RECONOCIMIENTO EN EL SISTEMA INMUNE INNATO

Recuerda que la inmunidad innata (natural o nativa) constituye la primera lnea de defensa, iniciando minutos a horas tras
la infeccin. Anteriormente mal llamada inespecfica, sus mecanismos de defensa pueden existir incluso antes de la
infeccin. Est conformada por barreras fsicas y qumicas (epitelio y sustancias qumicas antimicrobianas como lisozima de
saliva y lgrimas), clulas fagocticas (neutrfilos y macrfagos), clulas dendrticas y linfocitos NK; protenas presentes en
suero como el sistema de complemento y mediadores de la inflamacin y citocinas (protenas que regulan las actividades de
la inmunidad). Este tipo de respuesta se establece frente a molculas compartidas por grupos de microorganismos como el
lipopolisacrido de bacterias gram negativas y que son reconocidas por un repertorio limitado de receptores.

INNATA ADAPTATIVA
CARACTERSTICAS DE LOS RECEPTORES
ESPECIFICIDAD Molculas compartidas por grupos de microorganismos. Antgenos microbianos y no microbianos.
DIVERSIDAD Limitada, codificada en lnea germinal. Grande, hay recombinacin somtica.

Los patrones moleculares asociados a microorganismos patgenos (PAMP) son estructuras moleculares que se encuentran
en diversos microorganismos patgenos y que se encuentran conservados en la evolucin como los glcidos, los
lipopolisacridos, las lipoprotenas, el ARN mono o bicatenario; tales estructuras son reconocidas por ciertos receptores
celulares conocidos como receptores de reconocimiento de patrn (PRR), estos receptores son idnticos en la misma lnea
celular y tienen un repertorio de especificidad limitado en comparacin con el de los linfocitos B y T.
Las clulas daadas (ya sea por infecciones, por mecanismos fsicos, qumicos o por quemaduras) pueden generar algunos
productos que sern reconocidos por los PRR a los cuales se les conoce como patrones moleculares asociados a dao
(DAMP), algunos ejemplos de estos son las protenas inducidas por estrs como las protenas de choque trmico, los cristales
de urato monosdico y protenas nucleares.

EJEMPLO DE PAMPs

cidos nucleicos ARN mc Virus (Sarampin)

ARN bc Virus (Rotavirus)
ADN CpG Virus/Bacterias

Protenas Pilina Bacterias

Flagelina Bacterias

Lpidos de pared celular Lipopolisacrido Gramnegativas

Lipoteicoico Grampositivas

Glcidos Manano Hongo (hifas)

Beta Glucanos Hongo (levadura)

Los receptores que reconocen patrones moleculares de patgenos (PRR) reconocen PAMPs y DAMPs, codificados en la lnea
germinal y con una diversidad muy limitada, su distribucin no es clonal, estos receptores estn presentes en clulas de la
misma lnea germinal y discriminan entre lo propio y extrao. Estos receptores tienen tres posibles localizaciones: los
solubles, los que se encuentran asociados a membrana y los que se encuentran en citoplasma (libre o anclado en endosoma).
Para que una clula del sistema inmunitario reconozca a un microorganismo patgeno se puede dar de dos formas: una en la
cual reconocer directamente al microorganismo por medio de los receptores de superficie y una forma indirecta, en la cual
el reconocimiento ser mediado a travs de molculas sricas que previamente se depositaron en la superficie del
microorganismo patgeno (opsoninas, entre las que se encuentran las pentraxinas, las colectinas y las ficolinas).
DISTRIBUCIN DE LOS RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES.

MOLCULAS DE RECONOCIMIENTO DEL PATRN DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO

RECEPTOR -PRR- LOCALIZACIN EJEMPLO ESPECFICO LIGANDOS -PAMP-

Receptor de tipo Toll
Receptores de tipo lectina C
Receptores basurero
Receptor N-formil
Receptor de tipo Toll
Receptor de tipo NOD
Receptor tipo RIG
Pentraxinas
Colectinas
Ficolinas
Anticuerpo natural
Complemento
Peptidoglicano,
TLR 1, TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 6.
lipopolisacrido.
Membrana plasmtica Receptor para manosa CD 206. Glcidos de microbios.
Receptor CD 36. Diacilglicridos microbianos.
Receptor N-formil. Pptidos con N-formil-met.
Citosol, anclados en
TLR 3, TLR 7, TLR 8, TLR 9. ARN viral, ADN CpG.
endosomas
NOD 1 y NOD 2. Peptidoglicano bacteriano.
Libres en citosol
RIG-1 y MDA-5. ARN viral.
Fosforilcolina.
Protena C reactiva.
Fosfatidiletanolamina.
Lectina que une manosa. Glcidos con manosa y
Surfactante pulmonar. fructuosa terminales.
Solubles
N-acetilglucosamina y cido
Ficolina L y Ficolina H.
lipoteicoico.
IgM Fosforilcolina.
C2, C3, C4. Superficie microbiana

RECEPTORES MEMBRANALES.

