Revista Pediatra Electrnica
Universidad de Chile
Facultad de Medicina
Departamento de Pediatra y Ciruga Infantil
CASO CLINICO
Revisin de tema y presentacin de caso
Enfermedad de Niemann-Pick: A propsito de un caso
Edwin Salinas Velasco
Mdico Interno Universidad Rafael Nez de Cartagena, Colombia
Resumen
La enfermedad de Niemann-Pick es una
esfingolipidosis hereditaria autosmica
recesiva, incluida dentro de los trastornos
de depsito lisosomal, caracterizada por un
dficit de la enzima esfingomielinasa,
involucrada en la va metablica de
degradacin de los esfingolpidos. Existen
cuatro formas de presentacin clnica de la
enfermedad, caracterizadas por una
acumulacin de esfingomielina y colesterol
en los lisosomas de las clulas del sistema
retculo endotelial y el cerebro.
Clnicamente el tipo A inicia en los seis
primeros meses de vida con un rpido
deterioro neurolgico, detencin del
crecimiento, espasticidad y caracterizadas por una acumulacin de
hepatoesplenomegalia severa. El tipo B
comienza al final de la infancia o al inicio de
la adolescencia y presenta una evolucin
variable, cursa con hepatoesplenomegalia,
pero a diferencia del tipo A casi no
presenta compromiso neurolgico. El tipo C
y el D presentan sintomatologa similar
caracterizada por catapleja, convulsiones,
distona, parlisis supranuclear vertical,
hepatoesplenomegalia e ictericia. No existe
tratamiento especfico para esta
enfermedad, limitndose ste a la paliacin
de los sntomas.
Palabras Clave: Enfermedad de Niemann-
Pick, enzima esfingomielinasa cida, gen
esfingomielina fosfodiesterasa-1 (SMPD1),
gen NPC1, gen NPC2.
Introduccin
La enfermedad de Niemann Pick fue
descrita por primera vez por el pediatra
alemn Albert Niemann en 1914, en nios
de origen judo (Askenazes), grupo tnico
que se asent en Europa central y oriental
[1]. En 1927 el patlogo alemn Ludwig
Pick describi las caractersticas
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histolgicas de esta patologa,
diferencindola histolgicamente de otras
enfermedades de depsito lisosomal, como
la enfermedad de Gaucher[2].
La enfermedad de Niemann-Pick es una
esfingolipidosis, incluida dentro de los
trastornos de depsito lisosomal,
caracterizada por la acumulacin de
esfingomielina en los lisosomas, como
consecuencia de un dficit de
esfingomielinasa acida. Su trasmisin es
autosmica recesiva. En 1961 el pediatra
Allen Crocker clasific esta entidad en
cuatro formas clnicas (A, B, C y D)
esfingomielina y colesterol en los lisosomas
de las clulas, particularmente en las
clulas del sistema retculo endotelial y el
cerebro. En 1966 el Doctor Roscoe Brady
descubri la enzima lisosomal
esfingomielinasa cida, cuyo dficit
produce los tipos A y B, con la consecuente
acumulacin lisosomal de esfingomielina.
En los tipos C y D existe un defecto
primario en la esterificacin y el transporte
intracelular del colesterol, el cual se
acumula en su forma libre sin esterificar.
Fisiopatologa
Los esfingolpidos son componentes
estructurales de las membranas celulares,
incluidas las de las organelas, los cuales se
encuentran principalmente en el tejido
nervioso, haciendo parte de la mielina que
rodea los axones. Una alteracin en la va
metablica de estas sustancias produce la
acumulacin de la sustancia precursora en
los lisosomas, dando lugar a una serie de
enfermedades de depsito denominadas
esfingolipidosis. (Figura 1)
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En la enfermedad de Niemann Pick existe
un dficit de la enzima esfingomielinasa
cida, que impide la degradacin de
esfingomielina, produciendo una
acumulacin progresiva de esfingomielina
en los lisosomas, especialmente de las
clulas del sistema reticuloendotelial y
sistema nervioso. Las clulas afectadas,
acumulan esfingomielina y colesterol en los
lisosomas, aumentan de tamao y
alcanzan a veces hasta 90mm de dimetro.
Aparecen mltiples vacuolas de pequeo
tamao bastante uniformes, que
proporcionan un aspecto esponjoso al
citoplasma. Las vacuolas son lisosomas
hinchados repletos de esfingomielina y
colesterol.
Clasificacin y caractersticas clnicas
La Enfermedad de Niemann-Pick
originalmente se define en trminos de su
histologa como una reticuloendoteliosis.
En la actualidad, se subdivide en dos
grandes categoras, los trastornos
causados por mutaciones en el gen
esfingomielina fosfodiesterasa-1 o SMPD1
(Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y tipo
B); y los trastornos causados por
mutaciones de los genes NPC1 y/o NPC2
(Enfermedad de Niemann-Pick tipo C). Se
han descrito otras formas de esta
enfermedad como son los tipos D, E y F
pero estos son consideradas variantes de
los tipos A, B y/o C. El tipo D se ha
considerado una variante allica del tipo C,
que cursa con manifestaciones clnicas
similares. Este tipo de la enfermedad slo
se ha encontrado en la poblacin
francocanadiense del condado de
Yarmouth, Nueva Escocia.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A
Es la forma aguda de esta enfermedad,
causada por mutaciones en el gen que
codifica la enzima esfingomielinasa cida,
conocido como esfingomielina
fosfodiesterasa 1 o SMPD1, el cual se
localiza en el cromosoma 11p15, dando
como resultado la ausencia total de la
actividad de esta enzima y la acumulacin
de esfingomielina [11-13]. La incidencia de
