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Tema monogrfico

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http://www.senefro.org

Fisiopatologa de
la nefropata diabtica
C. Mora-Fernndez*, M. Maca Heras*, A. Martnez-Castelao**, J. L. Grriz Teruel***,
F. de Alvaro moreno****, J. F. Navarro-Gonzlez*.
*
Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife, **Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet.
Barcelona. IDIBELL, ***Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia,****Hospital del Norte. Madrid.
Grupo Espaol de Estudio de la Nefropata Diabtica (GEENDIAB).

RESUMEN: La hiperglucemia es el hecho central en el desarrollo de las crucial del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la gnesis y
complicaciones asociadas a la diabetes, habiendo mejorado nuestro progresin del dao renal en el paciente diabtico, y hemos puesto de
conocimiento acerca de los mecanismos ntimos que conducen a la manifiesto nuevas vas de inters fisiopatolgico, como son las deri-
lesin renal. As, hoy en da conocemos que la hiperglucemia y el vadas de la participacin del fenmeno inflamatorio. Este gran cuerpo
incremento de la glucosa intracelular resultan en la activacin de vas de conocimiento va ms all de su importancia fisiopatolgica dada su
metablicas alternativas, como la va de los polioles, con la participa- gran relevancia en cuanto a sealar nuevas dianas teraputicas que, en
cin determinante de elementos enzimticos como la aldosa reducta- muchos casos, han permitido disear estrategias teraputicas con una
sa. Del mismo modo, hemos sido capaces de identificar mensajeros clara traslacin y aplicabilidad clnica. Finalmente, derivado de nuestro
intracelulares, como la proten kinasa C, cuyo papel resulta crtico en mayor conocimiento sobre factores genticos de susceptibilidad, es
el desarrollo de la nefropata diabtica (ND). Conocemos la ruta de creciente nuestra comprensin acerca de la variabilidad interindividual
formacin de los productos de glicosilacin avanzada y cmo stos en el desarrollo y progresin de la ND, as como en la respuesta a las
interactan con otros factores para producir el dao tisular. Hemos diversas aproximaciones teraputicas. An con todo, son escasas las
sido capaces de demostrar la participacin del estrs oxidativo en la certezas y numerosos los interrogantes que quedan por resolver.
patogenia de esta complicacin y su relacin directa con la severidad El conocimiento de los factores fisiopatolgicos que determinan el
del dao renal. Comprendemos mucho mejor cmo participan diversos desarrollo y la progresin del dao renal en la nefropata diabtica
factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante-, factor (ND) ha mejorado de manera notoria en los ltimos aos. La presente
de crecimiento del endotelio vascular, factor de crecimiento del tejido revisin pretende ser una breve puesta al da en relacin a los aspectos
conectivo) en la fisiopatologa de la ND. Hemos disecado el papel ya conocidos, as como presentar aquellos factores novedosos.
nefro Plus 2008; 1(1)28-38

Palabras claves: nefropata, diabtica, hiperglucemia, estrs oxidativo, polioles.

Correspondencia: Juan Navarro Gonzlez,MD,PhD,FASN. Servicio de Nefrologa.


Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. 38010 Santa Cruz de Tenerife. E-mail: jnavgon@gobiernodecanarias.org

CRITERIOS DE LA REVISIN: Se ha realizado una bsqueda en MEDLINE para artculos publicados desde el ao 2000 (inclusive). No se utiliz
restriccin en base a la lengua de publicacin. Para la bsqueda se emplearon diversos trminos en varias combinaciones: diabetic nephropathy,
pathogenesis, pathophysiology, albuminuria, proteinuria, overt nephropathy, incipient nephropathy, hyperglicemia, polyol pathway,
aldose reductase, advanced glycation end products, protein kinase C, oxidative stress, growth factors, nuclear factor kappa B, renin-
angiotensin system, aldosterone, inflammation, cytokines, genes, polymorphisms, genetic susceptibility. Se identificaron artculos
originales y revisiones, siendo la bibliografa de cada artculo analizada de cara a identificar otras referencias de potencial inters.

La Hiperglucemia como factor determinante de las un predictor independiente del desarrollo y progresin de la en-
complicaciones microvasculares de la diabetes fermedad renal asociada a la diabetes (ERAD), as como de otras
complicaciones de la enfermedad (1).
De manera caracterstica, el hecho sin duda determinante en la A pesar del reconocimiento de la hiperglucemia como condicin
fisiopatologa de las complicaciones asociadas a la diabetes mellitas necesaria y principal elemento determinante del desarrollo de la
(DM) lo constituye la presencia de una situacin de hiperglucemia ND, seguimos sin conocer completamente los mecanismos ntimos
crnica, siendo evidente que un mal control glucmico constituye por los cuales la hiperglucemia conduce a la lesin renal, aunque s

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C. Mora-Fernndez, M. Maca Heras, A. Martnez-Castelao, J. L. Grriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-Gonzlez

