Quim. Nova, Vol. 35, No.

10, 2083-2091, 2012

Assuntos Gerais
DEFESA QUMICA: HISTRICO, CLASSIFICAO DOS AGENTES DE GUERRA E AO DOS
NEUROTXICOS

Gustavo Rocha Silva, Itamar Borges Jr. e Jos Daniel Figueroa-Villar*

Seo de Qumica, Instituto Militar de Engenharia, Pa Gal. Tibrcio, 80, 22290-270 Rio de Janeiro RJ, Brasil
Alexandre Taschetto de Castro
Centro Tecnolgico do Exrcito, Av. das Amricas, 28705, 23020-470 Rio de Janeiro RJ, Brasil

Recebido em 26/10/11; aceito em 26/7/12; publicado na web em 4/9/12

CHEMICAL DEFENSE: HISTORY, WARFARE AGENT CLASSIFICATION AND ACTION OF NEUROTOXIC AGENTS.
Chemical agents are substances used for their toxic effects on humans, animals and plants. The main objective of chemical defense
is to develop systems that reduce these effects while minimizing impact on the operational capacity of military troops. In this work, a
report on the development of chemical warfare agents since the First World War and their classification is presented. Special attention
is given to neurotoxic agents, the most lethal group of chemical agents known to date.

Keywords: chemical defense; warfare agents; neurotoxic agents.

INTRODUO qumicos de guerra, os chamados organofosforados neurotxicos,

Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), agentes qu-
micos de guerra so substncias empregadas por causa dos efeitos
txicos provocados em homens, animais e plantas.1 A experincia de
duas grandes guerras e o aperfeioamento que os agentes qumicos
de guerra tiveram, assim como seus processos de lanamento e uti-
lizao, situam a Guerra Qumica como uma das formas mais letais
de atividade blica, ainda que proibidas pela Organizao das Naes
Unidas (ONU). Para estas substncias trs grandes aplicaes lhe so
atribudas:2 o emprego contra pessoas e animais por meio de gases;
a cobertura ou sinalizao pela fumaa em reas e alvos militares e,
a destruio de materiais e ataque a pessoas pelo fogo.
Das trs formas de emprego blico, ressalta-se a primeira, que
o foco deste artigo.
Os agentes qumicos tm seu uso citado desde a Antiguidade,
porm, foi com o advento da indstria qumica na segunda metade
do sculo XIX que seu uso como arma poderosa de destruio em
massa tornou-se tecnicamente vivel.
Em um contexto militar, podem-se mencionar dois objetivos
bsicos para o uso de armas qumicas contra pessoas:2 causar baixas
(mortos e feridos) nas tropas e diminuir o desempenho operacional
das tropas inimigas, em razo da necessidade do uso prolongado de
equipamentos de proteo.
Juntamente com as armas nucleares e biolgicas, as armas qu-
micas formam o grupo das armas no convencionais, que causam um
nmero de baixas muito maior que as armas convencionais, baseadas
em explosivos. Uma estimativa para o custo de uma operao em larga
escala com armas convencionais empregadas contra uma populao
civil de US$ 2.000 por km2. Para armas nucleares o custo baixa para
US$ 800; para armas qumicas, US$ 600, e para armas biolgicas,
US$ 1. Como o custo das armas qumicas e biolgicas menor do
que o das armas nucleares, as primeiras foram chamadas de bomba
atmica dos pobres.3
As armas qumicas ganharam importncia militar na Primeira
Guerra Mundial, quando em 1915, o exrcito alemo utilizou gs
cloro contra tropas aliadas na Blgica. Porm, foi somente na Segunda
Guerra Mundial que se desenvolveram os mais potentes agentes
ou agentes dos nervos. Estes agentes possuem toxicidade vrias
vezes maior do que seus similares conhecidos at ento e que foram
inicialmente planejados como pesticidas.4 Nas ltimas dcadas, devi-
do ao baixo custo e fcil manufatura, os organofosforados passaram
a ser alvo de interesse de organizaes terroristas,5 fazendo com que
a defesa contra tais agentes passasse a ser um foco de preocupao
tanto no meio militar quanto civil.6,7
Todos os agentes neurotxicos, agentes de guerra qumica e
pesticidas organofosforados possuem um tomo de fsforo quiral,
que leva formao de um par de ismeros em propores iguais.
O fundamento principal da toxicidade dos agentes neurotxicos est
na inibio da enzima acetilcolinesterase, que participa de forma
fundamental na terminao do processo de transmisso dos impulsos
nervosos em vrias estruturas do corpo humano.
Atualmente, so realizadas pesquisas em defesa contra armas
qumicas tanto na rea de deteco, com o desenvolvimento de novos
biossensores,8 como na rea de proteo, com o surgimento de novas
tecnologias para os equipamentos de proteo.9 Porm, no nvel
do tratamento mdico que se concentra a maior parte do esforo,
especificamente, no caso dos neurotxicos, no desenvolvimento
de novos frmacos para serem usados no pr-tratamento (como os
carbamatos) e antdotos (oximas).
Apesar do esforo dispendido, atualmente ainda no existe ne-
nhum frmaco totalmente eficaz contra todos os agentes neurotxi-
cos. Em geral, o tratamento para intoxicao com organofosforados
neurotxicos feito em vrias etapas.10,11 Dependendo do grau de
intoxicao e do tempo de exposio, os antdotos disponveis podem
no apresentar resposta adequada, o que pode levar a graves danos
irreversveis ou morte da vtima.
A pesquisa sobre antdotos para agentes fosforados neurotxicos
tambm de interesse civil em funo do grande uso de agroqumicos
organofosforados, o que ocasiona muitos casos de intoxicao em
agricultores. Estima-se que a exposio acidental a pesticidas orga-
nofosforados seja de aproximadamente um milho de casos anuais,
com a maior ocorrncia em pases subdesenvolvidos.12
HISTRICO DA GUERRA QUMICA

*e-mail: figueroa@ime.eb.br Desde a Antiguidade, existem relatos da utilizao de substncias

