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EICOSANOIDES

Introduccin

Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales
mediadores y moduladores derivados de los fosfolpidos. No se encuentran
preformados en los tejidos si no que se sintetizan de novo precursores en funcin de la
demanda existente. Intervienen en el control de muchos procesos fisiolgicos y en la
reaccin inflamatoria.

Los primeros son sintetizados a partir del cido araquidnico liberado directamente a
partir de fosfolpidos por accin de la fosfolipasa A2 o bien en un proceso de dos pasos
en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.
Los principales eicosanoides son los prostanoides (las prostaglandinas, los
tromboxanos) y los leucotrienos aunque tambin se producen otros derivados del
araquidonato como por ejemplo las lipoxinas.

Sntesis

El paso inicial es la liberacin de araquidonato en un proceso que puede tener


lugar a partir de fosfolpidos por la enzima fosfolipasa A2 (PLA2), esta enzima puede
generar no solo cido araquidnico sino tambin lisogliceril-fosforilcolina, el precursor
del factor activador de plaquetas otro mediador de la inflamacin.
La PLA2 citoslica se activa por fosforilacin como respuesta a acontecimientos de
transduccin de seales desencadenados por numerosos estmulos. Por ejemplo el
dao celular desencadena este proceso de activacin.

El cido araquidnico libre se metaboliza de diferentes formas:


- Ciclooxigenasa cida grasa (COX): existen dos isoformas principales, COX-1 y
COX-2 que lo transforman en prostaglandinas y tromboxanos.

- Lipooxigenasas: varios subtipos generan leucotrienos, lipoxinas u otros


compuestos.

Prostanoides

La COX-1 se encuentra en la mayor parte de las clulas como una enzima constitutiva
que sintetiza prostanoides de accin reguladora en la homeostasis, mientras que COX-
2 no est presente en condiciones normales y es inducida por un estmulo inflamatorio
y por lo tanto, podra desempear una funcin ms importante en el tratamiento
antiinflamatorio.
Ambas enzimas catalizan la incorporacin de dos molculas de oxgeno a cada
mlecula de araquidonato para dar lugar a endoperxidos muy inestables: PGG2 y
PGH2 . Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rpidamente en PGE2, PGI2,
PFG2alfa y TXA2, los cuales constituyen los productos finales con actividad biolgica.
Acciones de los prostanoides:

Los prostanoides afectan a la mayora de los tejidos presentando una serie de efectos :
- La PGD2 provoca vasodilatacin, inhibe la agregacin plaquetaria, relaja el
msculo liso gastrointestinal, el tero y modifica la liberacin de hormonas
hipotalmicas-hipofisarias. Su efecto broncocostrictor es el resultado de su
accin sobre receptores TP.

- PGF2 alfa produce contraccin del miometrio en los seres humanos y


broncoconstriccin en otras especies como perros y gatos.

- PGI2: causa vasodilatacin, inhibicin de la agregacin plaquetaria, liberacin


de renina y natriuresis.

- Tromboxano A2 provoca vasoconstriccin agregacin plaquetaria y


broncoconstriccin.

- La PGE2 tiene las siguientes acciones:

1. sobre receptores EP1 origina contraccin del msculo liso bronquial y


gastrointestinal

2. sobre receptores EP2 provoca broncodilatacin , vasodilatacin , estimulacin


de la secrecin lquida intestinal y relajacin del msculo liso gastrointestinal

3. sobre receptores EP3 produce contraccin del msculo liso intestinal, inhibicin
de la secrecin cida gstrica, aumento de la secrecin de moco gstrico,
inhibicin de la liplisis, inhibicin de la liberacin de nuerotransmisores
autnomos y estimulacin de la contraccin del tero grvido humano.

Funcin de los prostanoides en la inflamacin:

La respuesta inflamatoria va siempre acompaada de liberacin de prostanoides,


siendo el producto predominante PGE2 y PGI2. En las zonas de inflamacin aguda la
PGI2 y la PGE2 son generadas por los tejidos y los vasos sanguneos locales.
En la inflamacin crnica los monocitos y los macrfagos liberan tambin PGE2 y TXA2,
los prostanoides actan estimulando unas respuestas y reduciendo otras, adems
potencian el efecto de la histamina y la bradicina (sustancian que aumentan la
permeabilidad de las vnulas postcapilares).
De forma similar no provocan dolor por s mismas si no que sensibilizan las fibras
aferentes tipo C (potenciando el efecto de la bradicina).
Las prostaglandinas de la serie E tambin ejercen efectos pirgenos (aparicin de
fiebre) se encuentran a concentraciones elevadas en el LCR durante una infeccin y
existen indicios de que el aumento de la temperatura est mediado en realidad por la
liberacin de PGE2.
No obstante algunas prostaglandinas tienen efectos antiinflamatorios en algunas
ocasiones, por ejemplo PGE2 reduce la liberacin de enzimas lisosmicas , la
generacin de metabolitos txicos del oxgeno por parte de los neutrfilos y la
liberacin de histamina de los mastocitos. Existen diversos prostanoides para uso
clnico (ej: gemeprost para finalizar el embarazo)

LEUCOTRIENOS

Los leucotrienos son sitetzados por leucocitos (de ah viene leuco) y contienen un
sistema trieno conjugado de dobles enlaces (trienos). Se sintetizan a partir del cido
araquidnico a travs de vas catabolizadas por la lipoxigenasa. La principal enzima es
la 5-lipoxigenasa, que al ser activada se asocia a una protena llamada FLAP (protena
activadora de la lopoxigenasa) la 5-lipoxigenasa aade un grupo hidroperxido al
carbono 5 del cido araquidnico lo que induce la sntesis del leucotrieno. Esta
sustancia puede transformarse en LTB4 que es el precursor de los leucotrienos que
contienen cisteinil : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4 son los llamados leucotrienos
sulfidopptidos. El LTB4 es producido por los neutrfilos mientras que los cisteinil
leucotrienos se sintetizan por eosinfilos, mastocitos como basfilos y macrfagos.