tenemos certeza de la participacin fundamental de diversos proce- (i) produccin de sorbitol, (ii) produccin de fructosa, (iii) dismi-
sos que confluyen para iniciar los cambios funcionales y estructura- nucin del NADPH, y (iv) aumento del nicotinamida adenn di-
les a nivel renal (ej, hipertrofia glomerular, proliferacin mesangial), nucletido reducido (NADH), cuyas implicaciones describiremos
y que van a conducir a una modificacin de la hemodinmica cor- a continuacin.
puscular y la estimulacin de procesos de proliferacin e hipertrofia El sorbitol, al no difundir fcilmente a travs de las membranas
celulares. La modificacin de diversas molculas por el ambiente celulares, produce un aumento de la presin osmtica intracelu-
hiperglucmico, con la formacin final de los productos avanzados lar, con el potencial dao tisular por edema celular, aunque este
de la glicosilacin (AGEs), juega un papel fundamental. Asimismo, mecanismo est lejos de dar lugar a una alteracin osmtica defi-
los niveles elevados de glucosa ejercen sus efectos txicos en el nitiva. Sin embargo, y de manera particular en las fibras nerviosas,
interior de las clulas a travs de su incorporacin por transporta- el aumento del sorbitol bloquea el contra-transportador Na+/Mio-
dores de glucosa, activndose una cadena enzimtica de distintas inositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositsidos
reacciones que incluyen: formacin de sorbitol, aumento de stress intracelulares, lo que causa una deplecin de diacilglicerol (DAG)
oxidativo, activacin de la proten kinsa C (PKC) y activacin de la y el subsiguiente freno en la actividad de la ATPasa Na+/K+, cau-
ruta de la hexosaminasa. Todas estas vas enzimticas y metablicas sando mayor edema axonal. La disminucin del DAG ocurre
van a contribuir a la activacin de citoquinas y de factores de creci- exclusivamente en la neuropata, pero no en la retinopata ni la
miento que participan de manera activa en la aparicin y desarrollo nefropata asociadas a la diabetes, donde se observa un aumento
de la ERAD (2) (Figura 1). de este compuesto.
La hiptesis ms reciente para explicar parte del dao que se
Figura 1. produce sugiere que la oxidacin del sorbitolaumenta la relacin
NADH:NAD+, inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa glice-
Diabetes mellitus (Hiperglucemia)
raldehdo trifosfato (GADPH) y aumentando la concentracin de
triosafosfato. Al elevarse las concentraciones de este compuesto
Productos avanzados se incrementa la formacin de metilglioxal, un precursor de los
Va de los de la glicosilacin Estrs AGEs, y de DAG, que activa la PKC (4). El aumento de NADH
polioles oxidativo
favorece la sntesis de DAG, lo que ocurre tanto en el dao renal
Sistema como en el retiniano, pero no en la afectacin neuronal. Por otra
Proten-Kinasa C renina-angiotensina parte, el consumo de NADPH favorece el estrs oxidativo al dis-
Factores de minuir el cociente glutatin reducido/oxidado, lo cual acelera los
crecimiento Inflamacin procesos de glicosilacin, as como aumenta la actividad de la va
de las pentosas, activando a su vez a la PKC (5).
Susceptibilidad gentica En resumen, la activacin de la AR no slo produce dao celular
por s misma, sino que aumenta el dao producido por otros me-
canismos como la activacin de la PKC y la glicosilacin proteica
Nefropata Diabtica (6). Por otra parte, el papel de los polioles en el desarrollo de las
complicaciones microvasculares de la diabetes ha sido constatado
La va de los polioles y actividad de la aldosa-reductasa de manera indirecta mediante el empleo de inhibidores de la AR,
La aldosa-reductasa (AR) es la primera enzima de la va de los como el sorbinil, el tolrestat y el ponalrestat (7). Estas sustancias,
polioles, encargada de catalizar la reduccin de una amplia va- que se han mostrado eficaces en la prevencin de la retinopata y
riedad de compuestos carbonilo, incluyendo las hexosas. Se lo- la estabilizacin de la neuropata, parecen disminuir el fenmeno
caliza a nivel citoslico y est presente en diferentes rganos y de la hiperfiltracin y reducir de forma leve la MAB. Sin embargo,
tejidos; as, la encontramos en el ojo (epitelio corneal, cristalino el resultado global del uso estos compuestos ha sido algo desalen-
y pericitos retinales), en el rin (podocitos, clulas mesangiales, tador, ya que algunos de ellos se han asociado con reacciones de
epitelio tubular), y en los nervios perifricos (axones y clulas de hipersensibilidad y alteraciones de la funcin heptica, por lo que
Schwann) (3). Esta enzima tiene muy baja afinidad por la glucosa, parece razonable pensar que por el momento no van a jugar un
de forma que esta va de metabolismo se encuentra usualmente papel relevante en el tratamiento de la ERAD.
inactiva, con una muy baja produccin de sorbitol. Sin embargo,
en presencia de hiperglucemia, y al aumentar la glucosa intrace- La protena kinasa C
lular, se activa la AR con la produccin creciente de sorbitol, lo La PKC es una enzima de la familia de las serina-treonina kinasas
que conlleva la consiguiente disminucin de nicotinamida ade- que comprende quince isoformas que tienen en comn el ser ca-
nina dinucletido fosfato (NADPH), inicindose su propio pro- paces de fosforilar las protenas responsables de la transduccin
ceso metablico interfiriendo con la va glicoltica normal. As, en de seales intracelulares, y cuya consecuencia es la regulacin de
situacin de hiperglucemia, el metabolismo de glucosa por esta diversas funciones vasculares, que incluyen la contractilidad, el
va es aproximadamente de un tercio del total. Posteriormente, el flujo, la proliferacin celular y la permeabilidad vascular. La iso-
sorbitol, por accin de la sorbitol-deshidrogenasa, es metabolizado forma PKC-2 aumenta su actividad en las clulas endoteliales
a fructosa. En todo este proceso tienen lugar cuatro fenmenos: de retina y rin cuando stas son expuestas a la hiperglucemia,