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qumicas txicas como agentes de guerra. Formas primitivas de uso
so encontradas em textos de pesquisadores das Idades Antiga e
Mdia. Na Amrica do Sul, os nativos utilizavam o curare, um anes-
tsico muscular extrado da pele de rs, para a caa, bem como em
guerras contra tribos rivais. Um exemplo curioso dos nativos brasi-
leiros foi a utilizao do gs pimenta pelos ndios da provncia de
Pernambuco. Eles aguardavam soprar um vento favorvel, para ento
fazer uma fogueira na qual colocavam grandes quantidades de pimenta
em cima. A fumaa desprendida, altamente irritante aos olhos, pene-
trava as fortificaes da poca e fazia com que os soldados sassem de
seus postos em condies prejudicadas de luta. Assim, o ataque podia
ser realizado com mais chances de sucesso. Estas situaes tiveram
lugar no sculo XVI.13 Mais tarde, um dos agentes lacrimognios
mais comuns, a cloroacetofenona (ClCH2COC6H5), ganhou o nome
tambm de gs pimenta. Naturalmente, a substncia qumica no
a mesma aplicada pelos nativos da poca da colonizao, porm a
forma de ao a mesma.
No final do sculo XIX, a polcia francesa fazia uso de outro tipo
de agente lacrimognio, agora baseado em bromoacetato de etila e
envasado em granadas de mo. Na mesma poca, os alemes expe-
rimentaram o brometo de xilila em munies de artilharia. Dcadas
depois, no comeo do sculo XX, ingleses e americanos haviam
desenvolvido a cloroacetofenona (CN), que foi o lacrimognio mais
utilizado at depois da metade daquele sculo.
As armas qumicas ganharam importncia militar na Primeira
Guerra Mundial quando, em abril de 1915, o exrcito alemo des-
carregou 180 t de gs cloro contra tropas aliadas na Blgica, o que
causou 15.000 vtimas, das quais 5.000 fatais. Seguindo uma sugesto
de Fritz Haber (Prmio Nobel de Qumica em 1918, mais conhecido
pelo processo de produo da amnia que leva seu nome), os alemes
colocaram aproximadamente 5500 cilindros de cloro em uma linha
de 6 km e esperaram que o vento soprasse em direo s tropas alia-
das. No esperando que o ataque tivesse sucesso, os aliados foram
surpreendidos, assim como os alemes, que no possuam tropas
suficientes na rea para aproveitar o grande espao criado nas linhas
defensivas aliadas.
A indignao generalizada com a natureza imoral do ataque na
Blgica no foi suficiente para evitar que os aliados traassem planos
imediatos de retaliao com armas qumicas, que foram levados a
cabo com os mesmos mtodos, em setembro de 1915, contra posi-
es alems em Loos, na Frana. A partir deste ponto, a guerra foi
marcada pelo advento de tcnicas ofensivas e defensivas de ambos
os lados. Com a mesma rapidez que mscaras contra gases e novos
filtros eram criados, novos agentes qumicos, que no fossem retidos
pelas mscaras ou que destrussem o filtro permitindo a passagem de
outros mais txicos, eram empregados. Deste embate surgiu o em-
prego militar do fosgnio (COCl2), disfognio (ClCOOCl3), cianeto
de hidrognio (HCN) e cloreto de cianognio (CNCl) como armas
de guerra qumica.
Em dezembro do mesmo ano (1915) foi introduzido efetivamente
o gs fosgnio no conflito atravs de armas de artilharia para tal fim
e, em abril de 1917, o gs mostarda ((CH2CH2Cl)2S).14 Ao contrrio
dos agentes empregados at ento, que agiam sobre o sistema respi-
ratrio, os gases mostarda causavam queimaduras qumicas ao entrar
em contato com a pele,15 o que forava a utilizao de vestimentas
impermeveis, que diminuam sensivelmente a operacionalidade de
combate da tropa. Estima-se que 120.000 britnicos foram vtimas
de ataque com gs mostarda, porm a mortalidade foi considerada
baixa, da ordem de 3%. Devido a sua grande eficincia, o gs mostar-
da foi o agente qumico que mais causou baixas na Primeira Guerra
Mundial, que o levou a ser chamado de Rei dos Gases. Estima-se
que ao final da Primeira Guerra Mundial o nmero de vtimas dos
agentes qumicos foi cerca de 1,3 milho, sendo 100 mil mortos.16 A
Silva et al. Quim. Nova
denominao gs mostarda, s vezes utilizada de forma genrica,
corretamente aplicada mostarda de enxofre destilada, isto porque na
estrutura qumica apresentada, a mostarda tambm pode ser derivada
do nitrognio ao invs do enxofre.
Desde 1918 at a Segunda Guerra Mundial, vrios casos de uso
de agentes qumicos nos mais diversos conflitos foram relatados,
alguns de difcil comprovao. Os eventos documentados mais
importantes foram o uso de gs mostarda na Etipia pela Itlia em
1936, gs mostarda e outros agentes na invaso da China pelo Japo
a partir de 193714 e outros casos no comprovados nos conflitos da
Espanha contra tribos locais no Marrocos e da Rssia contra tribos
do Curdisto.10
Em 1925 foi assinado o Protocolo de Genebra que previa a
proibio do uso, mas no a posse, de armas qumicas. O Protocolo
s se aplicava aos pases signatrios e no continha a previso de
sanes para quem o violasse. Alm disso, alguns pases no o as-
sinaram, como os Estados Unidos, enquanto outros o fizeram com
ressalvas. Apesar de bastante limitado, o Protocolo de Genebra foi
o primeiro marco na luta pela proibio do uso de armas qumicas
em nvel mundial.
J durante a Segunda Guerra Mundial houve um retrocesso no
uso, mas no no desenvolvimento, de agentes qumicos. Apenas
um caso de uso de armas qumicas foi relatado na Segunda Guerra
Mundial, sendo que o mesmo foi um incidente no planejado: em
1943, o porto de Bari, Itlia, sofreu um bombardeio alemo que
atingiu o navio norte-americano SS John Harvey, ancorado com uma
carga de 2.000 munies contendo um agente mostarda. O incndio
decorrente formou vapores txicos que se espalharam pela cidade.
No foi registrado o nmero de feridos civis, porm entre as tripu-
laes do navio atingido e os demais ancorados, 617 vtimas foram
contabilizadas com 14% de mortalidade.10
Apesar de no terem sido efetivamente empregados durante a
Segunda Guerra Mundial, foi nesta poca que se desenvolveram os
mais potentes agentes qumicos, com toxicidade vrias vezes maior
comparados com os j conhecidos e utilizados na Primeira Guerra
Mundial: os organofosforados neurotxicos, conhecidos como agen-
tes dos nervos e desenvolvidos pelos alemes.4 Grandes quantidades
de agentes neurotxicos foram estocadas pela Alemanha durante este
conflito mundial, especificamente entre 10.000 e 30.000 t destas
substncias acondicionadas em munies.
Com o final da Segunda Guerra Mundial surgiu o problema do
que fazer com a gigantesca quantidade de agentes qumicos capturada
pelos aliados. Estas substncias tiveram os mais diferentes destinos:
incineradas, enterradas em minas inundadas, jogadas ao mar ou trans-
portadas para bases de pesquisa aliadas. O lanamento de munies
qumicas alems nas guas relativamente rasas do Mar Bltico gera
consequncias ambientais at hoje.17
Durante o perodo da Guerra Fria, a pesquisa em armas qumicas
continuou a ser realizada pelos pases da Organizao do Tratado do
Atlntico Norte (OTAN) e do Pacto de Varsvia. Estes pases acumu-
laram grandes estoques de munies qumicas. Especial ateno s
armas qumicas era dada pela antiga Unio das Repblicas Socialistas
Soviticas (URSS) no s na pesquisa, mas tambm na rea de defesa.
As foras militares soviticas possuam um efetivo estimado de 50 a
100 mil homens especialistas em guerras qumica, biolgica e nuclear,
sendo este o maior grupo deste gnero no mundo.
Apesar de terem sido sintetizados na poca da Segunda Guerra
