VASOESPASMO CEREBRAL EN LA HEMORRAGIA SUBARACNOÍDEA ANEURISMÁTICA - BASES FISIOPATOLÓGICAS Y TRATAMIENTO

(*) Leonidas Quintana Marín ABSTRACT Cerebral vasospasm is a devastating complication of aneurysmal subarachnoid hemorrhage,instead a great deal of experimental and clinical research has been conducted in an effort to find ways to prevent this complication.The first part of this review lines up the most remarkables and recent experimental studies that have contributed to advances in understanding of the mechanisms leading to cerebral vasospasm. The second part deals with the attemps of treatment ,based on this physiopathological knowledge. Prevention and treatment of the vasospasm or “narrowing” of the great arteries at the base of the brain, and prevention and treatment of the consequence of this arterial “narrowing”, the delayed ischemic deficit with the most accepted medical treatments. KEYWORDS Subarachnoid hemorrhage; cerebral vasospasm; delayed ischemic deficit. RESUMEN El vasoespasmo cerebral es una complicación devastadora de la hemorragia subaracnoídea aneurismática, a pesar de la gran cantidad de investigaciónes experimentales y clínicas que se han llevado a cabo en un esfuerzo para encontrar el camino para prevenir ésta complicación. La primera parte de ésta revisión delinea los estudios experimentales más importantes y recientes que han contribuído al avance en la comprensión de los mecanismos que llevan al vasoespasmo cerebral. La segunda parte trata sobre los intentos terapéuticos, basados en éste conocimiento fisiopatológico.La prevención y tratamiento del vasoespasmo o “ estrechamiento” de las grandes arterias de la base del cerebro, y de la prevención y tratamiento de la consecuencia de éste “estrechamiento” arterial, el déficit isquémico retrasado,con los tratamientos médicos más aceptados. PALABRAS CLAVE Hemorragia subaracnoídea;Vasoespasmo cerebral; Déficit isquémico retrasado.

(*)Presidente Capítulo Vascular-FLANC Profesor Cátedra de Neurocirugía Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso CHILE Dirección Postal: Av. Libertad 1405-Of. 301- Torre Coraceros –Viña del Mar – Chile Fono: 56-32-690046 / 56-32-683860 Fax: 56-32-683861 E mail: leonquin@vtr.net

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INTRODUCCIÓN La principal causa de muerte y secuela de los pacientes portadores de una Hemorragia Subaracnoídea (HSA) por ruptura de un aneurisma cerebral, y que logran llegar hasta un centro especializado, es aún la isquemia o Déficit Isquémico Retrasado (DIR) secundario a un vasoespasmo cerebral (6,54,65). Esto ha motivado llevar a cabo un sinnúmero de trabajos experimentales utilizando distintos modelos y especies animales, tratando de explicar el fenómeno, y por otra parte, se han efectuado ensayos clínicos con diversos fármacos y esquemas terapéuticos con el fin de mejorar el pronóstico de estos pacientes. En este trabajo se revisan los conceptos fisiopatológicos más recientes y posteriormente se presentan los ensayos clínicos que han logrado los mejores resultados terapeuticos. ASPECTOS BÁSICOS El vasoespasmo cerebral, tal como fue definido en 1951 por Ecker y Riemenschneider (26), es un estrechamiento anormal focal, segmentario o difuso de las arterias cerebrales de la base (Polígono de Willis). Se presenta localmente o a distancia del sitio de ruptura de un aneurisma cerebral (figura 1). FIGURA 1

Fotos superiores: TAC con hematocisternas Grado 3 de Fisher y Kistler. Fotos inferiores: Vasoespasmo severo,multisegmentario de Carótida Interna Izquierda y segmentos M2 de arteria Cerebral Media Izquierda, placa A-P y lateral.

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demuestra cifras de velocidad de flujo superiores a 120 cm.111).131. además. función pulmonar (hipoxemia e hipercapnia como agravantes). en pacientes portadores de distintos grados y tipos de vasoespasmo.que evaluado mediante Doppler transcraneano. al describir un hallazgo angiográfico de tipo morfológico de estrechamiento del lumen arterial. para que el vasoespasmo produzca una severa caída del flujo sanguíneo cerebral (117. Por vía 3 . está relacionado con la presencia de coágulos sanguíneos en el espacio subaracnoídeo. En este contexto. alteraciones hidroelectrolíticas (hiponatremia como agravante) y características reológicas de la sangre.164). A la vez. es fuente desde donde podremos elaborar posibilidades terapéuticas. La reducción del calibre arterial clínicamente significativo se traduce. ya que es a nivel de la fisiopatología. se presenta luego de un intervalo libre entre la ruptura aneurismática y el comienzo de los síntomas. como las vías de circulación colateral y el tiempo y magnitud (o nivel) de la isquemia determinada por el vasoespasmo.82. por una elevación de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral. como también de otros elementos asociados y relevantes entre los que cabe mencionar la presencia y/o cuantía de la hipertensión endocraneana.133) como a la densidad de ésta (N° de Hounsfield sobre 60) (149.79. dentro de los casos de isquemia algunos van a ser temporales y reversibles y otros constituirán un daño irreversible o infarto cerebral. especialmente en vasoespasmo severo y difuso.164). a 4a. farmacología y neuropatología en donde.80. por una parte trataremos de explicarnos el fenómeno. Con respecto a su evolución en el tiempo. semana de evolución (148. Se demostró así que una reducción del calibre arterial de más de un 50%. la cuantía y extensión de las hematocisternas en el espacio subaracnoídeo (que determina las vías de circulación y reabsorción del LCR). Posteriormente declina en forma progresiva para hacerse menos frecuente luego de la 3a. sobrepasando así el umbral funcional de falla eléctrica y situándose en forma cercana a la ocurrencia de un infarto cerebral (161)./segundo. estaba siempre asociada a disminuciones críticas del flujo sanguíneo cerebral con valores por debajo de los 20ml/100gr de cerebro/minuto. Desde un punto de vista hemodinámico existen trabajos experimentales que demuestran que es necesario una reducción del calibre arterial de por lo menos un 50% de su diámetro basal. merecen mencionarse los trabajos pioneros efectuados en clínicas japonesas por Osaka y Handa de la Universidad de Kyoto (112) y de Sonobe y Suzuki de la Universidad de Tohoku (144).79. Existen varios trabajos clínicos que utilizan la tomografía axial computarizada (TAC) como factor pronóstico en la presentación del vasoespasmo. el estado patológico previo de las grandes arterias comunicantes de la base (por ej. Este concepto será interesante desglosar en el transcurso de esta revisión para que el lector también saque sus propias conclusiones y aportes al tema.142).80. tácitamente le dieron un aspecto dinámico al concepto "vasoespasmo" . Estos resultados experimentales están de acuerdo con mediciones clínicas de flujo sanguíneo cerebral . el estrechamiento luminal anormal de las arterias cerebrales. ateromatosis). a nivel de las grandes arterias del Polígono de Willis. según las distintas series (53. FISIOPATOLOGÍA El estudio del vasoespasmo arterial adquiere su mayor desarrollo con el aporte de las ciencias básicas. Ellos utilizaron el modelo experimental de vasoespasmo con exposición de la arteria basilar del gato.151). varía entre un 24 y un 76%. Esto dependerá de una serie de otros factores anexos a la HSA misma. las condiciones hemodinámicas del paciente (hipotensión sistémica como agravante). para alcanzar un peack máximo entre el 7° y 10° día de evolución de la HSA. según la literatura publicada al respecto (66.130. que habitualmente varía de 2 a 3 días. el vasoespasmo cerebral clínicamente significativo. de constricción de las arterias.realizadas mediante el método de Xe 133 intraarterial.1) Por último. es decir. El vasoespasmo angiográfico prácticamente duplica la frecuencia de presentación del vasoespasmo sintomático con síntomas de isquemia o DIR de aproximadamente un 25 a 30%.En esta definición los autores. y por la otra. se ha comunicado que la incidencia del vasoespasmo angiográfico luego de HSA por aneurisma cerebral roto. dándosele mayor importancia a la cuantía y extensión de la hematocisterna (36.146.(139) El vasoespasmo angiográfico. Su frecuencia de presentación aumenta progresivamente desde el 4º día.153.(fig.

pro-vasodilatador. A medida que se libera la oxihemoglobina. Está comprobado que esta reacción va acompañada de liberación de formas activadas de oxígeno. la oxihemoglobina es una molécula de un peso molecular superior a 10. con producción de los endoperóxidos prostaglandínicos PG G2 y PG H2. con iones Ferrosos presentes también como productos de degradación de la oxihemoglobina. como el factor relajante derivado del endotelio. de los cuales los leucotrienos C4 y D4 se les conoce un efecto vasoconstrictor tanto in-vivo como in-vitro sobre las arterias cerebrales (74). la PG H2 por acción de la prostaciclino sintetasa. los ácidos grasos libres provenientes de la lisis de las membranas celulares darían origen a endoperóxidos lipídicos. el cual actuaría tanto catalizando directamente las reacciones de radicales libres como la peroxidación lipídica de las membranas celulares circundantes a las hematocisternas. los coágulos sanguíneos presentes en el espacio subaracnoídeo.12. como el anión superóxido (O2-) (96). Por otra parte. Por otra parte. presente en el endotelio. ultrafiltración. Importante es precisar que estas reacciones son catalizadas por los núcleos Hem. La vía de la 15 lipooxigenasa. que presentan vasoespasmo (114). con producción de hidroperóxidos del ácido eicosatetraenoico (el 15. daría origen a la prostaciclina. Se ha visto un aumento significativo del leucotrieno C4 en LCR de pacientes con HSA. como también. por acción de la tromboxano A2 sintetasa. ya que es vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria (46)(126) 2.000.15 hidroperóxido del ácido araquidónico (136) . éstos dos últimos juntos. la mezcla de sangre/LCR incubada durante 7 días produce un vasoespasmo severo y de larga duración. lo mismo cabe decir para la mezcla de sangre/LCR incubados a 37°C durante 3 y 15 días. Este último. está involucrada en la genesis del vasoespasmo ha permanecido vigente luego de más de 20 años de investigación. ésta se autooxida a metahemoglobina. la denominada Peroxidación Lipídica. 11 y 5).descrito en los trabajos de investigación que se mencionan más adelante. De estas cascadas enzimáticas la más citada y conocida es la del ácido araquidónico. 4 . por una vía enzimática como lo es la activación de la fosfolipasa A2.hidroperóxido del ácido linoleico (71) . En conjunto con los peróxidos lipídicos mencionados anteriormente tienen actividad vasoconstrictora.agente opuesto en sus efectos a los otros endoperóxidos prostaglandínicos. Se describen tres vías enzimáticas de degradación de este ácido: 1. mediante métodos bioquímicos (coagulación a 100 °C por 10 minutos. Se menciona además que el 15 HP del ácido araquidónico y el 15 HP del ácido eicosatetraenoico inhiben la síntesis de prostaciclina desde los endoperóxidos prostaglandínicos (134) La vía de la ciclooxigenasa. liberan otras formas de oxígeno activado como el oxígeno molecular en estado solitario ( 1 O2) y el radical hidroxilo (OH ). inactivando o consumiendo al Oxido Nítrico (NO). constituidas en gran parte por ácidos grasos insaturados. cuyos productos finales son los leucotrienos. Todas estas formas de oxígeno activado actuarían sobre las membranas celulares circundantes en el espacio subaracnoídeo. daría origen al tromboxano A2. 3.15 hidroperóxido del ácido eicosatetraenoico (134) Determinando así. agente que es potente vasoconstrictor y proagregante plaquetario (28). Ellos postulan que luego de producida la HSA. cromatografía y espectrofotometría) llegaron a la conclusión de que el factor espasmogénico presente en la mezcla sangre/LCR de 7 días era la oxihemoglobina. La vía de la 5 lipooxigenasa. Sin embargo. según la vía enzimática que siga.Cabe hacer la especial mención del ion Ferroso (Fe++). ¿Cuál sería el mecanismo de acción de la oxihemoglobina en el vasoespasmo? Con el fin de avanzar en la explicación del fenómeno. A su vez. La sangre total fresca y el plasma rico en plaquetas (con alto contenido de serotonina) producen un espasmo leve de corta duración. el cual por reacción de desmutación produce peróxido de hidrógeno. El concepto de que la oxihemoglobina . por lo cual no es posible que actúe directamente en algún receptor del músculo liso. es interesante citar los trabajos de investigación efectuados en la Universidad de Tokyo (8). Estos mismos autores. se lisarían liberando oxihemoglobina. En cambio.transcervicotransclival aplicaron a dicha arteria distintas fracciones de sangre y mezcla de sangre con LCR.por uno u otro mecanismo. pudiendo constatar que los glóbulos rojos y el plasma por separados no son espasmogénicos. los cuales se transformarían en radicales libres como .

