Bebidas azucaradas y el riesgo gentico de la obesidad

Qibin Qi, Ph.D., Audrey Y. Chu, Ph.D., Jae H. Kang, Sc.D., Majken K. Jensen, Ph.D.,
Gary C. Curhan, Sc.D., Louis R . Pasquale, MD, Paul M. Ridker, MD, MPH, David J.
Hunter, MB, BS, Sc.D., Walter C. Willett, MD, Dr.PH, Eric B. Rimm, Sc.D., Daniel I.
Chasman, Ph.D., Frank B. Hu, MD, Ph.D., y Qi Lu, MD, Ph.D.
N Engl J Med 2012; 367:1387-1396 11 de octubre 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203039
 La obesidad se ha convertido en una importante amenaza para la salud pblica en
todo el mundo. Los dramticos cambios en la dieta y estilo de vida durante las ltimas tres
dcadas se cree que han desempeado un papel clave en el desencadenamiento de la
epidemia de obesidad. En los ltimos aos, a gran escala Los estudios de asociacin
genmica han identificado con xito varios loci asociados con el ndice de masa corporal
(IMC), estos loci consisten en variantes comnmente distribuidas que determinan la
susceptibilidad general a la obesidad.

Un meta-anlisis de estudios de asociacin genmica ha establecido que 32 loci

estn asociados con ndice de masa corporal en un nivel de significacin genmica. Sin
embargo, pocos estudios han examinado la interaccin entre los factores ambientales y la
predisposicin gentica a la adiposidad.

Durante los ltimos 30 aos, el consumo de bebidas endulzadas con azcar se ha

incrementado dramticamente. Pruebas convincentes apoya una relacin positiva entre el
consumo de bebidas azucaradas y el riesgo de obesidad. Los patrones temporales en el
aumento del consumo de estas bebidas han sido paralelos al aumento de la prevalencia de la
obesidad.
En los Estados Unidos, tanto en el consumo de bebidas endulzadas con azcar y la
prevalencia de la obesidad se han duplicado desde finales de 1970 por lo tanto, la hiptesis
de que un alto consumo de azcar bebidas endulzadas con influiran en la asociacin entre
la predisposicin gentica y la adiposidad.

Para probar esta hiptesis, se utilizaron los datos longitudinales para examinar la
interaccin entre el consumo de bebidas endulzadas con azcar y una puntuacin-
predisposicin gentica, que se calcul sobre la base de los 32 loci que tienen una
asociacin establecida con el IMC, en relacin con ndice de masa corporal y la obesidad
incidente en mujeres y hombres de dos cohortes prospectivas: el Estudio de Salud de las
Enfermeras (NHS) y el Health Professionals Follow-up Study (HPFS). Hemos replicado el
anlisis en una gran cohorte prospectiva, independiente del Genoma Estudio de la Salud de
la Mujer (WGHS).
MTODOS

Poblacin de estudio

El NHS es un estudio de cohortes prospectivo de 121,700 enfermeras registradas

que tenan 30 a 55 aos de edad al inicio del estudio en 1976. El HPFS es un estudio de
cohortes prospectivo de 51.529 profesionales de la salud masculina de los Estados Unidos
que eran de 40 a 75 aos de edad al inicio del estudio en 1986. Los participantes
completaron cuestionarios de frecuencia de alimentos cada 4 aos.
Para este anlisis, se utiliz 1980 como lnea de base para el NHS y 1986 como la
lnea de base para el HPFS, cuando se obtuvieron los primeros datos de la dieta. El anlisis
actual incluy a 6.934 mujeres inicialmente sanas y 4.423 hombres inicialmente sanos de
ascendencia europea para quienes el genotipo de datos basados en estudios de asociacin
genmica estaba disponible.
Los WGHS tratan de un estudio prospectivo de cohortes de mujeres inicialmente
sanas de Estados Unidos. Los participantes del estudio eran profesionales de la salud que
fueron de 45 aos de edad o ms y no tienen ninguna enfermedad principal crnica en el
perodo de 1992 a 1995. Un total de 21.740 mujeres que haban confirmado ascendencia
europea auto-reporte, para los que el genotipo de datos y las respuestas a los cuestionarios
de frecuencia de alimentos estaban disponibles, y que no tenan diabetes al inicio del
estudio fueron incluidas en el anlisis actual.