Mundial, s em 1988 que se teve o primeiro relato confirmado do
uso de um agente de guerra neurotxico: o agente sarin foi empregado
contra os curdos pelo Iraque.18 Em 1994, um ataque terrorista pela
seita Aum Shinrikyo em Matsumoto, no Japo, utilizou sarin contra
civis e acarretou a morte de 7 pessoas com 200 intoxicados que pre-
cisaram de cuidados mdicos.19 Em 1995, um outro ataque terrorista
Vol. 35, No. 10 Defesa Qumica: histrico, classificao dos agentes de guerra e ao dos neurotxicos
com sarin pelo mesmo grupo no Japo, agora em Tquio, provocou
5.000 vtimas, sendo 12 fatais imediatamente e vrias outras ao longo
de alguns anos.20-22 Em 1996, o governo dos Estados Unidos reco-
nheceu que suas tropas poderiam ter sido expostas ao sarin durante a
Guerra do Golfo, em 1991.23 Isto teria ocorrido durante a destruio
de um depsito de armas qumicas em Khamisiyah, Iraque.24 Sob o
pretexto da possvel existncia de depsitos de armas qumicas pelo
governo de Sadam Houssein no Iraque, os Estados Unidos, apoiados
pela Inglaterra, em desacordo com resolues da ONU, invadiram
o Iraque em 2003.
Esses fatos mostram que a utilizao desse tipo de arma continua
a representar uma ameaa iminente segurana de qualquer pas, seja
ela interna ou externa. Liderada pela Organizao para Proibio
de Armas Qumicas (OPAQ), a Conveno de Proibio de Armas
Qumicas (CPAQ), assinada em 1993 em Paris e em vigor desde
1997, probe o desenvolvimento, produo, estocagem e uso de armas
qumicas bem como promove a eliminao de estoques existentes de
tais armas.25 Porm at hoje existem vrios pases que no assinaram
esse documento. O Brasil, por sua vez, assinou a conveno no dia
da sua abertura, em 1993.
Devido ao baixo custo e facilidade de manufatura, as armas
qumicas passaram do interesse estritamente militar para o interesse
de organizaes terroristas.5 Isto faz com que a defesa contra tais
agentes, a chamada defesa contra guerra qumica, deixe de ser um
objeto de preocupao essencialmente militar e se torne uma preo-
cupao tambm do mbito civil.
DEFESA QUMICA
O principal objetivo da Defesa Qumica desenvolver sistemas
que minimizem os efeitos txicos dos agentes qumicos, com um im-
pacto mnimo na capacidade operacional da tropa exposta.26 Pode-se,
ento, destacar trs nveis de defesa contra armas qumicas: deteco
e/ou descontaminao da rea exposta ao agente txico, evitando
contato indireto do mesmo com os indivduos; proteo individual
e/ou coletiva para evitar o contato direto com o agente txico, caso
seja necessrio entrar em uma rea exposta e, tratamento mdico
especializado, caso haja contato com o agente txico.
Estas atividades representam uma sobrecarga atividade ope-
racional das tropas, onde a utilizao de equipamentos de proteo
individual limita a operacionalidade em geral.
O impacto psicolgico provocado pela perspectiva de exposio
a um agente qumico letal faz com que o treinamento militar deva
ser o mais detalhado e especializado possvel. Estudos mostram
que a exposio aos agentes qumicos leva a uma srie de respostas
psicolgicas que incluem perda de memria e concentrao, reaes
esquizofrnicas e depresso.27 Em exerccios de treinamento, entre 10
a 20% dos participantes sofrem de ansiedade, pnico e claustrofobia
em funo do uso de equipamentos de proteo.
EXPOSIO27
Quando acontece a exposio ao agente txico, a substncia
qumica deve vencer barreiras para atingir o sistema circulatrio.
Este transporte pode ser facilitado por vrias caractersticas, espe-
cialmente a lipofilicidade, facilidade de gerao de sprays ou baixo
ponto de ebulio.
As formas de absoro dessas substncias se subdividem em:
ingesto oral - agente pode ser absorvido por qualquer regio do
sistema gastrointestinal, dependendo de fatores como tempo de
reteno e pH, com maior probabilidade de absoro em reas
especficas, especialmente no intestino delgado, que o principal
rgo de absoro;
2085
absoro por inalao respiratria, que a forma mais importante
devido pequena barreira proporcionada pelas clulas pulmona-
res, o que permite uma eficiente troca de gases e partculas entre
o meio externo e o sistema circulatrio. Outro importante fator
o tamanho da partcula, que determina se ela ser retida nos
clios ou chegar aos alvolos;
absoro cutnea, que a mais resistente penetrao devido s
clulas epiteliais, cujas membranas so mais espessas e contm
queratina. A via cutnea impede a penetrao da maioria das
substncias, com exceo das muito lipossolveis.
Toxicodinmica
A maioria das substncias txicas especfica, ou seja, interage
com um s tipo de estrutura-alvo no organismo, sendo os alvos prin-
cipais as protenas (enzimas, receptores, protenas de transporte, etc),
os lipdios (membranas celulares) e cidos nucleicos.
As enzimas catalisam as reaes biolgicas. O stio ativo o local
da enzima onde a reao com um determinado substrato se processa.
Uma substncia qumica pode dificultar o acesso do substrato ao stio,
seja impedindo sua passagem ou reagindo ela mesma com o stio. A
substncia tambm pode ligar-se enzima, provocando uma mudana
de conformao que impea seu funcionamento. No caso de recep-
tores, um processo bioqumico desencadeado pela interao com
um ligante, como a liberao de um hormnio ou neurotransmissor.
Molculas com o mesmo efeito do ligante natural so chamadas
agonistas, caso contrrio, antagonistas. A hemoglobina do sangue
tem uma afinidade ao monxido de carbono duzentas vezes maior do
que ao oxignio, prejudicando assim o transporte do ltimo. Neste
caso, o monxido um exemplo de antagonista.
As membranas celulares so compostas por uma camada dupla
fosfolipdica. Solventes orgnicos e gases muito lipossolveis dissol-
vem-se com facilidade nas membranas do sistema nervoso e outros
rgos, alterando a estrutura e prejudicando a funo da membrana.
Os nucleotdeos que compem o DNA so suscetveis aos ataques
de substncias qumicas que interagem com os cidos nucleicos. O
cido nitroso, por exemplo, pode remover um grupo amino de dois
tipos de bases dos nucleotdeos; j o gs mostarda tem o poder de
alquilar as bases. Quando a estrutura danificada do DNA no cor-
rigida pelo organismo e ainda se reproduz, ocorrem mutaes que
podem provocar o aparecimento de cncer.
CLASSIFICAO
A definio de agente qumico como qualquer substncia qumica
empregada em funo de seus efeitos txicos diretos no homem, em
animais ou plantas1 uma definio muito abrangente. Alm de incluir
os agentes qumicos de alta toxicidade, inclui tambm os agentes de
controle de distrbios urbanos (cloroacetofenona e lacrimognios,
em geral), herbicidas e toxinas de origem biolgica.
Para a Conveno de Proibio de Armas Qumicas (CPAQ),
agentes controladores de distrbios urbanos e herbicidas no esto
includos na lista de armas qumicas. J as toxinas de origem biolgica
so melhor classificadas como armas biolgicas de guerra, sendo
tratadas na Conveno de Toxina e Armas Biolgicas (BWTC), mas
tambm includas na CPAQ. Militarmente, fumgenos e incendirios
so tambm classificados como agentes qumicos de guerra, devido
sua importncia ttica durante um combate.2
Os agentes qumicos de guerra podem ser classificados quanto
ao seu emprego ttico, efeito fisiolgico e persistncia (Tabela 1).
Os agentes neurotxicos, vesicantes, hemotxicos e sufocantes
so causadores de baixas, enquanto que vomitivos e lacrimog-
nios so classificados como inquietantes (conhecidos mais como
2086 Silva et al. Quim. Nova

