UNIVERSIDAD DE CONCEPCIN

Facultad de ciencias veterinarias

Departamento de ciencias clnicas

Funcin de las protenas que participan en la coagulacin sangunea e

intoxicacin por rodenticidas

GABRIELA ARCE - MATAS AGUILERA

PAMELA CORVALN JAIME RIQUELME

BIOQUMICA

CAMPUS CHILLN
I. INTRODUCCIN

La sangre es un factor clave para la oxigenacin y el transporte de

nutrientes a todos los tejidos del organismo. La hemostasis es el
mantenimiento de la integridad vascular y la fluidez sangunea, que es
necesaria para la funcin normal de la sangre (Day et al, 2012). Al
lesionarse un vaso sanguneo es necesario evitar o minimizar la perdida de
sangre mediante la rpida formacin de un cogulo en la lesin, que se
consigue por dos mecanismos que interactan en conjunto:
- La hemostasia primaria es la interaccin entre las plaquetas y el
endotelio vascular lesionado, para formar un tapn de plaquetas en el
lugar de la lesin (Hawiger, 1990). Este proceso se lleva a cabo por
componentes necesarios tales como el endotelio vascular, el factor de
von Willebrand y las plaquetas.
- La hemostasia secundaria es el proceso de coagulacin de la sangre
(Mann, 1999) que se divide en una va extrnseca, intrnseca y la va
comn. Este proceso necesita de componentes como la superficie
fosfolipidica negativamente cargada, calcio ionizado, factor tisular,
factores de activacin por contacto, F XI, factores de coagulacin
dependientes de vitamina K, cofactores F VIII y F V, fibringeno y el F
XIII.

Los desordenes adquiridos hemostticos ms comunes que se encuentran

los clnicos veterinarios son los envenenamientos por rodenticidas
anticoagulantes que inhiben el proceso enzimtico que regenera la forma
activa hidroquinona de la vitamina k, predominantemente va inhibicin de
la reaccin epxido reductasa (Mount y Feldman, 1982).
 Los rodenticidas anticoagulantes originales, se desarrollaron
comercialmente en los aos 40, son conocidos como raticidas de primera
generacin que se dividen en el grupo de las hidroxicumarinas y el grupo de
las indandionas. Con los aos, la poblacin de roedores desarrollo
resistencia a los raticidas de primera generacin, se crearon nuevas formas
de hidroxicumarinas mucho ms toxicas, estos raticidas son conocidos
como de segunda generacin (Day et al, 2012).

II. OBJETIVOS

Reconocer las protenas que participan en la cascada de coagulacin

sangunea
Comprender la importancia de la bioqumica en la coagulacin sangunea
Identificar como afectan los rodenticidas el proceso de coagulacin
III. DESARROLLO

Factores de coagulacin sangunea

Los factores de coagulacin representan el orden de accin de los distintos

elementos celulares y proteicos encargadas de formar un coagulo, que consiste
en un tipo de hemostasia (hemostasia secundaria) que consiste en la formacin de
un tapn plaquetario, donde adems acta la fibrina. Estos cogulos consisten
principalmente en la unin de plaquetas donde est la ruptura del vaso sanguneo.
Las plaquetas forman un tapn, unindose a la pared del vaso sanguneo
mediante el colgeno de esta, la fibrina se une al tapn plaquetario, para darle
ms estabilidad, este proceso de unin de la fibrina se denomina trombo.

Los factores de coagulacin, tanto proteicos como celulares se encuentran

inactivos, circulando en el plasma o en el sub endotelio donde ocurre la ruptura del
vaso sanguneo

Los factores de coagulacin se describen segn su orden de descubrimiento,

no por el orden de accin en el mecanismo de la coagulacin

El factor VI an no se describe.
 Algunos de los factores de coagulacin son zimgenos, es decir, son
precursores enzimticos, ya que no catalizan ninguna reaccin, pero al realizar un
cambio en su estructura generando un centro activo donde pueden realizar
procesos enzimticos, en ese momento pasan a ser enzimas activas.