y por otra parte. como la Interleukina 1.88).(40. d) El ion Ferroso (Fe++). Es interesante citar el trabajo de Vollrath y cols. la Interleukina 6 y la Interleukina 8. lo que favorecería la actuación de los radicales libres del O2 y los peróxidos lipídicos liberados durante la HSA (134).son inducidas en el LCR al comienzo de la etapa aguda de la HSA (89.134). Esta enzima actuaría sobre el fosfolípido fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). prostaciclina. 46). inducida por el aumento de la concentración de calcio mioplásmico.El bloqueo de la acción de la COX2 se ha comunicado recientemente (43. f) Tanto los endoperóxidos prostaglandínicos como el tromboxano A2 son fuertemente espasmogénicos (18. como las enzimas catalasa y glutatión peroxidasa.113). ¿Cuál sería entonces el mecanismo del vasoespasmo producido por la oxihemoglobina? y ¿Tiene éste relación con las alteraciones estructurales presentes en la pared arterial? a) Las formas de O2 activado actuarían directamente sobre el músculo liso de la pared arterial produciendo constricción. se activaría la miosina kinasa de cadena liviana. El IP3 removería al calcio desde el sistema retílculoendoplásmico. c) Los peróxidos lipídicos mencionados anteriormente tienen una acción inihibitoria sobre la prostaciclino sintetasa (99. (163). y puede representar una novedosa vía de mantener la circulación cerebral dentro de prámetros normales. En cultivos de células musculares lisas cerebrovasculares de primates. La COX2 activa la cascada de la COX.demostraron que éstas citoquinas podrían ser responsables de la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) en la arteria basilar del perro. disminuyendo como consecuencia los niveles de prostaciclina que como se dijo anteriormente produce vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria (46. o en la pared arterial misma. Por lo tanto. disminuyendo sus niveles. enzima que en trabajos experimentales se ha demostrado que es responsable de la mantención tónica de la constricción del músculo liso. como la neomicina. anteriormente descrita.73). Por otra parte el DAG activaría la proteinkinasa C. desde la etapa aguda de la HSA.126). inactivaría o consumiría al NO. luego de producida la HSA. produciendo directamente constricción del músculo liso al actuar en un receptor con grupo sulfhidrilo. conexos a la acción de la Proteína G ligada al guanosintrifosfato(GTP). activando así la fosfolipasa C. degradándolo a diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). postulan que los endoperóxidos prostaglandínicos tromboxano A2 y neurotransmisores (como la adrenalina.Se ha comunicado que las citoquinas inflamatorias.105) por la acción de la proteinkinasa C que se translocaría a la membrana desde el citosol. quienes investigaron los mecanismos mediante los cuales la oxihemoglobina produce vasoespasmo. comprobaron un aumento de la concentración de calcio intracelular al ser expuestas a oxihemoglobina. dependiente de calmodulina.utilizando el clásico modelo experimental de vasoespasmo en perros con doble hemorragia. llevando a la interacción entre la actina y las cadenas de miosina fosforiladas.derivado de la oxihemoglobina degradada produciría por una parte activación de las reacciones de radicales libres. con peroxidación lipídica. como PGE2. y como consecuencia. y Tromboxano A2 entre otros. El vasoespasmo se mantendría (95.28. Esta acción podría ser contrarrestada con el uso de un inhibidor de la fosfolipasa C. actuando directamente sobre receptores del músculo liso de la pared arterial. b) Se ha comprobado experimentalmente que los peróxidos lipídicos como el 15 HP del ácido araquidónico y el 15 HP del ácido eicosatetraenoico son espasmogénicos (135. 136). produciéndose un desbalance a favor de los agentes espasmogénicos presentes en el espacio subaracnoídeo circundante. Ahora cabe preguntarse. Osuka y cols(113). y vitamina E (efecto antioxidante) a nivel del LCR del espacio subaracnoídeo.Según un trabajo experimental de K. determinando la producción de todos los prostanoides. e) Se ha descrito un déficit de scanvengers de radicales libres. 5 . serotonina y glutamato) actuarían sobre receptores del músculo liso.

y por otra parte.la oxihemoglobina también podría inducir vasoespasmo limitando localmente la disponibilidad de NO al destruir terminaciones neuronales nitroxidérgicas en la adventicia(124).84). serían los directos responsables del daño típico por oxidantes.la cual es relativamente “porosa” para permitir el pasaje de nutrientes en ausencia de vasa vasorum.72. el exceso de cantidad del Fe++ extracelular. Sin embargo.159) y. la fosfatidiletanolamina y el fosfatidilinositol.Por último. que degradaría fosfolípidos de membrana como la fosfatidilcolina.58) : Fe++ + ROOH Fe++ + · OR + OH- Los radicales libres pueden dañar el músculo liso arterial. R. L.primero. la probabilidad de que se presente el vasoespasmo es proporcional a la cuantía de la sangre presente en el espacio subaracnoídeo.ligándose a éste 1500 veces más rápido que al O2(44). Ëstos son. la oxihemoglobina puede difundir a traves de la adventicia y localizarse en la capa íntima. en el llamado “efecto depresor”(60. (58) enfatizan que la oxihemoglobina.9). observado en los cultivos tanto de células musculares lisas como endoteliales.A medida que los eritrocitos comienzan a lisarse.(81 ) demostraron que la infiltración de los eritrocitos dentro de la adventicia periarterial es un importante hallazgo concomitante al vasoespasmo arterial. Además. utilizando sustancias donantes de NO. el Fe++ cataliza reacciones productoras de radicales libres y de peroxidación lipídica mediante la reacción de Fenton y otras reacciones relacionadas(8. para ejercer su posterior acción vasodilatadora(145). y las terminaciones nerviosas perivasculares 6 . produjeron daño estructural sobre estas células.124. . produciendo daño por radicales libres(8. el subendotelio y la íntima.Incluso. especialmente el anión superóxido. el daño ultraestructural a nivel de las arterias de la base es más extenso y compromete no sólo la capa media. Así estos autores son partidarios del daño directo producido a este nivel por la peroxidación lipídica. Hay un trabajo interesante que a mi juicio aporta elementos explicativos al respecto.La hemoglobina tiene una fuerte afinidad por el NO.puede ejercer un potente “efecto depresor”. Por otra parte. configurando en su totalidad un escenario bioquímico que determinaría por una parte.16. segundo. una reacción relativamente inmediata de constricción tónica del músculo liso. Además se activarían enzimas como las proteasas y las endonucleasas.143). ¡Cómo se podría explicar este daño más extenso? Liszczak y cols. ya sea libre o unido a un núcleo hem en el espacio perivascular.es espasmogénica.que tiene un núcleo hem con ion ferroso (Fe++) . (21) utilizando distintas concentraciones de soluciones de oxihemoglobina sobre cultivos de células endoteliales y musculares lisas. una reacción más tardía de mionecrosis. liberando una mayor cantidad de ácidos grasos a nivel intracelular y creando nuevos ciclos derivados de éstos.Se postula que la oxihemoglobina produce injuria en la pared arterial mediante 2 mecanismos. En la reacción de Fenton. Comair y cols. mientras que la metahemoglobina oxidada que tiene un núcleo hem con ion férrico (Fe+++).159). Pluta y cols.Horsky. interferencia con la acción vasodilatadora normal del NO(123. de acuerdo con algunas observaciones clínicas(36). configurada por la musculatura lisa.Además. se sabe que aún los eritrocitos intactos se pueden traslocar desde el espacio subaracnoídeo hacia las paredes de los vasos sanguíneos(1.limitando la disponibilidad del NO. sino que además se afectan la membrana elástica interna. no lo es(41. Más adelante se describen trabajos de investigación que apoyan la hipótesis del vasoespasmo causado por una depresión de la acción del NO. como la fosfolipasa A2.162) y peroxidación lipídica.Debido a que el NO se liga o une a un núcleo hem-Fe++ en la guanil-ciclasa.las células endoteliales .daño por radicales libres inducido por el Fe++(49. el Fe++ es esencial como catalizador: Fe++ + H2O2 Fe++ + · OH + OH - En el espacio subaracnoídeo el Fe también puede reaccionar con hidroperóxidos orgánicos en una reacción similar a la de Fenton.(135) La oxihemoglobina podría inducir vasoespasmo uniendose al NO. Comentan en su trabajo que la reacción de radicales libres de O2. el aumento sostenido de la concentración de calcio mioplásmico también pondría en marcha la activación de otras enzimas. situación que fue contrarrestada en parte por un agente quelante de iones ferrosos. la deferoxamina.

además de ser una molécula pequeña de naturaleza hidrofóbica y con rápida penetración celular.siendo cada capa de la pared arterial un activo participante en la respuesta vasoreguladora normal(8. La relación que puedan tener principios derivados de la agregación plaquetaria en la ulterior alteración estructural del subendotelio ha sido descrita por diversos trabajos experimentales. En general los “scavengers” .21. un 21 aminoesteroide. es sólo parcialmente efectiva. derivados de la agregación plaquetaria.135.137). o bien.Se le evaluó en un ensayo clínico multicéntrico japonés. con separación de las células endoteliales. con agregación plaquetaria inmediata sobre estas brechas. la incidencia de DIR en el grupo tratatado está muy por encima de la media histórica sólo con cirugía precoz del aneurisma y lavado cisternal (153.2%). Como hemos explicado algunos trabajos experimentales que tocan el tema de la acción de los radicales libres y la peroxidación lipídica. con una reducción estadística de un 34.Éste trabajo. aparte de aportar más elementos en el mecanismo fisiopatológico del vasoespasmo. la ruptura aneurismática misma. daremos un vistazo a algunos fármacos antioxidantes que ya se han aplicado en clínica y sus resultados.Un análisis ITT(intention to treat) demostró que la incidencia de DIR no cambió con el tratamiento.la harían mas eficiente atravesando la barrera hematoencefálica y actuando precozmente en forma intracelular.. pueden determinar al fin el daño intimal. Smith y Yamamoto de la Universidad de Mississippi (61).3% de buen estado neurológico por sobre el grupo placebo. sin embargo los resultados demostraron que no hubo una disminución en la incidencia ni la severidad del vasoespasmo en ninguna de las 3 dosis utilizadas que fuera estadísticamente significativo (47). evaluado al mes del alta .Si bien los autores demuestran una menor incidencia de DIR en el grupo tratado ( 35.124. incluso antes de que la hemólisis libere a la oxihemoglobina al espacio subaracnoídeo. que el agente quelante del ion Fe++.165). en 286 pacientes que sufrieron una HSA por aneurisma cerebral roto. doble ciego placebo-controlado. exposición al lumen del tejido colágeno subendotelial. ésto no fue estadísticamente significativo. sería útil ya que es quelante específico del Fe++. El mesilato tirilazad ( U74006 F ). El AVS ( (+/-) – N. si bien hubo un mejor estado neurológico en el grupo tratado. entre los que destacan los de Iwasa. y el estado neurológico .9.25. que incluyó 162 pacientes en un ensayo clínico multicéntrico japonés. quienes en 1974 observaron mionecrosis posthemorragia 7 . para permitir la compactación del colágeno subendotelial. Pluta y cols(58) demuestran en su trabajo de investigación con chimpances.administrado por vía endovenosa. doble ciego placebo-controlado.122. Horsky y R. actuarían en conjunto sinergístico con los miofibroblastos. o captadores tipo basureros. El Ebselen ( 2-fenil-1.orgánico.2. con el fin de evaluar su efectividad tanto en el déficit isquémico retardado .2-benzisoselenazol-3(H)ona) es un compuesto seleno. fue evaluado en seres humanos con HSA por aneurisma roto en un ensayo clínico de fase III.hidrosoluble y efectivo experimentalmente en medio acuoso y pH neutro.Esta droga no parece que interfiera lo suficientemente precoz en la cascada de eventos que desencadenan el vasoespasmo. la evaluación a los 3 meses no demostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. producto de un aumento de la concentración de calcio intracelular. a las 2 semanas.100.evaluados al mes y a los 3 meses del alta(10).según la escala de Glasgow.Por otra parte.principalmente de Alksne y Greenhoot (4) y Fein y cols. lípidosoluble. o quizás.propone una terapia potencialmente aplicable en la prevención del vasoespasmo en casos clínicos. células probablemente derivadas del mesénquima de la pared arterial. un daño oxidante directo..5%.1 mes y 3 meses demostró siempre un 10% de mejores resultados en el grupo tratado. (32). en clínica no han demostrado una clara efectividad. un scavenger del radical OH. L. se evaluó la incidencia de DIR. así como el factor de crecimiento transformador Beta 1. Estos recientes trabajos experimentales morfológicos concuerdan notoriamente con los primeros trabajos de investigación al respecto. a diferencia de la deferoxamina que tendría más efectividad sobre el ion Fe+++.si bien el porcentaje de pacientes evaluados a las 2 semanas. fue evaluado en seres humanos.154). y potente scavenger de radicales libres del O2 e inhibidor de la peroxidación lipídica dependiente de Fe++.con un aumento de 45. 1 mes y 3 meses de iniciado el tratamiento.N’ – propilendinicotinamida. quizás un vasoespasmo precoz en el momento del sangramiento o tardío.Por otra parte. Estos autores postulan que los factores de crecimiento plaquetario (aa y bb).según el análisis ITT.como en los resultados en su estado neurológico al alta. lo que finalmente determinaría un engrosamiento de esta capa y secundariamente un estrechamiento luminal. nicaraven).2’ Dipiridil. de radicales libres si bien en trabajos experimentales su acción ha sido promisoria.que inhibe la peroxidación lipídica a través de un mecanismo de acción como la glutation peroxidasa(51.(132) Las causas precisas del daño endotelial probablemente obedezcan a varios factores.5%) contra el grupo placebo ( 54.