Los receptores tipo Toll (TLR) son glucoprotenas integrales de membrana semejantes a la protena
transmembrana Toll de la mosca Drosophila. Cmo es un receptor Toll?: en su regin extracelular
contienen repeticiones ricas en leucina, que son las que dan la especificidad del receptor, flanqueadas
por cistenas extracelulares, el dominio intracitoplasmtico que ayuda en la transmisin de seales se
denomina TIR (Dominio de homologa a Toll/receptor para IL-1). En los seres humanos se han descrito
10 receptores Toll, distribuidos en las membranas plasmticas de las clulas fagocticas, clulas
dendrticas, mastocitos y linfocitos B. Los receptores Toll que se encuentran en membrana son: TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5 y
TLR-6. Estos receptores al reconocer un PAMP con su dominio extracelular rico en leucinas, envan seales intracelulares
(semejantes a las vas de sealizacin de la IL-1 e IL-18) que conducen a la activacin del factor de transcripcin NF-B. La
sealizacin culmina con una respuesta inflamatoria aguda. Los receptores Toll TLR1, TLR 2, TLR4, TLR 5 y TLR 6 usan la
protena adaptadora MyD88, la cual activa los factores de transcripcin NF-kB y AP-1. La activacin de NF-kB y AP-1
estimulan la expresin de genes inflamatorios: a) Citocinas (IL-1, IL-6, TNF); b) Quimiocinas (IL-8); c) Molculas de adhesin
endotelial (selectina CD62-E); d) Molculas coestimulatorias (CD80/CD86) con lo que da inicio a la inflamacin.

RECEPTOR TOLL LIGANDOS

TLR-1 Se encuentra en la superficie celular, su ligando son los lipopptidos bacterianos.
TLR-1/TLR-2 Se encuentran en la superficie celular, se une a la lipopptidos presente en las bacterias.
Se encuentra en la superficie de las clulas y es capaz de reconocer al peptidoglucano, cido lipoteicoico,
TLR-2 lipoarabinomanano y zimosn, presentes en bacterias grampositivas, micobacterias, hongos y Trypanosoma cruzi.
TLR-2/TLR-6 Se encuentran en la superficie celular, se unen a lipopptidos bacterianos y peptidoglucano de gram positivas.
Se encuentra en superficie celular, reconoce el lipopolisacrido (LPS) componente de la pared celular de bacterias
TLR-4 gramnegativas, la protena MD2 se une al componente lipdico A del lipopolisacrido y forma un complejo que interacta con
este TLR-4; el CD14 presente en macrfagos es otra protena correceptor de LPS que se asocia con TLR-4.
TLR-5 Est en la superficie celular, es capaz de unirse a flagelina presente en las bacterias.
TLR-6 Est en la superficie de las clulas y se une a los lipopptidos diacilo que se encuentran en micobacterias.
Los receptores para glcidos pertenecen a la familia de las lectinas de tipo C (lectinas porque reconocen glcidos y C porque
dependen de calcio). El receptor de manosa (CD206) presente en fagocitos y clulas dendrticas tradicionales reconocen a la
D-manosa, L-fucosa y N-acetil-D-glucosamina, que estn presentes en las clulas bacterianas (los componentes
membranarios de las clulas eucariotas suelen terminar con galactosa y cido silico), se unen a los microorganismos para
posteriormente fagocitarlos. La dectina 1 se une al -glucano de levaduras como Candida, mientras que la dectina 2 se une a
oligosacridos ricos en manosa del mismo hongo (hifas), estos receptores se encuentran en la clula dendrtica, induciendo
la formacin de una respuesta adaptativa tipo Th17 que es efectiva contra hongos. Otros receptores de glcidos en clulas
dendrticas incluyen la langerina (CD207) y DC-SIGN (CD209), esta ltima favorece la infeccin por VIH.