El presente estudio fue aprobado por las juntas de revisin institucional local. Todos
los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para el NHS, HPFS o
GTH, el consentimiento informado por escrito para el presente estudio no se requiere
adicionalmente. Una descripcin ms detallada de los mtodos que est disponible en
el anexo complementario , disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org.

Evaluacin de la ingesta de bebidas

Se utiliz cuestionarios de frecuencia de alimentos semicuantitativo similares para

evaluar la ingesta de alimentos y bebidas en las tres cohortes. Para las bebidas endulzadas
con azcar, se incluyeron colas con cafena, bebidas gaseosas sin cafena, bebidas gaseosas
a la cola, y las bebidas azucaradas carbonatadas (ponches de frutas, limonadas u otras
bebidas de frutas). Bebidas artificialmente endulzadas incluyen cafena, sin cafena, y
bebidas bajas en caloras no carbonatadas. La reproducibilidad y validez de los
cuestionarios de frecuencia de alimentos se han descrito en otra parte.

Evaluacin del IMC y covariables

En el NHS y HPFS, la altura y el peso corporal se evaluaron por medio de un

cuestionario al inicio del estudio, y el peso se pidi a cada cuestionario de
seguimiento. Pesos Auto-reporte estn altamente correlacionados con los pesos medidos (r
= 0,97 para hombres y mujeres). El IMC fue calculado como el peso en kilogramos
dividido por el cuadrado de la altura en metros.

Los participantes con un IMC de 30 o ms se clasifican como obesos. Informacin

sobre el estilo de vida se deriva de cuestionarios bienales. La validez de la altura, el peso
corporal, y los datos de actividad fsica se ha descrito anteriormente. Calidad de la dieta se
evalu con el uso de la alimentacin saludable alternativa ndice (con puntuaciones que van
desde 2,5 hasta 87,5 y las puntuaciones altas indican una dieta ms saludable).

En los WGHS, el peso y la actividad fsica se evalu por medio de la lnea de base y
el seguimiento de los cuestionarios. Informacin sobre el historial mdico y otra dieta y los
factores de estilo de vida se obtuvieron a partir de cuestionarios al inicio del estudio.

Genotipificacin

Hemos seleccionado 32 polimorfismos de un solo nucletido (SNPs) que

representan todos los 32 loci que se sabe que estn asociados con el IMC. genotipado de
SNP y la imputacin se han descrito en detalle en otra parte. La mayora de los SNPs se
genotipo o tena una puntuacin de calidad alta imputacin (r 2 0,8), segn la evaluacin
con el uso de software de MACH, la versin 1.0.16 (Centro de Gentica de Estadstica de la
Universidad de Michigan)

Predisposicin gentica-Score

La puntuacin-predisposicin gentica se calcul sobre la base de la 32 SNPs con el

uso de un mtodo de ponderacin se inform anteriormente; las puntuaciones van de 0 a 64,
con las puntuaciones ms altas indican una predisposicin gentica a la obesidad ms alta.
Cada SNP fue ponderada de acuerdo con su tamao del efecto relativo (coeficiente ).
 Para obtener un tamao del efecto ms exacta y precisa de cada SNP en el IMC,
utilizamos coeficientes derivados de un meta-anlisis de estudios con un total de
aproximadamente 126.000 personas. Se reajustarn la puntuacin ponderada para reflejar el
nmero de alelos de riesgo: cada uno punto de la puntuacin predisposicin gentica
corresponde a un alelo de riesgo.

