29/122016 __Inibidores de a erima corwerticora de anlctensinay anlagerista del receptor en airsufcienciacardaca: Mecanismos de acién AI Dia Reimpresién Oficial de UpToDate ® UpToDate” semmesinoncaseurmowe” | @ Wolters Kluwer Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del receptor en Ia insufi cardiaca: Mecanismos de accién Autor: Wilson $ Colucci, MD Editor de la Seccién: Stephen S Gottlieb, MD Editor secundario; Susan B Yeon, MD, JD, FACC Todos los temas se actualizan a medida que las nuevas pruebas que se disponga y de nuestro proceso de revisién se ha completado Revisién de la literatura corriente a través de: noviembre de 2016. | En este tema se actualizé por iiltima vez: 22 de Dic 2016. INTRODUCCION - enzima convertidora de angiotensina inhibicién (ACE) es un componente clave del tratamiento médico de la insuficiencia cardiaca (IC) con disfuncién sistélica [ 1 ]. Receptores de angiotensina I (ARA II) son una alternativa a los IECA en pacientes que no pueden tolerar estos medicamentos. (Ver "Descripcién general de la terapia de la insuficiencia cardiaca con fraccién de eveccién reducida’ .) Se revisarén aqui los mecanismos de accién de los inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina Il (ARA II) en pacientes con IC. Una revisién de los datos clinicos que apoyan el uso de inhibidores de la ECA en pacientes con los datos olinicos iniciales sobre los ARA II HF y se analizan por separado. (Ver “inhibidores de la ECA en la insuficiencia cardiaca con fracolén de eyeccién reducida: El uso terapéutico" y "Uso fraccién de eyeccién reducida" .) Inhibidores de ta enzima convertidora de la angiotensina - A pesar de afios de uso y los datos fuertes apoyar su eficacia, el mecanismo por el cual los inhibidores de la ECA (enzima convertidora de la angiotensina) actian en la insuficiencia cardiaca (IC) se conoce por completo. La observacién de que otros vasodilatadores no mejoran la supervivencia (0 lo hacen en menor grado que los inhibidores de la ECA) o realmente pueden ‘empeorar la funcién cardiaca y / 0 los resultados clinicos ha llevado a la conclusién de que los inhibidores de la ECA funcionan por un mecanismo que no sea simplemente la disminucién de la precarga y poscarga, o que los, efectos perjudiciales debido a la vasodilatacién per se (por ejemplo, renina-angiotensina aldosterona o la activacién simpattica) se contrapone otras acciones de los inhibidores de la ECA. (Ver "Descripcién aeneral de la terapia de Ia insuficiencia cardiaca con fraccién de eyeccién reducida’ .) Intracardiaca sistema renina-angiotensina - La observacién de que, en el miocardio humano no, hay una reduccién en la expresién de genes y la regulacién a la baja selectiva de un subtipo del receptor de la angiotensina Il (AT1) es compatible con una mejora de ia actividad local de la angiotensina Il [2.3 ]. (Ver “acciones de la angiotensina len el corazén’” .) La reduccién de la densidad de los receptores AT1 paralelo a la reduccién de la densidad de los receptores 81. El aumento de la actividad local de la angiotensina II puede ser debido en parte a la actividad de la ECA mejorada dentro del miocardio, Un aumento en los sitios de unién de la ECA se ha identificado en el miocardio ventricular de los pacientes con IC terminal [ 4 ]. Este se localizé en tanto las células endoteliales y miocitos en un patrén similar a los receptores AT1 Una posibilidad es que los inhibidores de la ECA moderados respuestas a los miocitos excesivamente activado intracardiaca sistema renina-angiotensina [ 5 ]. (Ver “acciones de la angiotensina Il en el corazén" .) Este Fipsuhwon uptodate. comcortrts/angotensir-convartingexzyme-iibitors-ant-ecoptor-blockers-in-hoarfllure-mecharisms-of acorn 18291122018 ridores do aera cerwertidora de areersinayaniagorisias del receptor en la irsfcincacardaca Mecanismos de acién- Al Dia sistema puede contribuir a la hipertrofia miocardica y remodelacién, lo que puede ser perjudicial