esta enfermedad es ms alta entre los
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Judos Ashkenazi, en donde la frecuencia
de mutaciones del gen es estimada en 1 de
cada 100 nios. La prevalencia global de
deficiencia de la esfingomielinasa cida se
estima en 1:250.000 [4]. Esta es la forma
mas frecuente de la enfermedad,
representa del 75 al 80% de todos los
casos.
Los pacientes afectados presentan intensa
acumulacin visceral de esfingomielina
manifestada como hepatoesplenomegalia,
extensa afectacin neurolgica
caracterizada por un deterioro temprano de
la funcin motora en los primeros meses de
vida, trastorno en la succin-deglucin que
dificulta la alimentacin y prdida rpida y
progresiva de la funcin neurolgica global
que conduce a la muerte en los primeros
dos a tres aos de vida. Adems presentan
neuropata perifrica que cursa con
hipotona y arreflexia [5,6]. El
almacenamiento de esfingomielina en los
macrfagos pulmonares conduce a la
aparicin de enfermedad pulmonar
intersticial, infecciones respiratorias
frecuentes, e insuficiencia respiratoria [7].
Algunos casos presentan una mancha rojo
cereza a nivel de la mcula ptica
observada al realizar el fondo de ojo,
posiblemente presentes en todos los
individuos afectados, aunque esta no es
detectada al inicio de la enfermedad [7].
En un estudio de historia natural de la
enfermedad de Niemann Pick tipo A, que
incluy 10 lactantes con esta patologa, se
encontr que todos excepto uno tenan
historia neonatal y un desarrollo temprano
normal [8]. La nica excepcin curs con
ictericia que se resolvi sin tratamiento. El
primer signo clnico sugestivo de la
enfermedad fue hepatoesplenomegalia,
evidenciada aproximadamente a los tres
meses (rango de dos a cuatro meses). La
media de edad de diagnstico fue a los seis
meses. La mancha macular rojo cereza fue
evidente en todos los lactantes a los 12
meses de edad, pero estuvo ausente en
varios lactantes en exmenes previos. El
desarrollo psicomotor de estos pacientes
no progres ms all de sentarse; ninguno
gate ni camin. La sonrisa social se
mantuvo durante el curso de la
enfermedad, y se perdi en una media de
edad de 19 meses. La muerte fu
producida por insuficiencia respiratoria en
nueve pacientes y por hemorragia en uno,
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y ocurri en una media de edad de 27
meses (rango de 19 a 35 meses).
Los resultados de laboratorio pueden
evidenciar anormalidades en los lpidos,
tales como disminucin del colesterol alta
densidad (HDL), hipertrigliceridemia, y
aumento del colesterol de baja densidad
LDL [9]. En el estudio de historia natural
sealado anteriormente, todos los nios
tenan cifras bajas del colesterol HDL en
ayunas desde edades tempranas [8].
Grandes concentraciones de clulas
espumosas son observadas en clulas del
bazo, hgado, mdula sea, ganglios
linfticos, amgdalas, aparato digestivo,
pulmones, vasos sanguneos, nervios
perifricos, sistema nervioso y retina [10].
La microscopa electrnica muestra
lisosomas vacuolizados que contienen
cuerpos membranosos citoplasmticos
parecidos por su aspecto a las lminas
concntricas de mielina. A veces, los
lisosomas adoptan una forma de
empalizada de lminas paralelas, dando
lugar a los denominados cuerpos cebra. [6].
Enfermedad de Niemann-Pick tipo B
Esta enfermedad tiene una aparicin ms
tarda y es menos severa que el tipo A; con
alta probabilidad de supervivencia en la
edad adulta [7]. Al igual que el tipo A, el
tipo B, est asociado con mutaciones del
gen SMPD1, que resultan en la deficiencia
esfingomielinasa cida [12, 13, 24]. Sin
embargo, estudios que compararon la
actividad de la esfingomielinasa cida en
estos dos tipos de la enfermedad, revelaron
mayor actividad de esta enzima en
pacientes con Niemann Pick tipo B, a
diferencia de la actividad indetectable que
mostraban los pacientes con Niemann Pick
tipo A [12, 24].
La enfermedad de Niemann-Pick tipo B se
caracteriza por el inicio de
hepatoesplenomegalia durante la infancia o
al inicio de la adolescencia. La mayora de
los pacientes afectados tienen
trombocitopenia secundaria a cromosoma 14q24.3 [27, 41, 42]. Las
hiperesplenismo. La afectacin heptica
puede ser grave, con infiltracin de clulas
espumosas, esteatosis y fibrosis heptica
[14,16]. Otras manifestaciones sistmicas
incluyen baja estatura con retraso en la
maduracin esqueltica, enfermedad
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pulmonar intersticial, hiperlipidemia, y
anomalas oculares (mancha macular rojo
cereza) [15, 16, 17]. La historia natural se
caracteriza por un hiperesplenismo
progresivo y un deterioro gradual de la
funcin pulmonar [16,18].
La mayora de los pacientes con esta
enfermedad no tienen anomalas
neurolgicas. Sin embargo, al final de la
primera infancia algunos pacientes pueden
cursar con diversos grados de compromiso
del sistema nervioso central, incluyendo
signos cerebelosos, extrapiramidales,
nistagmus, retraso mental, trastornos
psiquitricos y neuropata perifrica [7,19-
23]. En una serie de 64 pacientes con
Niemann-Pick tipo B, se observaron
anomalas neurolgicas en un 30 por ciento
de los casos, de los cuales 22 por ciento
fueron menores y no progresivas, mientras
que un 8 por ciento cursaron con deterioro
global y progresivo [23]. En este ltimo