Anlisis estadstico

Para reducir al mnimo la causalidad inversa en el NHS y HPFS, se analizaron los

datos de forma prospectiva con la evaluacin de la ingesta de bebidas 4 aos antes de la
evaluacin de la IMC.Modelos lineales generalizados con el anlisis de medidas repetidas
se aplicaron para estimar la diferencia en el IMC por cada incremento de 10 alelos de riesgo,
estratificados de acuerdo a las cuatro categoras de la ingesta de bebidas (menos de una
porcin al mes, de una a cuatro porciones por mes, entre dos y seis porciones por semana, y
una o ms porciones al da).

Modelos de Cox de riesgos proporcionales fueron utilizados para estimar el riesgo

relativo, por cada incremento de 10 alelos de riesgo, que la obesidad se desarrollara
durante el seguimiento (en intervalos de 4 aos), estratificados de acuerdo a las cuatro
categoras de consumo de bebidas endulzadas con azcar. Los participantes que eran
obesos al inicio del estudio fueron excluidos de este anlisis. Los efectos de las
interacciones entre el marcador gentico-predisposicin y la ingesta de bebidas en el IMC o
el riesgo de la obesidad se ensayaron mediante la inclusin de los respectivos trminos de
interaccin en los modelos (por ejemplo, endulzada con azcar ingesta de bebidas
puntuacin de predisposicin gentica-).

Los anlisis se repitieron en la cohorte WGHS para replicar los resultados en las
cohortes del NHS y HPFS. Se utiliz un anlisis de componentes principales para calcular
los vectores propios que indican estratificacin de la poblacin en la cohorte
WGHS. Tambin se utilizaron modelos lineales generales para estimar diferencias en el
IMC asociado con una porcin por da de una bebida endulzada con azcar de acuerdo con
los cuartiles de la gentica- puntuacin de predisposicin en cada cohorte.

Los hallazgos de los cohortes se combinaron mediante, efectos fijos varianza

inversa ponderados metanlisis. Todos los valores de P reportados son nominales y de dos
caras. Los anlisis estadsticos se realizaron con el uso de software SAS, versin 9.1 (SAS
Institute), o software de I, versin 2.13.0 (R Foundation).
RESULTADOS

Caractersticas basales de las tres cohortes

Al inicio del estudio, la media ( SD) la ingesta de bebidas azucaradas fueron 0,33
0,70, 0,32 0,56 y 0,26 0,57 porciones por da de la cohorte NHS (en 1980), la cohorte
HPFS (en 1986), y las cohorte WGHS (en 1992), respectivamente. El consumo de lnea de
base se asoci positivamente con el IMC en las tres cohortes (P <0,001, P = 0,007 y P
<0,001 en el NHS, HPFS y WGHS cohortes, respectivamente).
Adems, en comparacin con los participantes con una menor ingesta de bebidas
endulzadas con azcar, los que tienen un mayor consumo eran ms jvenes y tienden a
tener niveles ms bajos de consumo de alcohol, la actividad fsica y la ingesta de bebidas
endulzadas artificialmente y una puntuacin ms baja en la Alternativa ndice de
Alimentacin Saludable, sino que tambin tuvo un consumo total de energa superior.
La puntuacin gentica predisposicin oscil entre 13 y 43 aos, y las puntuaciones
medias en el NHS, HPFS y WGHS cohortes fueron 29.1 3.9, 29.2 3.9 y 29.1 3.8,
respectivamente. Las puntuaciones de predisposicin gentica mostraron distribuciones
normales similares en los tres grupos). Como era de esperar, en todos los grupos, los
participantes con una puntuacin mayor predisposicin gentica tenan un IMC ms alto (P
<0,001 para todas las cohortes)
Predisposicin gentica y el IMC segn la ingesta de bebidas

En la cohorte del NHS y HPFS, la asociacin gentica con el IMC fue mayor entre
los participantes con un mayor consumo de bebidas azucaradas que entre aquellos con una
ingesta inferior .

