Es hora de cambiar el paradigma del tratamiento de diabetes tipo 2? S!

Los AR de GLP-1 deberan reemplazar la metformina en el

algoritmo de diabetes tipo 2
1. Muhammad Abdul-Ghani 1 , 2 y
2. Ralph A. DeFronzo 1
+Afiliaciones de autores
1. Autor correspondiente: Muhammad Abdul-Ghani, abdulghani@uthscsa.edu .
1. REVISTA. y RAD contribuy igualmente a este artculo.
Diabetes Care 2017 Aug; 40 (8): 1121 - 1127. https://doi.org/10.2337/dc16-2368

Abstracto
La mayora de las pautas de tratamiento, incluidas las de la Asociacin Americana de Diabetes / Asociacin Europea para el Estudio
de la Diabetes y la Federacin Internacional de Diabetes, sugieren que la metformina se utilice como terapia de primera lnea
despus de la dieta y el ejercicio. Esta recomendacin se basa en la cantidad considerable de pruebas que se han acumulado en los
ltimos 30 aos, pero tambin se apoya en bases clnicas basadas en la asequibilidad y la tolerabilidad de la metformina. Sin
embargo, sobre la base de la liberacin de nuevos agentes en el pasado reciente, algunos han sugerido que el enfoque moderno de
la gestin de la enfermedad debe basarse en la identificacin de su etiologa y la correccin de la etiologa alteraciones biolgicas
subyacentes. Es decir, debemos utilizar intervenciones que normalizan o al menos mejoran los trastornos reconocidos en la fisiologa
que impulsan la manifestacin clnica de la enfermedad, en esta circunstancia, la hiperglucemia. Por lo tanto, se argumenta que las
intervenciones teraputicas que se dirigen a la glucemia, pero no corregir los trastornos patognicos subyacentes, es poco probable
que produzcan un beneficio sostenido en el proceso de la enfermedad. En nuestro campo, hay un debate en evolucin sobre el
primer paso sugerido en la gestin de la diabetes y un llamamiento para un nuevo paradigma. Dada la controversia actual,
ofrecemos un debate punto a punto sobre este tema. En el punto narrativo que precede a la narracin de contrapunto, los
Dres. Abdul-Ghani y DeFronzo proporcionan su argumento de que un enfoque de tratamiento para la diabetes tipo 2 basado en
corregir las anomalas fisiopatolgicas subyacentes responsables del desarrollo de la hiperglucemia proporciona la mejor estrategia
teraputica. Tal enfoque requiere un cambio en la recomendacin para la terapia de primera lnea de la metformina a un agonista
del receptor GLP-1. En la narrativa de contrapunto que sigue a los Drs. Abdul-Ghani y la contribucin de DeFronzo, el Dr. Inzucchi
sostiene que, basndose en la amplia experiencia de la comunidad mdica y la demostrada eficacia, seguridad, bajo costo y
beneficios cardiovasculares, la metformina debe seguir siendo la "terapia de base" para todos los pacientes con diabetes tipo 2 ,
salvo contraindicaciones. Tal enfoque requiere un cambio en la recomendacin para la terapia de primera lnea de la metformina a
un agonista del receptor GLP-1. En la narrativa de contrapunto que sigue a los Drs. Abdul-Ghani y la contribucin de DeFronzo, el Dr.
Inzucchi sostiene que, basndose en la amplia experiencia de la comunidad mdica y la demostrada eficacia, seguridad, bajo costo y
beneficios cardiovasculares, la metformina debe seguir siendo la "terapia de base" para todos los pacientes con diabetes tipo 2 ,
salvo contraindicaciones. Tal enfoque requiere un cambio en la recomendacin para la terapia de primera lnea de la metformina a