grupo, la aparicin de alteraciones
neurolgicas ocurri entre los 2 y 7 aos de
edad.
Aunque la resonancia magntica cerebral
aporta datos limitados, esta muestra atrofia
cerebelosa pronunciada y leve atrofia
supratentorial [22]. Otros hallazgos de
laboratorio pueden incluir alteracin en las
pruebas de heptica, disminucin de
colesterol HDL, hipertrigliceridemia y
aumento de colesterol LDL [9]. El perfil
lipdico aterognico empeora con el tiempo,
mientras que la disfuncin heptica se
mantiene estable en el tiempo [18].
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C
Este trastorno se puede manifestar en
cualquier etapa de la vida, siendo frecuente
en lactantes, nios y adultos [25,28]. Tiene
una prevalencia estimada de 1:150.000
personas en Europa [28]. Este trastorno
est asociado con mutaciones en los genes
NPC1 y / o NPC2. El gen NPC1 est
codificado en el cromosoma 18q11-q12, y
el gen NPC2 est codificado en el
mutaciones en el gen NPC1 son ms
frecuentes que las del gen NPC2, con una
frecuencia del 90 por ciento vs 4 por ciento
de los casos respectivamente [43-45]. El
gen NPC1 codifica una glicoprotena de
membrana endosmica; esta protena
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participa en el transporte intracelular y la
regulacin de la concentracin y salvo que la progresin es mucho ms
distribucin del colesterol LDL [48-51]. La
interrupcin de este transporte conduce a
la acumulacin de lpidos ocasionando un
progresivo dao celular, el cual afecta
principalmente el sistema nervioso [52]. El
gen NPC2 codifica una pequea protena
lisosomal conocida como protena de
unin a colesterol [42]. Las mutaciones en
los genes NPC1 y NPC2 dan por resultado
la acumulacin del colesterol no
esterificado y glicolpidos en el sistema
lisosomal. [53].
La presentacin clnica de la enfermedad
en el periodo neonatal suele manifestarse
como enfermedad heptica grave, debido a
la infiltracin de clulas espumosas al
hgado. Estos pacientes pueden tener
antecedente de ascitis fetal, hallazgo
revelado en las ecografas durante el
embarazo [29]. Adems, pueden cursar con
enfermedad pulmonar con posterior
insuficiencia respiratoria, secundaria a la
infiltracin de clulas espumas en los
pulmones, la cual puede acompaar a la
enfermedad heptica o ser la presentacin
inicial de la enfermedad [30,31]. Otra forma
de presentacin temprana se manifiesta
con hipotona y retraso en el desarrollo con
poca o ninguna afectacin pulmonar y
heptica [32]. Sin embargo, en la mayora
de los pacientes las manifestaciones
clnicas de la enfermedad inician en la
infancia media y tarda, una vez han
logrado un desarrollo normal. Estos
pacientes suelen cursar con deterioro
cognitivo lento, problemas de la marcha
que progresan a ataxia y oftalmologa
supranuclear con parlisis de la mirada
vertical [28]. Adems pueden presentar
distona progresiva, disartria y disfagia y
aproximadamente un tercio de los
pacientes desarrollan convulsiones. La
muerte suele ser secundaria a neumona
aspirativa y ocurre entre la segunda y
tercera dcada de la vida [28]. Algunos
casos presentan signos y sntomas sutiles
en la infancia, tales como esplenomegalia,
hepatomegalia, dificultad del aprendizaje,
sordera, o alteracin de la mirada vertical,
los cuales preceden al deterioro
neurolgico evidenciado en la edad adulta
[38]. En adultos esta enfermedad cursa con
ataxia, oftalmopleja supranuclear con
parlisis de la mirada vertical, deterioro
cognitivo, y otros sntomas similares a la
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presentacin temprana de la enfermedad,
lenta [26,28]. Otros adultos presentan
deterioro cognitivo y alteraciones
psiquitricas [33-38].
La resonancia magntica cerebral en
puede evidenciar atrofia cerebral y
cerebelosa y adelgazamiento del cuerpo
calloso [39]. La espectroscopa por
resonancia magntica, examen que permite
el estudio del metabolismo cerebral in vivo,
puede mostrar cambios tempranos no
evidenciados por otros estudios de
neuroimagen, sin embargo los datos a
favor de esta son limitados. Este estudio
muestra una disminucin de la relacin N-
acetil aspartato / creatina en la corteza
frontal y parietal, el centro semioval y el
ncleo caudado y un incremento de la
relacin colina / creatinina en la corteza
frontal y centro semioval [40].
Se ha descrito un cuarto tipo de esta
enfermedad, conocido como Niemann-Pick
tipo D, la cual es una variante allica del
tipo C, resultado de una mutacin puntual
en el gen NPC1. Esta enfermedad se
describi en los descendientes de una
pareja francocanadiense que nacieron a
finales de 1600 en Nueva Escocia y solo se
ha encontrado en la poblacin del condado
de Yarmouth, Nueva Escocia. [46,47].
Diagnstico
Diagnstico de la NPD y NPD-A-B
(deficiencia dela enzima
esfingomielinasa cida): Las siguientes
caractersticas clnicas son sugestivas de
ENP-A [7]:
1. Hepatoesplenomegalia
2. Enfermedad pulmonar intersticial
3. Mancha macular rojo cereza
4. Retraso en el desarrollo
Las siguientes caractersticas clnicas
hacen parte de la clnica de la EPD-B [7]:
1. Hepatosplenomegalia con
trombocitopenia
2. Enfermedad pulmonar intersticial
3. Anormalidades en los lpidos, en
particular, disminucin de la
concentracin srica de colesterol HDL,
aumento del colesterol LDL, e
hipertrigliceridemia