subaracnoídea experimental en chimpancés. en éste mismo trabajo se inmunolocalizó al PAF en la íntima y la capa media de la arteria basilar de los animales control. la actividad de acetil hidrolasa fue menor en el grupo de pacientes con infarto cerebral que en el grupo que no lo presentó. quienes también juegan su rol en el control del tono vascular. como un potente mediador involucrado en la inflamación (91).se ha determinado que las citoquinas. A nivel plaquetario promueve su agregación y estimula la secreción del factor de crecimiento plaquetario. redujo la incidencia y severidad del vasoespasmo . y el PAF aumentan sus niveles en un efecto feed-back positivo(121. Los neutrófilos activados pueden dañar las células endoteliales y promover.en un trabajo experimental de vasoespasmo en conejos. y Okada y cols. Observaron mediante microscopio electrónico de transmisión.(56) . Un trabajo clínico publicado por Hirashima y cols. existen varios factores derivados de las células endoteliales que juegan un rol importante en la regulación del tono vascular. y a la vez tiene un amplio espectro de actividad biológica que estimula las plaquetas (18.157).calmodulina. manifestado como vasoespasmo. y como consecuencia . Los autores sugieren que el PAF puede jugar un rol importante en la génesis del vasoespasmo cerebral. Hirashima y cols. En respuesta a una serie de agonistas que actúan sobre receptores del endotelio (acetil colina. e induce hipotensión (involucrado en el shock endotóxico) (13). el endotelio produce prostaciclina y factor hiperpolarizante endotelial.éste difunde al espacio extracelular hacia el músculo liso vascular. Una revisión de Frank Faraci de la Universidad de Iowa (30). los cuales utilizan un modelo de vasoespasmo en perros de doble HSA sobre la arteria basilar.También se logró una reducción de los niveles de Tromboxano B2 en el grupo de animales tratados con E 5880 comparado con el grupo control. en el LCR luego de una HSA(89).la Interleukina 1 beta y la Interleukina 6.(110) describieron engrosamiento intimal de las arterias después de HSA experimental sobre arteria basilar del gato.la cual cataliza la producción de GMP cíclico desde el Guanosintrifosfato(GTP). Si examinamos la fisiología y fisiopatología de la membrana intimal. el cual es producido bajo condiciones basales tanto en el endotelio como en terminaciones nerviosas de la glía y neuronas. el 1-0-alkil-2 acetil-sn-glicero-3 fosforilcolina. así como el músculo liso y el endotelio (110). se ha encontrado un aumento de los niveles de algunas citoquinas . o un compuesto que contiene NO. aumenta la permeabilidad capilar (59).donde estimula la guanil ciclasa del músculo liso. que ha sido identificado como el óxido nítrico (NO).NADP-H) se activa la óxido nitroso sintetasa que actúa sobre el sustrato L-arginina para producir NO. concluyen que la HSA compromete la liberación basal de NO.como el Factor de necrosis tumoral-alfa.como la Interleukina 6. (152). ADP. mencionando al factor relajante derivado del endotelio (EDRF). con formación posterior de verdaderas células miointimales (o miofibroblastos según Iwasa y Yamamoto (61)).Como hallazgo interesante. la presencia de fenómenos inflamatorios con células propias de este proceso (24. Tanabe y cols. En un trabajo experimental comunicado por Kajita y cols. (63). hay daño estructural que compromete también las terminaciones nerviosas libres de la adventicia. (57). Sustancia P . mionecrosis y cambios en la íntima consistentes en intrusión de lo que a ellos les pareció células musculares lisas hacia el subendotelio. demostró que la concentración de PAF en el LCR de pacientes con HSA que sufrieron infarto cerebral por vasoespasmo fue más alta que en el grupo de pacientes que no tuvieron infarto. Además del EDRF. 86) neutrófilos (106). Por otra parte. Es frecuente encontrar descrito. Su concentración es regulada por la PAF acetil hidrolasa (14).Por otra parte.y el GMP cíclico produce relajación del músculo liso vascular y así vasodilatación. en el vasoespasmo secundario a HSA. 5 HT. contrae el músculo liso (33). aunque el sistema que lo produce parece no estar abolido. fenómeno que jugaría un rol importante en el desarrollo de este estrechamiento luminal. determinó la importancia de estos factores.disminuir las concentraciones de citoquinas y la producción de PAF en la pared de los vasos sanguíneos. el E 5880 ( 1 etil-2(N-(2-metoxi)benzoil-N-(2R)-2-metoxi-3-(4-octadecilcarbamoiloxi) piperidincarboniloxipropiloxi) carbonil)aminometilpiridinium Cl )(103).demostraron que el antagonista de receptor PAF.luego de provocada la HSA en conejos.al unirse al núcleo hem de ésta enzima. El PAF es producido por una variedad de células. plaquetas y células endoteliales. Por otra parte.Calcio intracelular.Los autores concluyen que el E 5880 puede detener el círculo vicioso de inducción mutua entre las citoquinas y el PAF. 115).85).como consecuencia. El NO durante la HSA es 8 . con el fin de mantener el tono vascular normal.En relación a éste hallazgo. Por este motivo recientes trabajos tanto clínicos como experimentales mencionan al factor de activación plaquetaria (PAF). destacando los neutrófilos. dentro de las alteraciones anatomopatológicas de la pared arterial con vasoespasmo.la formación de trombos en la interfase entre la sangre y la pared arterial(50. a través de la lámina elástica interna fragmentada.

1-La oxihemoglobina produjo fragmentación del DNA en las células endoteliales. de acción corta.20 horas en pH fisiológico. En el endotelio además se producen potentes péptidos vasoconstrictores de larga duración. es capaz de revertir el vasoespasmo totalmente luego de su inyección intratecal. Zimmermann y Seifert (169) en una extensa revisión presentan el estado actual de nuestro conocimiento en relación al rol de la Endotelina (ET) en la fisiopatología del vasoespasmo secundario a la HSA. lo cual se podría obviar potencialmente.Según los autores. sean efectivos en atenuar o prevenir la disminución del flujo sanguíneo cerebral y aumento de la resistencia cerebrovascular producida por la ET-1. Estos autores comprobaron que la inyección intracisternal de L-Arginina y de superóxido desmutasa.efectuado en células endoteliales de aorta bovina.utilizando en perros el modelo de doble hemorragia subaracnoídea.27. no es exclusivo. de la Universidad de Valencia (3). también se ha conseguido revertir con fosforamidon.la utilidad práctica de éstos tratamientos se ha comprobado limitada por la necesidad de infusión contínua de la droga. por vía endovenosa.en el balance de las evidencias .2 y 3 (30).hace plantear la idea que tanto el NO como el donante de NO es capaz de difundir a traves del espacio subaracnoídeo directamente al lugar del músculo liso vascular.(166)demostraron experimentalmente. las endotelinas 1.dependiente del tiempo y concentración de exposición. luego de la HSA.3-Corte de 9 .Ellos resumen lo que se sabe acerca del metabolismo de la ET y sus polipéptidos precursores.En ésta revisión los autores dan una completa descripción del conocimiento que se tiene hasta el momento de los distintos subtipos de receptores de ET. La eficacia demostrada en varios trabajos experimentales por los donantes de NO administrados por vía intratecal.Si bien.intraarterial e intratecal(2. E. la Nicardipina perdería su efectividad en atenuar o revertir el vasoespasmo. dietilentriamina ( DETA/NO). ni tampoco explica totalmente las alteraciones estructurales presentes en la pared arterial con vasoespasmo. sin embargo. Un trabajo anatomopatológico de K. que el donante de NO. reduciendo la magnitud del vasoespasmo post HSA experimental (90).para evaluar angiográficamente el vasoespasmo en la arteria basilar. con una eficacia sostenida de un 88% a las 4 horas de instilado en la cisterna magna.La oxihemoglobina indujo disminución de la densidad celular(como lo descrito en el “desprendimiento” celular). hasta el momento éste conocimiento no es completo.en éste trabajo se aportan extensos datos experimentales que sugieren que la ET juega un papel importante en la fisiopatología de la “constricción sostenida” de la pared arterial .rápidamente oxidado por radicales libres del O2 (esencialmente O2-). los autores describen el mecanismo por el cual la ET induce contracción del músculo liso arterial. la forma cómo la oxihemoglobina produce la muerte celular es claramente apoptosis. Ogihara y cols. haciendo notar que transcurrido cierto tiempo de evolución de la HSA. Wolf y cols. Se ha sugerido que la producción de ET-1 inducida por oxihemoglobina en las células endoteliales y el músculo liso vascular es regulada por la Proteinkinasa C.2-Se observaron cuerpos apoptóticos en el núcleo celular. como la nicardipina. El endotelio sintetiza endotelina en su forma de pre-pro ET-1 en respuesta a una serie de agonistas estimulantes incluidas la serotonina y la hemoglobina.39. se podría plantear que el donante de NO administrado por vía intratecal tendría un efecto directo sobre el músculo liso vascular a traves del GMP cíclico.mediante microscopio electrónico de transmisión.78). atribuibles a las punciones cisternales frecuentes. pueden revertir el vasoespasmo de la arteria basilar del perro. Se ha probado la eficacia de “donantes” de NO.Además . La pre-pro ET-1 es convertida en gran ET-1 por una endopeptidasa y es secretada desde el endotelio para ser convertida mediante una enzima convertora a ET-1 en el espacio extracelular.42) En trabajos experimentales se ha comprobado la regresión del vasoespasmo en conejos con antagonistas específicos de la ET-1 (38). la cual produce constricción del músculo liso arterial que es dependiente del Calcio extracelular. 3 días en este modelo experimental. producidos durante la autooxidación de oxihemoglobina a metahemoglobina.sin embargo. siendo la más estudiada la gran endotelina o ET-1. en seres humanos. y sería contrarestada por los niveles de Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en éstas células.(15. Se ha comunicado por un grupo de investigadores españoles. los cuales utilizaron un modelo de vasoespasmo cerebral en cabras. utilizando un cateter fino subaracnoídeo. scavenger para prevenir la oxidación del NO. y por la posibilidad de efectos neurotóxicos potenciales. Por último.(107).La presencia de signos mielopáticos fue esporádica.31.Así. José Alabadi y cols. de que los agentes bloqueadores de los canales de calcio voltaje-dependientes.describen que la forma cómo la oxihemoglobina induce alteraciones ultraestructurales en la pared arterial es del tipo Apoptosis. un inhididor de la enzima convertora de ET-1. si bien éste fenómeno es importante. el cual es hidrosoluble y de larga vida media . en las células endoteliales cultivadas bovinas.(69) El NO normalmente ejerce un efecto inihibitorio sobre la síntesis de ET-1.