un agonista del receptor GLP-1. En la narrativa de contrapunto que sigue a los Drs. Abdul-Ghani y la contribucin de DeFronzo, el Dr.
Inzucchi sostiene que, basndose en la amplia experiencia de la comunidad mdica y la demostrada eficacia, seguridad, bajo costo y
beneficios cardiovasculares, la metformina debe seguir siendo la "terapia de base" para todos los pacientes con diabetes tipo 2 ,
salvo contraindicaciones.
-William T. Cefalu
Chief Scientific, Medical & Mission Officer, Asociacin Americana de Diabetes
Introduccin
El enfoque moderno de la gestin de la enfermedad se basa en la identificacin de su etiologa y la correccin de los trastornos
patofisiolgicos subyacentes con intervenciones que mejoran / normalizan los defectos conocidos responsables de la manifestacin
clnica de la enfermedad, es decir, la hiperglucemia. Las intervenciones teraputicas que simplemente se dirigen a la hiperglucemia
pero no corrigen los trastornos patognicos subyacentes es poco probable que resulten en una reduccin sostenida de la
HbA 1c . Est bien establecido que la diabetes tipo 2 (DT2) es un trastorno metablico / cardiovascular complejo con al menos ocho
trastornos fisiopatolgicos distintos, denominado Ominoso Octeto ( 1). La hiperglucemia es una manifestacin de estas ocho
anomalas fisiopatolgicas. Sin embargo, el enfoque recomendado actualmente en la gestin de la DT2 se centra todava en reducir
la concentracin de glucosa en plasma en lugar de corregir las anomalas metablicas subyacentes que causan la hiperglucemia ( 2 -
4 ). Por lo tanto, no es sorprendente que las directrices teraputicas actuales ( 2 - 4 ) no resulten en una reduccin sostenida de
HbA 1c ( 5 - 8 ). En este punto-contrapunto, argumentamos que es hora de aplicar los conceptos modernos de la prctica clnica a la
gestin de la diabetes y la terapia de base en la fisiopatologa. De este modo, los agonistas del receptor de GLP-1 (RA de GLP-1),
que 1) corregir seis de los ocho componentes del Ominoso Octeto, 2 ) prevenir / revertir la progresiva progresin de la falla de las
clulas y aumentar la HbA 1c , y 3 ) disminuir el riesgo cardiovascular en la DT2 independientemente de su capacidad de disminuir
la glucosa ( 9 , 10 ) debe reemplazar la metformina como la terapia de primera lnea recomendada en pacientes diagnosticados
recientemente con diabetes mellitus.
Fisiopatologa de la DM2
La etiologa de la DT2 es compleja e implica mltiples trastornos fisiopatolgicos que involucran mltiples rganos ( 1 ) ( Fig. 1 ). La
resistencia a la insulina en el msculo esqueltico, el hgado y los adipocitos ( 11 - 15 ) y la disfuncin de las clulas ( 16 - 22 )
siguen siendo los principales defectos del ncleo responsables del desarrollo y progresin de la hiperglucemia. Resistencia a la
insulina tambin se asocia con mltiples anomalas metablicas, por ejemplo, hipertensin, dislipidemia, disfuncin endotelial,
estado procoagulante, la inflamacin y la obesidad visceral, que en conjunto se conocen como la resistencia a la insulina
(metablica) sndrome de ( 23 - 25). Cada componente individual del sndrome de resistencia a la insulina, as como la etiologa
molecular bsica de la resistencia a la insulina ( 25 ), est causalmente relacionado con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular
aterosclertica (ECV) y contribuye al aumento del riesgo de ECV en pacientes con DM2.