agentes controladores de distrbio ou irritantes). Segundo o Exrcito solo e na vegetao (podendo evaporar posteriormente, formando a
Brasileiro, apenas os psicoqumicos so enquadrados como agentes chamada nuvem secundria), enquanto as gotas menores permanecem
incapacitantes.2 A linha que separa os agentes causadores de baixas dispersas na atmosfera em forma de aerossis.27
e os incapacitantes tnue, pois em altas concentraes qualquer
agente incapacitante pode causar baixas. Esta distino feita atravs AGENTES NEUROTXICOS
da razo entre a dose incapacitante mdia (ID50) e a dose letal mdia
(LD50). Caso esta razo seja inferior a 1/100 o agente considerado Agentes de guerra10
incapacitante. Lembra-se que a LD50 definida como a dose que leva
morte 50% dos indivduos expostos, j a ID50 definida como a O primeiro organofosforado (OP) a ser sintetizado foi o tetraetil-
dose que incapacita ao combate 50% dos indivduos. pirofosfato (TEPP), em 1854. Apesar dos avanos subsequentes na
qumica desses compostos, seu potencial txico no foi explorado
Tabela 1. Classificao dos agentes qumicos at o sculo seguinte.
No final da dcada de 30, um cientista alemo, Gerhard Schraeder,
Classificao Tipo Descrio ao pesquisar inseticidas com base em uma estrutura organofosfo-
Emprego causadores de causam a morte ou leses permanentes rada, chegou ao tabun (o-etil-N,N-dimetil-fosforamido-cianidato).
ttico baixas Porm, devido sua alta letalidade para os mamferos, seu uso como
inquietantes causam irritao sensorial inseticida foi descartado. Nesta mesma poca, Schraeder tambm
sintetizou o o-isopropil- metil-fosfono-fluoridato, que mais tarde
incapacitantes causam confuso mental
seria denominado sarin. A alta toxicidade desta substncia levou-a,
Emprego neurotxicos atuam sobre o sistema nervoso da mesma forma que no caso do seu antecessor, a ter seu emprego
fisiolgico
vesicantes causam queimaduras qumicas por como inseticida tambm descartado. No entanto, os militares alemes
contato tiveram os interesses despertados para estas substncias como armas
hemotxicos interferem com o processo de qumicas e iniciaram sua produo e acondicionamento em munies.
respirao celular Em 1944, Richard Kuhn sintetizou o o-pinacolil-metil-fosfono-
sufocantes atuam sobre o sistema respiratrio
-fluoridato (soman). Ao final da Segunda Guerra Mundial, os alemes
tinham grandes estoques dos agentes tabun e sarin. Foram estimados
vomitivos causam irritao das vias areas estoques entre 10.000 a 30.000 t de tabun e menores quantidades
superiores
de sarin, todos destinados a uso militar. O soman no foi produzido
lacrimognios causam irritao s mucosas dos olhos em larga escala, j que sua descoberta ocorreu pouco antes do final
psicoqumicos atuam sobre as funes mentais da guerra. Apesar deste arsenal qumico e dos aliados no terem
conhecimento dos antdotos contra tais agentes, os mesmos nunca
Persistncia persistentes persistem no ambiente por longos
perodos chegaram a ser empregados pelos alemes. Aps o fim da guerra, a
captura de munies, instalaes de produo e cientistas alemes
No persistentes dispersam rapidamente
pelos aliados, deu-se origem pesquisa nessa rea em outros pases.
A OTAN atribuiu os seguintes cdigos de identificao aos agentes
A persistncia tambm considerada um fator de classificao. qumicos: GA (tabun), GB (sarin), GD (soman).
A maioria dos agentes qumicos militares, incluindo os neurotxicos, No incio da dcada de 50, em funo de pesquisas sobre inseti-
lquida temperatura ambiente (apesar de serem conhecidos como cidas, na Inglaterra foi sintetizada uma nova classe de neurotxicos,
gases de guerra) e sua volatilidade determina sua forma de emprego. com destaque para o o-etil-S-[2-(di-isopropilamino)-etil]-metilfos-
Agentes muito volteis so considerados no persistentes, sendo este fonotioato (VX - cdigo OTAN).
tipo de substncia empregada quando se quer ocupar uma rea logo Os quatro agentes, GA, GB, GD e VX (Figura 1), devido s suas
aps ter ocorrido um ataque qumico. J os agentes persistentes so caractersticas, foram padronizados para uso em munio qumica
aqueles que apresentam uma baixa volatilidade e, dependendo das e estocados em grandes quantidades por vrios pases. Os maiores
condies ambientais, podem permanecer depositados na forma
lquida por longos perodos de tempo. Esta deposio inviabiliza o
uso de uma determinada rea e contamina outras, uma vez que os
resduos podem ser transportados para reas no contaminadas em
calados, viaturas e vestimentas. O VX e as mostardas de enxofre
so exemplos de agentes persistentes.5