la poli(adenosindifosfato ribosa)polimerasa (PARP)(Western blotting). Se observa un aumento patológico y sostenido del calcio intracelular. por otras vías fisiopatológicas. cual es mediante la generación de radicales libres y la consecuente peroxidación lipídica.la entrada desde el espacio extracelular. tiene como consecuencia alteraciones estructurales de la capa media.(168) A la luz de lo expuesto hasta ahora. Por otra parte. o a . y como una forma de ordenar los conceptos.citado en éste texto).Trabajo de Okada y cols.La remoción de calcio desde sus depósitos intracelulares. FIGURA 2 A Izquierda se observa la migración de un miofibroblasto.Otro posible mecanismo es el aumento de la concentración de Ca++ intracelular.(87) Los eritrocitos lisados aumentan las concentraciones de Ca++ ya sea liberándolo de sus sitios de almacenamiento intracelular o promoviendo el influjo de Ca++ desde el espacio extracelular a traves de canales no dependientes de voltaje en las células endoteliales de los vasos cerebrales. con desorganización endotelial y agregación plaquetaria.El aumento sostenido de la concentración de Ca++ intracelular estimula la actividad de la endonucleasa endógena e inicia la apoptosis en otros tejidos.(Foto con microscopio electrónico de transmisión. la 116-kD PARP fue cortada al fragmento 85 kD . que puede deberse a : . queda demostrado que si ésta constricción tónica del músculo liso es sostenida y prolongada. ya sea por canales de calcio voltaje dependientes o por canales operados por receptor específicos. la peroxidación lipídica. como la mionecrosis. membrana elástica interna.relacionado con el proceso apoptótico.entre las que destaca el daño estructural inducido por la reacción de radicales libres y su consecuencia inmediata. podemos decir: Es evidente el caudal de trabajos experimentales que demuestran alteraciones en la regulación de la concentración del calcio intracelular. espacio subendotelial e íntima. en el músculo liso arterial.Una posible explicación es el mecanismo ya descrito anteriormente en ésta revisión . y la presencia de células miointimales. También es evidente que las alteraciones estructurales alcanzan otras capas arteriales como la adventicia. 10 .a traves de la lámina interna fragmentada. El mecanismo por el cual la oxihemoglobina induce la apoptosis en las células endoteliales no está aun claro.A derecha se muestra un esquema de las alteraciones estructurales descritas en la pared arterial durante el vasoespasmo. (figura 2). hacia el subendotelio. por las distintas vías ya descritas.

y la apertura de estos canales de calcio voltaje dependientes van a contribuir a un aumento de la concentración de calcio mioplásmico lo cual derivará finalmente en la unión de los filamentos de actina y miosina fosforilada. (147) y Meyer y cols. quienes dan como explicación del DIR a este real vasoespasmo de la microcirculación. (94). Conway y Mc Donald (22) reportaron una serie de casos de HSA autopsiados y demostraron que el lumen de las arterias intracraneanas estaba estrechado por engrosamiento intimal. se hace difícil pensar que algún fármaco de los llamados vasoactivos o vasodilatadores cerebrales pueda revertir estas alteraciones estructurales. siendo estos cambios estructurales más frecuentes 4 semanas después de la hemorragia. haciendo ver su similitud con las alteraciones estructurales de la pared arterial descritas por Ross y Glomset en su teoría sobre la patogénesis de la ateroesclerosis (129). Por otra parte. Por otra parte. que se encuentran vecinas o en el foco isquémico mismo. la constricción del músculo liso de estas pequeñas arterias de la microcirculación de 100 micrones de diámetro o menos. que la disminución del flujo sanguíneo cerebral secundario a este estrechamiento luminal de las grandes arterias que constituyen el polígono de Willis pueden crear zonas de isquemia en forma parcelar. en un estudio post-mortem de 119 pacientes con infarto cerebral secundario a la ruptura aneurismática. factible por lo tanto de ser manejado farmacológicamente o con medidas hemodinámicas. 11 .Haciendo un poco de historia y de correlación clínico-patológica. TRATAMIENTO DEL VASOESPASMO Y DE LA ISQUEMIA DURANTE LA HSA El mejor tratamiento para la isquemia secundaria al llamado vasoespasmo luego de una HSA por aneurisma roto. regional o global. y mencionaremos la experiencia tratando directamente el vasoespasmo mediante angioplastía. detallaremos sólo los tratamientos más en boga en la actualidad y que han probado su efectividad en la clínica. y por último. con un estrechamiento luminal de más de un 50% (117. Si la isquemia es lo suficientemente severa para alcanzar los niveles de falla de bomba Na+/K+ dependiente de ATP. no sólo de neuronas y glías. y como consecuencia de esto. su profilaxis mediante cirugía precoz con lavado de los coágulos sanguíneos desde las cisternas basales y el uso de agentes trombolíticos como la urokinasa y el activador del plasminógeno tisular recombinante. denominándolos "Vasculopatía Proliferativa Aguda". Kassell y cols. 142. Es un hecho comprobado. mencionaremos como tratamiento del DIR las medidas hemodinámicas como la hipertensión controlada con hipervolemia y hemodilución en algunos casos. Esto dependerá de si la reducción del flujo es suficientemente intensa. la depolarización de membrana y apertura de los canales de calcio voltaje-dependientes (141). A la luz de los hechos fisiopatológicos anteriormente expuestos. demostraron hallazgos estructurales tanto en casos autopsiados fallecidos por vasoespasmo cerebral como en un modelo experimental de vasoespasmo en chimpancés. el tratamiento del vasoespasmo angiográfico se debería separar del tratamiento para el DIR. y por ende. instaurándose un real y verdadero vasoespasmo a nivel de la microcirculación. Discutiremos tratamientos sobre el vasoespasmo. Esta hipótesis es sustentada además por Sundt y cols. y ya anotado al comienzo de esta revisión. edema y presencia de polimorfonucleares en el espacio subendotelial. sin mencionar los cientos de ensayos terapéuticos que han sido efectivos solamente en el plano experimental (Figura 3). la utilización de fármacos calcioantagonistas. En 1980 Peerless. Luego de lo expuesto. Crompton (24) en 1964 observó necrosis. (115). sino que también de células musculares lisas de pequeñas arteria y arteriolas de conducción y resistencia que constituyen la microcirculación. se producirá la salida de K+ al extracelular. aún permanece en el terreno de las controversias.161) y de las posibilidades de circulación colateral. Estas no se visualizan en la angiografía. lo cual desde el punto de vista de la práctica clínica así ocurre.

logró disminuir el porcentaje de vasoespasmo sintomático a 2. como en la cisterna prepontina y por drenaje ventricular externo (97). Esta intervención ha disminuido la frecuencia de DIR hasta cerca de un 11% (98. En relación a estos agentes trombolíticos.(76). Yoshimoto y cols. V. Por otra parte. instiló 10 mg de Factor 12 .(138) en un ensayo clínico prospectivo randomizado controlado de 120 pacientes operados antes de las 72 hrs. 150. dentro de las primeras 48 horas de evolución se realiza con dos finalidades.167) que se infunde hacia las cisternas basales para disolver y ayudar a remover los restos de coágulos que han quedado luego de la cirugía. Además se ha asociado el uso de agentes trombolíticos. de evolución de la HSA. Seifert y cols. de evolución de la ruptura aneurismática. Kodama y cols. una vez intervenido el aneurisma. Con respecto a ello hay una comunicación clínica de Mizoi. PROFILAXIS La operación precoz sobre el aneurisma cerebral roto. Sin embargo. en un grupo de 118 pacientes a los que se les practicó cirugía dentro de las primeras 72 hrs. por cada catéter instalado. TRATAMIENTO DEL VASOESPASMO 1. como el utilizar catéteres de drenaje colocados en las cisternas basales. que demuestra su efectividad disminuyendo drásticamente el DIR de la HSA si se utiliza el tPA a dosis de 0. Por un lado clipar el cuello aneurismático para evitar la re-ruptura y por otro para efectuar la limpieza extensa de coágulos sanguíneos y LCR hemorrágico desde las cisternas basales.éste último reductor de la oxihemoglobina. con hematocisternas grado III de Fisher. hay conocidas limitantes para su aplicación.5%. hay estudios experimentales que demostrarían que el factor activador del plasminógeno tisular (t-PA) sería teóricamente más efectivo que la urokinas(34.8 % el vasoespasmo que determinó un infarto cerebral . se han propuesto técnicas o procedimientos anexos. entre las que cabe mencionar la no siempre presente infraestructura que permita trasladar precozmente al paciente a un centro especializado en este tipo de cirugía. dos veces al día durante 6 días. 108). como.FIGURA 3 A. y a 0.35).en el grupo tratado de 52 pacientes.utilizando un sistema de lavado (irrigación-succión) de las cisternas basales con Urokinasa y Acido Ascórbico. tanto en catéteres subaracnoídeos colocados en ambas fisuras de Silvio. 154). para remover el LCR hemorrágico (70.5 mg. la urokinasa (75.

(68) que utiliza la infusión intraarterial de papaverina. es la meningitis.Sin embargo.Activador del Plasminógeno Tisular recombinante (rTPA) en las cisternas basales luego de la cirugía.Se observaron otras complicaciones graves en los pacientes tratados con angioplastía.Kassell y cols. y un mejor estado neurológico al alta evaluado a los 3 meses . En las series reportadas por Kassell y cols. 24 horas luego de la angioplastía.un 30% y un 50%. La complicación más grave asociada a la angioplastía es la ruptura de la pared arterial.de los pacientes tratados con papaverina intraarterial mostraron mejoría en los síntomas clínicos.respectivamente. y la ruptura de un aneurisma contralateral(171).sobretodo si se mantienen por varios días. Más tarde.(171).y 30% de los pacientes reportados por Eskridge y cols. se han comunicado 2 formas de tratar el vasoespasmo angiográfico . y un menor porcentaje de buenos resultados a los 3 meses. TERAPIA Zubkov y cols. Todas las series concuerdan con el uso de la angioplastía en el tratamiento del vasoespasmo que afecta los segmentos proximales de las arterias del Polígono de Willis. Posteriormente.(29).(19.Un grupo ..Entre los pacientes tratados con papaverina intraarterial .ya sea con Triple H y/o calcioantagonistas.(19. Con el fín de evitar éstas complicaciones se recomienda la cirugía del aneurisma previo al tratamiento endovascular del vasoespasmo. van Halbach y cols.no se evidenció recurrencia del vasoespasmo angiográfico en las series en que se efectuó angioplastía mecánica. que efectúa angioplastía mecánica transluminal . es el único grupo que trata con angioplastía a pacientes con vasoespasmo angiográfico pero asintomáticos. y evitar efectuar angioplastía en segmentos arteriales distales.en casos que se asoció una hemorragia ventricular.55). luego de la infusión intraarterial de papaverina. La incidencia de complicaciones luego de la infusión intraarterial de papaverina es más baja. y los segmentos M2 de la arteria cerebral media(23)..en 2 pacientes de 28 tratados en la serie de Higashida y cols.Mientras que Higashida y cols. 13 . 2.55).29. no reportaron casos de ruptura de la pared arterial en 13 pacientes tratados.4 de 14 pacientes en el estudio de Clouston y cols. se comunicaron 2 casos de déficit neurológicos transitorios en 14 pacientes tratados en la serie de Kassell y cols. asociado a 5-10 mg de rTPA intraventricular. como resangramiento de aneurismas no clipados(29) o solamente recubiertos(23).un caso de disección de la arteria carótida. por lo que se requiere una excelente infraestructura tecnológica.observándose un buen estado al alta entre un 60-66% en aquellos pacientes a los que se les efectuó la angioplastía transluminal entre 12-24 horas desde el comienzo de los síntomas.El resto de los grupos con experiencia en el tratamiento endovascular primero intentan el tratamiento médico de la isquemia.Hubo un caso de ceguera permanente. .y el seguimiento a largo plazo demostró buena recuperación o discapacidad moderada en 10 de 14 pacientes(19). y Clouston y cols. y Clouston y cols. Es mandatorio efectuar una TAC previo al tratamiento endovascular del vasoespasmo. Los mejores resultados se obtienen cuando se inicia el tratamiento dentro de las primeras 12 horas de evolución del vasoespasmo sintomático.29). (170) fueron los primeros investigadores que trataron el vasoespasmo angiográfico sintomático mediante técnicas de angioplastía con balón endovascular. abogan por un tratamiento lo más precoz posible. en unidades de cuidados intensivos con personal profesional entrenado para tales tratamientos.en el grupo tratado obtuvo un 8% de vasoespasmo sintomático.de Zubkov y cols.23.(23. .en 2 pacientes de 60 tratados en la serie de Eskridge y cols. se prefiere la infusión intraarterial de papaverina para tratar el vasoespasmo difuso y generalizado.. .Por lo tanto. Coyne y cols.con un porcentaje de 75% de resultados buenos y/o satisfactorios al momento de alta(171).una adecuada técnica de angioplastía.Zubkov y cols..y en el grupo control de 68 pacientes utilizó la triple H convencional. y un caso de crisis tónico-clónicas generalizadas en la serie de 14 pacientes tratados por Clouston y cols.Se presentó en 1 caso de 89 pacientes tratados en la serie de Zubkov y cols.y otro grupo .y otro en la serie de Eskridge y cols.5% de vasoespasmo sintomático.A pesar de ésto. 1 en la serie de Higashida y cols.mientras que el grupo control presentó un 23. (158) detallan las indicaciones en que la angioplastía logra sus mejores resultados.2 pacientes presentaron hemorragia por reperfusión.preferentemente antes de 24 horas desde el comienzo de los síntomas . ambos en los ganglios basales.seguido de tratamiento endovascular si los pacientes no responden a la terapia convencional.2 de 12 pacientes en la serie de de Kassell y cols. con el fin de objetivar la presencia de infartos cerebrales en el territorio de las arterias con vasoespasmo.con muy buenos resultados.presentaron vasoespasmo recurrente. lo cual se puede utilizar en conjunto con la angioplastía.con dificultades para alcanzar el segmento A1 de la arteria cerebral anterior. El obvio peligro de éstos sistemas de irrigación ..