Acciones de los leucotrienos

El sistema respiratorio: se provoca una contraccin dependiente de la dosis del


msculo broquiolar humano in vitro.LTE4 es menos potente que LTC4 y LTD4 pero su
efecto dura ms tiempo. Todos ellos causan un aumento de la secrecinn de moco.
Administrados en aerosol in vivo reducen la conductancia especfica de la va
respiratoria y la velocidad de flujo espiratorio mximo.
Sistema cardio-vascular: el LTC4 o LTD4 administrados por va intravenosa provocan
un breve descenso de la presin arterial, dando constriccin significativa de los vasos
de resistencia coronarios. Por va tpico-nasal el LTD4 aumenta el flujo sanquneo
nasal y la permeabilidad vascular local.
En la inflamacin: se pueden encontrar LTB4 en los exudados inflamatorios y en tejidos
en muchas enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide y la psoriasis.
Los cisteinil leucotrienos se detectan en el esputo de la bronquitis crnica en
cantidades biolgicamente activas.

LIPOXINAS

Los productos de la 15-lipoxigenasa, son conocidos como lipoxinas que actan sobre
receptores especficos en leucocitos polimorfonucleares para oponerse a la accin de
LTB4 proporcionando seales de parada hacia la reaccin inflamatoria.
El cido acetil saliclico estimula la sntesis de estas sustancias.
FUNCIONES FISIOPATOLGICAS ATRIBUDAS A LOS EICOSANOIDES

Los eicosanoides estn implicados en la mayora de las funciones orgnicas, y tanto


estmulos fisiolgicos como no fisiolgicos pueden aumentar sus acciones.
Asociamos la produccin de eicosanoides a la regulacin y control de procesos
patolgicos como la fiebre, el dolor, la inflamacin, el asma, la aterosclerosis y otras
enfermedades; pero tambin la asociamos a la regulacin y control de funciones
biolgicas importantes como el equilibrio electroltico, la presin arterial, la agregacin
plaquetaria y el trabajo de parto.

Sistema cardiovascular

La permeabilidad vascular y el tono estn influidos por la sntesis local de


prostaglandinas, en especial la prostaciclina (PGI2) que es sintetizada
fundamentalmente en el endotelio vascular y acta sobre receptores IP para provocar
vasodilatacin e inhibir la agregacin plaquetaria (por lo que comparte accin con el
xido ntrico).

La produccin de PGI2 y PGE2 en la circulacin perinatal, ayuda a mantener el conducto


arterioso abierto; por lo que es posible inducir su cierre en lactantes prematuros
mediante inhibidores de ciclooxigenasa, o bien prolongar su persistencia en recin
nacidos con enfermedades en los que convenga esperar un desarrollo mayor para
realizar un intervencin quirrgica, mediante prostaglandinas.

Adems, la administracin exgena de PGI2 produce hipotensin y taquicardia refleja.


Mientras que la infusin de PGE2 tiene efecto vasodilatador en la mayora de los lechos
sanguneos, aumentando los flujos sanguneos locales (especialmente en el rin) y
disminuyendo la presin arterial.

La prostaciclina antagoniza los efectos del tromboxano. El tromboxano (TX) A 2 procede


principalmente de las plaquetas y acta sobre receptores TP para inducir la agregacin
plaquetaria y una potente vasoconstriccin.

La PGD2 procede de los mastocitos y acta sobre receptores DP para dar lugar a
vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria. Sin embargo, en
concentraciones ms altas produce respuestas vasoconstrictoras; y en la circulacin
pulmonar es siempre vasoconstrictora.

Los leucotrienos son potentes vasoconstrictores y disminuyen significativamente el


flujo sanguneo en la mayora de los lechos vasculares. Pequeas cantidades de LTC 4 o
LTD4 administradas por va intravenosa provocan un rpido y breve descenso de la
presin arterial, as como una constriccin significativa de los vasos de resistencia
coronarios. Si se administran por va subcutnea, son igual de potentes que la
histamina para originar un habn y un halo rojizo. Por va tpica nasal, LTD 4 aumenta
el flujo sanguneo nasal y la permeabilidad vascular local.
Sangre

- Plaquetas:
El proceso de agregacin plaquetaria est inducido por la estimulacin de los
trombocitos. Dicha estimulacin, es precedida por la liberacin de cido araquidnico
y la formacin de TXA2. La PGI2 antagoniza este mecanismo, para evitar la formacin
de trombos intravasculares.

La agregacin plaquetaria es inhibida por la PGD2 y por la PGE2 en concentraciones


altas, ya que en bajas la estimula.

La sntesis de tromboxano est aumentada en los fumadores. Y en pacientes con


infarto de miocardio estn aumentados los metabolitos urinarios de TXA2, pudiendo
evitarse con la administracin de aspirina en dosis bajas.