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El diagnstico de deficiencia de la enzima
esfingomielinasa cida se confirma cuando
la actividad residual de esta enzima en
leucocitos de sangre perifrica o
fibroblastos cultivados de piel es menor del
10 por ciento de los controles [7,54].
Las pruebas de gentica molecular tambin
pueden confirmar el diagnstico de esta
enfermedad por medio de la deteccin de
alguno de los dos genes que causan la
enfermedad, pero estas pruebas slo se
deben utilizar despus de las pruebas de
evaluacin de actividad de la
esfingomielinasa cida [7]. Tres mutaciones
del gen SMPD1 representan
aproximadamente el 90 por ciento de los
casos ENP-A entre los judos Asquenaz
[53], y una mutacin del gen SMPD1
representa aproximadamente el 90 por
ciento de los casos ENP-B entre los
pacientes descendientes del Norte de
frica [54]. Por lo tanto, en los pacientes de
descendencia juda Asquenaz o del Norte
de frica, las pruebas de gentica
molecular son el mtodo inicial de eleccin
para el anlisis de la mutacin especfica
[7].
El anlisis de secuencia del gen SMPD1
esta indicado, si el anlisis de la mutacin
especfica no identifica mutaciones de
alguno de los dos genes, en pacientes con
deficiencia de la esfingomielinasa cida
confirmada. La tasa de deteccin de
mutaciones por medio del anlisis de
secuencia gentico es de
aproximadamente 99 por ciento [7].
Diagnstico de la NPD-C - El diagnstico
de la ENP-C es sugerido por las siguientes
caractersticas clnicas:
Los recin nacidos pueden presentar
ascitis, pruebas de funcin heptica
alteradas, ictericia prolongada, e
infiltrados pulmonares. Los lactantes
pueden presentar hipotona persistente
[25].
En la primera infancia es comn la
hepatoesplenomegalia. A finales de la
infancia pueden ser preponderantes
manifestaciones clnicas como la
parlisis de la mirada vertical
secundaria a oftalmopleja
supranuclear, la ataxia cerebelosa,
distona y convulsiones [25,58].
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La catapleja y convulsiones gelsticas
(convulsiones con risa) con
polisomnograma anormal puede ser
una caracterstica destacada en hasta
20 por ciento de los nios [59].
En adultos, la demencia, depresin,
enfermedad bipolar [37] o esquizofrenia
puede ser el nico sntoma [36].
El diagnstico de ENP-C es confirmado por
medio de pruebas bioqumicas como el
cultivo celular de fibroblastos. Entre los
hallazgos anormales de esta prueba se
incluyen la acumulacin intracelular de
colesterol-LDL y glicolpidos no
esterificados en el sistema lisosomal [32,
60, 61]. La capacidad de los fibroblastos
para esterificar el colesterol es muy baja y
los estudios de esterificacin formal revelan
retraso de la esterificacin de las
lipoprotenas de baja densidad. La tincin
de Filipino muestra un intenso patrn de
fluorescencia concentrado alrededor del
ncleo, el cual no es ms que la
acumulacin de colesterol no esterificado.
En la actualidad las biopsias de piel rara
vez se requieren para el diagnstico de la
ENP-C desde el desarrollo de pruebas
diagnsticas como el cultivo celular de
fibroblastos [28]. Sin embargo, es prudente
tomar una biopsia de piel para estudiarla
por microscopia electrnica con el objetivo
de confirmar el diagnstico en casos en los
que los cultivos de fibroblastos no sean
concluyentes. Mediante microscopia
electrnica de biopsias de piel, recto,
hgado o cerebro pueden evidenciarse las
caractersticas citoplasmticas de estos
rganos [62]. El estudio de medula sea
puede identificar clulas espumosas o
histiocitos azul marino.
Hoy por hoy existen pruebas genticas
que estn comercialmente disponibles
como mtodo diagnostico de ENP. Estas
permiten identificar alteraciones genticas
especficas. Se ha encontrado que el
defecto del gen NPCI (codificado en el
cromosoma 18q11) se encuentra en
aproximadamente el 90 por ciento de los
casos ENP-C, mientras que el defecto del
gen NPC2 (codificado en el cromosoma
14q24.3) se encuentra en menos del 5 por
ciento de los casos [45].
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Tratamiento
Actualmente no existe un tratamiento
especfico que modifique la progresin
neurolgica de esta enfermedad, o
aumente la sobrevida de los pacientes. El
manejo de esta enfermedad es
individualizado y se limita a paliar los
sntomas por medio de medidas de
soporte. Es importante que estos pacientes
cuenten con un grupo multidisciplinario de
manejo a la cabeza de un pediatra, un
neuropediatra, un neumlogo pediatra,
genetista, fisioterapeuta entre otros.
Existen varios tratamientos que estn en
estudio, los cuales podran ofrecer alguna
esperanza a futuro en el manejo de estos
pacientes
Manejo de soporte: Es el nico
tratamiento que actualmente se le puede
ofrecer a estos pacientes.
Los lactantes con ENP-A pueden
beneficiarse temporalmente con fisioterapia
y terapia ocupacional. Se recomienda
adicionalmente un soporte nutricional
peridico. Los sedantes pueden ser tiles
para el manejo de la irritabilidad y las
dificultades para dormir [7].
Para el seguimiento de los pacientes con
ENP-B se recomienda una evaluacin
peridica (cada seis a 12 meses) de
crecimiento y desarrollo que incluya control
de talla y peso de acuerdo con las tablas
para la edad, evaluacin nutricional, y
control de signos de alarma como