Figura 1
Los RA de GLP-1 corrigen seis componentes del Ominoso Octeto, mientras que la metformina corrige solo un componente.

Debido a la insuficiencia de clulas progresiva es el principal factor responsable del desarrollo y la progresin de la hiperglucemia
en pacientes T2D ( 1 , 16 - 19 ), slo terapias que frenen / inviertan la insuficiencia de las clulas progresiva ser eficaz en la
reduccin y el mantenimiento de HbA 1c en el nivel objetivo, e idealmente esto se debe lograr sin aumentar el riesgo de
hipoglucemia.
Adems de la resistencia a la insulina y la disfuncin de las clulas , el efecto de la incretina deteriorado en la DM2 juega un papel
importante en la progresin de la falla de las clulas y la hiperglucemia ( 26 , 27 ). Adems, los pacientes con DT2 tienen niveles
elevados de glucagn plasmtico en ayunas que no suprimen normalmente despus de una comida y aumentan la sensibilidad
heptica al glucagn ( 28 , 29 ), en parte debido a la resistencia a GLP-1 ( 26 , 30 ); estas anomalas fisiopatolgicas pueden revertirse
con la terapia con GLP-1 RA ( 26 , 31 ).

Acciones biolgicas de los RA GLP-1

La activacin de los receptores GLP-1 en la clula amplifica la secrecin de insulina estimulada por la glucosa, pero slo en
condiciones de hiperglucemia ( 26 , 32 ), mientras que en la clula GLP-1 suprime la secrecin de glucagn, lo que conduce a la
correccin de la hiperglucemia post- T2D ( 26 , 27 , 30 ). Las AR de GLP-1 mejoran la funcin de las clulas mejorando la capacidad
de respuesta de las clulas a la glucosa, es decir, mejorando la sensibilidad a la glucosa de las clulas ; este efecto beneficioso
sobre la clula se puede observar dentro de las 8 h despus de una sola inyeccin de GLP-1 RA (liraglutida) ( 33 ), se mantiene a los
3 meses (semaglutida) ( 34 ) y persiste durante al menos 3 aos (exenatide) ( 35). Por lo tanto, los RA GLP-1 producen una reduccin
rpida y duradera de la HbA 1c con bajo riesgo de hipoglucemia ( 36 , 37 ).
GLP-1 tambin ejerce mltiples acciones no glicmicas, todas las cuales mejoran el control metablico en pacientes con DT2 ( Tabla
1 ), incluyendo 1 ) Retraso del vaciamiento gstrico, lo que ralentiza la absorcin de la glucosa ingerida ( 32 ), 2 ) Supresin del
apetito, que promueve la prdida de peso ( 26 , 38 , 39 ), 3 ) reduccin del contenido de grasa heptica y visceral ( 40 ), lo que los
convierte en una intervencin atractiva para prevenir / revertir la enfermedad heptica grasa no alcohlica / esteatohepatitis no
alcohlica ( 41 ) y 4) prevencin de la nefropata diabtica en Liraglutida Efecto y Accin en la Diabetes: Evaluacin de Resultados de
Resultados Cardiovasculares - Una Evaluacin a Largo Plazo (LEADER) ( 42 ). Evidencia reciente sugiere que la estimulacin intestinal
de la secrecin de GLP-1 por las clulas L es un mecanismo importante a travs del cual la metformina suprime la produccin de
glucosa heptica ( 43 , 44 ).
 tabla 1
Acciones metablicas de las RA GLP-1