- Leucocitos:
Los leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de leucotrienos y
prostaglandinas. Los neutrfilos activados liberan LTB4 mientras que otros glbulos
blancos (monocitos basfilos, linfocitos) y macrfagos sintetizan prostaglandinas,
adems de leucotrienos.
El LTB4 es un potente factor quimiotctico que estimula tambin la degranulacin, la
agregacin y el paso de neutrfilos a travs del endotelio.

Los leucotrienos peptdicos alteran principalmente la permeabilidad vascular, en


respuesta a un proceso inflamatorio.

La PGE2 inhibe funciones de los leucocitos como la formacin de leucotrienos, su


proliferacin celular, la expresin de respuesta inmunolgica y la liberacin de
linfocinas.

Funciones fisiopatolgicas de los eicosanoides a nivel renal.

Los eicosanoides son producidos a nivel renal en diferentes estructuras:


glomrulo, tbulo colector, asa de Henle, clulas intersticiales, arterias y arteriolas. Su
sntesis se va a ver incrementada por la accin de la Angiotensina II, la HAD (hormona
antidiurtica), las catecolaminas y en situacin de isquemia.

Los eicosanoides van a actuar en el rin de diferentes maneras:


-Controlan el flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular (FG), al producir
vasodilatacin.
-Ejercen un efecto natriurtico, al inhibir la reabsorcin tubular del cloruro
sdico.
-Favorecen la diuresis, interfiriendo con la accin de la HAD.
-Estimulan la secrecin de renina por las clulas yuxtaglomerulares del rin.
La regulacin del flujo sanguneo renal se produce por accin de las
prostaglandinas. La PGE2 y la PGI2 aumentan el flujo sanguneo, con lo que producen
un incremento de la diuresis y la natriuresis. Su sntesis a nivel renal se ve favorecida
por accin de hormonas vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina) pero
tambin por otros factores, tales como la estimulacin nerviosa simptica, la
constriccin de la arteria renal y la infusin intraarterial de bradicinina. Por otro lado,
PGE2, actuando sobre el receptor EP1 a nivel tubular, da lugar a la inhibicin de la HAD,
con lo cual se produce una disminucin en la reabsorcin de agua y sodio,
estimulndose as la diuresis. Por el contrario, el TXA2 disminuye el flujo sanguneo
renal y, consecuentemente, el filtrado glomerular.

Otra de las acciones de las protaglandinas tiene lugar a nivel de las clulas
yuxtaglomerulares renales, las cuales por accin de PGI2, PGE2 y PGD2 producen
renina. Uno de los ms potentes estimuladores de la secrecin de la misma es la
prostaciclina (PGI2).

En el sndrome de Bartter, que se caracteriza por hiperreninemia,


hiperaldosteronismo e hipopotasemia, habiendo presin arterial normal y una
disminucin de la sensibilidad a la angiotensina, se atribuyen estas modificaciones a un
incremento de prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2 y PGI2. Se observa mejora con la
administracin de inhibidores de la COX en estos pacientes.

Los leucotrienos tienen un efecto constrictor en la mayor parte de los vasos. En


la vasculatura renal manifiestan respuestas variadas. Sus efectos a nivel renal no han
sido estudiados de forma extensa, pero probablemente estos mediadores influyan en
las modificaciones funcionales renales que tienen lugar en las enfermedades
inflamatorias, por ejemplo.

Por ltimo, Los EET y el 20-HETE son producidos en los vasos sanguneos y los
tbulos proximal y porcin medular de la rama ascendente del asa de Henle del rin.
Los EET tienen una accin diurtica y natriurtica, debido a la vasodilatacin que
ejercen en la microcirculacin renal.

Por la contra, el 20-HETE ejerce una potente accin de vasoconstriccin y tiene


unos efectos complejos sobre la natriuresis y la diuresis. Por un lado, al ser sintetizado
en los vasos sanguneos renales va a incrementar la presin arterial por medio de sus
efectos vasoconstrictores, mientras que su produccin a nivel de las clulas tubulares
renales ejerce un efecto antihipertensivo, de cada de la presin arterial, mediante el
aumento de la natriuresis por inhibicin de la absorcin de sodio.

Los efectos vasculares del 20-HETE se ven antagonizados por el 19-HETE.

A nivel de los sistemas endocrino y reproductor.

Los eicosanoides realizan diversas funciones a este nivel, principalmente:


-Transporte del esperma.
-Regulacin de los cambios en el flujo sanguneo de las mucosas genitales.
-Motilidad de las trompas.

La PGE2 y la PGF2a son sintetizadas por las vesculas seminales. La prstata y


los testculos sintetizan slo pequeas cantidades. El semen de los hombres frtiles
contiene cerca de 400 g/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces ms PGE que PGF. El
hombre con bajas concentraciones de PGs en el lquido seminal es relativamente
infrtil. Las PGs del lquido seminal facilitan el transporte del mismo debido a sus
acciones sobre el cuello uterino, produciendo su dilatacin, sobre el cuerpo del tero,
aumentando su motilidad, y sobre las trompas, que facilitaran el ascenso del esperma.
De esta manera, la presencia de PGs en el semen favorece la fecundacin y la
implantacin del blastocisto. No se conocen bien los factores que regulan la
concentracin de estos mediadores en el lquido seminal, pero se piensa que su
produccin vendra regulada por la testosterona. Se comprob que grandes dosis de
aspirina reducan el contenido de PGs en el semen. No se han hallado en el mismo ni
tromboxanos ni leucotrienos.