83.Con éste fármaco se ha logrado una incidencia de 31% de vasoespasmo sintomático.Hasta el momento. Llama la atención el alto porcentaje (35%) de vasoespasmo sintomático (DIR) en el grupo tratado. (67) en series biinstitucionales de 58 pacientes con un porcentaje de buenos resultados permanentes de un 74%. HIPERTENSIÓN CONTROLADA. en forma entusiasta. cuando ésta fue necesaria..154). Quizás sería controversial la utilización de éste método. en un ensayo clínico japonés (multicéntrico.150. siendo PPC la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la presión intracraneana (PIC). prospectivo randomizado doble-ciego).éstos fármacos actúan esencialmente sobre canales de calcio voltaje dependientes regulando así. Dentro de los ensayos clínicos el fármaco calcio antagonista más extensamente estudiado es la nimodipina. con cierto grado de hipervolemia.116). dado que la medida histórica en otras series sólo con cirugía precoz es de alrededor de un 11% (98. no se han efectuado estudios randomizados comparando el tratamiento endovascular del vasoespasmo con los tratamientos convencionales. Si estas medida no son suficientes. 142). redujo el vasoespasmo angiográfico en un 38% (61% en el grupo placebo a 38% en el grupo AT 877). 2. destaca la experiencia de Kassell y cols. presentan una pérdida importante de su volumen circulante efectivo (128. se han investigado una gran variedad de moléculas de este tipo a nivel de trabajos experimentales.48).120). Por otra parte. 160). sobre pacientes con disautoregulación avanzada y pérdida o ruptura de la barrera hematoencefálica. toma de muestras. fue la principal 14 . decúbito dorsal pasivo. En esta experiencia se hace notar que el AT 877 o hidrocloruro de fasudil. B. experiencia clínica utilizando un calcio antagonista que modula directamente la concentración de calcio intracelular (140).109. 155. lo que se acrecienta aún más en casos de pacientes con viscosidad sanguínea elevada.075mg/kg/hr). 20.tanto con dosis altas (0. 102) y penetra efectivamente la barrera hematoencefálica (52. se debe asociar a lo anterior la hipertensión controlada cuyos niveles dependerán de si el aneurisma esta clipado o no (en aneurismas no clipados.118.139).siendo éstos resultados inferiores a los logrados con la nimodipina (5. Los muy buenos resultados obtenidos en los primeros estudios clínicos abiertos utilizando nimodipina endovenosa (11. Es lógico pensar por lo tanto. 77). y el vasoespasmo sintomático en un 30% (50% grupo placebo a 35% grupo AT 877). FÁRMACOS CALCIO ANTAGONISTAS En relación al tratamiento farmacológico con calcio antagonistas. las áreas hipodensas en la TAC en un 58% (58% grupo placebo a 16% grupo AT 877). HEMODILUCIÓN E HIPERVOLEMIA El manejo hemodinámico del DIR durante la HSA se basa en la clásica ecuación de Hagen Poiseulle en que el FSC es directamente proporcional a la presión de perfusión cerebral (PPC) e inversamente proporcional a la resistencia cerebrovascular (RCV). la mejoría objetiva del FSC en pacientes afectos de vasoespasmo y que al mismo tiempo mejoraron clínicamente luego de instaurada la hipertensión controlada con fenilefrina y hemodilución.62. sobre ensayos clínicos cabe mencionar sólo las experiencias con derivados 1. existe además. casos en los que teóricamente podríamos aumentar la PIC por un mayor desarrollo y progresión del edema vasogénico en los sitios de isquemia instaurada. etc. TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA 1. Durante el vasoespasmo angiográfico la disminución del radio luminal desciende notoriamente el flujo sanguíneo cerebral si éste es mayor a un 50% (117. la entrada de calcio extracelular.125.4 dihidropiridinas. como la nicardipina (37.104.15mg/kg/hr) como bajas (0. utilizando tanto la hipervolemia como la hipertensión controlada. evaluado el paciente en las primeras horas de tratamiento intensivo. Sin embargo. la experiencia de Muizelaar y Becker (101) quienes comprobaron mediante estudio de FSC con Xenón 133 por inhalación o vía intravenosa. Con respecto a casuísticas clínicas extensas. el que tiene acción selectiva sobre el músculo liso cerebrovascular (17.64. presión arterial sistólica hasta 160 mm Hg) ya que al instaurar la hipertensión controlada actuamos sobre la PPC que se manifiesta en forma directamente proporcional al FSC en las zonas con disautorregulación (7.119. ya que está comprobado que los pacientes con HSA y otros sometido a tratamiento intensivos. y la RCV directamente proporcional a la cuarta potencia del radio y a la viscosidad del fluido.45. manteniendo el hematocrito entre 30 y 32 %. que la primera medida a tomar sea una hemodilución. disminuyendo notoriamente el DIR desde una media histórica de aproximadamente 25% a 3 a 5%.

21 (29%) del grupo nimodipina había tenido una buena recuperación. (120) en 1989 efectuado en 4 centros británicos.6%) del grupo placebo. 61 (22%) nimodipina contra 92 (33%) con placebo. Además se redujo el estado neurológico funcional pobre de 55 pacientes (20%) del grupo nimodipina contra 91 (33%) en el grupo placebo.3%) pacientes sufrieron este desenlace.Se incluyeron 1202 pacientes en total. mientras que en el grupo placebo 8 de 60 (13. en 1988 (62). y encontró que 19 (76%) del grupo tratado con nimodipina oral contra 13 (52%) del grupo tratado con placebo. En este ensayo se asoció además el uso de 200 mg de nimodipina intracisternal durante la cirugía. Sin embargo. y la evaluación se efectuó dentro de los 21 días. incluida la muerte causada por vasoespasmo. resultado que fue más evidente en el subgrupo en que el DIR fue relacionado directamente con el vasoespasmo angiográfico. Phillippon y cols. Tenemos que hacer hincapié.otro efecto. pero no hubo diferencias significativas en los resultados funcionales al alta entre ambos grupos. contra 10 de 39 (25. En el seguimiento a los tres meses se demostró que en los pacientes de todos los grados se redujo la incidencia de infarto. Hicieron notar que los déficit neurológicos permanentes.(5. comparado con sólo 8 (9. que en los ensayos señalados anteriormente se utilizó nimodipina por vía oral a dosis entre 240 a 360 mg al día durante 14 a 21 días. se efectuaba una angiografía para confirmar la presencia o ausencia de vasoespasmo. si bien la incidencia de vasoespasmo angiográfico fue similar en ambos grupos (64% nimodipina contra 66% placebo). y la cirugía se efectuó dentro de los primeros 14 días. Dado que sólo los ensayos prospectivos randomizados placebo controlados son capaces de proveer evidencias estadísticamente significativas sobre la efectividad de un fármaco. (104) randomizó 50 pacientes en grado I a V de Hunt y Hess. La nimodipina redujo en forma estadísticamente significativa la severidad del déficit neurológico causado por vasoespasmo. Hubo una disminución significativa de los resultados pobres en el grupo tratado con nimodipina. justificar ensayos clínicos doble ciego. La mayoría de los pacientes estaban en grados III y IV al comienzo. Incluyó 188 pacientes de grado I a IV de Hunt y Hess. Sin embargo. demostró claramente que la nimodipina oral disminuía tanto la incidencia como la severidad del DIR en pacientes en grado III y IV de Hunt y Hess. En 1987. el número de pacientes con déficit neurológico permanente fue de 21 (29%) en el grupo de nimodipina comparado con 39 (47%) del grupo placebo. como tratamiento del DIR. (5) en 1983 en el cual la nimodipina por vía oral se administró en forma randomizada contra placebo a 116 pacientes dentro de las 96 horas desde el comienzo de la HSA. 2mg/hora durante 14 días.aptos para evaluar los resultados: efecto positivo vs.93.4%) del grupo nimodipina.118. (118). El primer reporte fue publicado por Allen y cols. En el grupo que recibió nimodipina 1 de 56 (1. Otro ensayo utilizando nimodipina endovenosa fue efectuado en 14 centros franceses y publicado por Jan y cols. iniciándose el tratamiento endovenoso dentro de las 24 horas siguientes al comienzo del deterioros clínico o angiográfico. Debemos mencionar dos ensayos en que se utilizó nimodipina por vía endovenosa. es que mencionaré sólo los ensayos de este tipo ya publicados. tuvieron un buen resultado neurológico funcional a los 3 meses de seguimiento.efecto positivo o nulo vs. Neil Dwyer y cols.109. 278 pacientes recibieron nimodipina oral y 276 placebo. La evaluación funcional al alta no fue significativamente diferente entre el grupo tratado contra el control y sólo se demostró una diferencia significativa en favor del grupo tratado con nimodipina en relación a la mortalidad causada por el DIR. En el estudio publicado por Pickard y cols. En 1988. Barker y Ogilvy (12) publicaron un metaanálisis de 7 estudios randomizados en que se trató en forma profiláctica con nimodipina el vasoespasmo sintomático a pacientes que sufrieron una HSA por aneurisma cerebral roto. En el seguimiento a los tres meses. Ohman y Heiskanen en Helsinki (109) enrolaron 215 pacientes en grados I a III de Hunt y Hess. el estudio canadiense de Petruk y cols. (119) en un estudio randomizado de 70 pacientes en grado I a III de Hunt y Hess.otras 15 .7%) falleció o tuvo déficit severo.119.razón que hizo difícil en un comienzo. seguidos por 240 mh/día vía oral hasta completar 21 días de tratamiento. ocurrió en 2 de 31 (6.92.120). Todos los pacientes estaban dentro de los grados I y II según la escala de Hunt y Hess.8%) del grupo placebo. no hubo diferencias en la incidencia de vasoespasmo angiográfico entre los dos grupos. encontró que la nimodipina por vía oral disminuyó la incidencia global de resultados pobres atribuibles al vasoespasmo. Si un paciente presentaba deterioro neurológico.