Pncreas

Potenciar la secrecin de insulina mediada por la glucosa

Preservar la funcin de las clulas / la falla inversa de las clulas

Inhibir la secrecin de glucagn de una manera dependiente de la glucosa

Sistema cardiovascular

Reducir MACE

Reducir la presin arterial sistlica

Reducir la presin capilar pulmonar

Aumento del rescate miocrdico despus del infarto de miocardio

Mejorar la disfuncin endotelial

GI

Vaciado gstrico lento

Inhibir la produccin de glucosa heptica

Disminuir el contenido de grasa heptica

Disminuir la grasa visceral

Sistema nervioso central

Suprimir el apetito

Rin

Preservar la funcin renal

Aumentar la excrecin de sodio

General

Promover la prdida de peso

GLP-1 RAs y CVD

La ECV es la principal causa de muerte en los pacientes con DM2 ( 45 ), representando el 80% de la mortalidad, y la DM2 se
considera mejor como un trastorno cardiometablico ( 25 , 46). Por lo tanto, reducir el riesgo de ECV es una alta prioridad en la
gestin de la DT2, y la reduccin de la presin arterial y la correccin de la dislipidemia diabtica son componentes esenciales del
tratamiento de la diabetes. La evidencia de que la hiperglucemia es un factor de riesgo dbil para las complicaciones
cardiovasculares y de mejorar el control de la glucosa tiene poco beneficio en el riesgo de enfermedad macrovascular (UKPDS),
Accin para el Control del Riesgo Cardiovascular en la Diabetes, Accin en Diabetes y Enfermedades Vasculares : Preterax y
Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE], Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT]), especialmente cuando est bien
establecido. Numerosos ensayos clnicos han demostrado que los frmacos antidiabticos que reducen la glucosa plasmtica sin
alterar otros factores de riesgo cardiovascular no reducen el riesgo de ECV en pacientes con DT2. A la inversa,9 , 10 ), pioglitazona
( 47 , 48 ) y SGLT2 ( 49 , 50 ), reducen significativamente los eventos cardiovasculares en la DT2 con ECV establecida. Por lo tanto,
estos agentes deben ser favorecida sobre los agentes que disminuyen la glucosa en plasma, pero no tienen efecto sobre factores de
riesgo cardiovascular o CVD, por ejemplo, sulfonilureas ( 51 , 52 ), inhibidores DPP-4 ( 53 - 55 ), y la insulina ( 56 ) ( Fig 2 ). Los RA de
GLP-1 han demostrado consistentemente reducir muchos factores de riesgo de ECV ( Tabla 2 ) ( 25 , 34 , 57 -60 ). Por lo tanto, no es
sorprendente que dos ensayos grandes, prospectivos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo ( 9 , 10) han demostrado
que la liraglutida y el semaglutida reducen significativamente la incidencia de MACE de 3 puntos (eventos cardiovasculares adversos
mayores), que incluye infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular, en un 13% y 24%,
respectivamente, CVD. A pesar del alto riesgo de ECV en las poblaciones de pacientes tanto en LEADER como en el Ensayo de
Evaluacin de Resultados Cardiovasculares y Otros Resultados a Largo Plazo con Semaglutida en Sujetos con Diabetes Tipo 2
(SUSTAIN-6), todos los factores de riesgo cardiovascular, colesterol, estaban bien controlados en la lnea de base, consistente con el
alto nmero de pacientes que reciban estatinas, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina y terapia
con aspirina. La adicin de la AR GLP-1 al tratamiento antidiabtico del paciente dio como resultado slo modestas reducciones en la
HbA1c (0,4%) y la presin arterial sistlica (~ 2-3 mmHg) en LEADER y SUSTAIN-6; estos efectos reductores de la glucosa y la presin
arterial son bastante modestos y es poco probable que expliquen el beneficio de la CVR de liraglutida y semaglutida. Esto sugiere
que los RA GLP-1 pueden tener una accin beneficiosa directa para retardar el proceso aterosclertico, independientemente de su
efecto para reducir la glucemia y mejorar los factores de riesgo cardiovascular tradicionales ( 59 ).

Figura 2
No todos los agentes antidiabetes son iguales en su capacidad para reducir el riesgo cardiovascular.

Tabla 2
Los beneficios de los RA GLP-1 superan con creces a los de la metformina

RA de GLP-1 Metformina

Los defectos fisiopatolgicos en la Corrige slo uno de los

DM2 (vase la figura 1 ) Corrige seis de los defectos defectos

Eficacia de reduccin de la glucosa Fuerte Fuerte

Durabilidad de la reduccin de
HbA 1c Fuerte Ninguna

Prdida de peso 3-4 kg 1-2 kg

Presin sangunea Reduccin de ~ 2 - 3 mmHg Neutral

 RA de GLP-1 Metformina

Reduce los triglicridos,

Perfil lipdico aumenta el colesterol HDL Neutral

Proteccin cardiovascular (MACE) Reduccin del 13-26% Neutral

Proteccin renal Reduccin en un 22% Neutral

Efectos secundarios del ~ 10- Efectos secundarios del ~ 10-

Tolerabilidad 15% GI 15% GI

Inyeccin subcutnea Administracin oral de una o

Dosificacin semanal dos veces al da

Costo Alto Bajo

La revisin anterior demuestra que las RA de GLP-1 corrigen directa o indirectamente seis de los ocho defectos fisiopatolgicos
responsables de la hiperglucemia en la DM2, mejoran los factores de riesgo cardiovascular y reducen la MACE en dos ensayos de
intervencin cardiovascular prospectivos grandes y bien diseados.