EMPREGO

Apesar do grande nmero de substncias txicas conhecidas, so-

mente poucas so adequadas ao uso como agentes qumicos de guerra.
Muitas delas foram empregadas, mas apenas algumas apresentam
os requisitos blicos necessrios, a saber: alta toxicidade; estabili-
dade qumica; baixa corrosividade; resistncia ao calor liberado no
processo de disperso; resistncia degradao por fatores externos
(ambientais); baixo custo e fcil manufatura.
O agente a ser usado e sua forma de emprego depender sempre
do objetivo a ser atingido. O processo de disperso vaporizar parte
do agente (nuvem primria) enquanto que o restante ser espalhado Figura 1. Principais agentes neurotxicos: nomenclatura da OTAN, nome
na forma de gotas. As gotas maiores caem, ficando depositadas no comum e estrutura qumica
Vol. 35, No. 10 Defesa Qumica: histrico, classificao dos agentes de guerra e ao dos neurotxicos 2087

Tabela 2. Propriedades fsicas dos agentes neurotxicos

Propriedades GA GB GD VX
Ponto de ebulio ( C)
o
230 158 198 298
Presso de vapor (mm Hg) (20 oC) 0,035 2,1 0,34 0,0004
Densidade vapor (ar = 1) 5,6 4,86 6,3 9,2
lquido (g/mL) (20 C)o
1,077 1,10 1,01 1,013
Solubilidade em gua (%) (20 oC) 9,8 Miscvel 2,1 3
Fonte: ref. 10

estoques foram mantidos pelos EUA (GB e VX) e a antiga URSS corresponde concentrao do agente no ar pelo tempo de exposio,
(GD e VX), sendo o GA (tabun) geralmente descartado pelas grandes muito menor do que a de um reagente considerado altamente txico,
potncias por ser o menos txico. Por outro lado, sua sntese mais o cianeto de hidrognio, comumente usado na indstria qumica.10
simples o tornou atraente para pases menos avanados que queriam
se iniciar na rea. Isto faz com que eles sejam os principais agentes Tabela 3. Toxicidade estimada dos agentes neurotxicos para seres humanos
neurotxicos estudados na pesquisa em Defesa Qumica.
LCt50 (inalao) LD50 (pele)
Alm deles, houve registros de um outro agente neurotxico, Agente
(mg min/m3) (mg)
designado GF ou ciclo-sarin (o-ciclo-hexil-metil-fosfonofluoridato), Tabun (GA) 400 1000
muito similar ao predecessor sarin. Este agente teria sido descartado
Sarin (GB) 100 1700
pelos Estados Unidos pela falta de interesse militar e teria sido su-
Soman (GD) 50 350
postamente fabricado pelo Iraque durante a Guerra do Golfo. O VR
VX 10 6-10
ou VX-russo (o-isobutil S-[2-(dietilamina)etil]-metil-fosfonotioato)
seria um anlogo russo ao VX. Todas as estruturas citadas esto Cianeto de hidrognio 2500-5000 -
dispostas na Figura 1. Fonte: ref. 10