Receptor lectinas de tipo C

Receptor Localizacin Ligando

Manosa
Receptor de manosa CD206 Membrana plasmtica de fagocitos y dendrticas L-fucosa
N-acetil-D-glucosamina

Beta glucano de levaduras (Dectina-1)

Receptor dectina 1 y 2 Membrana plasmtica de clulas dendrticas
Manosa de hifas (Dectina-2)

Los receptores basurero tienen como caracterstica comn captar lipoprotenas oxidadas. Entre sus miembros se encuentran
CD36 y SR-A que se encuentran en macrfago. CD36 es correceptor de TLR2/6. Son capaces de unirse a LPS, cido
lipoteicoico, cidos nucleicos, protenas y glucano.

Receptor tipo basurero

Receptor Localizacin Ligando

cido lipoteicoico
Receptor CD 36 Membrana plasmtica de macrfagos
Lipopptidos diacilados

SR-A cido lipoteicoico

Membrana plasmtica de macrfagos
(Receptor Scavenger) Lipopptidos diacilados

Los receptores para N-formil metionina (FPR y FPR-L1) son expresados por neutrfilos y macrfagos, reconocen pptidos
bacterianos que contienen N-formil metionil (componente con el cual comienzan todas las protenas bacterianas). FPR y
FPRL1 junto con las quimiocinas pertenecen a la familia de receptores acoplados a protena G con 7 dominios
transmembrana (que son capaces de aumentar la motilidad celular por cambios citoesquelticos).

Receptor tipo N-formil-metionina

Receptor Localizacin Ligando

FPR Membrana plasmtica de fagocitos N-formil-metionina

FPR-L1 Membrana plasmtica de fagocitos N-formil-metionina

RECEPTORES CITOSLICOS ANCLADOS A ENDOSOMAS.

Los receptores tipo Toll (TLR) adems de encontrarse en la superficie de clulas fagocticas, se encuentran en el citoplasma
anclados a endosomas. Los receptores Toll que se encuentran en el citosol de clulas dendrticas plasmocitoides y clulas
epiteliales son: TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9. Los receptores Toll citoslicos son importantes en la respuesta antiviral. Al ser
fagocitado algn virus, es incluido en endosomas, y en ellos, su material gentico es reconocido por un TLR intracelular. El
TLR-3 reconoce ARN de cadena doble, el TLR-7 y TLR-8 reconoce ARN cadena simple, y el TLR-9 reconoce islas CpG de ADN y
el pigmento paldico hemozona.
Al reconocer al PAMP, los receptores Toll TLR3 usan una va de transmisin de seal: se unen a la protena adaptadora TRIF,
la cual activa los factores de transcripcin IRF3 que estimulan la expresin de genes del interfern tipo I (IFN alfa/ IFN beta).
Se presenta un estado antivrico.
Los receptores Toll TLR7, TLR8 y TLR9 usan una va de transmisin de seal: se unen a la protena adaptadora MyD88, la cual
activa los factores de transcripcin NF- kB y AP-1 que estimulan la expresin de genes inflamatorios. Al entrecruzarse las vas
de sealizacin, los receptores Toll TLR7, TLR8 y TLR9 generan un estado antiviral.

*Para considerar, los receptores Toll TLR4 usan dos vas de transmisin de seal: MyD88, la cual activa los factores de
transcripcin NF-kB y AP-1 que estimulan la expresin de genes inflamatorios; TRIF, la cual activa los factores de
transcripcin IRF3 e IRF7 que estimulan la expresin de genes del interfern tipo I (IFN alfa/ IFN beta). Se presenta un estado
antivrico. Con esto podemos decir que TLR4 presenta una localizacin en membrana y anclado a endosomas.

Receptor tipo Toll en endosomas

Receptor Localizacin Ligando

TLR-3 Membrana plasmtica de fagocitos ARN bicatenario

TLR-7 y TLR-8 Membrana plasmtica de fagocitos ARN monocadena

TLR-9 Membrana plasmtica de fagocitos ADN CpG

RECEPTORES CITOSLICOS LIBRES.

Los organismos tambin tienen molculas libres en citosol que promueven inflamacin o un estado antiviral. Las dos
principales clases de estas son los receptores NOD y los receptores RIG.