en el largo plazo para la funcién ventricular. (Ver "La remodelacién cardiaca: aspectos basicos" .) Dos observaciones son ‘compatibles con esta hipétesis La.administracion crénica de un inhibidor de ACE después de infarto de miocardio est asociada con la estabilizacién del tamafio del corazén en muchos pacientes frente a un aumento (remodelacién) en los, pacientes que recibieron placebo [ 6]. (Ver “convertidora de angiotensina inhibidores de la enzima en el infarto agudo de miocardio: Mecanismos de accién’ .) * inhibidores de la ECA pueden minimizar el avance no uniforme de remodelacién regional y la disfuncién diastélica en pacientes con HF [ 7 ]. (Ver "La remodelacién cardiaca: Evaluacién clinica y Ia terapia" .) La reduccién de la actividad simpatica - Los pacientes con IC han aumentado la actividad del sistema nervioso simpético. (Ver "Fisiopatologia de la insuficiencia cardiaca: adaptaciones neurohumorales" .) El ‘aumento del tono simpatico provoca la desensibilizacién de la respuesta beta-adrenérgicos, lo que lleva a un aumento romos en la frecuencia cardiaca y la contractilidad con el ejercicio, Ademas, el aumento de la actividad simpatica en el miocardio pueden ejercer efectos perjudiciales directos debido a la estimulacién de los receptores beta-adrenérgicos de norepinefrina. Estos incluyen la apoptosis de los miocitos, la regresién de isoformas de proteinas fetales que comprometen la funcién contrdctil, y las alteraciones en la matriz intersticial Inhibidores de la ECA pueden reducir la actividad simpatica. Los pacientes con disfuncién ventricular izquierda sintomatica tienen una respuesta de frecuencia cardiaca reducida a una prueba de esfuerzo debido ala estimulacién simpatica basal elevada y disminucién de la sensibilidad adrenérgica. La terapia crénica con enalapril reduce los niveles de norepinefrina en estos pacientes ¢ invierte la respuesta de la frecuencia cardiaca romo para ejercer [ 8 |. Estos efectos pueden estar mediados por una reduccién en el flujo simpatico central y potenciacién de las respuestas a la estimulacién de los barorreceptores sympathoinhibitory { 9.10 }. Aumento de cininas - ACE es también una cininasa [ 11], y por lo tanto la inhibicién de ACE también ‘aumenta la concentracién de cininas, lo més importante, la bradiquinina, La bradiquinina conduce a la vasodilatacién a través de la liberacién de dxido nitrico endotelial y, ademas, puede ejercer efectos beneficiosos directos sobre los miocitos cardiacos. La respuesta vasodilatadora a cininas parece estar conservado en HF [ 12 Estos beneficios cininas-dependiente no serian vistos con los antagonistas de los receptores de la angiotensina, que no afectan a la sintesis de cininas. Sin embargo, los beneficios clinicos de los inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina no parecen diferir sustancialmente, (Ver 'receptores de angiotensina II abajo.) Efecto sobre la funcién endotelial - HF crénica se asocia con disfuncién endotelial y alteracién, la dilatacién dependiente de! flujo mediada por el endotelio que es probablemente debido a una reduccién en la liberacién endotelial de y respuesta al éxido nitrico, asi como un aumento en la endotelina [ 13-15 ]. Inhibidores de la ECA mejoran la funcién endotelial, tal vez a través de aumento de la liberacién inducida por bradiquinina de éxido nitrico [ 16 ], la normalizacién de la expresién de la 6xido nitrico sintasa, la reduccién de la degradacién de dxido nitrico por el estrés oxidativo, o la supresién de la liberacién y /0 el efecto de prostanoides vasoconstrictores [ 17 ]. Inhibidores de la ECA también inhiben la liberacién de endotelina [ 18}. (Ver “EL dxido nitrico, otras hormonas, citoquinas y quimioquinas en la insuficiencia cardiaca" .) Efecto en los niveles de citoquinas - mecanismos de mediacién inmune puede desempefiar un papel importante en la insuficiencia cardiaca y los pacientes con insuficiencia cardiaca crénica han aumentado