Propriedades fsico-qumicas Agroqumicos

Todos os agentes qumicos so lquidos incolores temperatura
ambiente, empregados na forma de aerossol a partir da arrebentao
da munio que os possui ou por aspergimento.
A srie G, devido sua moderada volatilidade, tem como sua prin-
cipal rota de absoro a inalao, enquanto o VX, por ser um agente de
menor volatilidade de carter persistente e sua absoro ocorre atravs
de permeao da pele como a principal rota. Estas caractersticas podem
ser vistas com mais clareza na Tabela 2, onde faz-se uma comparao
de parmetros fsico-qumicos importantes para o emprego ttico, tais
como ponto de ebulio, presso de vapor e densidade.10
Todos os agentes neurotxicos possuem um tomo de fsforo
quiral, o que gera um par de ismeros ticos em propores iguais.
O soman, por possuir tambm um carbono oticamente ativo no grupa-
mento pinacolil, d origem a mais dois pares de enantimeros. Estes
estereoismeros podem ou no diferirem entre eles na velocidade
com que reagem com a AChE, no havendo uma regra pr-definida.28
O rompimento da ligao P-F por ataque nucleoflico rege a
qumica do soman e do sarin. Para tal rompimento ocorrer, no so
necessrias condies enrgicas. O processo se d em condies
brandas e vrios nuclefilos cumprem este papel. Por outro lado,
quando se envolve o grupamento ster, as reaes com nuclefilos
ocorrem em condies mais extremas de pH e temperatura. Para
o tabun e para o VX, a ruptura das ligaes do fsforo com os
respectivos grupos de sada varia com os reagentes nucleoflicos e
as condies de reao.
A base da toxicidade dos agentes neurotxicos consiste no ataque
nucleoflico pelo resduo serina do stio ativo da acetilcolinesterase,
que provoca a ciso das ligaes P-X com o desprendimento dos
grupos de sada (X).29
Toxicidade
A Tabela 3 apresenta a toxicidade estimada dos agentes neu-
rotxicos em seres humanos comparados aos do cianeto de hidro-
gnio. Nesta tabela nota-se que a exposio letal mdia, LCt50, que
Os organofosforados tambm constituem a classe de compostos
mais empregada como agroqumicos. So produtos qumicos utiliza-
dos no meio rural para reduzir as perdas de produtividade causadas
principalmente pelo ataque de pragas, doenas e plantas daninhas.30
Na Figura 2 destacam-se dois exemplos usuais destes compostos: o
paraoxon (dietil-p-nitrofenil-fosfato) e o metil-paraoxon (dimetil-p-
-nitrofenil-fosfato). Ressalta-se que, apesar da grande similaridade
das estruturas, a toxidez aos mamferos menor quando comparada
aos agentes qumicos neurotxicos destinados ao uso militar.
Figura 2. Exemplos de organofosforados utilizados como agroqumicos
Estima-se que a exposio acidental a agroqumicos organo-
fosforados seja de cerca de um milho de casos anuais, sendo a
maior ocorrncia em pases subdesenvolvidos.12 Mesmo assim, s
nos Estados Unidos, The American Association of Poison Control
Centers National Incidence Report indica que vtimas de pesticidas
em territrio norte-americano chegam a 80.000 anualmente, sendo
que 3,9% devido a inseticidas.31 A taxa de mortalidade mundial pode
chegar at a 25% das vtimas de exposio. Internacionalmente, o
envenenamento por pesticidas organofosforados chega a ser a forma
mais comum de sucidio em alguns pases como, por exemplo, no Sri
Lanka.31,32 Um estudo realizado em Perth, oeste australiano, tomando
como base os anos de 1987 a 1996, constatou que homens entre 30
e 50 anos eram mais propensos ao suicdio por organofosforados e,
das 69 pessoas estudadas, 68 eram homens.33
Outro estudo revela que, em 190 casos de intoxicao aguda
por organofosforados que deram entrada no Hospital Cvico de
Ahmedabad, ndia, a faixa etria entre 21 e 30 anos abrangeu o maior
2088
nmero deles. A proporo homem:mulher desta pesquisa foi de 2,1:1.
Do total dos casos, 67,4% tiveram a inteno de cometer suicdio,
16,8% resultaram de exposio ocupacional e somente 15,8% se
deveram a envenenamento acidental.34
No Brasil, a ocorrncia de intoxicaes por pesticidas do grupo
dos organofosforados continua alta, apesar de seu uso ter diminudo
em relao dcada de 80. Os dados estatsticos dos Centros de
Toxicologia de Belo Horizonte, Campinas, Florianpolis, Ribeiro
Preto, Londrina e Maring mostram que de 495 casos de intoxicaes
ocupacionais, cerca de 34,9% foram devidos a organofosforados;
de 622 casos de tentativas de suicdio, 38,1% resultaram do uso de
compostos deste grupo; de 38 casos de bitos, 44,7% foram devidos
a organofosforados.35,36
A ACETILCOLINESTERASE E SEU MODO DE AO
As colinesterases pertencem a uma famlia de hidrolases de
serinas, que faz parte de uma famlia maior de alfa/beta (a/b) hi-
drolases.37,38 As colinesterases se dividem em acetilcolinesterases
(AChE) e butirilcolinesterases (BuChE). Cada uma delas tem dife-
rentes especificidades dos seus substratos, e o mesmo acontece com
os organofosforados, seus inibidores.39
A BuChE sintetizada no fgado e encontrada no plasma san-
guneo; sua funo ainda desconhecida. A AChE, por sua vez, tem
uma importante funo no organismo dos mamferos e outras classes.
Tem participao fundamental na transmisso dos impulsos nervosos
na fibra colinrgica, sendo tambm encontrada em outras partes do
sistema nervoso e em outros stios do organismo. Atualmente, j se
encontram depositadas no Protein Data Bank as estruturas cristalo-
grficas de vrias espcies de AChE, inclusive a humana.40
A acetilcolinesterase a enzima responsvel pela hidrlise do
neurotransmissor acetilcolina em colina e cido actico nas fibras
colinrgicas do sistema nervoso. A acetilcolina responsvel pela
transmisso do impulso nervoso atravs das sinapses at os receptores
(nicotnicos e muscarnicos) e a transmisso se encerra no momento
da hidrlise. As fibras colinrgicas so responsveis pela estimulao
de vrios rgos do corpo e dos msculos voluntrios e o processo
de intoxicao por agentes neuroqumicos ocorre no sistema nervoso
central e perifrico.
Caso a acetilcolina no seja hidrolisada, ocorrer um acmulo nos
stios de transmisso colinrgica, o que levar superestimulao das
estruturas enervadas. Os efeitos dessa acumulao so vrios, sendo os
mais relevantes convulses, depresso respiratria, arritmia cardaca
e fraqueza. A letalidade do processo deriva da parada respiratria
central (depresso do centro respiratrio) ou perifrica (paralisia dos