Las AR de GLP-1, no metformina, deben ser la terapia de primera lnea en la DM2

GLP-1 RA corregir seis miembros de la Siniestro octeto, mientras que la nica accin conocida de la metformina es para inhibir la
produccin heptica de glucosa ( 61 ) ( Fig. 1 y Tabla 2 ). Contrariamente a la creencia comn, la metformina no es un sensibilizador
de insulina en el msculo o adipocitos ( 61 - 63 ) en ausencia de prdida de peso, que es un fenmeno frecuente en los pacientes
tratados con la biguanida ( Fig. 3 A ). En consonancia con esto, despus de la administracin intravenosa de 11 C-metformina, no se
puede detectar ninguna biguanida en el msculo ( 64 ). Lo ms importante, y en contraste directo con los RA GLP-1, la metformina
carece de cualquier efecto sobre la funcin de las clulas ( 61, 62 ) ( Fig. 3 B ), que es la principal alteracin fisiopatolgica
responsable de la hiperglucemia progresiva en pacientes con DT2 ( 1 ). Esto es ms grficamente demuestra en el UKPDS ( 65 ) y un
resultado Diabetes progresin Trial (ADOPTAR) ( 5 ) ( Fig. 3 D ) en el que, despus de una disminucin inicial durante el primer ao,
HbA 1c se elev progresivamente a causa de - progresiva fracaso celular. Esto contrasta notablemente con los RA de GLP-1, que
ejercen un potente efecto protector sobre la clula que persiste durante al menos 3 aos ( 34). Debido a que el GLP-1 RA causa
prdida de peso significativa, tambin mejoran la sensibilidad a la insulina en el msculo. Por lo tanto, los RA de GLP-1, pero no la
metformina, corrigen los dos defectos principales del ncleo en pacientes con DM2, es decir, la disfuncin de las clulas y la
resistencia a la insulina muscular. El principal mecanismo de accin de la metformina para reducir la glucemia es la inhibicin de la
gluconeognesis heptica ( 61 , 62 ) ( Figura 3C ), mientras que las RA GLP-1 tambin reducen eficazmente la produccin de glucosa
heptica, pero por mltiples otros mecanismos, es decir, la inhibicin del glucagn secrecin, estimulacin de la secrecin de
insulina, efecto directo sobre el hgado y agotamiento de la grasa heptica ( 26 , 27 , 30 , 59 , 66 -68 ).

figura 3
Efecto de la metformina sobre el control glucmico, la secrecin de insulina y la sensibilidad a la insulina en la DM2. R : La
metformina no mejora la sensibilidad a la insulina muscular (medida con pinza de insulina euglicmica) en individuos con DT2 ( n =
20) en ausencia de prdida de peso ( 72 ). B : La metformina no tiene ningn efecto sobre la funcin de las clulas en los individuos
con DT2 ( n = 14) (medida con una prueba oral de tolerancia a la glucosa [OGTT] y pinza hiperglucmica) ( 73 ). C : El principal efecto
a travs del cual la metformina reduce la HbA 1c en la DT2 est relacionado con la supresin de la produccin de glucosa heptica
(HGP) a travs de la inhibicin de la gluconeognesis ( 72). FPG, glucosa plasmtica en ayunas. D : Efecto de la metformina sobre
HbA 1c . Debido a que la metformina no afecta la sensibilidad a la insulina muscular o la funcin de las clulas , despus de una
disminucin inicial despus de la administracin de metformina, la HbA 1c aumenta progresivamente en los pacientes con DT2
( 5 , 6 , 74 ). KPNW, Kaiser Permanente Noroeste.