los niveles de diversas citoquinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-1 y -6. A pesar de inhibidores de la ECA tienen un efecto beneficioso en la IC, no se sabe si se alteran los niveles de tipsuhwon uptodate. comcortrts/angiotensir-convartingexzyme-ihibitors-and-ecoptor-blockers-in-hoar-fallue-mecharisms-of acorn291122018 ridores do aera cerwetidora de arcersinayaniagorisias del receptor en fa rsfcincacardaca Mecanismos de acién- Al Dia estas citoquinas. Esto se enfrent6 con un estudio de 75 pacientes con clase NYHA Il a IV HF que fueron asignados aleatoriamente a bajos (5 mg al dia) o en dosis altas (40 mg diarios) enalapril [ 19 ]. Hubo una reduccién significativa en inmunorreactivas interleucina-6 niveles con alta, pero no bajos, enalapril dosis, que se ‘asocié con una disminucién en el grosor del tabique interventricular. (Ver "El dxido nitrico, otras hormonas, sitoquinas v quimioquinas en ja insuficiencia cardiaca® .) Efecto sobre el estado de hipercoagulabilidad - IC crénica se asocia con un estado de hipercoagulabilidad con una mayor incidencia de eventos tromboembdlicos. (Ver “El tratamiento antitrombético en pacientes insuficiencia cardiaca® .) Los aumentos de la viscosidad del plasma y fibrinégeno, factor de von Willebrand y P- selectina soluble, que se relaciona directamente con la gravedad de la IC, puede contribuir al estado protrombético [ 20 ]. En un informe, un inhibidor de la ECA, pero no es un bloqueador beta, la reduccién de las concentraciones de fibrindgeno y el factor de von Willebrand [ 21 ]. Efecto sobre la actividad fibrinolitica del plasma - la angiotensina Il puede influir en las propiedades fibrinoliticas plasma mediante la induccién de la liberacién de inhibidor del activador del plasminégeno (PA!) -1; Por el contrario, la bradiquinina provoca la liberacién de t-PA [ 22 ]. El uso de inhibidores de la ECA después de Un infarto de miocardio disminuye las concentraciones de PAI-1, que pueden contribuir a su efecto beneficioso [ 23}. La mejora en los factores fibrinoliticos también puede jugar un papel en los pacientes con HF [ 24 ]. Este efecto puede ser mas pronunciado con el bloqueador del receptor de la angiotensina Il losartan que con la inhibicién de ACE [ 24]. (Ver “marcadores fibrinoliticos y el riesgo cardiovascular” .) Efecto sobre la funcién pulmonar - inhibidores de la ECA también puede tener efectos beneficiosos sobre la funcién pulmonar en la insuficiencia cardiaca. El sitio principal de la conversién de angiotensina | en angiotensina Ily para la inactivacién de la bradiquinina circulante es el pulmén, donde la enzima de conversion de la angiotensina esté altamente concentrada en la superficie luminal de los vasos sanguineos pulmonares. Un estudio evalus los efectos de enalapril en la funcién pulmonar en pacientes con y sin HF [25 ]. Inhibicién de la ECA, pero no hidralazina-isosorbida, el aumento de la capacidad de difusién de la membrana alveolo-capilar y la funcién pulmonar en pacientes con insuficiencia cardiaca, pero no en aquellos sin HF. El efecto de enalapril fue contrarrestado por la aspirina , lo que sugiere que el beneficio fue en parte mediada por prostaglandinas. Efectos en la disfuncién diastélica - inhibidores de la ECA no han sido tan ampliamente utlizado en la insuficiencia cardiaca con fraccién de eyeccién conservada debido en parte a la preocupacién de que la vasodilatacién podria conducit a hipotensién, y la falta de datos de ensayos clinicos que muestran una mejora en los resultados. En pacientes con enfermedad cardiaca hipertensiva, sin embargo, la reduccién en la presion sistémica puede conducir a la regresién de la hipertrofia ventricular izquierda y una mejora gradual de la funcién diastolica [ 26 ]. (Ver "El tratamiento y el pronéstico de la insuficiencia cardiaca con fraccién de eyeocién conservada’ .) Un beneficio potencial adicional es que la reduccién de la produccién de infarto de angiotensina