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debido al aumento en la sntesis de novo de DAG, un potente 6, la expresin de molculas de adhesin y factores de crecimien-
estimulador endgeno de esta enzima. Este aumento en la sntesis to, como el TGF- o el factor de crecimiento vascular endotelial
de DAG a partir de la hiperglucemia ocurre gracias a la activacin (VEGF) (13,14), elementos todos ellos que han sido relacionados
de la va de las pentosas y a una mayor oferta de dihidroxiace- con la patogenia del desarrollo y progresin de la ND. Adems de
tonfosfato (DHAP). La PKC-2, a su vez, activa la fosfolipasa trabajos in vitro y en modelos animales, hoy en da disponemos de
A2, aumentando as la produccin de prostaglandina PGE2 y de estudios clnicos que implican de forma definitiva a los AGEs en
Tromboxano-A2. Estos ltimos mediadores modifican drstica- el desarrollo de las complicaciones de la DM (15,16).
mente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina Finalmente, la intervencin sobre los AGEs como diana tera-
II (AII) en el msculo liso vascular, cambios importantsimos en la putica ha demostrado potenciales beneficios. El contenido de
gnesis del dao renal presente en la diabetes. AGEs en la dieta se ha sugerido como un factor de riesgo para el
Las clulas vasculares de los diabticos muestran una activa- desarrollo de ND, habindose relacionado una dieta baja en AGEs
cin de la PKC, cuyo papel se ha visto claramente implicado en el con una reduccin en las concentraciones de mediadores inflama-
dao celular presente en la diabetes (8). As, el empleo de inhibi- torios en pacientes diabticos (17), as como con un efecto nefro-
dores de la PKC (LY-333531) y de la PKC-2 se asocian a efectos protector en modelos animales (18). Otra estrategia ira dirigida a
beneficiosos a nivel renal, con reduccin de la hiperfiltracin glo- la inhibicin de la formacin de AGEs. As, estudios clnicos con
merular, de la microalbuminuria (MAB), de la sobrexpresin del el uso de pimagedina en pacientes diabticos tipo 1 mostraron un
factor transformante del crecimiento- (TGF-) y del depsito de enlentecimiento en la prdida de filtrado glomerular, aunque sin
matriz extracelular (9). Sin embargo, estudios clnicos recientes beneficio significativo sobre la progresin de la nefropata estable-
con ruboxistaurina en pacientes diabticos con retinopata no han cida (19). Interesantemente, ha sido recientemente postulado que
mostrado ser eficaces en el control del dao renal (10). Por otro parte de los efectos renoprotectores no hemodinmicos derivados
lado, la variedad de isoformas de este grupo enzimtico ha per- del uso de inhibidores de la enzima de conversin de la angio-
mitido inicar la bsqueda de nuevas dianas teraputicas, como la tensina (IECAs) pueden estar en relacin con la inhibicin de la
PKC- , que se ha propuesto como una posible alternativa ya que formacin de AGEs (20). Otra aproximacin se basa en el empleo
ratones knock-out para esta enzima no desarrollan MAB (11). de agentes que actan rompiendo las uniones entre las molculas
que forman los AGEs (protenas y azcares). Estudios en mode-
Productos avanzados de la glicosilacin los animales con este tipo de compuestos, como el ALT-711, han
La glicosilacin avanzada es el proceso no enzimtico por el cual mostrado una atenuacin del dao renal (21,22). Finalmente, es
se produce la unin de azcares reductores como la glucosa, a posible inhibir la unin de los AGEs a sus receptores mediante el
diferentes molculas como protenas. Este proceso tiene lugar en empleo de formas solubles de stos o de anticuerpos neutralizan-
etapas sucesivas, las primeras son rpidas y reversibles, mientras tes dirigidos contra los RAGE, aproximaciones que han demos-
que las finales son lentas e irreversibles: 1) La asociacin del az- trado reducir la albuminuria y atenuar la expansin mesangial y la
car con la protena, que resulta de la adicin del grupo carbonilo esclerosis glomerular en modelos animales (23,24).
del azcar al grupo amino de la protena, formando la denomi-
nada base de Schiff, estable por un corto tiempo. 2) Reordena- Estrs oxidativo
miento de los enlaces qumicos, dando lugar a un producto ms La alta actividad metablica del rin determina la generacin
estable denominado genricamente producto de Amadori. 3) El de una importante cantidad de molculas oxidantes, entre las
compuesto de Amadori sufre una serie de transformaciones que que destacan las especies reactivas de oxgeno (ROS), como el
conducen a la formacin de los AGEs. El mecanismo de estas re- perxido de hidrgeno y el anin superxido. Para su elimina-
acciones no se conoce con detalle, aunque se sabe que involucran cin, el organismo dispone de un sistema de defensa antioxidan-
complejos reordenamientos intramoleculares y que, en algunos te formado por elementos enzimticos (superxido dismutasa,
casos, la asociacin entre varios de estos compuestos da lugar al glutatin peroxidasa, catalasa) y no enzimticos (glutation, cido
entrecruzamiento entre distintas protenas o entre distintas zonas ascrbico, -tocoferol). El estrs oxidativo, situacin en la que
de una misma protena (12). existe un exceso de estas molculas altamente reactivas con ca-
Los AGEs se han relacionados con diferentes efectos a nivel pacidad oxidante, ha sido relacionado con importantes acciones
renal, como la modificacin de componentes estructurales de la deletreas, como peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas,
membrana basal o de la matriz extracelular. Adems, se han des- dao de cidos nucleicos, induccin de factores de transcripcin
crito receptores para estas molculas (RAGE) que se expresan como NFkB, estimulacin de la hipertrofia y proliferacin celu-
en diferentes localizaciones renales, incluyendo podocitos, clu- lar, o induccin de apoptosis (13,25).
las endoteliales y musculares lisas, clulas mesangiales y clulas La hiperglucemia es una situacin inductora de estrs oxidativo,
epiteliales tubulares (13). La unin a estos receptores determina tanto a travs de vas enzimticas como no enzimticas. Dentro
la activacin de diversas vas de sealizacin intracelular, con la de estas ltimas se encuentran la auto-oxidacin de la glucosa,
subsiguiente generacin de especies reactivas de oxgeno, la ac- los fenmenos de glicosilacin avanzada, la va de los polioles y,
tivacin de factores de transcripcin como el factor nuclear ka- de manera crtica, las alteraciones del metabolismo mitocondrial,
ppa B (NFkB), la liberacin de citoquinas inflamatorias como el habindose sugerido que uno de los fenmenos iniciales en el
factor de necrosis tumoral- (TNF) o las interleukinas (IL) 1 y desarrollo de las complicaciones de la DM es la formacin de