En los rganos reproductores femeninos, cabe destacar por su importancia el


efecto de las prostaglandinas sobre el tero. Se ha sugerido que las PGs uterinas
producen la lutelisis. La PG ms importante en los procesos de ovulacin,
menstruacin, lutelisis e inicio del trabajo de parto, es la PGF2a, aunque tambin
participan la PGE2 y la PGI2. La PGF2a tiene una propiedad constrictora sobre el
miometrio y los elementos contrctiles (actina-miosina) del folculo maduro. Esto
explica las acciones sobre la ruptura folicular (ovulacin) y sobre las contracciones
menstruales en el tero no embarazado. En la mitad del ciclo, esto es, en la ovulacin,
aparece un pico elevado de PGF2a que coincide con los niveles mximos de LH. Si no
hubo fecundacin, al final del ciclo, se completa la involucin del cuerpo amarillo
(lutelisis) con bajos niveles de progesterona y LH y un pico elevado de PGF 2a que inicia
la menstruacin. En el tero embarazado los niveles de PGF2a son insignificantes, hasta
las 24 horas anteriores al inicio de trabajo de parto, donde se produce un aumento de
oxitocina, siendo estas dos sustancias las responsables del inicio del parto, junto con
una cada de los niveles de progesterona. No obstante, la progesterona es la gran
moduladora de la respuesta contrctil del msculo liso uterino. Las prostaglandinas
mantienen el tono, la frecuencia y el ritmo de las contracciones iniciadas por la
oxitocina. La PGI2 sintetizada por los vasos de la placenta antagoniza estos efectos
durante el embarazo. El uso de inhibidores de la COX prolonga la gestacin. Por sus
potentes acciones oxitcicas, la PGE2 y la PGF2a, junto con sus anlogos, pueden ser
empleados para terminar el embarazo en cualquier estado. La PGF2a se utiliza por su
efecto luteoltico en veterinaria, para sincronizar la ovulacin.

Por ltimo, se han atribuido los sntomas de dismenorrea primaria (dolor


plvico crnico de origen ginecolgico, que se presenta durante el periodo menstrual)
a la liberacin de prostaglandinas, respondiendo mejor a los inhibidores de la COX que
a los analgsicos opiceos.

En lo que respecta al sistema endocrino, las PGs actan como mediadores entre
estmulos nerviosos y glndulas secretoras. Se ha demostrado tanto in vivo como in
vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secrecin de neurohormonas. Las PGE
promueven la liberacin de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina
(TSH), ACTH, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin
embargo, tales efectos farmacolgicos no se observan en pacientes que reciben PGE.
Los productos obtenidos por la va de la lipooxigenasa tambin afectan a la liberacin
de hormonas.

Por otro lado, la PGE2, mediante el receptor EP3, inhibe la liplisis y presenta
efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.

Sistema nervioso.

El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y PGF2a), pero la funcin exacta de los


mismos es desconocida. El hipotlamo sintetiza PGE2 y su concentracin aumenta en
el LCR durante la fiebre inducida por pirgenos. Si se administran antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) se inhibe la formacin de prostaglandinas y se reduce la fiebre. Las
PGs, especialemente la PGE2, tambin inhiben la liberacin de noradrenalina en las
terminaciones postsinpticas del sistema simptico, desempeando un importante
papel en la neurotransmisin. Este efecto es revertido por los AINEs. El efecto
vasoconstrictor de los inhibidores de la COX podra atribuirse a la inhibicin de la
sntesis de las PGs vasodilatadoras PGE2 y PGI2, efecto que se acompaa de un
aumento de la liberacin de noradrenalina. El cerebro sintetiza leucotrienos y
tromboxanos en condiciones patolgicas, traumatismos, procesos inflamatorios y
neurolgicos, pero no lo hace en condiciones fisiolgicas. Por otro lado, las PGs son
tambin importantes mediadores en procesos de hiperalgesia y dolor, provocando una
disminucin del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas perifricas
a estmulos fsicos, qumicos y humorales (por ejemplo, calor, histamina y bradicinina).
El LTB4 es un potente hiperalgsico.

Papel de la PGE2 en la fiebre: La PGE2 produce un aumento de la temperatura


corporal cuando se aplica en los ventrculos cerebrales. La fiebre puede ser producida
por distintos agentes etiolgicos: destruccin tisular, infeccin viral e infeccin
bacteriana, entre otros. Los leucocitos ante estos estmulos producen y liberan
pirgeno endgeno, IL-1 (y, en menor cantidad, interleucina 6, factor de necrosis
tumoral e interfern) el cual acta sobre el centro termorregulador, en el rea
preptica del hipotlamo anterior, produciendo la liberacin de PGE2. En esta zona
existen neuronas termodetectoras que son las encargadas de recibir seales de
cambios trmicos en el organismo. Cuando existen pirgenos, esas interleucinas
liberan PGE2 en el hipotlamo anterior, activando neuronas termorregulatorias
sensibles al fro y deprimiendo neuronas sensibles al calor en el rea preptica,
establecindose una base fisiolgica para la regulacin del punto fijo de temperatura
en el termostato. Se pierde el punto fijo, y se eleva la temperatura en un grado o ms,
de acuerdo al estmulo. Las drogas tipo aspirina, al inhibir a la cicloxigenasa, inhiben la
sntesis de PGs, de forma que las neuronas termodetectoras se recuperan y pueden
enviar seales perifricas de prdida de calor (vasodilatacin, transpiracin,
perspiracin, etc) y seales centrales a las neuronas insensibles, recuperndose la
temperatura corporal.