Il puede disminuit la rigidez miocardica. La evidencia en apoyo de esta hipétesis ha sido proporcionada por un estudio de pacientes con disfuncién diastélica debido a la hipertrofia ventricular izquierda estenosis aértica inducida [ 27 ] La infusién intracoronaria de enalaprilato , que no presenté ninguna prueba de la inhibicién sistémica de la ECA pero es de suponer alteracién de la produccién de angiotensina II cardiaca, mejora la distensibilidad diastélica y la relajacion. Efecto sobre la funcién ventricular derecha - Los pacientes con disfuncién ventricular izquierda severa a menudo tienen la funcién ventricular derecha anormal con presiones elevadas del corazén derecho y la regurgitacién tricuspide. Este efecto es mas prominente cuando hay un patrén restrictivo de lenado del ventriculo izquierdo. En algunos pacientes, la terapia con un inhibidor de ACE puede normalizar de llenado ventricular derecho en asociacién con la regresién de la pauta izquierda ventricular restrictive y mejora de la tipsuhwon uptodate. comcortrts/angiotensir-convartingerzyme-ihibitors-ant-ecoptor-blockers-in-hoar-fallue-mecharisms-of acorn29/122016 __Inibidores de a ewima corwertcora de anglctensinay anlageristas del ceptor en airsufcienciacardaca: Mecanismos de acién AI Dia funcién diastélica [ 28 ]. El beneficio de la inhibicién de ACE no se debe a un efecto directo sobre la relajacién del ventriculo derecho o una caida en la presién arterial pulmonar. Efecto sobre la capacidad de ejercicio y el masculo esquelético - HF se caracteriza por una reduccién en la capacidad de ejercicio debido a la temprana aparicién de la fatiga y disnea. El origen de estos sintomas es incierto y puede reflejar anomalias adquiridas en el miisculo esquelético. El tratamiento con inhibidores de la ECA mejora significativamente la capacidad de ejercicio en pacientes con HF [ 29}. No parece que los inhibidores de la ECA alteran el metabolismo muscular. Como ejemplo, un estudio obtuvieron biopsias musculares de pacientes con HF antes de y después de la terapia con enalapril y los compararon con los, obtenidos de las normales [ 30 ]. Enalapril no tuvo ningin efecto sobre el metabolismo de! miisculo esquelético o en el ntimero de capilares por fibra muscular, los cuales se redujeron en HF. Hubo un aumento en el area de la fibra muscular, pero esto se debié probablemente a un aumento de la actividad fisica, En oto estudio, el tratamiento con enalapril o losartan durante seis meses mejoré la capacidad de ejercicio en asociacién con un cambio en el miisculo de la pierna composicién de proteina contréctil hacia més fibras resistentes a la fatiga [ 31 ]. La preponderancia de los datos sugiere que las mejoras en la capacidad de ejercicio y la funcién muscular con la inhibicién de la ECA se deben a la mejora de la funcién cardiaca y / 0 la funcién circulatoria, (Ver “disfuncién del misculo esquelético e intolerancia al ejercicio en la insuficiencia cardiaca’ .) Efecto sobre el cumplimiento arterial - HF se caracteriza por una reduccién en el cumplimiento o la distensibilidad de las grandes arterias musculares elésticas y de tamafio medio; este efecto est directamente relacionado con la gravedad de HF [ 32 ]. La disminucién de la distensibilidad arterial resultados en los siguientes cambios: * Un aumento de la impedancia arterial y la poscarga cardiaca ‘* Una reduccién en la presién diast6lica y la perfusién de los érganos ‘Una aceleracién de la aterosclerosis debido a un aumento en la presién del pulso sistélica y diastélica y un mayor efecto traumatico en las paredes del vaso. Estos cambios pueden ser revertidos por la interferencia con el sistema renina-angiotensina uso de altas dosis de inhibidores de la ECA 0 por la combinacién de un inhibidor de la ECA y un bloqueador del receptor de angiotensina Il [ 32 ]. (Ver "terapia de combinacién con inhibidores de la ECA abajo.) Bloqueadores del receptor de angiotensina Il - Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARA-lI; por ejemplo, losartan , valsartan , irbesartén , candesartan , ete.) actin por un mecanismo diferente al de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) [ 33 ]. En lugar de la inhibicién de la produccién de angiotensina I, que bloquean la unién de la angiotensina II al receptor AT1. Una consecuencia importante de esta diferencia es que los antagonistas de los receptores de la angiotensina Il no afectan metabolismo de la quinina y por lo tanto no parecen inducir la tos, una complicacién poco frecuente con inhibidores de la ECA. (Ver “inhibicién sistema renina-angiotensina en el tratamiento de la hipertensién” .) La evidencia creciente sugiere que los BRA comparten el mismo espectro clinico como inhibidores de la ECA en una variedad de entornos, tales como la hipertensién, la insuficiencia cardiaca, y la insuficiencia renal crénica, Sin embargo, hay diferencias entre estas dos clases de farmacos. Ademés del efecto diferencial de cininas, la inhibicién de la formacién de angiotensina Il con un inhibidor de ACE disminuira la actividad tanto de la AT1 y AT2 receptores, mientras que los BRA solamente disminuyen la actividad AT1 Reduccién de la actividad simpatica - Al igual que con inhibidores de la ECA, ARA II reducen la activacién simpatica visto en la insuficiencia cardiaca. Esto fue ilustrado por los datos de 4284 sujetos participantes en el estudio Val-HeFT [ 34 ], Mas de dos afios, los pacientes tratados con valsartan tuvieron un aumento mas Pequefio en el NE de suero que los tratados con placebo (12 frente a 41 pg / ml) ripsuhwon uptodate. comcortrts/angiotensir-convartingexzyme-ihibitors-ant-coptor-blockers-in-hoar-fallure-mecharisms-ofaconprint 49291122018 ridores do aera cerwertidora de areersinayaniagorisias del receptor en la irsfcincacardaca Mecanismos de acién- Al Dia Efecto sobre la remodelacién - ARA Il parecen prevenir el remodelado después de un infarto de miocardio [ 35]. La terapia combinada puede ser més eficaz que cualquiera de clase solo. (Ver "La remodelacién cardiaca: Evaluacién clinica y la terapia" .) Efecto sobre los niveles de citoquinas - ARA Il pueden reducir os niveles de citoquinas, que se encuentra elevado en los pacientes con insuficiencia cardiaca, (Ver "El éxido nitrico, otras hormonas, citoauinas y quimioquinas en la insuficiencia cardiaca” .) Esto se observé en un estudio de 23 pacientes asignados al azar al tratamiento con candesartan 0 placebo [ 36 ]. Después de 14 semanas, candesartan redujo los niveles plasmaticos de factores inmunes, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina-6, soluble molécula de adhesin intercelular-1, y la adhesién celular vascular soluble molécula-1 La terapia combinada con inhibidores de la ECA - existen vias enzimaticas altemnativas para la produccién local de angiotensina Il dentro de! miocardio. (Ver "Las acciones de la anglotensina Il en el corazén", en la seccién 'Cardiaca sistema renina-angiotensina-aldosterona! .) El aumento de la actividad de estas vias de miocardio locales en la insuficiencia cardiaca (por ejemplo, infarto de quimasa) pueden pasar por alto los efectos de los inhibidores de la ECA. Por lo tanto, es posible que el tratamiento combinado con un inhibidor de ACE y un ARB puede bloquear o contrarrestar de una manera aditivo para disminuir la influencia de la angiotensina Il. La reduccién inducida por inhibidor de la ECA en angiotensina II plasma compensa el aumento ARB inducida en los niveles de angiotensina II [ 37 ]. La combinacién de un IECA y un ARA puede tener efectos aditivos sobre la funcién ventricular izquierda, la hemodinamica, la distensibilidad arterial, y la poscarga cardiaca [ 32 ]. En un estudio en animales de HF producido por la estimulacién auricular répida, un inhibidor de la ECA (benazeprilato), pero no es un antagonista de los receptores ( valsartan ), dieron como resultado los siguientes cambios en comparacién