Aunque el UKPDS demostr que la metformina provoc una reduccin de los eventos cardiovasculares en los pacientes con DT2
( 65 ), la poblacin de pacientes consisti en un pequeo nmero de sujetos obesos con DT2 ( n = 342); estos resultados, segn los
estndares de hoy, nunca seran aceptados como evidencia de un beneficio cardiovascular de la biguanida. Por otra parte, no se
observ un efecto beneficioso sobre los eventos cardiovasculares en otros estudios clnicos con metformina, es decir, el estudio
ADOPT ( 5 ), que incluy dos veces el nmero de pacientes como el UKPDS ( n= 818). Por el contrario, los sujetos que recibieron
metformina en ADOPT experimentaron ms eventos cardiovasculares que los sujetos que recibieron gliburida, aunque esta
diferencia no fue estadsticamente significativa. Esto hace hincapi en el problema de la interpretacin de los resultados de los
estudios que son marcadamente insuficiente para detectar clnicamente diferencias significativas en las tasas de eventos
cardacos. Por el contrario, el beneficio de la CVD de AR GLP-1 se ha demostrado de manera concluyente en dos muy grandes,
prospectivos de intervencin cardiovascular ensayos, LEADER y SUSTAIN-6 ( 9 , 10 ).
En cuanto a la seguridad, tanto la metformina como la GLP-1 RA estn asociadas con efectos adversos gastrointestinales
(GI). Aproximadamente el 15-20% de los pacientes con DT2 no toleran metformina debido a efectos secundarios GI ( 66 ). La
incidencia de efectos secundarios gastrointestinales con los RA de GLP-1 de accin prolongada es similar a la de la
metformina. Adems, y a diferencia de aquellos con metformina, los efectos secundarios GI suelen ser leves a moderados,
disminuyendo durante las primeras 4-6 semanas de iniciar la terapia. El porcentaje de pacientes que interrumpen la administracin
prolongada de GLP-1 RA debido a los efectos secundarios GI es significativamente menor que el de la metformina ( 67). Algunos
informes posteriores a la comercializacin han sugerido un mayor riesgo de pancreatitis aguda con el uso de GLP-1 RA. Sin embargo,
tres ensayos clnicos grandes, prospectivos, doble ciego, controlados con placebo, que incluyeron ~ 20.000 pacientes seguidos
durante 2-4 aos, no han demostrado ningn riesgo aumentado de pancreatitis aguda con el uso de GLP-1 RA ( 9 , 10 , 68 ).
La metformina se administra por va oral versus va inyeccin para RA de GLP-1. Sin embargo, la metformina de accin intermedia
requiere dosificacin diaria mltiple, mientras que dos RA de GLP-1 de accin prolongada (exenatide y dulaglutide) estn disponibles
como inyecciones semanales y una tercera (semaglutida) est siendo revisada por la Administracin de Alimentos y Medicamentos
de los Estados Unidos. Se espera que una mini bomba osmtica implantada subcutneamente que suministre continuamente
exenatida durante 6 meses sea aprobada dentro del prximo ao ( 69 ), y una formulacin oral del semagltido de GLP-1 RA se
encuentra en ensayos de fase 3 ( 70 ) y se prev que sea disponible en 3-4 aos. Estos modernos mtodos de administracin
mejorarn la conformidad del paciente con las AR de GLP-1 versus metformina.
Por ltimo, la metformina es genrica y barata, mientras que las RA de GLP-1 estn todava bajo patente y, por tanto, caras. Sin
embargo, la mayora de los planes de salud de gran tamao tienen al menos una RA GLP-1 en el formulario con un copago
modesto. Por otra parte, liraglutide (Victoza) se espera que sea genrica a finales de 2017, y esto debe reducir significativamente su
costo. Un anlisis costo-efectivo est ms all del alcance de esta discusin y no se dispone de los estudios apropiados a largo plazo,
clnicos y del mundo real para llevar a cabo este anlisis. Sin embargo, un reciente anlisis de costos para el tratamiento de
pacientes con DM2 en los Estados Unidos por la American Diabetes Association ( 71) demostraron que slo una pequea porcin
(12%) del costo de la DT2 se debe al costo directo de los medicamentos antihiperglucmicos. La gran mayora del costo de la
atencin de la diabetes se relaciona con el desarrollo de complicaciones vasculares diabticas, con la enfermedad de las
enfermedades cardiovasculares que contribuyen con el 50% de ese costo, y dos estudios recientes, LEADER y SUSTAIN-6, han
demostrado que las GLP-1 disminuyen los eventos cardiovasculares . Adems, el costo de los medicamentos para tratar las
complicaciones de la diabetes es 50% mayor que el costo de los medicamentos antihiperglucmicos. Queda por determinar si, a
largo plazo, el uso de RA de GLP-1, que adems de causar una reduccin duradera en la concentracin de glucosa plasmtica (lo que
disminuye las complicaciones microvasculares) tambin reduce los eventos cardiovasculares, eficaz.
En resumen, la evidencia clnica y cientfica actualmente disponible ( Tabla 2 ) es abrumadoramente a favor del uso de RAs GLP-1
sobre la metformina como tratamiento de primera lnea en pacientes diagnosticados recientemente con diabetes mellitus.