msculos respiratrios).
Os organofosforados tm imensa afinidade com a enzima acetil-
colinesterase, e uma vez ocorrida a reao, a enzima estar inibida e
no conseguir desempenhar seu papel principal, que a hidrlise da
acetilcolina. Estudos indicam que a sndrome colinrgica ocorre por
volta de 50% de inibio da enzima e a morte a partir dos 90%.41,42
INIBIO
A reao de inibio da AChE por organofosforados apresenta
algumas diferenas primordiais quando comparada hidrlise da
acetilcolina:43,44 menor influncia do grupo de sada e maior estabi-
lidade da estrutura fosforilada da AChE inibida.
Com tais caractersticas percebe-se que a estrutura inibida
preferida pela enzima.
A reao de inibio pode ser descrita em trs etapas:45 1) forma-
o do complexo de Michaelis reversvel entre o agente e a enzima; 2)
fosforilao e posterior inativao da enzima, atravs da substituio
Silva et al. Quim. Nova
nucleoflica do grupo de sada pela hidroxila do resduo serina do
stio ativo; 3) perda do radical alquila (aging ou envelhecimento) pelo
organofosforado.46 As etapas da reao de inibio esto descritas
na Figura 3.
Figura 3. Mecanismo simplificado da inibio da AChE por organofosforados.
Adaptada da ref. 43
Como mencionado, a alta estabilidade da estrutura fosforilada
formada faz com que esses inibidores sejam confundidos como
irreversveis quando comparados a outros agentes txicos, como
carbamatos e piretroides. Porm, at a segunda etapa, a reao de
reativao da enzima ainda ocorre espontaneamente, mesmo que de
forma lenta para ter importncia clnica.45 A reao irreversvel a
que ocorre na ltima etapa, o aging ou envelhecimento. Dentre os
quatro neurotxicos citados, destaca-se nesta etapa o soman, com
tempo de meia-vida de aproximadamente 2 min. Por esta razo, ele
um dos desafios clnicos mais representativos.47
Em geral, para possuir uma grande atividade anti-ChE e alta to-
xicidade aos mamferos, o organofosforado deve ter a frmula geral
descrita na Figura 4: 29
Figura 4. Estrutura geral de alguns organofosforados inibidores de AchE.
Adaptada da ref. 26
Quando o grupo de sada X do tipo OR3, onde R3 alquila ou
arila, a toxicidade aos mamferos diminui. Os agroqumicos orga-
nofosforados possuem este grupo, como pode ser visto na Figura 2.
TRATAMENTO
O tratamento mdico da intoxicao por agentes neurotxicos no
campo de batalha se pauta na administrao de antdotos especficos
que, geralmente, so empregados atravs de seringas autoinjetoras,
administradas pela prpria vtima ou por companheiro prximo. Uma
sequncia de drogas empregada na seguinte ordem, de acordo com
a posologia descrita em diversas referncias sobre o assunto:10,27
Atropina: substncia anticolinrgica para diminuir os efeitos do
acmulo de acetilcolina nas fibras colinrgicas (Figura 5).
Diazepam: depressor do sistema nervoso central, agindo para
conter os efeitos da sndrome colinrgica, evitando assim con-
vulses e espasmos musculares (Figura 6).
Vol. 35, No. 10 Defesa Qumica: histrico, classificao dos agentes de guerra e ao dos neurotxicos
Figura 5. Atropina
Figura 6. Diazepam
Oxima: reativador da AChE.
Devido rpida etapa de envelhecimento do complexo AChE-
soman, cujo tempo de meia-vida de 2 min, estas oximas tm seu
uso muito restrito contra este agente. Para se ter uma ideia, define-se
como fator de proteo (FP) a razo entre as doses letais com e sem
administrao dos antdotos. Para estudos em condies esperadas
de um ataque real por agentes qumicos, se considera FP = 5 como
um valor razovel. Para o soman, os antdotos atingem valores m-
ximos de FP = 2.10
Novas linhas de pesquisa esto sendo desenvolvidas a cada dia
na rea de defesa qumica. Tradicionalmente, os EUA e Israel so os
pases que mais publicam pesquisas sobre esse assunto. Dentre estas
linhas de pesquisa destacam-se:48
sntese de novos tipos de oximas, das quais se destacam as
denominadas oximas de Hagedorn (H), que tm apresentado
resultados melhores que os usuais para os casos de intoxicao
por soman. Neste grupo, a oxima com maior nmero de descries
na literatura a HI-6 (4-carbamoil-1-[({2-[(E)-(hidrxi-imino)
metil]piridnio-1-il}metxi)metil]piridnio).
Proteo da AChE atravs da pr-contaminao por inibidores
reversveis do tipo carbamatos, por exemplo, a fisostigmina
((3aR,8aS)-1,3a,8-trimetil-1H,2H,3H,3aH,8H,8aH-pirrolo[2,3-b]
indol-5-il-N-metilcarbamato) e piridostigmina (3-[(dimetilcarba-
moil)xi]-1-metilpiridnio) (Figura 7).
Figura 7. Inibidores reversveis utilizados como pr-tratamento.
Utilizao de scavengers (ou sequestrantes), que seriam diferentes
enzimas ou at mesmo a prpria AChE, cuja funo seria seques-
trar o agente neurotxico antes que ele chegue AChE corporal. O
problema desta metodologia a estequiometria 1:1 entre a AChE
e o organofosforado, o que pode levar a um consumo proibitivo
dos sequestrantes.49
Utilizao de anticorpos especficos.
Apesar das novas tcnicas, a utilizao de antdotos ainda se faz
necessria, em especial as substncias reativadoras, as oximas. No
caso dos scavengers, as oximas so utilizadas como coadjuvantes para
melhorar a estequiometria.50,51 A proteo pelos inibidores reversveis
2089
tambm s eficaz com a administrao dos antdotos. Alm disto,
tais mtodos esto mais voltados ao ambiente militar. Uma populao
civil quanto exposta a um ataque qumico dificilmente ter acesso
s tcnicas mais sofisticadas, estando limitada ao tratamento com
uso dos antdotos.
As oximas tambm so empregadas na reativao de colineste-
rases utilizadas em biossensores de deteco dos agentes qumicos,52
em equipamentos de descontaminao53 e, tambm, servindo de re-
vestimento, junto uma matriz polimrica, para roupas de proteo.54
REATIVAO DA ACETILCOLINESTERASE
Reagentes nucleoflicos adequados so capazes de se combinar
com o grupo organofosforado ligado ao resduo serina do stio ativo
da AChE inibida. Esta estrutura formada, reativador-OP-AChE, se
decompe em dois produtos, um formado por reativador-OP e o
outro a prpria AChE regenerada.
Associando um grupo de amnia quaternrio, que favorece a
reao devido a ligaes eletrostticas no stio ativo da AChE, a um
grupo altamente nucleoflico, como as oximas, em 1955 chegou-se
primeira oxima empregada como reativador da AChE, a 2-PAM.55,56
Estudos identificaram uma relao entre a capacidade de reati-