con el placebo [ 38.39}: ‘* Mejora de la respuesta beta-adrenérgico miocitos, ‘* Reduccién del grado de dilatacién del ventriculo izquierdo * Reduccién de los niveles de catecolaminas circulantes ‘* Mejora de la velocidad de acortamiento de los miocitos y la funcién ventricular global La combinacién de estos dos agentes resulté en cambios en los parametros anteriores que eran mayores que los obtenidos con la inhibicién de ACE solo. En otros estudios, la terapia de combinacién produjo una mayor atenuacién en la remodelacién postinfarto que cualquier férmaco solo [ 40.41 }. La terapia de combinacién ha demostrado tener un beneficio clinico en los ensayos Val-HeFT y CHARM; los resultados de este y otros estudios se discuten en otro lugar. (Ver “El uso de la angiotensina || antagonista de los receptores y el inhibidor neprilisina en la insuficiencia cardiaca con fraccién de eyeccién reducida", en la seccién 'Uso ARM en lugar de ARB con inhibidores de la ECA‘ ). RESUMEN ‘* El mecanismo de accién de los inhibidores de conversién de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA Il) en la insuficiencia cardiaca no se conoce completamente, Los efectos beneficiosos de estos farmacos en la insuficiencia cardiaca probablemente no limitado a los efectos sobre la precarga y la poscarga ya que otros vasodilatadores no tienen los mismos efectos beneficiosos sobre la mortalidad. (Ver 'enzima convertidora de angiotensina’ arriba y ‘bloqueadores de los receptores dela angiotensina II! més arriba). * Los posibles mecanismos de accién de los inhibidores de la ECA y los ARA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca incluyen la modulacién de las respuestas a la intracardiaca y / 0 sistema de renina- tripsuhwon uptodate. comcortrts/angiotensir-convartingexzyme-iibitors-and-ecoptor-blockers-i-hearfllure-mecharisms-of- acorn21122016 hiidres do ewima convertiora de agictnsinayaragrists de receptor ena isciencia crdaca Mecarismes de acién- A Dia angiotensina intravascular, la reduccién de la actividad simpatica, los niveles de cininas aumenta, mejora de la funcién endotelial, la reduccién en los niveles de citoquinas, reducci6n en el estado de hipercoagulabilidad, modulacién de la actividad fibrinolitica del plasma, efecto sobre la funcién pulmonar, efectos sobre la funcién diastolica, los efectos sobre la distensibilidad arterial, y la prevencién de la remodelacién cardiaca y vascular adversa. (Ver ‘enzima convertidora de angjotensina’ arriba y ‘bloqueadores de los receptores de la angiotensina II' mas arriba) ‘* La combinacién de IECA y ARA II terapia puede tener efectos aditivos en la distensibilidad arterial, la poscarga cardiaca, y la funcién ventricular izquierda y el beneficio clinico se ha observado con la terapia de ‘combinacién. Sin embargo, inhibidor de la ECA y la terapia combinada ARB general no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardiaca con fraccién de eyeccién reducida ya que existe una fuerte indicacién de combinar la terapia con inhibidores de la ECA con un antagonista de la aldosterona (en lugar de un ARA). (Ver “terapi mbinacién con inhibidores de la ECA arriba y la seccién’ El tratamiento farmacolégico de la insuficiencia cardiaca con fraccién de eyeccién reducida ", en" bloqueador del receptor de angiotensina It’). Eluso de UpToDate esta sujeta al Acuerdo de suscripcién y de licencia Referencias 1. 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Cuando se encuentran, estos son abordados por proceder a la instruccién a través de un proceso de revision de varios niveles, y por medio de requisitos de las referencias que se deben proporcionar para apoyar el contenido. Apropiadamente se requiere un contenido referencia de todos los autores y debe ajustarse a las normas Dia de pruebas. Politica de conflicto de intereses tripsutwon uptodate. comcortrts/angotensir-convartingexzyme-ihibitors-and-ecoptor-blockers-i-hoar-llure-mecharisms-ofaconrint