No se observ una heterogeneidad significativa en el efecto de la interaccin entre

las dos cohortes (P = 0,75 para la heterogeneidad). En los resultados agrupados para las
mujeres y los hombres, el aumento de ndice de masa corporal para un incremento de 10
alelos de riesgo fueron 1,00 para un consumo de menos de una porcin al mes, 1,20 de uno
a cuatro porciones por mes, 1,37 de dos a seis porciones por semana, y de 1,85 para una o
ms porciones por da (P <0,001 para la interaccin).
Adems del ajuste para los factores dietticos y de estilo de vida y la ingesta total
de energa no cambi los resultados.
Teniendo en cuenta el fuerte efecto de la FTO (la masa grasa y el gen relacionado
con la obesidad) loci en el IMC, se realiz un anlisis de sensibilidad que excluy
el FTO variante gentica en el clculo de la puntuacin de la predisposicin gentica, y los
resultados fueron similares (P <0,001 para la interaccin en los datos agrupados). Adems,
un anlisis de sensibilidad se realiz con el uso de datos de seguimiento hasta el ao 2006
de la NHS y las cohortes HPFS, lo que produjo un patrn de interaccin similar pero ms
dbil (P = 0,006 para la interaccin de los datos agrupados).
Por el contrario, no encontr una interaccin significativa entre el consumo de
bebidas endulzadas artificialmente y la puntuacin de predisposicin gentica en relacin
con el IMC (p = 0,83 para la interaccin).
A continuacin realiz anlisis similares con los datos de 21.740 mujeres de las
WGHS. En estos anlisis, la asociacin por cada incremento de 10 alelos de riesgo se
registr un aumento en el IMC de 1,39, 1,64, 1,90 y 2,53 en las cuatro categoras de
consumo (P = 0,001 para la interaccin), con ajuste por edad, regin geogrfica, vectores
propios (derivada de los estudios de asociacin genmica)

Predisposicin gentica y el riesgo de obesidad De acuerdo con la ingesta de bebidas

En el NHS, hubo 1.107 casos incidentes de la obesidad entre 6.402 mujeres

inicialmente no obesos durante 18 aos de seguimiento (1980-1998), y en el HPFS, hubo
297 casos incidentes de la obesidad entre los 3.889 hombres inicialmente no obesos durante
12 aos de seguimiento (1986 a 1998).
Hubo una interaccin significativa entre el consumo de bebidas endulzadas con
azcar y la puntuacin de predisposicin gentica en relacin con el riesgo de obesidad
incidente entre las mujeres del NHS (P = 0,03 para la interaccin).
Se observ un patrn de interaccin significativa entre los hombres en el HPFS (P =
0,20 para la interaccin), pero no hubo heterogeneidad significativa en los resultados de
estos dos grupos (P = 0,84 para la heterogeneidad).
 En los resultados combinados de la NHS y las cohortes HPFS los riesgos relativos
de la obesidad incidente para cada incremento de 10 alelos de riesgo fueron 1,19 (intervalo
de confianza del 95% [IC]: 0,90 a 1,59) para un consumo de bebidas endulzadas con azcar
de menos de una porcin al mes, 1,67 (IC del 95%: 1,28 a 2,16) de uno a cuatro porciones
por meses, 1,58 (IC 95%, 1,01-2,47) de dos a seis porciones por semana y 5,06 (IC del
95%: 1,66 a 15,5) para una o ms porciones al da (P = 0,02 para la interaccin). Los
resultados fueron similares en el grupo WGHS

En la que 2.280 mujeres (de 18 127 mujeres que eran obesos al inicio del estudio) se
convirtieron en obesos durante 6 aos de seguimiento (1992-1998). A travs de las cuatro
categoras de consumo, los riesgos relativos de la obesidad incidentes por cada incremento
de 10 alelos de riesgo fueron 1.40.
No se observ una heterogeneidad significativa entre los tres grupos (P = 0,38 para
la heterogeneidad). Luego combinamos los resultados de las tres cohortes, y de los riesgos
relativos agrupados de obesidad incidentes por cada incremento de 10 alelos de riesgo
fueron 1,35 (IC del 95%: 1,18 a 1,54), 1,59 (IC del 95% 1,33 a 1,91), 1,56 (IC del 95%,
1,26 a 1,92), y 3,35 (IC del 95%, 2.22 a 5.5) a travs de las cuatro categoras de la ingesta
(P <0,001 para la interaccin).