Otra de las acciones de los eicosanoides sobre el sistema nervioso la realiza la


PGD2, la cual induce el sueo actuando sobre los receptores DP de distribucin
cerebral en las leptomeninges.

A nivel gastrointestinal:

La mayora de los eicosanoides contraen el msculo liso longitudinal y circular. Por otro
lado la PGE2, la cual contrae el msculo liso longitudinal pero relaja el msculo liso
circular.
La PGE2 y la PGF2 provocan fuertes contracciones provocando dolor, diarrea, nauseas
y vmitos. Dichos efectos se ponen de manifiesto cuando la PGE2 se utiliza en forma
oral para inducir el aborto.
La PGE2 y la PGI2 disminuyen el volumen de secrecin gstrica, acidez, pepsina,
produciendo vasodilatacin en la mucosa gstrica, con un aumento de la secrecin de
moco. Por eso de consideran prostaglandinas citoprotectoras. Estas propiedades
citoprotectoras de las prostaglandinas deben tenerse en cuenta para evitar la lesin de
la mucosa gstrica, y en especial a la hora de utilizar AINES (los cuales estn
contraindicados en pacientes con lcera gstrica).

A nivel respiratorio

Diversos tipos de eicosanoides son liberados en procesos alrgicos, como la PGD2,


PGH2 y el TXA2, los cuales son potentes broncoconstrictores.
Los leucotrienos LTC4, LTD y LTE, liberados durante el proceso inflamatorio, actan
sobre un receptor especfico llamado Cist. LT1, produciendo los siguientes efectos:
broncospasmo, aumentos de secrecin mucosa y de la permeabilidad vascular, edema
de las vas respiratorias. Todos estos signos y la funcin pulmonar deteriorada mejoran
en pacientes tratados con antagonistas de dicho receptor, aliviando de este modo los
sntomas producidos por el asma.
Los leucotrienos presentan un efecto ms potente y una accin broncoconstrictora
ms prolongada que la histamina.

A nivel inflamatorio

Las prostaglandinas y los leucotrienos participan activamente en la respuesta


inflamatoria. Los prostanoides, en general: inhiben la proliferacin y la funcin de los
leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunolgica.
La PGE2 potencia el efecto vasodilatador de la histamina y la bradicinina, favoreciendo
el aumento del flujo sanguneo al rea inflamada. Potencia el efecto de la bradicinina
al dolor y aumenta la temperatura corporal (fiebre) inducido por citoquinas. Su efecto
antiinflamatorio se manifiesta por la disminucin de la actividad de clulas que
participan en el proceso inflamatorio; la PGE2 disminuye la liberacin de enzimas
lisosomales, la generacin de leucotrienos y de radicales libres en los neutrfilos y la
liberacin de histamina de los mastocitos. La PGD2 es un potente agente quimiotctico
presente en los mastocitos.
Los leucotrienos cistenicos tienen efectos significativos sobre la permeabilidad
vascular. El LTB4 es un potente agente quimiotctico, que promueve la adhesin de
neutrfilos al endotelio vascular y su migracin, estimula la produccin de superxidos
en polimorfonucleares y moviliza adems otros importantes mediadores inflamatorios,
con produccin de edema. El LTC4 y el LTD4 son potentes agentes quimiotcticos para
los eosinfilos y, en concentraciones altas, promueven la formacin de radicales libres
de oxigeno, estando involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma.
Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes e inhibidores de las funciones de
diferentes leucocitos, razn por la cual se las considera sustancias moduladoras del
proceso inflamatorio, el uso de AINE, frmacos que inhiben la sntesis de estos
compuestos, alivia los sntomas de la inflamacin, razn por la que constituyen la
mediacin de eleccin.
ACCIONES FARMACOLGICAS Y MECANISMOS DE INHIBICIN CICLOXIGENASA

Los frmacos pueden ser Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE), o


ANTIRREUMATOIDES (glucocorticoides, modificadores de la enfermedad FARME).
Los AINE que tambin son cidos semejantes al acido acetilsaliclico son los
frmacos mas utilizados permiten alivio sintomtico del dolor y inflamacin en
artropatas crnicas (ej. Artrosis y artritis reumatoide), pero tambin son usados en
entidades inflamatorias ms agudas, como las lesiones, las fracturas, esguinces en
actividades fsicas, tambin en Dolores odontolgicas, postoperatorio, cefaleas,
migraa
Sin embargo los AINE tambin tienen sus efectos secundarios como sean:
irritacin gstrica, alteracin renal, inhibicin de plaquetas con riesgo de hemorragia, e
mas grave puede promover efectos trombticos, infarto del miocardio
Estos efectos secundarios se cree que estn relacionados con la accin principal
de los frmacos inhibicin de la enzima COX-1, COX-2, COX-3.
La COX-1 es una enzima constitutiva que se expresa en la mayora de los
tejidos, incluyendo las plaquetas sanguneas, acta en la homeostasis, ocupndose de
la sntesis de las prostaglandinas que estn implicadas en la proteccin gstrica, la
agregacin de plaquetas, el comienzo del parto y la autorregulacin de la
hemodinmica renal. La COX-1 tiene as como funcione el mantenimiento del
organismo.
La COX-2, es inducida en las clulas inflamatorias activadas, onde se destacan
las principales citocinas inflamatorias, como sean a interleucina (IL)-1 y el factor de
neurosis tumoral alfa (TNF-alfa). La COX-2 es responsable de los mediadores
responsables por la inflamacin, sin embargo hay reservas de COX-2 en el Sistema
Nervioso Central y otros tejidos cuya funcin se desconoce.
La mayora de los AINE tradicionales inhiben ambas isoenzimas (COX-1, COX-2),
aunque inhiben en distinto grado cada una.
Se cree que la accin inflamatoria de los AINE estn relacionadas con su
inhibicin de la COX-2, mientras que sus efectos que afectan el aparato
gastrointestinal se deben, en gran parte, a su inhibicin de la COX-1.