Las serina proteasas son hidrolasas, las cuales degradan sus enlaces
peptdicos, utilizando la serina en su centro activo, para cambiar su estructura.

Los factores de coagulacin zimgenos de serina proteasa cambian su

estructura dependiendo del estado del medio, es decir, frente a un estmulo se
transforman en enzimas activas e inician con los procesos de sntesis necesarios
para formar la coagulacin

Factores dependientes de la vitamina K:

Los factores II, VII, IX y X, adems de las protenas reguladoras C y S. Todas

tienen estructuras similares en sus regiones con cierta homologa y contienen de
10 a 12 residuos Glu, los cuales son carboxilados a cido -carboxiglutmico y, en
presencia de vitamina K, son importantes para la unin del Ca y necesarios para la
interaccin de estas protenas vitamina K dependientes con membranas
plaquetarias.

En caso de un dficit de vitamina K los factores sern sintetizados de igual

forma, solo que estarn incompletos. Al no tener la vitamina K no podrn realizar
la unin de calcio con cido-carboxiglutamico.

Adems estn los factores no dependientes de vitamina K, pero como los

factores actan en conjunto, al no funcionar los factores II, VII, IX y X no se podr
completar la coagulacin de manera correcta.
Cofactores

Se dividen en dos grupos, procofactores plasmticos y procofactores celulares.

Dentro de los procofactores plasmticos se encuentra el factor V y VIII, estos
tienen propiedades similares, el factor V circula como protena monomerica,
mientras que el factor VIII circula con el factor de von Willebrand, una vez se
activan cambian su forma, se disocian por protelisis de sus uniones peptdicas.
Ambos son activados por la trombina, se convierten en factores formando parte de
otros complejos, como el X-asa (Factor VIII) y el II-asa (Factor V), en la superficie
de las plaquetas. El 25% del factor V se encuentra en los alfa grnulos de las
plaquetas.

Los procofactores celulares son constituidos principalmente por el factor tisular

y la trombomodulina, el factor tisular es una protena especfica, presente en las
membranas de clulas endoteliales y monocitos, este factor no se encuentra en la
circulacin. A diferencia de los otros factores, el factor tisular no requiere ningn
proceso de activacin para poder realizar su actividad, solamente necesita entrar
en contacto con el factor VII. Una vez se une el factor tisular al factor VII comienza
la coagulacin plasmtica.

La trombomodulina es el nico de los factores que acta como anticoagulante,

activando la protena C.
 Hemostasia y Trombosis

La hemostasia es la interrupcin de la hemorragia por un vaso cortado o roto,

mientras que la trombosis ocurre cuando el endotelio que reviste los vasos
sanguneos se daa o elimina. Estos procesos comprenden vasos sanguneos,
agregacin plaquetaria y protenas plasmticas que causan la formacin
plaquetaria y de fibrina.

En la hemostasia hay vasoconstriccin del vaso lesionado, lo que disminuye el

flujo sanguneo. Estas comparten tres fases:

Agregado Plaquetario, donde las plaquetas se unen al colgeno en el

sitio de la lesin, formando tromboxano A2, liberando ADP que activara
otras plaquetas que fluyen ah.
La formacin de la red de fibrina se une al agregado plaquetario,
formando un tapn hemosttico ms estable o trombo en el caso de
trombosis.
Disolucin parcial o completa del tapn hemosttico o trombo por la
plasmina.

Para la formacin de coagulo de fibrina participan dos vas: extrnseca e

intrnseca.

En la va extrnseca ocurre la formacin del coagulo de fibrina, mientras que la

va intrnseca es activada por cargas negativas in vitro.

Ambas vas llevan a la activacin de protrombina hacia trombina mediante la

enzima trombloplastina ubicada en los trombocitos, aqu acta el Ca++ actuando
como factor coenzimatico. Luego la trombina reacciona con el fibringeno
(protena del plasma sanguneo) dando como resultado una red de fibrina que
cubrir la hemorragia.
Va Extrnseca

Es la formacin del factor Xa cuando la sangre entra en contacto con el tejido

lesionado, aqu participan el factor tisular y los factores VII y X.