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ROS por las mitocondrias (26). En cuanto a las rutas enzimti- paradigma de la accin lesiva de numerosas citoquinas inflama-
cas, destaca la va de la NADPH oxidasa, una importante ruta torias y factores de crecimiento (33). Respecto a estos ltimos,
de produccin de anin superxido a nivel celular y vascular en en los ltimos aos se ha observado la participacin predomi-
pacientes diabticos (13). Todas las estructuras renales son sus- nante de algunos de ellos, como son el factor de crecimiento
ceptibles de sufrir dao oxidativo. En la ND ha sido demostrada transformante- (TGF-), el factor de crecimiento del endotelio
la relacin directa entre la severidad de la lesin renal y el grado de vascular (VEGF) y el factor de crecimiento del tejido conectivo
estrs oxidativo. As, pacientes diabticos con nefropata estable- (CTGF) (Tabla 1).
cida exhiben un mayor grado de dao oxidativo del ADN que pa-
cientes con MAB, mientras que pacientes con un aumento en la Factor de crecimiento transformante-
excrecin urinaria de albmina (EUA) muestran mayores niveles La superfamilia del TGF- est formada por un gran grupo de
de peroxidacin lipdica que sujetos con normoalbuminuria (28). polipptidos extracelulares que participan en procesos de creci-
Documentos histolgicos demuestran la presencia de productos miento, desarrollo, diferenciacin y homeostasis a travs de su
de glico-oxidacin y lipo-oxidacin en la matriz mesangial y en las interaccin con receptores de la membrana celular. El TGF-
lesiones nodulares glomerulares de pacientes diabticos. Por otra representa uno de los factores biolgicos con mayor capacidad
parte, diversos estudios han observado que la actividad enzimtica de generacin de fibrosis, existiendo evidencias in vitro e in vivo
de superxido dismutasa se encontraba reducida en sujetos diab- de su accin inductora de la sntesis de procolgeno y colgeno,
ticos, indicando una asociacin entre la alteracin en la capacidad la generacin de matriz extracelular-intersticial, as como de la
antioxidante y la ND (29). inhibicin de la degradacin del colgeno por medio de la ac-
La intervencin dirigida a reducir el estrs oxidativo ha sido tivacin del PAI-1 (inhibidor del activador del plasmingeno).
postulada como una estrategia teraputica de utilidad en la ND. De manera esquemtica, estos procesos se inician a partir de
Desde el punto de vista no farmacolgico, la reduccin de peso seales extracelulares que llegan al ncleo vehiculizadas por un
y la restriccin de la ingesta de sodio han sido sugeridas como tipo de protenas fosforiladas conocidas como Smads (2 y 4),
estrategias tiles (30). En relacin a las estrategias farmacol- que van a producir la activacin de la transcripcin de determi-
gicas, se han empleado diversos antioxidantes para valorar su nados genes.
potencial beneficio como agentes renoprotectores, aunque los
resultados, en general, no han sido consistentes (13,25). El
empleo de vitamina E, vitamina C o cido lipoico en modelos
animales demostr efectos beneficiosos sobre la reduccin del Tabla 1. Acciones biolgicas de los factores de crecimiento
estrs oxidativo y la proteccin de estructuras renales frente a involucrados en la fisiopatologa de la nefropata diabtica.
este dao. Sin embargo, la traslacin clnica de estos resultados
ha sido limitada. Estudios clnicos sugieren que las vitaminas
C y E pudieran mejorar la funcin endotelial en los pacientes Factor de crecimiento transformante-
Estimula la transcripcin de genes y la produccin
diabticos, aunque no hay datos concluyentes en relacin a de colgeno, fibronectina, tenasoina, osteonectina,
los beneficios sobre la ND. Lo que s conocemos hoy en da osteopondina, trombospondina y glicosaminglicanos de
es que los bloqueadores del sistema renina-angiotensina (SRA), la matriz.
Provoca el ensamblaje de fibras, fibronectina y
as como las estatinas, frmacos que han sido relacionados con proteoglicanos para producir el estroma intersticial.
propiedades nefroprotectoras, asocian propiedades moduladoras Inhibe la transcripcin de colagenasa y de estromalina.
sobre el estrs oxidativo. As, estudios clnicos han demostra- Estimula la sntesis de metaloproteinasas.
Accin inmunosupresora local (disminuye la actividad de
do que la adicin de bloqueadores de los receptores AT1 de la los linfocitos T y la produccin de inmunoglobulinas por
angiotensina II a pacienes con ERC y proteinuria tratados con los linfocitos B, salvo la IgA).
IECAs, result en un descenso de la peroxidacin lipdica y de Induce la sntesis de endotelina.
la oxidacin de la albmina urinaria (31). En relacin a las esta- Factor de crecimiento del endotelio vascular
tinas, el tratamiento de pacientes diabticos tipo 2 hiperlipid- Mitognesis de clulas endoteliales.
micos con simvastatina produjo, incluso antes de evidenciarse Favorece la permeabilidad vascular.
Favorece la expresin de colagenasas y de serina
un descenso en los niveles de colesterol, una reduccin en la proteasas.
generacin de estrs oxidativo, indicando un efecto directo sobre Produccin de xido ntrico y vasodilatacin.
este fenmeno (32). Estimula el transporte de las hexosas.

Factor de crecimiento del tejido conectivo


Factores de crecimiento y dao renal asociado Efecto supresor sobre vas protectoras:
a la diabetes - WNT (facilita la regeneracin y la supervivencia
celular).
- BMP (protena morfognica sea: inhibe el depsito
El papel de los fenmenos de inflamacin y reparacin tisular matriz extracelular y bloquea el efecto de TGF-).
en la patogenia de las enfermedades renales se ha puesto de Efecto estimulador sobre vas dainas:
- Factor de crecimiento transformante-.
manifiesto en diversos estudios. En este sentido, las complica- - Receptores de neurotrofina.
ciones microvasculares presentes en la diabetes constituyen un - Receptores tipo integrina.