vao e a acidez do grupo oxima. Reativadores em geral apresentam
pKa entre 7,0 e 8,0. Esta dependncia explicada pelo fato que
oximas cidas em excesso no seriam bons nuclefilos e oximas
pouco cidas apresentariam uma pequena frao dissociada, que
considerada a forma ativa.57,58 Na Tabela 4 encontram-se alguns
reativadores e seus pKas.
Tabela 4. pKa de reativadores da AChE
Reativador Estrutura pKa
2-PAM 7,68
TMB-4 7,78
Toxogonina 7,80
HI-6 7,28
Fonte: refs. 57 e 58
Estudos experimentais
A reao de reativao da AChE depende de vrios fatores: da
oxima empregada; do inibidor em questo; da espcie na qual a AChE
foi obtida e, em alguns casos, do stio de origem da AChE dentro de
uma mesma espcie.59
Fora estes fatores, diferentes condies de reao (concentrao
da oxima, concentrao do inibidor, frao da enzima inibida) levam
a resultados diferentes, chegando ao ponto de inverter a ordem de
eficincia dentro de um dado grupo de oximas.60 No se tm relatos
de estudos em seres humanos e, apesar de vlidos, estudos com outras
espcies so inconclusivos, devido grande variabilidade entre elas.61
Dados experimentais da reativao da TcAChE inibida por agentes
de guerra in vitro59 podem ser encontrados na Tabela 5.
2090
Tabela 5. Reativao da TcAChE por diferentes oximas in vitro (%)
Tabun Sarin Soman VX
2-PAM 45 23 4 21
Toxogonina 43 12 19 40
TMB-4 50 18 18 38
HI-6 31 12 35 26
Fonte: ref. 59
Estudos tericos
O emprego de tcnicas de qumica computacional no estudo
de questes relativas a agentes qumicos de guerra especialmente
til como forma de reduzir a necessidade de manipulao destas
substncias em laboratrio.62 Na rea especfica de proteo mdica
contra a intoxicao por neurotxicos, os estudos tericos na rea de
Defesa Qumica esto relacionados com a utilizao da modelagem
molecular, sejam por mecnica molecular ou mecnica quntica, para
se entender o efeito causado pelos organofosforados no stio ativo
da AChE, assim como o efeito das diferentes oximas empregadas
na desinibio. Os dados obtidos referentes s conformaes dos
antdotos e aos mecanismos e cinticas dessas reaes permitem um
melhor planejamento no desenvolvimento de antdotos novos e mais
potentes contra a intoxicao por organofosforados.
No Brasil, o estudo na rea de defesa qumica foi iniciado pelo
Exrcito Brasileiro63 em meados da dcada de 90, sendo a pesquisa
sobre agentes neurotxicos iniciada com o estudo conformacional
por mtodos qunticos da molcula de 2-PAM e a construo de
um modelo de stio ativo inibido pelos agentes.64 Na sequncia, foi
realizado o estudo conformacional da molcula de HI-6 e o estudo
da reao de reativao da AChE inibida por tabun, ambos utilizando
tambm mtodos qunticos.65
Ainda na linha da modelagem, estudos por dinmica molecular
indicaram que molculas neutras, ao invs dos sais de amnio quater-
nrio das oximas, teriam mais sucesso na desinibio da AChE. Isto
se deve ao fato que, uma vez ocorrida a reativao, necessrio que o
composto oxima-organofosforado abandone o stio ativo nucleoflico
o mais rpido possvel, evitando a reversibilidade da reao.66
Em uma etapa posterior, novamente usando mtodos qunticos, ou-
tras substncias foram propostas como potenciais reativadores da AChE
inibida, em vez das tradicionais oximas. Grupos nuclefilos como
enolatos, peroxilatos, sulfenatos e hidrazonatos foram estudados.67
Apesar do esforo para se buscar alternativas mais eficientes do
que as oximas, elas at hoje continuam sendo o principal alvo da
qumica computacional.68,69
Seguindo por outro caminho fora do estudo especfico da reao
de reativao, modelos qunticos tambm so utilizados para estudar
a degradao de agentes de guerra neurotxicos quando adsorvidos
por bases de metais alcalino-terrosos.70,71
DESCONTAMINAO
Os mtodos de descontaminao seguem trs mecanismos, basi-
camente: lavagem com gua e sabo, oxidao ou hidrlise bsica. A
hidrlise cida negligvel. As mostardas e o VX possuem tomos
de enxofre que so facilmente oxidados. Por outro lado, os agentes
neurotxicos da srie G possuem tomos de fsforo em ligaes tipo
fosfato que so hidrolisados em meio bsico.
Tanto a gua doce quanto a gua salgada removem os contami-
nantes pela ao mecnica e atravs da hidrlise lenta. Entretanto,
dada a baixa solubilidade e a baixa taxa de hidrlise da maioria dos
Silva et al. Quim. Nova
agentes qumicos, os efeitos predominantes da gua e sabo so a
remoo fsica e a diluio.
Uma das mais importantes formas de descontaminao a
clorao oxidativa dos agentes por substncias qumicas capazes de
liberar cloro quando em soluo, por exemplo, hipoclorito. Quanto
mais alcalino o pH, maior ser a quantidade de cloro livre em soluo.
J a hidrlise alcalina dos organofosforados iniciada pelo ataque
nucleoflico da hidroxila ao tomo de fsforo. Novamente o uso de
hipoclorito em meio alcalino utlilizado para hidrolisar mostardas
e VX. Para agentes da classe G lana-se mo de solues com dieta-
nolamina e hidrxido de sdio.60
CONCLUSES
Este trabalho apresentou uma rea da qumica at hoje restrita a
poucos pases, a Defesa Qumica. Apesar do crescimento de novas
linhas de pesquisa nessa rea, os dados disponveis na literatura
cientfica so poucos devido ao carter sensvel do assunto. Alm
disso, a maior parte dos dados teis se encontra em estudos da rea
mdica, e no em bibliografia militar.
Novas tecnologias para fabricao de agentes de querra qumica
como, por exemplo, a utilizao de microrreatores de operao
contnua controlados por computadores72 mostra a importncia da
continuidade nos estudos.
No Brasil, a atuao nesta rea iniciou-se com o Exrcito
Brasileiro na dcada de 90. Alm disso, este assunto encontra liga-
o direta com estudos de novos antdotos para casos de intoxicao
devido aos agroqumicos.
Atualmente, grupos ligados a este tema no Exrcito Brasileiro
trabalham em parcerias com outras universidades e institutos. Um
dos exemplos a parceria do Grupo de Qumica Medicinal do
Instituto Militar de Engenharia com o Instituto Nacional de Cincia e
Tecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB) e do Grupo
de Fsico-qumica Terica e Computacional do Instituto Militar de
Engenharia com o Grupo de Fsico-qumica de Slidos e Interfaces
da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).
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