El factor tisular es una protena ubicada en los fibroblastos y otras clulas como
los monocitos, esta se activa al haber una lesin de un vaso que a su vez activa el
factor VII (proconvertina) sintetizado en el hgado, esta es activada por la
tromboplastina generando el factor VIIa que aumenta su actividad enzimtica para
activar el factor X (autoprotrombina III), y finalmente el factor X se divide formando
el factor Xa que es la que activara la protrombina a trombina.

Va Intrnseca

La activacin del factor Xa es donde las dos vas convergen, en esta va

participan los factores XII, XI, IX, VIII y X. El propsito de esta va es tambin dar
origen del factor Xa que es divido por el complejo de tenasa.

El factor XII se activa hacia el factor XIIa a travs del contacto con superficies
extraas y por calicreina, formado este se activa el factor XI hacia XIa liberando
bradicinina (causa vasodilatacin). El factor XIa en presencia de Ca2+ activa el
factor IX hacia la serina proteasa factor IXa. As a su vez forma el factor Xa a
travs de la divisin del factor X.

El factor VII acta como receptor para los factores IXa y X sobre la superficie
plaquetaria. Este factor es activado por pequeas cantidades de trombina.

Va Comn

Llegando al punto donde se activa el factor X, donde ambas vas convergen.

Esta termina con la conversin de fibringeno a fibrina, as estabilizando el
coagulo.
Cascada de la Coagulacin

Se produce vasoconstriccin para disminuir la prdida de sangre, el colgeno

expuesto y el factor de von Willebrand (vWF) hacen que las plaquetas cambien su
forma y se adhieran a la lesin, estas liberan grnulos del citoplasma que
contienen serotonina (vasocontrictor), ADP y tromboxano A2. El ADP atrae ms
plaquetas al sitio y el tromboxano A2 produce degranulacin, agregacin
plaquetaria y vasoconstriccin, estos dos promueven adherencia plaquetaria
formando un tapn. Luego el tejido daado libera el factor III (tromboplastina) que
junto a los iones de Ca2+ activan el factor VII, producindose as la va extrnseca.
El factor XII activa al factor XI que a su vez activa el factor IX junto con el cofactor
VIII que inician la va intrnseca, tanto el factor VII como el IX promueven una
reaccin en cascada activando al factor X, este permite que el factor III, V, el Ca2+
y la tromboplastina (PF3) activen a la troprombina, en donde la convierte la
protrombina en trombina. La trombina convierte el fibringeno en fibrina, esta inicia
la formacin de una red, para luego el factor XIII promueva los enlaces covalentes
que estabilizan la fibrina, luego los eritrocitos se adhieren a la red para as formar
el coagulo.

La participacin de la aspirina inhibe la sntesis del tromboxano A2 por la

acetilacin irreversible de la ciclooxigenasa, que es requerida para la sntesis. El
tromboxano A2 permite la liberacin de grnulos para formar agregados
plaquetarios.

La participacin de la heparina junto a la antitrombina se une y causan un

complejo molecular inhibidor, estos exponen el lado activo para interactuar con las
proteasas y el factor activador. Estas dos forman un complejo e inactivan el factor
VIIa, el factor tisular, IXa, Xa y IIa que inhiben la coagulacin.
Rodenticidas

Los rodenticidas anticoagulantes actan inhibiendo el complejo enzimtico de

la vitamina K, esto puede conducir a deficiencia de la vitamina K activa, en menos
de 24 horas, tiempo tras el cual se puede producir potencialmente un deterioro en
la hemostasia secundaria el da despus de ingerir el anticoagulante,
dependiendo del tipo y la potencia del toxina ingerida.

Los signos clnicos que se pueden presentar tras la intoxicacin son:

- Equmosis de fcil aparicin, con sangrado ocasional nasal y oral.

- Sangre en deposiciones u orina.
- Excesivo sangrado ante mnimos cortes o abrasiones.
- Respiracin dificultosa.
- Boca plida y encas entumecidas.
- Anorexia, compromiso del estado general.
- Hematomas subcutneos.
- Hemotorax
- En casos ms severos puede haber hemorragia masiva, shock y coma.