AINE

Acciones farmacolgicas

Los antiinflamatorios no esteroideos, tambin llamados, frmacos semejantes al cido


acetilsaliclico, se encuentran entre los frmacos ms ampliamente utilizados. Los tres tipos
principales de efectos teraputicos son los siguientes:

Efecto antipirtico

Disminucin de la temperatura, cuando se encuentra elevada, en un sujeto enfermo (fiebre).


Se piensa que los AINE son antipirticos en gran medida gracias a su efecto de inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas en el hipotlamo. Durante una reaccin inflamatoria, las
endotoxinas bacterianas, provocan la liberacin de un pirgeno a partir de los macrfagos, IL-
1, el cual estimula la generacin, en el hipotlamo, de prostaglandinas del tipo E y estas a su
vez, causan la elevacin del ponto de ajuste para la temperatura. La COX-2 desempea aqu
una funcin, ya que es inducida por IL-1 en el endotelio de los vasos sanguneos, en el
hipotlamo.
Los AINE pueden tener un efecto antipirtico adicional por mecanismos que todava no
conocemos.

Efecto analgsico

Los AINE son eficaces frente al dolor leve o moderado, en particular asociado a la inflamacin
o al dao tisular.
A nivel de los tejidos perifricos producen alivio sintomtico del dolor y inflamacin a travs
de una disminucin de la sntesis de prostaglandinas (sensibilizan a los nociceptores frente a
mediadores proinflamatorios), que esta aumentada en procesos como: artritis, bursitis,
dolores de origen vascular y muscular, odontalgia, dismenorrea, dolores de puerperio, dolor de
metstasis seas. Tambin ofrecen alivio del dolor en entidades inflamatorias ms agudas,
como las lesiones, las fracturas y los esguinces. En combinacin con los opiceos, reducen los
dolores postoperatorios. Adems son capaces de aliviar la cefalea por disminucin del efecto
vasodilatador de las prostaglandinas sobre la vasculatura cerebral.
A nivel central (accin peor caracterizada), los AINE actan posiblemente en la medula espinal,
pues las lesiones inflamatorias inducen liberacin de prostaglandinas en la medula, lo que
facilita la transmisin de las fibras aferentes del dolor hacia neuronas de recambio en el asta
dorsal.
Dado que algunos AINE pueden adquirirse sin prescripcin mdica, a menudo se utilizan para
otros tipos de dolor y molestias leves.

Efectos antiinflamatorios

Los AINE reducen principalmente aquellos componentes de las respuestas inflamatoria e


inmunitaria en las que las prostaglandinas, sintetizadas en su mayora por la COX-2,
desempean una funcin destacada. Entre ellas figuran: vasodilatacin, edema y dolor.

Limitaciones

Como grupo en general, carecen de efectos en otros aspectos de la inflamacin, como la


migracin de leucocitos, la liberacin de enzimas lisosmicas y la produccin de radicales libres
de oxgeno, que intervienen en los trastornos inflamatorios crnicos.

Principales efectos secundarios

Irritacin gstrica; alteracin de la hemodinmica renal en un rin alterado; tendencia a


propagar la hemorragia, por inhibicin de la funcin de las plaquetas, incremento de la
probabilidad de acontecimientos trombticos, a travs de la inhibicin de la sntesis de
prostaglandina I2.

Mecanismo de accin inhibidora da Cicloxigenasa

Las principales acciones de los AINES se desarrollan a travs de la inhibicin de la oxidacin del
cido araquidnico por las enzimas COX de cidos grasos.
Estas son enzimas bifuncionales:
La primera funcin es la actividad dioxigenasa que incorpora dos molculas de
oxgeno a la cadena de cido araquidnico en C11 e C15, originando
Endoperxido PGG2.
La segunda funcin es la actividad peroxidasa de de la enzima que convierte el
intermediario en PGH2, posteriormente transformado por una isomerasa,
reductasa o sintasa de manera especifica en otros prostanoides.

Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos Hemo que forman dmeros en las membranas
intraleculares. Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen un gran canal hidrfobo al
que se anclan el acido araquidnico y otros cidos grasos para la reaccn de oxigenacin. Gran
parte de los AINES solo inhiben la reaccin inicial de dioxigenacin, actuando como inhibidores
competitivos reversibles. Inhiben rpidamente a la enzima COX-1, mientras la inhibicin de
la COX-2 depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible. La inhibicin por
los AINES se hace formando enlaces de hidrgeno con un residuo de arginina de la posicin
120, lo que impide el acceso de los cidos grases que actan como sustratos en el dominio
cataltico. Sin embargo, el cambio del aminocido (isoleucina a valina en la posicin 523)
cambia la estructura de acceso del canal de la COX-2, creando un bolsillo voluminoso que no
existe en la COX-1. Por este motivo frmacos portadores de grupos laterales voluminosos
presentan mayor selectividad por la isoforma COX-2.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES

Debido a la relacin de las AINE con las prostaglandinas, cabe esperar que se produzcan
efectos relativos a la citoproteccin gstrica, la agregacin de plaquetas, la autorregulacin
vascular renal y la induccin del parto entre otros, siendo, eso s, los ms relevantes entre
todos los anteriores, aquellos referidos a trastornos digestivos.
La suma conjunta de todos supone una carga de efectos adversos considerable, siendo, tan
solo, los asociados a lceras, perforaciones y hemorragias, responsables de ms de 100.000
ingresos al ao en pases del primer mundo como EE. UU. Es comn ver reflejados estos
problemas en individuos ancianos debido a que en muchos casos estn sometidos a intensivos
tratamientos con AINE, sobre todo en el caso de artropatas; asociadas a largos periodos de
administracin y altas dosis, donde se presentan por lo tanto una elevada incidencia de efectos
secundarios sobre el aparato digestivo, principalmente, y tambin sobre el hgado, el rin, el
bazo, la sangre y la mdula sea. Actualmente se evita parte de estos efectos con nuevos
frmacos selectivos para la isoforma COX-2 con menor toxicidad gastrointestinal.

TRASTORNOS DIGESTIVOS:
Como ya hemos dicho son los ms frecuentes. Derivan principalmente de los efectos
producidos por la inhibicin de la COX-1 gstrica responsable de la proteccin de la mucosa y
de inhibir la secrecin gstrica. El dao se produce de manera independiente de la va de
administracin y puede verse incrementado de forma local en el caso de algunos de ellos,
tales como el cido acetilsaliclico, en que la composicin del mismo puede producir efectos
directos sobre la mucosa gstrica. Para evitar estos problemas se ha optado por administrar
anlogos de prostaglandinas como misoprostol, reduciendo as el dao, o por la utilizacin de
inhibidores especficos de COX-2. Sin embargo esto ltimo, en algunos casos, puede acarrear
problemas en personas dependientes de la COX-2 como principal fuente de PGI2,
prostaglandina reguladora de la funcin cardiovascular, que, aunque comnmente se
encuentra asociada a la COX-1, puede variar en algunos individuos. SI este mecanismo se
encuentra alterado pueden aumentar los episodios trombticos como el infarto de miocardio
o el accidente cerebrovascular. A pesar de que en personas que no precisan de la inhibicin de
las plaquetas los frmacos especficos por la COX-2 continan siendo un adelanto, se han
retirado la mayora del mercado y han perdido parte importante de su reputacin. Podemos
citar entre otros celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
RECCIONES CUTNEAS:

Exantemas producidos principalmente por el cido mefenmico y por el sulindaco. Podemos


apreciar desde erupciones leves, urticaria y reacciones de fotosensibilidad hasta trastornos
ms graves y potencialmente mortales como el sndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente)

EFECTOS ADVERSOS RENALES:

En sujetos normales no son comunes pero en algunos casos podemos observar insuficiencia
renal aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, debida principalmente a la inhibicin
de la sntesis de PGE2 y PGI2 que afecta al mantenimiento de la hemodinmica renal y a la
vasodilatacin. Son ms propensos a esto neonatos y ancianos. EL consumo crnico de AINE
puede generar una nefropata por analgsicos presentando nefritis crnica y necrosis papilar
renal. El mayor causante de esto fue la Fenacetina, hoy en da se utilizan metabolitos de menor
toxicidad tales como el paracetamol.

OTROS EFECTOS:

Algunos sujetos pueden presentar problemas en el SNC, alteraciones de la mdula sea y


trastornos hepticos, estando este ltimo generalmente asociado a una disfuncin renal
anterior. La sobredosis de paracetamol produce insuficiencia heptica y un 5% de los pacientes
tratados con AINE pueden presentar asma sensible al acido acetilsaliclico.

ALGUNOS AINES IMPORTANTES


CIDO ACETILSALICLICO
Fue uno de los primeros frmacos sintetizados y, actualmente representa uno de los que se
consumen con ms frecuencia en todo el mundo.

cido acetilsaliclico en trastornos no inflamatorios


Los efectos beneficiosos del cido acetilsaliclico no se limitan a la inflamacin, sino que se
amplan a otros trastornos: trastornos cardiovasculares a travs de la accin antiagregante en
dosis bajas y cncer de colon y recto.

Aspectos farmacocinticos
Es un cido dbil por lo que se encuentra protonado en el estmago, lo que facilita su
absorcin a travs de la mucosa, siendo que la mayora se absorbe en la mucosa gstrica. Sin
embargo, la mayor parte se absorbe en leon, debido a la extensa superficie de
microvellosidades. Se hidroliza rpidamente por accin de esterasas en el plasma y los tejidos
en particular, en el hgado- para transformarse en salicilato. El 25% del salicilato se oxida; una
parte se conjuga para convertirse el glucornico o sulfato, antes de ser excretado, y el 25% se
excreta sin sufrir modificacin alguna; la tasa de excrecin es ms elevada en la orina alcalina.
La semivida plasmtica del cido acetilsaliclico depender de la dosis administrada, aunque, la
duracin de la accin no presenta una relacin directa con la semivida plasmtica, debido a la
naturaleza de la reaccin a travs de la cual inhibe la actividad COX.