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El TGF- juega un papel patognico significativo en diver- En el contexto de la DM, los diversos elementos que partici-
sas variedades de glomerulonefritis crnica, en la ERAD y en pan en la patogenia de esta enfermedad representan un estmulo
la nefropata crnica del injerto (34), actuando mediante la para la produccin de este factor, entre los que se encuentran
induccin y el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias los AGEs, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el
a su efecto regulador sobre la proliferacin celular, as como TGF-, la IL-1 y la IL-6. Sin embargo, el mecanismo es com-
en la sntesis y degradacin de la matriz extracelular. La hiper- plejo, y en estudios realizados en cultivos de clulas tubulares y
glucemia es un inductor de la produccin de TGF-. As, en podocitos se ha observado que el medio hiperglucmico, aunque
individuos sanos donde se mantiene una situacin de hiper- favorece la produccin de VEGF, no es capaz de aumentar la
glucemia durante unos minutos se produce un aumento de la angiognesis. Recientemente se han constatado la participa-
excrecin urinaria de TGF- y de isoprostanos. En el caso de la cin del xido ntrico (ON) junto al VEGF en los procesos de
DM, es posible que la situacin de hiperglucemia mantenida, neovascularizacin presentes en la vasculopata diabtica (36).
a travs de la activacin de diferentes vas metablicas junto El estudio de la expresin de ARNm de VEGF en biospias re-
con la hiperinsulinemia, sea uno de los factores inductores de nales de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal
la sobreexpresin de TGF-, que como ya hemos indicado va ha demostrado que en las reas de glomeruloesclerosis existe
a iniciar los fenmenos moleculares que producirn fibrosis una disminucin de las clulas que expresan VEGF, lo que se
intersticial y glomeruloesclerosis. constata tambin en las clulas glomerulares en patologas como
Estudios experimentales han constatado que el empleo de la amiloidosis, diabetes o el lupus eritematoso. Sin embargo, el
tiazolidndionas (TZD) se asocia a una reduccin de la sobre- dao en las clulas del epitelio visceral que se observa en varias
expresin tisular de TGF- junto a una reduccin del acmulo de estas situaciones va a producir un aumento de la expresin
de pentosidina, observndose asimismo que la administracin de VEGF a nivel local, con el consiguiente aumento de la per-
de insulina a cultivos de clulas tubulares aument la expresin meabilidad vascular y una alteracin del funcionamiento de la
del ARNm de TGF- y la produccin de la protena. Este efecto clula endotelial (37).
abre nuevas perspectivas en la acciones renoprotectoras de las Las acciones teraputicas relacionadas con este factor se di-
TZD e identifica tanto a la hiperinsulinemia como al TGF- rigen a disminuir o aumentar las concentraciones tisulares de
como posibles dianas teraputicas, adems de explicar parte de VEGF, con el objetivo de modificar el desarrollo de la vasculari-
los mecanismos por los que estos frmacos son renoprotectores zacin. En general, estos tratamientos administran tanto el pp-
en pacientes obesos con ERAD (35). Por otra parte, la admi- tido de VEGF recombinante, para accin directa, como ADN
nistracin de losartn en pacientes con nefropata crnica del u oligonucletidos de VEGF para promover su sntesis. A nivel
injerto es capaz de reducir los niveles de TGF-, lo que sumado experimental se ha observado que el empleo de anticuerpos
a la accin antiprotenurica de estos frmacos podra suponer un anti-VEGF en ratas diabticas produca una disminucin de la
mecanismo adicional de renoproteccin. hiperfiltarcin, de la albuminuria y de la hipertrofia glomerular
(38), previniendo asimismo la sobrexpresin de la ON sintasa
Factor de crecimiento del endotelio vascular endotelial (eNOS) en el capilar glomerular. Podra especularse
El VEGF es un potente mediador angiognico endotelial con sobre una posible relacin patognica entre la hiperglucemia y
diferentes efectos biolgicos, pero cuya funcin principal es la los cambios presentes en las fases precoces de la ERAD a tra-
de mantener la integridad y viabilidad del endotelio. Su activa- vs de esta va, y la utilidad del VEGF como una posible diana
cin y acciones son fundamentales en numerosas situaciones, teraputica en fases iniciales de la enfermedad. Sin embargo, el
que incluyen los procesos de isquemia/reperfusin, inflamacin, hallazgo reciente de una disminucin en la expresin del VEGF
progresin de los fenmenos neoplsicos, situaciones de shock en el intersticio renal de pacientes con ERAD, a diferencia del
y reendotelizacin de superficies denudadas. El VEFG, que es aumento observado en algunos modelos animales, y su posible
producido por diferentes tipos celulares, entre los que se incluye contribucin a la progresin de la enfermedad (39), ha desperta-
la clula mesangial, acta a travs de la unin a receptores espe- do inquietud tanto sobre la validez de estos modelos para el es-
cficos de membrana con actividad tirosina quinasa (VEGFR1 y tudio de algunos mecanismos fisiopatolgicos donde interviene
VEGFR2) y al receptor complementario neuropilina. La unin el VEGF como sobre la utilidad de su bloqueo como medida de
del VEGF a cada uno de sus receptores da lugar a la activacin prevencin para el desarrollo de ERAD.
de varias vas de sealizacin, siendo el receptor VEGFR2 el
ms importante desde un punto de vista funcional. Varias cito- Factor de crecimiento del tejido conectivo
quinas y factores de crecimiento pueden regular este gen, y a El CTGF es una citoquina que pertenece a una familia de pro-
su vez, se han observado diferencias en su expresin cuando las tenas modulares multifuncionales que actan como molculas
clulas son sometidas a agentes agresores. Adems, el control de asociadas a la matriz extracelular y regulan diversos procesos
la expresin del gen del VEGF ocurre tanto a nivel pre- como como la adhesin, migracin, mitognesis, diferenciacin y su-
post-transcripcional. Los cambios en la tensin de oxgeno, a pervivencia celular. En relacin al CTGF, gran parte de su im-
travs de la induccin del factor inducido por hipoxia 1(HIF-1), portancia radica en que muchos de los efectos del TGF-, como
son el mecanismo esencial en la regulacin transcripcional del por ejemplo la induccin de la sntesis de matriz extracelular, se
VEGF. encuentran mediados por la activacin de este factor.