En el diagnostico se debe medir el tiempo de protrombina, ya que este mide

las fallas que ocurren en la va extrnseca por la deficiencia de vitamina K en el
organismo.

El tratamiento se basa en administrar vitamina K en la dosis recomendada para

que los parmetros de coagulacin vuelvan a la normalidad, tambin puede que
los factores de coagulacin no se encuentren regenerados por lo que es bueno
hacer una transfusin de sangre. El lavado gstrico y la induccin de la emesis
para extraer el contenido del estomago es factible, pero es necesario monitoriar la
funcin hemosttica del animal por posible exposicin a la toxina.
IV. CONCLUSIN

Luego de haber realizado el siguiente informe se puede sintetizar que existen

dos vas que llevan a la formacin del cogulo de fibrina; la va extrnseca e
intrnseca, estas vas no son independientes como se crea. Ambas vas llevan a
la activacin de protrombina hacia trombina, la divisin catalizada por trombina,
del fibringeno; para formar el cogulo de fibrina.

Las concentraciones de trombina se deben controlarpuesto que pueden

formarse cogulos. Se debe controlar la formacin de fibrina o la activacin de
plaquetas.

La heparina aumenta la actividad de antitrombina, la cual inhibela trombina,

mientras que los anticoagulantes cumarinicos inhiben los factores de coagulacin
II, VII, IX y X, dependientes de vitamina K.

La fibrinlisis es regulada principalmente por la plasmina, igualmente la t-PA

recombinante y la estreptocinasa se usan para deshacer cogulos.

Las plaquetas son fundamentales en la formacin de tapones hemostticos o

trombos, participando en tres pasos importantes:

adherencia de colgeno expuesto en vasos sanguneos.

liberacin (exocitosis) del contenido de sus grnulos de almacenamiento.

Agregacin.

Las clulas endoteliales contribuyen a la regulacin general de la hemostasia y

la trombosis, sintetizan prostaciclina (inhibidor de la agregacin plaquetaria),
adems de sintetizar heparn sulfato (anticoagulante) y activadores del
plasmingeno, que pueden ayudar a disolver trombos. La Aspirina (cido
acetilsaliclico), inhibe la produccin de tromboxano A2.

Para el caso de la envenenacin con raticidas, los animales que presentan

episodios agudos de hemorragias importantes en cavidades corporales suelen
estar en shock hipovolmicos.
 El animal envenenado no suele presentar signos externos de hemorragia a
pesar de tener una disnea agua con peligro de muerte o shock hipovolmico, por
el contrario se presentan manifestaciones inesperadas como tos (hemorragias
pulmonares, mediastnicas, etc.) cojera (hemorragias articulares o musculares),
alteraciones neurolgicas (hemorragias del SNC).

Los animales que no presentan inmediatamente un shock hipovolmico,

desarrollan la tpica anemia aguda por la prdida de sangre.

Al igual que los raticidas anticoagulantes la sulfaquinoxalina es un potencial

inhibidor de la enzima epxido reductasa de la vitamina K.

Puesto que los factores de coagulacin de penden de la vitamina k estn

involucrados en todas las vas principales de la coagulacin, el envenenamiento
grave con raticidas normalmente provoca una prolongacin del tiempo de
protrombina en una fase (OSPT), el tiempo de coagulacin activado (ACT) y del
tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT).

El tratamiento especfico a la envenenacin (inhibicin de la vitamina K) sera

la administracin de vitamina K durante los das que la toxina este dentro del
paciente.
V. BIBLIOGRAFA
Murray R., Bender D., Botham K., Kennelly P., Weil P. (2013) Harper
Bioqumica Ilustrada. Mc Graw Hill.
Hawiger, J., Platelet- vessel wall interactions. Platelet adhesion and
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Journal of the American Veerinary Medical Association, 180 (1982), p.
1.354- 1356.
Day M., Mackin A., Littlewood J., Manual de Hematologa y Transfusin en
pequeos animals (2012) Lexus.