Efectos adversos
Los salicilatos pueden producir efectos txicos tanto a nivel local como a nivel sistmico. El
cido acetilsaliclico comparte con la mayor parte de los efectos adversos generales de los
AINES que se han enumerado anteriormente. Por otra parte existen ciertos efectos adversos
especficos, tales como:
Salicismo, caracterizado por acfenos, vrtigo, hipoacusia, nuseas y vmitos, como
consecuencia de una sobredosis.
Sndrome de Reye, enfermedad muy infrecuente en nios, que se distingue por una
encefalopata heptica que sigue un proceso vrico, con una mortalidad del 20% al
40%.

La intoxicacin por salicilatos se debe a alteraciones del equilibrio cido-bsico e el equilibrio


electroltico. Estos compuestos pueden desacoplar la fosforilacin oxidativa (sobretodo en el
msculo esqueltico), lo que conduce a un mayor consumo de oxgeno, y por tanto, a una
mayor produccin de dixido de carbono. Esto estimula la respiracin, lo que provoca una
hiperventilacin y, consecuente, alcalosis respiratoria.
Las dosis ms altas pueden provocar una depresin del centro respiratorio, lo que ocasiona
una retencin de dixido de carbono y, por tanto, un aumento de las concentraciones
plasmticas de dixido de carbono y consecuente acidosis metablica. La acidosis metablica
se puede complicar con la acumulacin, a la vez, de metabolitos de los cidos pirvico, lctico
y acetoactico.
En el SNC, la estimulacin inicial por salicilatos sigue, en ltimo trmino, de coma y depresin
respiratoria adems pueden provocar alteraciones de la hemostasia, debido a la disminucin
de la agregacin plaquetaria.

Interacciones importantes con otros frmacos


Warfarina
Probenecid
Sulfinpirazona
PARACETAMOL
Es uno de los analgsicos-antipirticos no opiceos ms utilizado en todo el mundo. Su accin
analgsica-antipirtica es debida a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en el SNC
aunque su accin antiinflamatoria es dbil y no comparte los efectos secundarios
gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE.

Aspectos farmacocinticos
Se administra por va oral y se absorbe bien, alcanzando concentraciones plasmticas mximas
en 30-60 minutos.
La semivida de paracetamol en dosis teraputicas es de 2-4horas, aunque en dosis txicas
puede extenderse a 4-8horas. Este frmaco se inactiva en el hgado y se conjuga para producir
glucurnico o sulfato.

Efectos adversos
Con dosis teraputicas, los efectos secundarios son pocos e infrecuentes, aunque algunas
veces aparecen reacciones alrgicas cutneas. La ingestin regular de dosis elevadas durante
un perodo prolongado aumenta el riesgo de lesin renal.
Las dosis txicas (10-15 g) provocan una hepatotoxicidad potencialmente mortal, debido a que
las enzimas hepticas que catalizan las reacciones de conjugacin se ven saturadas, haciendo
que el frmaco sea metabolizado por oxidasas de funcin mixta, producindose N-acetil-p-
benzoquinona imina que se inactiva por conjugacin con glutatin, pero cuando ste se agota
se acumula y reacciona con constituyentes nuclefilos producindose la necrosis heptica y de
los tbulos renales.
Los sntomas iniciales de la intoxicacin aguda por paracetamol consisten en nuseas y
vmitos, siendo la hepatotoxicidad una manifestacin retardada que surge entre 24 y 48 horas
ms tarde.

FARMACOS SELECTIVOS PARA LA CICLOXIGENASA 2


Las administracin de frmacos selectivos para la COX 2 es recomendada a pacientes en los
que el tratamiento con AINE convencionales supondra un riesgo alto de efectos secundarios
gastrointestinales graves, y solamente se recetan despus de haber evaluada los efectos
cardiovasculares. An as, podran aparecer alteraciones gastrointestinales asociadas a estos
compuestos, posiblemente debido a la implicacin de COX-2 en la cicatrizacin de lceras
preexistentes.
CELECOXIB Y ETORICOXIB
Se administran por va oral y se utilizan para el alivio sintomtico de la artrosis y artritis
reumatoide.

Caractersticas farmacocinticas
Se absorben bien, alcanzando una sus concentraciones plasmticas mximas en 1-3horas,
ocurriendo su metabolismo en el hgado.

Efectos adversos
Algunos efectos adversos frecuentes son cefalea, mareos, exantemas cutneos, edema
perifrico causado por retencin de lquidos. Al igual que los restantes inhibidores de la COX-2
puede provocar reacciones adversas cardiovasculares y hay que tener en cuenta que la COX-2
tiene un papel en la resolucin de lceras.
TRABAJO REALIZADO POR:

Marta Rico Pereira

Marta Ramos Vzquez

Sabela Rodrguez Lpez

Tania Rodrguez Ares

Nazareth Rodrguez Novo

Sara Rial Frieiro

Laura Rodrguez Fernndez

Sandra Rodrguez Carril

Domingos Rocha Sousa

Raquel Albina Rodrigues Lisboa

Miguel Rodrigues Almeida

Alexandra

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