sangrado, dificultad para respirar, dolor
abdominal, y alteraciones neurolgicas [7,
16]. Al mismo tiempo, se recomienda
durante el seguimiento de estos pacientes
la realizacin de las siguientes pruebas [7,
16]:
Cuadro hemtico con recuento
plaquetario
Enzimas hepticas
Perfil lipdico en ayunas
Pruebas de funcin pulmonar
Radiografa de trax
Evaluacin del esqueleto seo
mediante
Absorciometra Dual de Rayos X (DXA)
Pacientes con ENP-B, que tienen sntomas
de enfermedad pulmonar pueden
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beneficiarse de oxgeno suplementario. En
aquellos que cursan con sangrados
secundarios a trombocitopenia grave puede
estar indicada la terapia transfusional. En
adultos con hiperlipidemia est indicado el
tratamiento hipolipemiante para corregir
las concentraciones elevadas de colesterol
total. Se recomienda evitar los deportes de
contacto en pacientes con esplenomegalia
debido al riesgo de ruptura traumtica de
bazo [7].
En los pacientes con ENP-C, la terapia
fsica puede ser beneficiosa para la
rehabilitacin de la funcin motora. La
evaluacin de la deglucin debe ser
realizada peridicamente, y se recomienda
la colocacin de sonda de gastrostoma
para prevenir la aspiracin cuando se
compruebe alteracin del mecanismo de
deglucin y / o cuando el soporte
nutricional del paciente sea insuficiente en
pacientes con disfagia progresiva, para
prevenir la desnutricin. Adicionalmente se
sugiere tratamiento para las convulsiones,
la distona y la catapleja aun cuando este
sea parcialmente eficaz. El uso de
aceleradores del trnsito gastrointestinal
puede ser til para prevenir el
estreimiento grave en pacientes con
trastornos de la motilidad intestinal [28]. La
evidencia de un reporte de caso sugiere
que el lavado broncoalveolar puede
mejorar la funcin pulmonar en nios con
infiltrados pulmonares e infecciones
pulmonares recurrentes [65]. Algunos
expertos sugieren el uso de terapia fsica y
respiratoria, terapia broncodilatadora y
tratamiento antibitico en caso de
infecciones intercurrentes para prevenir
complicaciones pulmonares [28].
Enfoques experimentales: Hoy por hoy
hay una constante bsqueda de nuevos
enfoques de tratamiento. Existen varios
tratamientos que estn en fase de
evaluacin preclnica (evaluacin de
terapias en modelos animales) las cuales
podran ofrecer alguna esperanza a futuro.
Los siguientes informes muestran la gama
de terapias experimentales para la ENP
que se encuentran actualmente en estudio:
Trasplante de clulas madre
hematopoyticas (TCPH): no
modific el dficit de
esfingomielinasa cida en modelos
de ratn, aunque se observ
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aumento clulas de Purkinje en el
cerebelo y disminucin de
esfingomielina almacenada en las
neuronas la mdula espinal [66].
Trasplante de clulas madre in
tero: ha demostrado que slo
tiene un beneficio transitorio [67].
El trasplante alognico de mdula
sea en general no ha modificado
el curso neurolgico de estos
pacientes [68,69]. Sin embargo,
existen algunos reportes de caso
que informan el xito de esta
terapia en nios con NPD-B
[69,70]. Por otra parte esta terapia
no es inocua, se han informado
complicaciones como rechazo al
trasplante, enfermedades crnicas
de la piel y disfuncin tubular renal.
Transferencia gnica de
esfingomielinasa cida humana
mediada por retrovirus a habitual fue mnima, y se
fibroblastos de pacientes afectados
evidencia que aumenta hasta 16
veces la actividad de la
esfingomielinasa cida [71]. Faltan
estudios para evaluar la efectividad
y reacciones adversas de esta
terapia.
Trasplante intracerebral de
clulas madre neuronales en
modelos de ratn con ENP-A ha
mostrado un incremento de la
actividad de la esfingomielinasa
cida de hasta cinco veces y
demostrado regresin de la
patologa de depsito lisosomal
[72].
El tratamiento con Tamoxifeno (un
agente que puede reducir el dao
producido por estrs oxidativo) en
combinacin con Vitamina E (D-
alfa tocoferol, un antioxidante), no
tuvo efecto significativo en el
modelo de ratn con ENP-C [73].
Basndose en la observacin de
que en la ENP-C hay un
incremento de glicolpidos en las
clulas, se cre Zavesca
(Miglustat), un inhibidor de la
biosntesis glicoesfingolpidos, el
cual mostr una disminucin en el
almacenamiento lipdico, mejora
de la absorcin a nivel endosmico
y normalizacin del transporte
lipdico en los linfocitos B [73]. La
eficacia de Zavesca se investig en
un primer ensayo clnico
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aleatorizado, abierto, controlado al
que cont con 29 pacientes de 12
aos en adelante con enfermedad
de Niemann-Pick de tipo C. El
estudio compar los efectos de la
adicin de Zavesca en dosis de
200 mg tres veces al da (n = 20),
con los efectos del tratamiento
habitual sin este medicamento(n =
9). El criterio principal de valoracin
de la eficacia fue la variacin de la
velocidad a la que los pacientes
hacan movimientos oculares
sacdicos horizontales despus de
un ao de tratamiento. El
medicamento mostr muy pocos
beneficios: la diferencia en la
variacin de la velocidad de los
movimientos oculares entre los
pacientes tratados con Zavesca y
los que recibieron la asistencia
plantearon dudas sobre si la
exploracin de los movimientos
oculares era la mejor manera de
medir la eficacia del medicamento.