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{ Fisiopatologa de la nefropata diabtica }


C. Mora-Fernndez, M. Maca Heras, A. Martnez-Castelao, J. L. Grriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-Gonzlez

El CTGF se identific por primera vez en clulas mesan- y a nivel de pulmonar se convierte en AII mediante la accin
giales expuestas a la hiperglucemia, y recientemente se ha del enzima conversora de la angiotensina (ECA). La AII acta
demostrado su sobreexpresin en los podocitos, tanto en ani- en el corazn y los riones unindose a la protena G que se
males como en pacientes diabticos. En estas situaciones, el encuentra en los receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La ac-
CTGF favorece el dao glomerular a travs de un aumento tivacin del receptor AT1 pone en marcha los efectos deletreos
en la produccin de protenas de la matriz extracelular y de la de la AII, como son la vasoconstriccin y la hipertrofia vascular
induccin de cambios en la estructura del citoesqueleto (40). y cardiaca, junto a fenmenos inflamatorios, proliferativos y fi-
Un reciente estudio en modelos murinos de diabetes tipo 1 brticos. Una segunda forma de ECA (ECA-2) acta sobre la
y tipo 2 ha demostrado que la atenuacin de la expresin AI produciendo la forma inactiva angiotensina 1-9, que a su vez,
del CTGF (knock-down) se asociaba a un menor grado de mediante la accin de la ECA, se convierte en angiotenisna 1-7,
nefropata, as como a una reduccin de la expansin de la molcula con capacidad vasodilatadora y antiproliferativa, sobre
matriz mesangial y de los componentes que participan en la todo en situaciones donde el SRA se encuentra ms activado (ej.
glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial (41). Estos hallaz- restriccin de sodio). La ECA-2 est presente en el tejido renal
gos indicaran que la mayora de los efectos relacionados con humano, pero no se conoce con exactitud su distribucin tisular
el dao glomerular presente en la diabetes estn mediados en las situaciones de dao renal. En estudios en biopsias renales
por el CTGF; sin embargo, los mecanismos son mucho ms de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal se obser-
complejos. As, recientemente se ha desarrollado un ratn v expresin de ECA-2 en el endotelio de los capilares glomeru-
transgnico que sobrexpresa el CTGF de manera exclusiva lares y peritubulares, y se pudo comprobar como el tratamiento
en los podocitos, a pesar de lo cul no presenta anomalas con IECAs no modificaba su expresin (43). La AII favorece la
glomerulares ni proteinuria. En cambio, en el modelo de dia- produccin adrenal de aldosterona (Aldo), que recientemente
betes por estreptozotocina esta sobrexpresin s produce un ha sido reconocida como mediador en el dao renal y cardiaco.
aumento en la EUA y en el rea mesangial, junto a vacuoli- Al igual que la AII, tambin contribuye a la disfuncin endo-
zacin y reduccin en el nmero de podocitos. Al comparar telial aumentando el tamao y rigidez de las clulas endotelia-
ambos modelos se observ en los animales transgnicos una les, lo que podra favorecer la prdida de protenas a travs de
menor actividad de la metaloproteinasa-2, enzima que parti- las uniones intercelulares. Finalmente, se han descrito nuevas
cipa en la degradacin de la matriz mesangial. molculas derivadas de la AII, como la AIV (corresponde a los
El CTGF interviene como mediador en diversos procesos de pptidos 3-8), que se obtiene por la accin de angiopeptidasas,
dao renal mediante un efecto supresor sobre WNT y la prote- aminopeptidasas, carboxipeptidasas o endopeptidasas. Se cono-
na morfognica sea (BMP), y estimulador sobre TGF-, recep- ce que la AIV se une de manera selectiva a su receptor (AT4)
tores tipo integrina y receptores tipo neurotrofina. Sin embargo, y favorece la secrecin de PAI-1, aunque el papel biolgico de
todava no se ha podido demostrar el papel de cada uno de ellos estos nuevos pptidos es todava incierto.
en la patogenia de la ERAD (40), siendo algo prematuro propo- Numerosos estudios han demostrado que los frmacos que
ner al CTGF como objetivo teraputico en estas situaciones. bloquean la actividad de los componentes del SRA ejercen un
efecto renoprotector sobre la ERAD (44,45). La capacidad re-
Sistema renina-angiotensina noprotectora de estos frmacos viene determinada tanto por su
efecto sobre las acciones hemodinmicas de la AII, como sobre
El SRA es un determinante fundamental en los mecanismos que aquellas que se derivan de sus efectos proinflamatorios y pro-
intervienen en el dao renal y vascular (42). Adems, este sistema fibrticos, efectos que se ejercen a travs del estmulo directo
controla la presin arterial (PA) y el balance hiodroelectroltico a sobre la sntesis de mediadores inflamatorios, como la IL-6, el
travs de acciones coordinadas sobre el corazn, los vasos san- factor activador de plaquetas (PAF) y los derivados del cido ara-
guneos y los riones. La AII, el principal efector del SRA, ejerce quidnico, y de factores de crecimiento como TGF-, el factor
su efecto vasoconstrictor de manera predominante sobre las ar- de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el CTGF y
teriolas eferentes del glomrulo, produciendo un aumento de la el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF). Desde el punto
presin capilar glomerular y, como consecuencia, una mayor ultra- de vista hemodinmico, uno de los principales objetivos para
filtracin de protenas plasmticas que contribuir a la proteinuria, prevenir el desarrollo y progresin de la nefropata, as como para
fenmeno importante en la aparicin y progresin del dao renal. reducir el riesgo cardiovascular en los enfermos diabticos, es
La AII tambin contribuye de manera directa a la progresin de un estricto control de la PA (< 130/80 mmHg). En este con-
la enfermedad renal mediante efectos no hemodinmicos, ya que texto, los bloqueantes del SRA ofrecen una serie de beneficios
acta como como una verdadera citoquina favoreciendo el creci- teraputicos diferenciales sobre el riesgo renal y cardiovascular
miento celular, la inflamacin y la fibrosis. no totalmente dependientes de su efecto sobre la PA, convir-
La sntesis y activacin de los diferentes componentes del tindolos en frmacos antihipertensivos y antiproteinricos de
SRA se inicia con la produccin de la renina en la aparato yux- primera lnea en el tratamiento de los enfermos con ND. Varios
taglomerular (va clsica), molcula que acta sobre una pro- estudios han demostrado que el tratamiento con ARA es capaz
tena precursora circulante, el angiotensingeno, para producir de reducir la progresin de la lesin renal comparativamente con
angiotensina I (AI). Este pptido tiene poco efecto sobre la PA, otros frmacos antihipertensivos para un mismo nivel de con-