Ingesta de bebidas y el IMC Segn Predisposicin Gentica

Tambin se examin la asociacin entre la ingesta de bebidas azucaradas y el IMC

segn los cuartiles de la puntuacin de predisposicin gentica.

El incremento del IMC asociado con una porcin de una bebida endulzada con
azcar por da aument constantemente a travs de los cuartiles de la puntuacin
predisposicin gentica en las tres cohortes.
No se observ una heterogeneidad significativa entre los tres grupos (p = 0,12 para
la heterogeneidad). En los resultados agrupados de los tres grupos, la asociacin entre el
consumo (una porcin de una bebida endulzada con azcar por da) y el IMC fue ms fuerte
entre las personas con una puntuacin de predisposicin gentica en el cuartil ms alto
(coeficiente [ DE], 0,44 0,15, p = 0,003) que en aquellos con una puntuacin de
predisposicin gentica en el cuartil (coeficiente ms bajo, -0,07 0,08, p = 0,36) (P
<0.001 para la interaccin).
DISCUSIN

En dos cohortes prospectivos de las mujeres y los hombres de Estados Unidos, se

encontr que un mayor consumo de bebidas endulzadas con azcar se asoci con una
predisposicin gentica ms pronunciada a un ndice de masa corporal elevado y un
aumento del riesgo de la obesidad.Los resultados se repitieron ms de una gran cohorte
independiente de las mujeres estadounidenses.
En las tres cohortes, los efectos genticos combinados con BMI y el riesgo de
obesidad entre las personas que consumen una o ms porciones de bebidas azucaradas al
da fueron aproximadamente dos veces mayor que aquellos de entre personas que
consuman menos de una porcin al mes.
Estos datos sugieren que las personas con mayor consumo de bebidas endulzadas
con azcar pueden ser ms susceptibles a los efectos genticos sobre la adiposidad.Visto de
otra manera, las personas con una mayor predisposicin gentica a la obesidad parecen ser
ms susceptibles a los efectos nocivos de bebidas endulzadas con azcar en IMC.
Nuestros hallazgos subrayan an ms la necesidad de probar las intervenciones que
reducen la ingesta de bebidas azucaradas como un medio de reducir el riesgo de obesidad y
enfermedades relacionadas.
Nuestro estudio muestra una interaccin significativa entre un factor importante
para la dieta, la ingesta de bebidas endulzadas con azcar, y una puntuacin de
predisposicin gentica, en relacin con el IMC y el riesgo de obesidad.
La mayora de los estudios que han investigado las interacciones gen-ambiente en
relacin con la obesidad se han centrado en un solo lugar, FTO, y la actividad fsica;. y han
arrojado resultados inconsistentes .
Principales razones de los resultados contradictorios incluir pequeas muestras en
estudios previos y el pequeo efecto de una sola variante gentica. Recientemente, un meta-
anlisis con una muestra grande (218.166 personas) valid una modesta interaccin entre la
actividad fsica y la FTO variantes en relacin con el riesgo de obesidad.
En el presente anlisis, se calcul una puntuacin de predisposicin gentica, que se
compone de mltiples variantes genticas, que se ha convertido en el mtodo preferido en
los anlisis de las interacciones entre genes y medio ambiente.
Como era de esperar, debido al modesto efecto de cada SNP en el IMC, la mayora
de los SNPs no mostraron interacciones significativas con el consumo de bebidas
endulzadas con azcar en relacin con el IMC.
Por otra parte, el anlisis prospectivo minimiza el potencial causalidad inversa que
es ms probable que ocurra en los estudios transversales, y en el anlisis de medidas
repetidas con el uso de los datos recogidos longitudinalmente representado hbitos
alimenticios a largo plazo, el error aleatorio de medicin reducido y mejorado la robustez
de nuestros resultados.Los resultados altamente consistentes fueron replicados en una
cohorte independiente grande, comprobar la fiabilidad de nuestros resultados.