Por otra parte Zavesca se asoci a
efectos secundarios
gastrointestinales, as como a
casos de prdida de peso y
trombocitopenia. Por consiguiente,
en ese momento, los beneficios de
Zavesca en el tratamiento de las
manifestaciones neurolgicas de la
enfermedad de Niemann-Pick de
tipo C no superan a los riesgos.
[75].
Otro enfoque se basa en la
observacin de neuroesteroides
fabricados en el sistema nervioso
central, los cuales intervienen en el
crecimiento y la diferenciacin
neuronal, y en la regulacin de
ciertas funciones cerebrales.
Trastornos del transporte del
colesterol pueden bloquear la
neuroesteroidognesis,
contribuyendo as a la formacin
del fenotipo ENP-C. El tratamiento
con la hormona alopregnanolona
en ratones con ENP-C retraso el
desarrollo de los sntomas
neurolgicos, aumento la
poblacin de clulas de Purkinje,
disminuy el almacenamiento de
ganglisido cortical y duplic la
expectativa de vida [76].
55
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Universidad de Chile
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Departamento de Pediatra y Ciruga Infantil
La activacin glial puede ser
importante en la patognesis de
trastornos neurodegenerativos
como la enfermedad de Niemann-
Pick. En apoyo de esta hiptesis, el
trasplante intracerebral de
clulas madre mesenquimales
de la mdula sea a ratones con
ENP-C disminuye la inflamacin
neuroglial reduciendo la patologa
cerebelosa [77].
El compuesto NP-27 parece
prometedor en experimentos con
cultivos de clulas, NP-27 corrigi
el fenotipo ENP-C al ser evaluado
con cuatro medidas diferentes de
homeostasis de colesterol [78].
Consejera gentica: ENP-A, ENP-B, y
ENP-C son trastornos autosmicos
recesivos. Los hermanos de un paciente
con NP tienen un 25 por ciento de
posibilidades de versen afectados con la
enfermedad, un 50 por ciento de
probabilidad de ser portadores y un 25 por
ciento de posibilidades de no ser afectados
ni ser portadores de la enfermedad.
Se recomienda la evaluacin prenatal en
embarazos con un 25 por ciento de riesgo
de tener la ENP-A o ENP-B mediante la
medicin de la actividad de la
esfingomielinasa en fibroblastos del liquido
amnitico [53,79], o mediante la utilizacin
de pruebas de gentica molecular si a
algn miembro de la pareja se le han
identificado alelos SMPD1 as no tengan
algn tipo de enfermedad [7]. Adems, el
tamizaje de mutaciones especficas es
viable para personas de descendencia
juda Askenaz, o descendientes del Norte
de frica [7]. Por otra parte, tambin esta
indicada la prueba prenatal en embarazos
con un 25 por ciento de riesgo de NPD-C,
mediante la toma de muestras de
vellosidades corinicas entre la semana 10
y 12 o por medio de la obtencin de clulas
fetales por amniocentesis entre la semana
15 y 18. Las pruebas bioqumicas slo se
pueden hacer cuando la persona a estudio
tiene el fenotipo bioqumico tpico. Las
pruebas de gentica molecular se pueden
llevar a cabo cuando se han identificado
mutaciones en alguno de los dos genes
asociados a la ENP (NPC1 o NPC2) en la
persona a estudio, o cuando los estudios
familiares han demostrado informacin
relacionada con algn tipo de mutacin
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[28,53]. La prueba gentica de deteccin
de mutaciones permite un temprano y
rpido (48 horas) diagnstico prenatal
[80,81]. La deteccin de portadores puede
ser llevada a cabo mediante pruebas
moleculares si el gen NPC1 o NPC2 ha
sido identificado.
Caso Clnico
Paciente masculino de 11 meses de edad,
hijo de padres colombianos, de raza
mestiza, no consanguneos, previamente
sanos. Producto de tercera gestacin,
embarazo no planeado aunque aceptado.
Durante periodo gestacional se realizaron
5 controles prenatales y 2 ecografas
dentro de parmetros normales; gestacin
con ruptura prematura de membranas de
10 horas de evolucin, parto
intrahospitalario vaginal sin complicaciones,
edad gestacional de 34 semanas; sin
requerimiento de reanimacin al nacer.
Peso adecuado para la edad gestacional
(2900 gramos).
El paciente es remitido por hallazgo de
hepatoesplenomegalia al Servicio de
Urgencias Pediatricas del Hospital
Universitario de Santander de la Ciudad de
Bucaramanga, Colombia, a la edad de 4
meses y 21 das. Se describe desarrollo
psicomotor sin alteraciones durante los
primeros 3 meses de vida, dado por sostn
ceflico a los 2 meses, sonrisa social a los
3 meses. A partir del cuarto mes de vida
no se observa progreso en el desarrollo
psicomotor. El paciente interacta y
muestra inters con su medio, sin prdida
de sonrisa social, no presenta dificultad en
la manipulacin de objetos como el
bibern. Se encuentra retraso en el
desarrollo del lenguaje ya que el paciente
balbucea y an no pronuncia palabras.
Dentro de los antecedentes patolgicos
personales se encuentra sndrome
broncoobstructivo recurrente y dengue
clsico tratados intrahospitalariamente, sin
complicaciones. Tambin se describe
neumona de origen viral a los 4 meses de
edad, la cual requiri atencin en unidad de
cuidados intensivos peditricos por
dificultad respiratoria severa. No se
encuentra trastornos neurolgicos en la
familia, se describe hermana con sndrome
broncoobstructivo recurrente.
56
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Se halla paciente irritable, hipoactivo, con acumulacin de sustancia