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Tabla 2. Acciones biolgicas de las citoquinas


inflamatorias potencialmente involucradas en la
fisiopatologa de la nefropata diabtica.

trol tensional (45). Para optimizar este efecto antiproteinrico Induccin de la expresin Reduccin de la expresin
y renoprotector es necesario la titulacin hasta alcanzar la dosis de antgenos del complejo de trombomodulina.
necesaria capaz de reducir la proteinuria o el empleo de la com- mayor de histocompatibi- Induccin de alteraciones
lidad. hemodinmicas intraglo-
binacin de IECAs y ARA, cuyo efecto sobre la progresin de la Incremento en la expresin merulares.
ND frente a dosis adecuadas de cada uno de ellos por separado y sntesis de molculas de Aumento de la permeabili-
adhesin y selectinas. dad de las clulas endote-
sigue siendo objeto de debate.
Estimulacin de la sntesis liales vasculares.
Por ltimo, nuevos estudios han explorado el efecto sobre la y liberacin de quimoqui- Alteracin en la sntesis de
progresin de la ERAD del bloqueo del SRA a otros niveles: nas, citoquinas y factores cido hialurnico.
de crecimiento.
inhibidores del la Aldo (espironolactona), bloqueadores del Incremento en la expresin
Incremento en la reabsor-
cin tubular de sodio e
receptor de Aldo (eplerenona), inhibidores de vasopeptidasas de fibronectina. induccin de hipertrofia
y bloqueadores de la renina (aliskiren) (42). La eplerenona se Estimulacin de la pro- glomerular.
duccin del inhibidor del Inhibicin de la relajacin
ha mostrado, tanto en monoterapia como en combinacin con activador del plasminge- dependiente del endotelio.
enalapril, eficaz en la reduccin de la PA y la proteinuria en pa- no tipo 1.
Estimulacin del reclu-
cientes con DM tipo 2. El bloqueo del SRA en sus fases inicia- Incremento en la sntesis tamiento de leucocitos
de prostaglandina E2 y polimorfonucleares y
les, evitando la reaccin de la renina con el angiotensingeno fosfolipasa A2. leucocitos.
mediante Aliskiren, y su efecto sinrgico con otros frmacos que Amplificacin de la Induccin de la prolife-
actan sobre el SRA, constituye un rea de inters en las opcio- respuesta secretora de racin y contraccin de
la prostaglandina E2 a la clulas mesangiales.
nes teraputicas disponibles frente a la ERAD. angiotensina II.
Induccin de apoptosis y
Induccin de la formacin necrosis celular.
de especies reactivas de
Inflamacin y Nefropata diabtica oxgeno. Citotoxicidad directa sobre
clulas renales.
La relacin entre inflamacin y las complicaciones de la DM es
un tema de gran inters, existiendo hoy en da evidencia sobre la
estrecha interrelacin entre inflamacin y ND. Ha sido demos-
trada una asociacin independiente entre protena C reactiva expresin de fibronectina. Los niveles de expresin del ARN
(PCR) y EUA en pacientes diabticos tipo 2. Del mismo modo, mensajero de IL-6 a nivel renal se relacionan de forma direc-
en este tipo de pacientes, estudios longitudinales han mostrado ta con la severidad del dao glomerular y de las alteraciones
que el incremento de la EUA era significativa e independiente- estructurales en la ND (48). Asimismo, se ha observado un
mente determinado por los niveles de parmetros inflamatorios, incremento en la expresin renal de IL-6 en modelos de ND,
sin existir diferencias en dicha asociacin tras ajustar en funcin la cual se relaciona con ndices de hipertrofia renal y con
del ndice de masa corporal, del aclaramiento de creatinina o de marcadores de dao glomerular (47).
la presencia de HTA. Respecto a la IL-18, se han objetivado niveles elevados de
En los ltimos aos, diversos trabajos han sealado la impor- esta citoquina en pacientes con ND, mostrando una relacin
tancia de las citoquinas inflamatorias como elementos deter- independiente con el incremento en la EUA y de -2 microg-
minantes del dao microvascular en la DM, y especficamente lobulina, as como con los cambios en la EUA durante la evo-
de la ND (33,46) (Tabla 2). Las citoquinas son polipptidos de lucin de la nefropata (49). Ms an, un reciente estudio ha
bajo peso molecular que poseen acciones autocrinas, paracrinas mostrado que los niveles sricos elevados de IL-18 pueden ser
y yuxtacrinas, con un importante papel inmunoregulador, pero un predictor de disfuncin renal en pacientes diabticos con
tambin con significativos efectos pleiotrpicos. Estas molcu- normoalbuminuria (50).
las son producidas tanto por clulas infiltrantes (principalmente
macrfagos) como por las propias clulas renales (clulas endo- Factor de Necrosis Tumoral-
teliales, mesangiales y tubulares).
El TNF es una molcula con actividades biolgicas poten-
Interleukina-1, Interleukina-6, Interleukina-18 cialmente implicadas en el dao renal del paciente diabtico:
Se ha demostrado un aumento en la expresin renal de IL-1 efecto citotxico directo sobre las clulas renales, induccin
en modelos de ND, que se relaciona con el incremento en la de apoptosis, alteracin en la hemodinmica intrarenal, incre-
expresin y sntesis de factores quimiotcticos y molculas de mento en la permeabilidad endotelial o induccin de estrs
adhesin a nivel de las clulas endoteliales y mesangiales (47). oxidativo. Los niveles de expresin del ARN mensajero del
Esta citoquina tambin se ha relacionado con anormalidades he- TNF y de la protena se encuentran aumentados en el rin
modinmicas intraglomerulares, disregulacin en la sntesis de de animales diabticos (47,51), relacionndose con las altera-
cido hialurnico en las clulas epiteliales tubulares, as como ciones iniciales en el desarrollo de la ND, como la hipertrofia
con el aumento de la permeabilidad endotelial. renal y la hiperfiltracin (52,53). Adems, los niveles de ex-
La IL-6 ha sido relacionada en la produccin de altera- presin y la excrecin urinaria de TNF se asocian de forma
ciones en la permeabilidad endotelial, la induccin de pro- independiente con la EUA (47,51), pudiendo observar un
liferacin de las clulas mesangiales y el incremento de la incremento significativo en los niveles de esta citoquina en

