doripenem pueden ser sa- como los aminoglucsidos, las tetraciclinas, la
cados al exterior de la bacteria por bombas de clindamicina, los macrlidos y el cloranfenicol.
expulsin, lo cual no es el caso de imipenem. La resistencia a las quinolonas ha venido en au-
Simplificando, la resistencia a imipenem es ms mento y se cree que, en parte, puede explicarse
dependiente de la prdida de porinas y la resis- por su amplio uso en la industria alimentaria y
tencia a meropenem y Doripenem es ms de- en la industria avcola48. Usualmente se debe
pendiente de bombas de expulsin. a alteraciones cromosmicas aunque recien-
temente se ha asociado a genes transmitidos
por plsmidos49. Se han encontrado genes tipo
Alteraciones del sitio de accin
qnrA, qnrB y qnrS en plsmidos, cuyos produc-
El cambio en la estructura terciaria del sitio tos bloquean la accin de la ciprofloxacina so-
donde los antibiticos ejercen su accin es el bre la girasa y la topoisomerasa IV del ADN50,51.
otro mecanismo de resistencia. Los sitios de ac- Los genes qnr se han encontrado en diferentes
cin se pueden encontrar en diferentes com- partes del mundo y su diseminacin es un tema
ponentes bacterianos que involucran activida- de preocupacin en los Estados Unidos. En Co-
des celulares vitales. En el caso de la sntesis lombia existen tasas de resistencia a ciprofloxa-
de la pared celular, las protenas unidoras de cina en E. coli de alrededor de 50%, lo cual se
penicilinas son las responsables de la transpep- encuentra muy por encima de lo reportado en
tidacin, proceso fundamental para la estabili- los Estados Unidos; los mecanismos causantes
dad de la pared celular. Todos los -lactmicos an no se han elucidado.

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Figura 2. Clasificacin de las carbapenemasas

** KPC-2 recientemente descrita en P. aeruginosa

Comentario
El uso irracional de los antibiticos y la falta
de conocimiento de los mecanismos de resis-
tencia de las bacterias han llevado a una dis-
minucin acentuada de las opciones terapu-
ticas en los hospitales y en la comunidad.

Debido a la falta de nuevos antibiticos ca-


paces de vencer estos mecanismos de resis-
tencia, el desarrollo de campaas educativas
y protocolos encaminados a orientar el ade-
cuado uso de antibiticos es muy importante
para preservar los pocos antibiticos con los
que contamos.

Conflictos de inters
Mara Virginia Villegas ha trabajado como
asesora y conferencista de AstraZneca, Bris-
tol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfi-
zer y Wyeth.

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Mecanismos de resistencia a los antibiticos en bacterias Gram negativas

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