vomito ocasional; al examen fsico palidez
mucocutanea generalizada, fontanela
anterior normotensa, no deprimida,
permetro ceflico 40.5 cms. Se ausculta
ruidos cardiacos rtmicos sin soplos,
murmullo vesicular conservado en ambos
campos pulmonares, con sibilancias
ocasionales. Abdomen levemente
distendido, no doloroso a la palpacin
borde inferior del hgado palpable a 7
centmetros por debajo de reborde costal
derecho, de consistencia dura, no doloroso;
adems se palpa polo inferior de bazo a 2
centmetros de reborde costal izquierdo. En
cuanto al estado nutricional se encuentra
desnutricin con emaciacin severa y
retraso del crecimiento (edad 4 meses y 21
das talla 61,5 cm y peso 5200 gr). Adems
presenta anemia que requiere transfusin
de glbulos rojos empaquetados, y
elevacin de tiempos de coagulacin por lo
que recibe vitamina k y plasma fresco
congelado. As mismo se reporta elevacin
permanente de las aminotransferasa entre
200 y 500 u/l. El perfil lipidico se encuentra
alterado con reportes elevados de
colesterol y triglicridos (299 mg/ dl 230.7
mg/dl respectivamente).
intracitoplasmatica compatible con
enfermedad de depsito; por lo cual se
realiza en noviembre de 2008, estudio de
dosaje de enzimas en gotas de sangre en
papel de filtro por mtodo radioactivo para
cuantificacin de la enzima
esfingomielinasa , el valor hallado fue 494,8
dpm/ml/h , cuyo valor de referencia normal
es mayor a 2000,0 dpm/ml/h , y valor de
referencia patolgico es menor o igual a
1500 dpm/ml/h. La baja actividad de la
esfingomielinasa permite confirmar el
diagnstico de enfermedad Niemann
Pick, tipo A.
En Diciembre de 2008 se detecto trastorno
en la deglucin el cual se acompaa de
estado clnico que se correlaciona con
diagnsticos de neumona recurrente por
broncoaspiracin.
Actualmente el paciente se encuentra
hospitalizado en la Unidad de Cuidados
Intensivos Peditricos, por sepsis de origen
pulmonar. An muestra inters en su
medio, sin prdida de sonrisa social, no
presenta dificultad en la manipulacin de
objetos.