Neurosurgery 33:707-715. siendo más notorio su efecto sobre arterias de menos de 100 u de diámetro. Engl. especialmente si se utiliza nimodipina por vía endovenosa.564. J. dilatándolas (125). está determinado por un estrechamiento luminal de las arterias de la base ocasionado por alteraciones estructurales de la pared arterial (figura 2).luego de producida la HSA.1995. La acción preferente de los calcioantagonistas(11.. y luego de analizados los conceptos fisiopatológicos y terapéuticos aquí expuestos. J Neurosurg 83:118-122.S.como la nimodipina se ejercería sobre arterias y arteriolas de conducción y resistencia a nivel de la microcirculación. Es muy probable que los primeros ensayos clínicos.. podría reducir los esperados beneficios del fármaco. SALOM J.67:1 respectivamente para nimodipina vs. éste señala que es mandatario asegurar una condición hemodinámica estabilizada. Y COLS.Como conclusión de éste metaanálisis se tiene que la evidencia a favor del uso profiláctico rutinario de nimodipina. el metaanálisis confirmó la significante eficacia de la nimodipina profiláctica en el mejoramiento de la evolución después de una HSA por aneurisma roto. 5.La probabilidad de déficit y/o mortalidad atribuída al vasoespasmo y de complicaciones isquémicas en la TAC fue reducida en una razón de 0.H. Este autor señala además que la nimodipina. GREENHOOT J. revirtiendo o atenuando el llamado vasoespasmo secundario o verdadero vasoespasmo que ocurre en el área isquémica misma (147).fue mejorada en una razón de 1. 4. ALLEN G.es sustancial.619-624. PRAWIROHARDJO S. 3.86:1 y 1. 1993 ALKSNE J. que como se anotó convenientemente. ya que el efecto potencial hipotensor (156).de acuerdo a la mayoría de los resultados medidos. ALABADI J.y que los protocolos o estudios retrospectivos aislados que fracasan en confirmar su eficacia bajo condicones específicas. 1974.. tanto abiertos como randomizados.PLUTA RM.005 para ambas mediciones ).La nimodipina mejoró la evolución de acuerdo a todas las mediciones examinadas.y déficit y/o muerte producto del resangramiento. Y COLS : Changes in the cerebrovascular effects of endothelin-1 and nicardipine after experimental subarachnoid hemorrhage.. Neurology 9:561.no deben pesar en la decisión de hacer uso de ella.pero la tendencia no fue estadísticamente significativa. Y COLS : Cerebral arterial spasm-a controlled trial of Nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage. 16 . se ha instaurado en varios centros europeos como una terapia efectiva en el manejo de la HSA por aneurisma cerebral roto.evoluciones.BOOCK RJ.B. Según una revisión del tema por Kakariekas (64). : Fate of red blood cells injected into cerebrospinal fluid pathways.46:1 y 0..127).1959. Myonecrosis in vessel wall. ADAMS JE.La mortalidad total fue levemente reducida en el grupo de la nimodipina. : Experimental catecholamine-induced chronic cerebral vasoespasm. bajo las condiciones dadas en éstos estudios. Abriría así vías de circulación colateral hacia el aérea cerebral isquémica.déficit y/o muerte atribuible a vasoespasmo.S. hayan tenido complicaciones o resultados no muy concluyentes debido a un manejo hemodinámico inadecuado. AFSHAR JKB.La probabilidad de una buena evolución y de una evolución buena o nula sobre otra. 41:440-445. podríamos decir que la nimodipina es poco probable que pueda revertir en forma importante el llamado vasoespasmo angiográfico.control (p<0. BIBLIOGRAFÍA 1. 2.008 en todas las mediciones). AHN H.F.La tasa de resangramiento no fue incrementada por la nimodipina.mortalidad total.administrada por vía endovenosa. permitiendo así disminuir la incidencia del DIR en la HSA.94.. N..Aun cuando la mayoría de los estudios examinados no dieron resultados estadísticamente significativos en un nivel p<0. J.01 .58:1 en el grupo de nimodipina (p<0.Med 1983. 308.: Effect of intracarotid nitric oxide on primate cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage .La metaregresión entregó hallazgos indicatorios de que el efecto del tratamiento con nimodipina en estudios individuales se correlacionó positivamente con la severidad de la HSA en los pacientes enrolados.A. Neurosurg.tasa de infarto en la TAC de evaluación. Por último.

. ASANO T. 22: 21-29.MATSUI T..SANO K.. ed). vol 1. OGILVY CS. pp 383-395.. Tokyo.. COHEN R. ed).1996. SNYDER F. ALLCOCK J. 1983.. : Preventive nimodipine and acute aneurysm surgery.C. Biophys. ed) Baltimore: Williams and Wilkins 1980.C.L.M.M. J. Berlin/Heidelberg/New York. ZAPPULA r. pp 6570. TANISHIMA T. In: Cerebral Arterial Spasm. 1982. 1985 BARKER II FG. Invest..: Efficacy of prophylactic nimodipine for delayed ischemic deficit after subarachnoid hemorrhage : a metaanalysis.. J Neurosurg 84:405-414. Y COLS: Effects of a hydroxyl radical scavenger on delayed ischemic neurological deficits following aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of multicenter. Biochem.Tokyo: University of Tokyo Press. 1978.TAKAKURA K. 49:312-315. 41: 275-285. Y COLS : Aggregation of rabbit platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs. 9. ARAUJO L. AUER L.LÜSCHER TF.1990. Am J Neuroradiol 16:27-38. 20.:Release of endothelin from porcine aorta: Inhibition by endothelium derived nitric oxide.TAKUWA Y. 17 .L. Neurochirugie 28: 87-92.1995. 11.in Sano K. Baltimore: Williams and Wilkins. placebo-controlled double-blind trial.. 19. BENVENISTE Y.S.J. 1980. CASENAVE J.Kassell NF.:Reappraisal of the role of lipid peroxidation in the pathogenesis of vasospasm: relevance to protein kinase C activation. DRAKE C. Neurology 11:332-336. Proceedings of the IVth International Conference on Cerebral Vasospasm. Springer-Verlag.J Neurosurg 84:792-803.1961.: Intraarterial papaverine infusion for cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Y COLS : Inactivation of 1-alkyl-2acetyl-sn-glycero-3 phosphocoline by a plasma acetylhydrolase: higher activities in hypertensive rats.Neurosurg. 18. 1965. Lab. Y COLS : Antihypertensive activity of an alkyl ether analog of phophatidylcholine. Y COLS : Studies on cerebral vasospasm. pp 527-532 (Wilkins R. ALLEN G.P. BLANK M. H. J.. Res. 113: 666-671. BOULANGER C.: Passage of intact iron-labeled erythrocytes from subarachnoid space to systemic circulation in dogs. 17. 8. 13.1996.. In Cerebral arterial spasm. ASANO T.. 10. ZOARSKI GH. Biochem..Takakura K.. Res. 15.6.H.: Ruptured intracranial aneurysms-the role of arterial spasm.. 1990. HALL M. 7. Neurosurg.A y COLS : Angiographic changes to induced hpertension in cerebral vasoespasm. CLOUSTON JE. ASANO T.N.. Case report.. 14. LJUNGGREN B.et al (eds):Cerebral Vasospasm. JOHNSON PC. 1979. 1979. J Clin Invest 85:587-590. BRADFORD FK. Y COLS : Possible participation of Free Radical Reactions Initiated by Clot Lysis in the Pathogenesis of Vasospasm after Subarachnoid Hemnorrhage. NUMAGUCHI Y. In Modern Neurosurgery (Brock M. 90: 1194-1200. 12. pp 190-201 (Wilkins R. Biophys. Procedings of the Second International Workshop. BRANDT L.1990. 16. Proceedings of the Second International Workshop.. BLANK M. Commun.: Cerebral Spasm: The Role of Calcium In Vitro and in vivo Analysis of Treatment with Nifedipine and Nimodipine... Y COLS. Commun.

30.. 241:c130-c133. ESKRIDGE JM.. 1988. 1989.S. RIEMENSCHNEIDER P.1977. J Cereb Blood Flow Metab 12: 500-506.1994.. Neurosurg.FEILBACH JA. Can J Surg 37: 391. Y COLS : Sequential changes of vascular ultrastructure in experimental cerebral vasospasm. Y COLS : Contraction of guinea pig ileal smooth muscle by acetyl glycerol ether phosphorylcholine. LICHTENSTEIN L. 34.: Structural changes of the intra dural arteries following subarachnoid hemorrhage. 24. Neurosurgery 24: 491-498. 1951. 18 . KISTLER J.J. Neurosurg 6: 1-9. 1993 31. ADAMS M. FLAMM E.A. 1993. Neurol Res 15:310-315. FEIN J.. 1964. J. 8:660-667.P. CROMPTON M.A.: Percutaneous transluminal angioplasty for cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage.TÜRKER RK. WEIR B.. 87 : 491-510.1980.: Endovascular treatment of vasospasm. Neurosurg 37:715-723.Neurosurg.. WALLACE MC..M.F.G.: The effect of intrathecal sodium nitroprusside on severe chronic vasospasm. : Arteriographic demonstration of spasm of the intracranial arteries with special reference to saccular arterial aneurysms. NEWELL DW. J. J..1992..WINN HR.Physiol. 38.:Endothelium. WEIR B.. CONWAY L. 36. MONTANERA WJ. SCHIPPER H. 1994. 68: 393-400. FARACI F. Stroke 8: 480-482. Brain.derived relaxing factor inhibits constrictor response of large cerebral arteries to serotonin.. J.K.L. FARACI FM. 23. DUFF TA. Y COLS. FISHER C.S..1993. Neurosurg Clin N Am 5:437-447. 35.A. Y COLS: Dose escalation study of intravenous nicardipine in patients withy aneurysmal subarachnoid hemorrhage. FINDLAY J. 28.M. 25. Y COLS : Safety and efficacy of intrathecal thrombolytic therapy in a primate model of cerebral vasospasm. 41: 49-58. 29. 27. Neurosurgery 32: 58-65..K. Myonecrosis of subarachnoid arteries.MACDONALD RL. SCOTT G.: Ultrastructural evidence of arterial denervation following experimental subarachnoid hemorrhage.. EGEMEN N.Neurosurg. 69: 723-735. J Neurosurg 64:292-297. 1981..1986. 1980.M. 26.P. HEISTAD DD..... FINDLAY J. Neurosurgery 33: 648-659. COYNE TJ. ECKER A. 33..R. Y COLS : Cerebral arterial smooth muscle contraction by thromboxane A 2..M. COMAIR Y.M.: The pathogeneiss of cerebral infarction following the rupture of cerebral berry aneurysms. Neurosurgery 34: 108-113. ELLIS E. FLOR W.1994. Neurosurg. FOLEY P.: Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of the cerebral circulation.1972. 1974. 37.M. J. Y COLS : Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computed tomography. Am J.21.W. 32. CANER H.W.H. Y COLS : The prevention of oxyhemoglobin by deferoxamine.SANLIDILEK U. MC DONALD L.R. Y COLS : Reversal of subarachnoid hemorrhage-induced vasoconstriction with and endothelin receptor antagonist. 22. Y COLS : Effect of intrathecal thrombolitic therapy on subarachnoid clot and chronic vasospasm in a primate model of SAH. NIES A. FINDLAY S.396..M.

TAKAHASHI S. HEILBRUN M. 589-592.. TAKAKU A. 45.. 47... Nature 288:373-376..and clinical results. 377-388.: Phase II trial of tirilazad in aneurysmal subarachnoid hemorrhage.. 49.: The relationship of neurological status and the angiographical evidence of spasm to prognosis in patients with ruptured intracranial saccular aneurysms.1994.KASSELL NF. J..GIANNOTA SL. : NS-398.. Y COLS.1994.T.: Intravascular baloon dilatation therapy for intracranial arterial vasospasm: patient selection. Y COLS.1981. Prostaglandins.ALVES WM.: Intravenous nitroglycerin for the treatment of chronic cerebral vasoconstriction in the primate.RAZ A.: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. SLATER T. 55. :Prevention of cerebrovasospasm following subarachnoid hemorrhage 19 .. FU J... HARADA T.. A report of the Cooperative Aneurysm Study.. 52.1990.F.. 42. J Neurosurg 55:865-868. HALEY EC Jr. HALBACH V. J Physiol 136:507-526. Y COLS: Modulation of human platelet adenylate cyclase by prostacyclin (PGX): Prostaglandins 13 (1977).selectively inhibits prostaglandin G/H synthase/cyclooxygenase ( COX.S. 48. Y COLS : Cerebral vasospasm.16740.. HARLAN JM. 56. Surg. HEFFEZ D.C.V. STERN WE. TORNER JC. HALEY EC Jr. KATO R.. Zervas N.: A randomized trial of two doses of nicardipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage.J.. J Neurosurg 69: 92-97.: Experimental vasospasm in cultured arterial smooth-muscle cells..S.M.1986.SEIBERT K. ENDO S.1992. Stroke 4: 973-979.1988.ROUGHTON FJW : The kinetics of equilibria of the reactions of nitric oxide with sheep haemoglobin.. HARDERS A.FUJITSU K. 63.2) activity in vitro.a new anti-inflammatory agent. 54.: Neutrophil.F. HIRASHIMA Y. J Neurosurg 82:786-790. GIBSON QH.. J Neurosurg 80:788-796.. Neurochirurgia 28 (1985) 100-102.KASSELL NF.1987.1992. 1976. HAYASHI M.D. Y COLS.technique.Neurosurg. Intracranial Doppler findings.. 53.1980. BUNTING S. FRAZEE JG. 1985. 51. GORMAN F. Acta Med Scand Suppl 715: 123-129. 47:55-59.: Early aneurysm operation and vasospasm.Y.mediated vascular injury. 41.39.. 46. Y COLS..Chem. 44. HIGASHIDA RT. NOWAK T.. MAYBERG MR.Biol. FUJI S. GILSBACH J.. 1973. 50.1995. Free Radic Res Commun 2:179-185.:Inhibition of delayed arterial narrowing by the iron-chelating agent deferoxamine. Y COLS : Nimodipine levels in gerbil brain following parenteral drug administration. A report of the Cooperative Aneurysm Study.. FUTAKI N..:The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase(cyclooxigenase) in human monocytes . Neurolog.YOKOYAMA M. J Neurosurg 77:763-767. 40. 43. 265:16737. Neurosurg Rev 15: 89-95.. DOWD CF. HEROS R.1957.NEEDLEMAN P. Part 1 Contractile and ultrastructural changes caused by oxyhemoglobin. : Inhibitory effects of ebselen on lipid peroxidation in rat liver microsomes. ZAWADZKI JV. 5: 354-362. MASFERRER JL. FURCHTGOTT RF.