Los receptores tipo NOD (NLR) tienen un dominio rico en leucina que es capaz de reconocer el ligando, un dominio NACHT
que permite a los NOD unirse entre ellos para formar oligmeros y un dominio efector que puede ser de una de tres familias:
los de la familia CARD, Pirina o BIR.
NOD-1 y NOD-2 forman parte de la familia CARD y se encuentran en clulas epiteliales y fagocitos. NOD-1 reconoce sobre
todo a bacterias gram (-). NOD-2 se expresa aumentado en las clulas de Paneth y se une al muramil dipptido de gram (+) y
gram (-) y ayuda a la expresin de alfa defensinas. Una vez reconocidos los antgenos, los dominios CARD reclutan a la cinasa
RIP2 formando el sealosoma, que activa a NF-B y generando una respuesta inflamatoria. Polimorfismos en NOD2 se han
visto implicados en el desarrollo de la Enfermedad de Crohn y en el sndrome de Blau.
Los NLRP (NOD que contienen el dominio Pirina) forman complejos transmisores de seales conocidos como inflamosomas,
que aumentarn la produccin de IL-1 e IL-18 (pirgenos endgenos) debido a la produccin de la caspasa 1, capaz de
escindir a los precursores inactivos de estas dos citocinas, por lo que su activacin causar fiebre. Estos NLRP son capaces de
activarse por la flagelina, el muramil dipptido, el LPS, el urato mosdico, el pirofosfato clcico, el ATP extracelular, la
produccin de especies reactivas de oxgeno y la reduccin del in K+.

Los receptores tipo RIG (RLR) son capaces de reconocer ARN vrico citoslico simple o doble cadena e induce la produccin de
interfern tipo I (IFN alfa/ IFN beta), generando un estado antiviral. Los ejemplos de estos receptores son RIG-I (gen inducido
por retinoico 1) y MDA5 (gen asociado a diferenciacin del melanoma 5).
RECEPTORES SOLUBLES.

Receptores de reconocimiento de patrn solubles (PRR)

Receptor Localizacin Ejemplo Ligando

Protena C reactiva Fosforilcolina

Pentraxinas Plasma
Amiloide srico P Fosfatidiletanolamina

Plasma Lectina ligadora de manosa (MBL) Manosa y fructuosa

Colectinas
Alvolos Surfactante SP-A y SP-D Estructuras microbianas

N-acetilglucosamina
Ficolinas Plasma Ficolina L y H
cido lipoteicoico

Anticuerpo natural Plasma IgM Fosforilcolina, ABO

Complemento Plasma C3, C4 Superficies microbianas

Las pentraxinas son protenas plasmticas pentamricas ms antiguas de la filogenia, su sntesis es inducida por IL-1 e IL-6 en
el hgado tras el inicio de proceso inflamatorio, por lo cual son reactantes de fase aguda. Ejemplos de pentraxinas son la
protena C reactiva, el amiloide srico P, las cuales reconocen fosforilcolina y fosfatidiletanolamina, respectivamente; y la
pentraxina larga PTX3 que no es un reactante de fase aguda, es capaz de reconocer componentes de clulas apoptsicas y
confiere proteccin contra Aspergillus fumigatus. Todos son capaces de activar el sistema de complemento va clsica al
unirse a C1q.

Las colectinas son protenas trimricas y hexamricas, pertenecen a las lectinas de tipo C con un dominio colgeno. Son
colectinas la lectina fijadora de manosa (MBL) y los surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D). La lectina fijadora de manosa
(MBL) es una lectina tipo C con dominio colgeno hexamrica, que reconoce manosa y fucosa terminal de glucoprotenas
bacterianas, activa el complemento por medio de la va de la lectina. Sirve como una opsonina.
Las protenas surfactantes A y D son lectinas de tipo C con dominio colgeno, presenta propiedades tensioactivas y acta
como opsoninas para microbios. SP-A se une a polisacridos complejos que cubren muchas de las formas capsuladas de las
bacterias, SP-D slo se une a lipopolisacrido presente en bacterias gram negativas.

Las ficolinas son lectinas de tipo C un dominio de reconocimiento glucdico de tipo fibringeno y actan de forma similar a la
lectina fijadora de manosa. Sus ligandos son la N acetil-D-glucosamina y el cido lipoteicoico de gram (+). Actan como
opsoninas para microbios y activan el sistema de complemento va de la lectina. La Ficolina L y la Ficolina H son plasmticas,
la Ficolina M la secretan macrfagos activados.

Los anticuerpos naturales representan la IgM secretada por linfocitos B (B-1), reconoce componentes glucdicos o lipdicos,
mas no protenicos, actan como opsoninas para microbios, reconoce cabezas lipdicas de lisofosfatidilcolina y fosforilcolina.
La IgM reconoce los glucolpidos del grupo sanguneo ABO, por lo cual est implicada en la reaccin postransfusional al
sistema ABO.

Male D,Brostoff J, Roth D, et al. Inmunologa. Octava edicin, Barcelona: Elsevier. 2013. Pp 120-123
Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologa celular y molecular. Sptima edicin,Barcelona:Elsevier 2012. Pp 55-75

Jess Ortega Luis.