En valoracin oftalmolgica se describe Se justifica el reporte de caso porque no

pupilas reactivas a la luz, reflejos y fondo se encontraron factores familiares, raciales
de ojo sin alteraciones. Para estudio de o hereditarios a diferencia de otros casos
hepatoesplenomegalia se solicita reportados en la literatura.
inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina
M (IgM) para Herpes virus tipo I, Herpes
virus tipo II, Toxoplasma, Rubeola y Referencias
Citomegalovirus; por otra parte se solicita
IgG para Treponema padillum, Elisa para 1. Niemann: Ein unbekanntes
VIH, Hepatitis A y B cuyos resultados son Krankheitsbild. Jahrbuch fr
reportados como negativos. A su vez se Kinderheilkunde, Berln, N F, 1914.
realizaron 3 aspirados de medula sea sin Volume 79: 1-10.
evidencia de patologa significativa. Otros 2. L. Pick: Der Morbus Gaucher und
exmenes como Inmunofluorescencia die ihm hnlichen Krankheiten (die
indirecta para lesihmania, mielocultivo para lipoidzellige Splenohepatomegalie
hongos y micobacterias, sangre oculta en Typus Niemann und die
heces, tomografa axial computarizada diabetische Lipoidzellenhypoplasie
cerebral, anticuerpos antinucleares (ANA), der Milz). Ergebnisse der Inneren
anticuerpos contra el citoplasma de los Medizin und Kinderheilkunde,
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Rev. Ped. Elec. [en lnea] 2009, Vol 6, N 2. ISSN 0718-0918
 Revista Pediatra Electrnica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clnico de Nios
Departamento de Pediatra y Ciruga Infantil Roberto Del Ro

Figuras y Tablas

Fig. 1. Metabolismo de los esfingolpidos y enfermedades resultantes segn el nivel de bloqueo

enzimtico. Modificado Rev Medicine. 2008;10(19):1263-71

Fig. 2 Patogenia de la Enfermedad de Niemann Pick

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Tabla 1: Caractersticas genticas de cada uno de los tipos de la enfermedad de Niemann

Pick

CARACTERISTICAS NIEMANN PICK NIEMANN PICK NIEMANN PICK

GENETICAS TIPO A TIPO B TIPO C
Alteracin gentica Desorden allico Desorden allico Desorden causado
causado por causado por por mutaciones de
mutaciones en el mutaciones en el los genes NPC1 y/o
gen esfingomielina gen esfingomielina NPC2
fosfodiesterasa-1 fosfodiesterasa-1
(SMPD1) (SMPD1)
Alteracin bioqumica Deficiencia de la Deficiencia de la Alteracin del
actividad de la actividad de la metabolismo celular
esfingomielinasa esfingomielinasa y transporte de las
cida. cida. lipoprotenas de
baja densidad
(LDL)
Sustancia acumulada Esfingomielina Esfingomielina Derivados del
colesterol LDL

Tabla 2: Diagnstico de la Enfermedad de Niemann Pick

DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK

ENFERMEDAD NIEMANN PICK NIEMANN PICK TIPO B NIEMANN PICK TIPO C
TIPO A
EDAD DE Inicio temprano (en Aparicin tarda (al inicio A cualquier edad
APARICION los 3 primeros aos de la adolescencia)
de vida)
DIAGNOSTICO 1. Hepatoespleno 4. Hepatosplenomegalia Los recin nacidos pueden
CLINICO megalia con trombocitopenia presentar ascitis, pruebas de
2. Enfermedad 5. Enfermedad pulmonar funcin heptica alteradas,
pulmonar intersticial ictericia prolongada, e infiltrados
intersticial 6. Anormalidades en los pulmonares.
3. Mancha lpidos, en particular, Los lactantes pueden
macular rojo disminucin de la presentar hipotona persistente.
cereza concentracin srica de En la primera infancia es
4. Retraso en el colesterol HDL, comn la
desarrollo aumento del colesterol hepatoesplenomegalia.
LDL, e A finales de la infancia pueden
hipertrigliceridemia presentar parlisis de la mirada
vertical, ataxia cerebelosa,
distona, catapleja y
convulsiones gelsticas.
En adultos, la demencia,
depresin, enfermedad bipolar o
esquizofrenia puede ser la nica
sintomatologa

DIAGNOSTICO Deficiencia de Deficiencia de Clulas espumosas e

BIOQUIMICO esfingomielinasa esfingomielinasa cida histiocitos azul mar en mdula
cida en leucocitos en leucocitos y en sea.
y en fibroblastos de fibroblastos de piel Acumulacin de colesterol
piel libre intralisosomal en
fibroblastos (test filipina)

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