Neurosurgery 32: 619-624.J Neurosurg 77:848-852. Neurosurgery 9: 120-128. Y COLS: Therapeutic trial of intravenous nimodipine in patients with established cerebral vasospasm after rupture of intracranial aneurysms. PEERLESS S. WHITE DM. KENNADY JC. . Y COLS: Combined effect of L-arginine and superoxide dismutasa on the spastic basilar artery after subrachnoid hemorrhage in dogs. PLUTA RM Y COLS.303. Neurosurgery 11: 337-343. . KELLOG E. Pacific Med Surg 75:163-168. 1988. 58. SHIMAMURA Y. BERNANKE D. KASSELL N. BUCHHEIT F. 73. Mechanism of oxyhemoglobin-induced release of endothelin-1 from cultured vascular endothelial cells and smooth muscle cells. 80: 476-483. J. KAWAKAMI Y. BOARINI D. F35-F37 (Palmer ed).J.J. Y COLS : Morphologic basis of increased vasculopermeability induced by acetyl glycerol aether phosphorilcholine. 1993. Neurosurg.OKUDA Y. . 17:106-108.WEIR BKA.: Clinical experience with the calcium antagonist nimodipine in subarachnoid hemorrhage in : A Manual for European Trainees in Neurosurgery. Y COLS: Nonmuscle arterial constriction after subarachnoid hemorrhage: role of growth factor derived from platelets. 1994.F. 68.. 59. KAJITA Y.1996. 1975. Lab Invest. Res.. 62. 70. Stroke 16: 562-572. : Investigations of the early fate and removal of subarachnoid blood. SASAKI T.. SUZUKI Y. 64.: Superoxide hydrogen peroxide. HORSKY LL. FRIDOVICH I. Chem. :Role of ferrous iron chelator 2. 61.J. 57. Neurol.1992.W..1995.arterial papaverine. 67. J Neurosurg 84: 826-830. HELM G. Y COLS : Overall managment of ruptured aneurysm Comparision of early and late operation.A. 20 . 65.F.F.1967..1993..ABE T. 1984. J Neurosurg 79:892-898. 50: 16-25. Bioll. Neurosurgery 213: 154-157. 250: 8812-8817.activating factor antagonist. 71. . IGNARRO LJ. Y COLS : Treatment of ischemic deficits from vasospasm with intravascular volume expansion and induced arterial hypertension. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30:535560. KASSELL N.: Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. SIMMONS N. 1981. 63.. Y COLS : Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Neurosurg. Y COLS : Platelet-activating factor (PAF) concentration and PAF acetylhydrolasa activity in cerebrospinal fluid of patients with subarachnoid hemorrhage.1998.. KASSELL NF. 1993...: Treatment of cerebral vasospasm with intra. IWAZA K.:Cytokine production in cerebrospinal fluid after subarachnoid hemorrhage. HUMPHREY D. Y COLS.1990. STEFANSON K. KASUYA H. 1985. ENDO S.. E 5880. KAKARIEKA A. 1986. J Neurosurg 88:298. JAN M. and singlet oxygen in lipid peroxidation by a xanthine oxidase system. 72. 69. KASSELL N. MC MANUS L.. United Kingdom. 60..M. HIRASHIMA Y.M. J.: Cisternal drainage after early operation of ruptured intracranial aneurysm. 1994. 1982.in rabbits by the platelet. Neurosurgery 20: 8-14. 80: 31-36... KIKUCHI T. 66.KAITO N. Newman Thomson Ltd.2’ – dipyridyl in preventing delayed vasospasm in a primate model of subarachnoid hemorrhage.

.: Prevention of vasospasm-cisternal irrigation therapy with urokinase and ascorbic acid. 88. KOWALUK EA. J. 80. IKEGAWA R. 79. BUSSOLINO F. KIWAK K.. YASARGIL M. 83.S.Neurol. Time of the appearance.SASAKI T..: Increased interleukin-6 levels in cerebrospinal fluid following subarachnoid hemorrhage. 58:18-26. J. and concussive injury.J.. Japan.: Microsurgical treatment of intracranial saccular aneurysms. 81. KOSNIK E.FASEB J 6: 25912599. Nishimmura Co.: Leukotrine production in gerbil brain after ischemic insult.. 85.Acad. NII ZUMA Y.:Post operative hypertension in the management of patients with intracranial arterial aneurysms.):New Trends in Management of Cerebrovascular Malformations.. Blood 58: 1027-1031. J. LJUNGGREN B.VON HOLST H.:Prevention of cerebral vasospasm –Cisternal irrigation therapy with Urokinase and Acorbic Acid.E.USA 91:3228-3232..M. 1972. J.G... 78. subarachnoid hemorrhage. MARK AR. 90. KRAYENBUHL H..Ltd. Y COLS: Angiographic study of cerebral vasospasm following rupture of intracranial aneurysms: Part 1. MASFERRER JL.Sci. DEJANA E.LOFTENIUS A.. WEIR BKA. :Cerebral arterial constriction after experimental subarachnoid hemorrhage is associated with blood components within the arterial wall.. LISZCZAK TM.A. YAMANOBE K. TEW J.: HUNT W.B. pp 113-120.:Metabolic activation of sodium nitroprusside to nitric oxide in vascular smooth muscle..Neurosurg. KAWAKAMI M. J Pharm Exp Ther 262: 916-922......Neurosurg.1993..45 : 148-152. MARCUS A.1994.ANDERSSON B. Neurosurgery 11 :412-418. SETH P. :A review of hemoglobin and the pathogenesis of cerebral vasospasm. 1985.1994. Springer. 82. 1982. MATSUMURA Y. J. Intracranial Aneurysms-surgical timing and techniques. MATHIESEN T. KWAK R.1991. 86.: Cytokine regulation of endothelial cell function..J. 84. Y COLS: Early management of aneurysmal subarachnoid heorrhage. BRANDT L. 1976. Neurosurg. MOSKOWITZ M.Y COLS. J.1992. WATANABE Z.JR.ZWEIFEL BS Y COLS. SATO M.A. 1986 pp 228-242. Am J Physiol 272: H597-H605. 21 . MANTOVANI A. 1979.. Wien. 11: 257-267.1992. Surg. Neurosurg.74.Natl.. Y COLS: Outcome in 60 consecutive patients treated with early aneurysm operation and intravenous nimodipine. Y COLS: Phosphoramidon prevents cerebral vasospasm following subarachnoid 76. (eds).: Intracellular calcium-release channels: regulators of cell life and death.. Y COLS: Effects of acetyl glyceryl ether phosphorylcholine on human platelet function in vitro. MACDONALD RL.1997. 75.Neurosurg. in Kikuchi H. In: Pasqualin A.61: 864-873. Selective inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is anti-inflammatory and nonulcerogenic.Pian RD (eds. SAFIER L. 62: 865-869. 77.1983.. KODAMA N.Verlag.. 1981. 87. Proc..37: 678-686. LJUNGGREN B.. KODAMA N. FUNG H. 1984.Neurosurg. FLAMM E. SASAKI T.VARSOS VG.. Niigata. Watanabe K. 89. 78:562-567. BRANDT L. Fukushima T..BLACK PM. Stroke 22:971982.

97.L.Res.247: 6960-6962. BRANDT L.1987. D. HARADA K.. MIZUKAMI.Neurosurgery 10: 301-307. Y COLS.Y COLS: Direct evidence for a key role of proteinkinase C in the development of vasospasm after subarachnoid hemorrhage.: KAWASE. MUIZEELAR. NEIL-DWYER G.: Controlled study of nimodipine in aneurysm patients treated early after subarachnoid hemorrhage. T.Neurol. MINAMI. NISHIZAWA.. MONCADA. 64: 617-626. J. MIZOI. FRIDOVICH.H. K. CADENAS E.. H. 95. MEYER. Direct effect on cerebral blood flow. 76: 111-118. Neurosurgery 20. Williams and Wilkins. 96.548-553. GRAF P. MÜLLER A.: Inhibitory effects of the novel platelet activating factor receptor antagonist. 22 . LM. pp 608-610. 92. Y COLS: A lipid peroxide inhibits the enzyme in blood vessel microsome that generates from prostaglandin endoperoxides the substance (prostaglandin X) which prevents platelet aggregation.KIMURA A. 94. SIES H. 106. 93. 1986. F. 1992. BUNTING. Neurosurgery 22: 484-491. T. : Induced hypertension for the treatment of cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage.B. ANDERSON.. BECKER. J.. S.A novel class of neutrophil 104. Y COLS: Prevention of vasospasm by early operation with removal of subarachnoid blood. cortical blood flow.1980. YOSHIMOTO. T.. 1981..Proceedings of the Second International Workshop.Neurosurg.: Prediction and prevention of delayed ischemic dysfunction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and early operation. Y COLS: The 1-o-alkyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholines. Y COLS. R.P. Y COLS: Effects of vasoactive drugs on late vasospasm. A.117..Inmunopathol. 103.Pathol. NEZU. N. TAKAGI. MEE E. MISRA.hemorrhage in dogs: the relationship to endothelin-1 levels in the cerebrospinal fluid. 1972. and EEG in experimental focal cerebral ischemia.1986. Surg. Biochem Pharmacol 33: 3235-3239. E Y COLS: Effects of inhibitors of proteinkinase C and calpain in experimental delayed cerebral vasospasm. J.Biol Chem.1986..P. 1982.Neurosurg. DORRANCE D. MC MANUS..: Pathobiology of platelet-activating factors. Y COLS. J. LOWE D. Prostaglandins 12: 715-737.Eur Heart J (supple K):41-47.: A novel biologically active seleno-organic peroxidase-like activity in vitro and antioxidant capacity of PZ 51 ( ebselen)... 100...(ed). Y COLS : Effect of nimodipine on intracellular brain pH.J. I. 102. M. S.1988.. J.1987. NAGAI. Baltimore. Neurosurgery 28:807. O'FLAHERTY.Neurosurg. TANI.P.Glutathione 99. Arzneimittel Forschung 41 : 719-724.In:Cerebral arterial spasm.1976. MEE Y COLS: Early intervention with nimodipine in subarachnoid hemorrhage. Wilkins R...T.: GRYGLEWSKI.1991. S. 76:635-639. LJUNGGREN B. WYKLE R. 105.1-ethil-2-(N-(2-methoxy)benzoyl-N-)(2R)–2-methoxy-3-(4-octadecyl-carbamoyloxy) piperidinocarbonyloxypropyloxy (carbonyl) aminomethyl-pyridinium chloride. 1991. in several experimentally induced shock models. MESSETER K.E. 91. R. 98. Life Science 49: 841-848..813. Y COLS : Prevention of vasospasm by clot removal and intrathecal bolus injection of tissuetype plasminogen activator: Preliminary Report..5:104. compound : I. .1984. 25: 317-325. N. 101. NAGAOKA J.:The generation of superoxide radical during the autoxidation of hemoglobin J.1991.