Numerosos estudios han demostrado una asociacin positiva entre el consumo de
bebidas endulzadas con azcar, la obesidad y las enfermedades cardiometablicas
relacionadas.
Como se inform en este nmero de la otra parte, dos estudios de intervencin
aleatorizados muestran que una reduccin en el consumo de azcar bebidas azucaradas y un
reemplazo de bebidas azucaradas con las bebidas azucaradas no calricas reducen la
ganancia de peso en los nios.
Aunque se justifica una prueba ms, estos datos apoyan una relacin causal entre el
consumo de bebidas endulzadas con azcar, aumento de peso y el riesgo de la obesidad. El
hallazgo actual de que los efectos genticos sobre la adiposidad son ms fuertes en las
personas con la ingesta ms alta que en aquellos con menor ingesta proporciona
informacin til sobre el papel de las bebidas endulzadas con azcar en desencadenar la
obesidad, el aumento del consumo podra contribuir a la epidemia de la obesidad mediante
la interaccin con la gentica predisposicin a IMC elevado. Desde otra perspectiva, las
personas con una mayor predisposicin gentica pueden ser ms susceptibles a los efectos
inductores de la obesidad de bebidas endulzadas con azcar.
La ingesta de bebidas endulzadas con azcar contribuye a la obesidad a travs de
varios mecanismos potenciales, incluyendo un alto contenido calrico con bajo la saciedad
y la compensacin incompleta de estas caloras lquidas, lo que resulta en un aumento de la
ingesta total de energa.
Adems, debido a las grandes cantidades de hidratos de carbono de rpida absorcin
en las bebidas endulzadas con azcar, mayor consumo puede aumentar los riesgos de la
resistencia a la insulina, la disfuncin de las clulas beta, la inflamacin, la adiposidad
visceral, y otros trastornos metablicos.
Sin embargo, no est claro si estos factores vincular la ingesta de bebidas
azucaradas a la obesidad modificar el efecto gentico, que representan las interacciones
observadas. Debido a que las funciones biolgica de la mayora establecidos loci IMC
asociados son en gran parte desconocido.
Es necesario aclarar en futuros estudios de los mecanismos subyacentes de la
interaccin entre el consumo de bebidas endulzadas con azcar y una predisposicin
gentica a la elevada adiposidad u obesidad.
Los principales puntos fuertes de este estudio incluyen el diseo prospectivo, la gran
muestra, el uso de medidas repetidas de azucaradas ingesta de bebidas y el IMC, la amplia
cobertura de lo establecido IMC asociados factores genticos, y la replicacin de los
resultados entre los tres grupos. Varias limitaciones deben ser reconocidas. Los errores de
medicin en el consumo de bebidas endulzadas con azcar y otros factores dietticos son
inevitables, pero los cuestionarios de frecuencia de alimentos han sido ampliamente
validados.
Adems, el peso de la percepcin subjetiva y la altura de nuestras cohortes
resultaron ser altamente confiable. A pesar de que el estilo de vida ajustado por varios
importantes y los factores dietticos en el anlisis, la posibilidad de confusin por factores
no medidos o desconocido no pudo ser totalmente eliminado.
La proporcin de la ingesta total de energa derivada de bebidas azucaradas no fue
evaluada. Nuestra puntuacin gentica predisposicin captur la informacin combinada de
todos los loci IMC asociadas establecidas que han sido identificados hasta la fecha, pero
representa slo una pequea cantidad de variacin en el IMC.
Nuestras cohortes del estudio se limitan a personas de ascendencia europea, y se
desconoce si los resultados pueden generalizarse a otros grupos tnicos.
En conclusin, nuestros datos proporcionan una evidencia consistente de tres grupos
separados que un mayor consumo de bebidas azucaradas se asocia con una predisposicin
gentica ms pronunciada de IMC elevado y el riesgo de obesidad entre las mujeres y los
hombres.