. P.:Effect of nimodipine in the outcome of patients after aneurismal subarachnoid hemorrhage and surgery. J. on interleukin 1 (IL 1 ) release and synthesis by rat spleen adherent monocytes. PICKARD. PIRISINO R.. N.Pathol. PEROUTKA. PHILLIPON. G. 1983. J.Neurosurg. Presented at the 52nd Annual Meeting of the American Association of Neurological Surgeons.. Surg. 119.: Oxyhemoglobin..Neurosurg..Med. F. ENDO. OSAKA K. Y COLS. 118..Neurosurg. Washington DC. S. M.S... Br. K.Neurol..1222.. MIZUKAMI. Y COLS: Effect of cisternal drainage after early operation for ruptured intracranial aneurysms. 117.. WEST. J. GAETANO. 1987. 113...J. 1972.stimulants. Pharmacol Res Commun 20:545.. R. K. 120. H.: Calcium channel antagonist binding sites labeled by 3H-nimodipine in human brain.like activity of albumin as scavenger of organic peroxides .induced apoptosis in cultured endothelial cells.1999. 23 . MENCIA -HUERTA JM Y COLS. Med. Y COLS: Prevention of vasospasm in subarachnoid hemorrhage. 109. O. HÉNANE S. : Inducible Cyclooxygenase Expression in Canine Basilar Artery After Experimental Subarachnoid Hemorrhage. 122.. OHMAN. GROB.1977. 1981. A controlled study with nimodipine. PETRUK. 1983. 59: 933-937. 82: 110-114. 112. J. S. 110.Neurosurg.Neurosurg. Y COLS: CSF Leukotrienes C4 following subarachnoid hemorrhage.DI SIMPLICO P. 29:1219. 69:683-686. PIGNOL B.D. OSUKA K. Y COLS: Oxyhemoglobin induced cerebral vasospasm and sequential changes of vascular ultrastructure. In: Cerebral Arterial Spasm. G.J Neurosurg 91: 459-465. 47:403. K.D.J. Prostaglandins 33 : 931-939. 1988.Results of a multicenter double. S. 121. pp 88-96 (Wilkins RH ed) Baltimore. ONO H.TAKAYASU M.F. J. PEERLESS. 69: 488493. DAGREOU. 37: 316-324. MURRAY. OGIHARA K.R. (Tokyo) 20: 573-582.J. Y COLS: Cerebral vasospasm: acute proliferative vasculopathy? II Morphology. 114.:Sulfhydryl groups and peroxidase.1988. 1986. OGURA. April 24-28..ZUBKOV AY.SUZUKI Y. 298: 636.: Prolonged vasospasm produced by the breakdown products of erythrocytes.. Acta Neurochir. J. 1980. Y COLS:Cerebral blood flow following induced subarachnoid hemorrhage in the monkey. 116.. Proceedings of the Second International Workshop. British Aneurysm Nimodipine Trial. Y COLS: Effect of oral nimodipine on cerebral infarction and outcome after subarachnoid hemorrhage.1998. 108.1988.: Effect of platelet – activating factor (PAF – acether) and its specific receptor antagonist. 111.Williams and Wilkins. OKADA. HARA. 1980 (english abstract).. 107. 68: 505-517. S.R. Am.. 1986.411.J.blind placebo controlled trial..642.. KASSELL. 1988. A. 1989..J. 115. HEISKANEN. PETRUK. 30: 441-444. Stroke.J.YOSHIDA J.C.J. 103: 70-79.IGNESTI G Y COLS.C. ALLEN. WEST.552.Neurol. PAOLETTI P. Chir.WATANABE Y. BN 52021. BERNANKE DH. AND THE COOPERATIVE STUDY GROUP IN JAPAN: Preventive effect of ticlopidine on cerebral ischemia due to cerebral vasospasm following ruptured aneurysm: A double-blind cooperative study. G.Neurosurg. Y COLS: Nimodipine treatment in poor grade aneurysm patients.

1980 ( Jpn) 138.1997. H.REBOLLEDO H..K.. 124.46-48. FELDGES A. P. OVERTON. Y COLS:The effect of a lipid hydroperoxide of arachidonic acid on the canine basilar artery..: Reversal and prevention of cerebral vasospasm by intracarotid infusions of nitric oxide donors in a primate model of subarachnoid hemorrhage. I. U..47: 412-429. J. SANO. P. YOKOTA.ed. ASANO T..Med. PLUTA RM.. in Patients with Delayed Neurological Deficits after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage – Clinical Study. Neurosurgery 42:269-278.OLDFIELD EH. 1981. 125. 7(11).ASANO T.. 130. 3-42 (Battye R.ISHIBASHI Y.Y COLS: Acción de la nimodipina en el déficit isquémico retardado de la hemorragia subaracnoídea.:The Effect of Prostacyclin on Cerebral VasospasmAn Experimenta Study. (Wien) 85: 7-16.. SASAKI T. B. 1976. 54: 357-365.A. 129.:Acción de la Furnidipina tópica sobre arterias cerebrales humanas. SUZUKI J. Puerto Rico. R.. J. SANO. Vol. Acta Neurochir (Wien) 63: 23-30. 127. In: Cerebral Arterial Spasm.. Y COLS: Neuroprotective Effect of an Antioxidant. 1982. WAKAI.1994. June 10-11. R. Chil.. WEIR. Rev.Engl. The japanese experience. 1977. vol.J. 1988.R.. Ebselen.THOMPSON BG. 24 .L.. S. 136. p.: Evaluation of the calcium antagonist nimodipine for the prevention of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. 131.H..: Timing of surgery. J Neurosurg 84:648-654.. ROSS. 1987. SAITO. T. KANNO. SANO.A. 133.: The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts) N.. SAITO..SUNKEL C.Rev. (Wilkins R.. 126.1998. ed) Baltimore: Williams and Wilkins.Res. K.STOLKE D. L. I.KONDA R. QUINTANA.COX P. T.DAWSON TM Y COLS : Loss of nitric oxide synthase immunoreactivity in cerebral vasospasm. 135. Neurol.Neurosurg. ASANO.: Treatment of the ischemic complications after subrachnoid hemorrhage with specific reference to the use of hypertension and intravascular volume expantion.SANO K: Cerebral Vasospasm and free radical reactions.Med Chir (Tokyo) 19: 103-107.: Prevention of delayed ischaemic deficits after aneurysmal subarachnoid haemorrhage by intrathecal bolus injection of tissue plasminogen activator (rTPA).: YASUICHI..) SANO ..Neurosurg. 132..YOSHIMOTO T:. A prospective transcranial doppler ultrasound study. 1979. 2:253-272. K. T.. RITCHIE. Acta Neurochir. K.. Proceedings of a workshop held in Dorado Beach. BOOCK RJ.Neurocirug. Acta Neurochirurgica 62.. 1980.J Neurosurg 87:746-751.ZIMMERMANN M.W. In: Calcium antagonists:Possible therapeutic use in neurosurgery. Acta Neurochirurgica 128(1-4): 137.187-193.: Vasospasm following rupture of cerebral aneurysm. SEIFERT V. SASAKI T. Chil. PLUTA RM. SANO K. 139.. 1980.1996. QUINTANA L. W.. 295: 369-377. Y COLS : Prediction of chronic vasospasm by CT findings.143.2 (3) : 239-250. pp 673-679.SALAZAR C.. K. SAITO I. GROLIMUND. SEILER.A prospective study.. QUINTANA L. Neurol.: Significance of vasospasm in the treatment of ruptured intracranial aneurysms. Neurocirug. GLOMSET J. 134. 1982. Y COLS : Lipid peroxidation as a cause of cerebral vasospasm. 1993. 1983. 128. SANO. Proceedings of the Second International Workshop. Neurol Med Chir 20:145-153. 137.123.

Austral J Exp Biol 30:261-270. Am.H. 144.: Cerebral circulation and metabolism. Stroke 21 (suppl. MIZUKAMI.Acta Neurochirurgica 55: 63-70.M. 1945. VALONE FH. Y COLS: The effect of bed rest on the blood volume of normal young men.Ed. 142.. 1978. TH M. ERIKSON.MARLETTA MA. M. SHIBUYA. SAKATA... TAKEMAE. P.L. 60: 883-908. J. 150.: Prevention and treatment of delayed ischemic dysfunction in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Auer L.H.1975. TANEDA. SUZUKI.191.Neurosurg. 1992.1982. J. 1982. 157. 152. S. Heppner F.. Y COLS: Computed tomography of ruptured intracranial aneurysms in acute stage: Relationship between vasospasm and high density on CT scan. DAVIS. TREPPER. 149. J. 1980.. IV): IV-85-89.1980.. : Biphasic platelet-activating factor synthesis by human monocytes stimulated with IL-1-Beta 147..1990.: KOMATSU. SUZUKI. F. 146. R.S. (Wien) 44: 97-106..Neurosurg. 56:753-765. 156.. J. SUNDT. SUNDT. TAYLOR.140. Y COLS: Ultraearly surgery of intracranial aneurysms.1994.H. Baltimore.Med. STONE JR.:Soluble guanylate cyclase from bovine lung:activation with nitric oxide and carbon monoxide and spectral characterization of the ferrous and ferric states. Biochemistry 33:5636-5640. 49: 229-238. 1972.Acta Neurochir. TETTENBORN. Williams and Wilkins pp 244-250.Neurosurg. Y COLS: Results and complications of surgical management of 809 intracranial aneurysms in 722 cases:Related and unrelated to grade of patient. J. 155. SUZUKI. SUZUKI. 143. 151. Y COLS: Correlation between CT findings and subsequents development of cerebral infarction due to vasospasm in subarachnoid hemorrhage. TANABE. KOBAYASHI. SIMMONDS WJ :The absortion of blood from the cerebrospinal fluid in animals. M. In: Proceeding of the symposium on Aneurysm Surgery on the acute stage. KODAMA. DYCKE.Chir. S. 148. type of aneurysm. J. Y. L..J. 1982.Neurosurg. SIMEONE. Neurol. J. (Tokyo) 8 part I : 35-39.Neurosurg. : Vasospasmogenic substance produced following subarachnoid hemorrhage and its fate. TH M. J:Physiol.. Acta Neurochirurgica (Wien) 63:201.HORI. 37: 302-311.208.(Wien) 63: 185. 153.EPSTEIN LB. 25 . SIESJO. 1980. J. JR. Symon L (eds. 1984. Acta Neurochir. J. K. D. 154. M.Neurosurg. TANEDA. D. Y COLS: Cerebral vasospasm and ultrastructural changes in cerebral arterial wall. B.K. SONOBE. Y COLS: Cerebral blood flow evaluation of prolonged experimental vasospasm. 1978.: Reactions of cerebrovascular smooth muscle to blood and ischemia: Primary versus Secondary vasospasm. SUSUKI. Y COLS: Effect of AT877 on cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. and timing of surgery.an analysis of 251 cases hospitalized within 24 hours after subarachnoid hemorrhage. 144: 227-232. 141. M.J. Y. M. T.). 76: 571-577. 1978.: Effect of early operation for ruptured aneurysms on prevention of delayed ischemic symptoms. 145.No To Shinkei 30: 861-866.In: Cerebral Arterial Spasm.. JR.:Prediction of reattacks following rupture of intracranial aneurysms. N.1952... An experimental study.57:622-627.J.: The significance of early operation in the managment of ruptured intracranial aneurysms . Wilkins. H.

ENEVOLDSEN.. 160. 26 .1998. E. In: Advances in Surgery for Cerebral Stroke (J:SUZUKI ed.N.1990. B. Neurol. 161.1998. G.Chir.. AM..BOTTING RM : Regulatory functions of the vascular endothelium.Neurosurg... 169. 171.1991.. Biochem Pharmacol 33:3241-3245. and cerebral metabolism in patients with ruptured intracranial aneurysms. 1984. BANERJEE A.A. Basic studies and clinical application. 163.. 158. 1988...A. WENDEL A.K.. J. 167.SpringerVerlag Tokyo. 165.A. WEIR BKA. 159. SEIFERT V. 1967. 70: 65-79. 38: 21-25. Y COLS. V. or IFN-gama .. ZIMMERMANN M. Y COLS. Y.B.Neurosurg. VANE JR..1984. 62:48-58. SMITH RR.: Balloon catheter technique for dilatation of constricted arteries after aneurysmal SAH. WOLFF EW. ZUBKOV. B. WEIR. (Tokyo) 25: 989-997. FAUSEL M. 162. Neurosurgery 28:27-32. ALEXANDER LF. 1988. Neurosurgery 43:863876. M. Acta Neurochir. MACDONALD RL...: Angioplasty of vasospasm : is it reasonable?. J. NIKIFOROV. Y COLS: Time course of vasospasm in man. Y COLS: Intracellular mechanisms involved in the responses of cerebrovascular smooth-muscle cells to hemoglobin. JOHNSON. 1978.intraventricular pressure. B. P..K. J Neurosurg 89:279-288. Med. J Pharmacol Exp Ther 277: 1501-1509. 168. SOBLE-SMITH J. 170. VOLLMER DG.:Plasma volume and extracellular fluid volume change associated with 10 days bed recumbancy.N Engl J Med 323:2736. B. HIESHIMA.1996.Neurosurg. VOGT. YOSHIDA. V.HONGO K.1985. ZUBKOV YN.. F. Aerospace Med. UEKI.3950.M.: Reversal of cerebral vasospasm using an intrathecally administered nitric oxide donor. GRACE. VOLDBY.80 : 261-268. VOLLRATH. Y.B.) pp 397-398.1994.Neurol Res 16: 9-11.. Y COLS : A novel biologically active seleno. S..M. 48: 173. Y COLS: Preliminary experience with the treatment of intracranial vasospasm by transvascular balloon angioplasty..C.chelating agent deferoxamine as vasospasm prophylaxis in a rabbit model of subarachnoid hemorrhage. ZHANG H.OGAWA H. Y COLS. Y COLS:A study of the effectiveness of the iron.... B.1985.178..: Endothelin and Subarachnoid Hemorrhage: An Overview.ANGGARD EE. WEIR. 166. VAN HALBACH.tumor necrosis factor. J Immunol 141 : 3945. Y COLS: Intrathecal irrigation with urokinase in ruptured cerebral aneurysm cases. SHUSTIN. J.:Mechanisms of (Ca++)i elevation induced by erythrocyte components in endothelial cells.organic compound : II – Activity of PZ 51 in relation to glutathione peroxidase..1994. Y COLS: Regional CBF. 164.

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