34 nefro Pl s Volumen 1 nmero 1 2008


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C. Mora-Fernndez, M. Maca Heras, A. Martnez-Castelao, J. L. Grriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-Gonzlez

orina y en el fluido intersticial renal precediendo al desarrollo de genes que codifican protenas que juegan un papel conocido
de albuminuria. Finalmente, estudios clnicos han constatado en la fisiopatologa de la enfermedad. Se trata de estudios de
que pacientes con ND muestran mayores concentraciones de casos y controles donde se busca una posible asociacin entre
esta citoquina que pacientes diabticos sin datos de nefropa- variantes allicas de genes seleccionados a priori y el desarrollo
ta, con una relacin directa e independiente con marcadores de la enfermedad. As, siguiendo esta estrategia, se ha observado
de dao glomerular y tbulointersticial (54). que los pacientes portadores de la a-delecin en el intrn 4 del
gen de la ON sintasa endotelial presentan una reduccin en los
Implicaciones teraputicas metabolitos plasmticos del ON, lo cual se ha postulado como
La creciente importancia de los mecanismos inflamatorios en un elemento facilitador del desarrollo de disfuncin endotelial,
el desarrollo y progresin de la ND sealan a este fenmeno y que se ha relacionado con un incremento del riesgo de ND
como una diana teraputica de potencial inters. Hoy sabemos avanzada (63). Otros genes estudiados han sido los relacionados
que diversas estrategias que han mostrado efectos beneficiosos con el SRA, por ejemplo, un polimorfismo en el gen de la ECA
sobre la ND tambin presentan efectos moduladores sobre este basado en la insercin-delecin (I/D) de 287 pares de bases en
fenmeno inflamatorio (55). En este contexto, se ha comproba- el intrn 16, que condiciona que los individuos con genotipo
do que la retencin de sodio y la hipertrofia renal observadas en DD presenten mayores niveles tisulares y circulantes de angio-
las fases tempranas de la ND son prevenidas por el empleo de tensina II. As, se ha postulado que los pacientes con el genotipo
etanercept, una protena dimrica de fusin producida genti- desfavorable (DD) tendran ms riesgo de desarrollar ND que
camente por tecnologa de ADN recombinante, que interacta el resto (ID/II), aunque la asociacin entre ND y el genotipo
con el receptor del TNF humano-2 (FRNT2/p75) bloqueando DD en ambos tipos de diabetes es confusa y controvertida. Fi-
la accin de esta citoquina. Del mismo modo, el empleo de in- nalmente, un estudio muy reciente basado en la combinacin de
fliximab, un anticuerpo monoclonal quimrico que neutraliza anlisis de asociacin casos-controles y de estudios funcionales
la actividad del TNF, ha resultado en un descenso en la ex- ha sugerido que el alelo T del polimorfismo rs1617640 en la
crecin urinaria de esta citoquina y una reduccin de la EUA. regin promotora del gen de la eritropoyetina est significativa-
Finalmente, la actuacin sobre el TNF es una estrategia que mente asociado con la insuficiencia renal terminal en pacientes
ha demostrado su aplicabilidad clnica en la ND basada en el diabticos (64).
uso de pentoxifilina, un frmaco que inhibe la transcripcin del La otra estrategia de bsqueda son los estudios de rastreo del
gen TNF y reduce los niveles de ARN mensajero, modulando genoma. Se basan en la bsqueda en familiares de la presen-
asimismo otras molculas importantes dentro del proceso infla- cia de ligamiento gentico para heredar determinadas regiones
matorio, incluyendo interfern-, IL-1 e IL-6. del genoma y el desarrollo de la enfermedad. Actualmente, una
La administracin de pentoxifilina a pacientes diabticos ha de las iniciativas ms importantes que emplea esta estrategia es
resultado en una reduccin de marcadores clnicos de dao glo- el Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND)
merular y tbulointersticial (56,57). El efecto antiproteinrico Study (65), un consorcio multicntrico constituido con el obje-
de este frmaco es similar al observado con el captopril (58,59), tivo de identificar genes responsables del desarrollo de ND por
y adems, la administracin conjunta de pentoxifilina y ARA o el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
IECAs resulta en un efecto antiproteinrico aditivo sobre el lo-
grado por estos bloqueadores del SRA (60,61).
Tabla 3. Estudios y proyectos de base gentica en el
contexto de la enfermedad renal y la nefropata diabtica.
Nefropata diabtica y Susceptibilidad gentica

En el momento actual, no es posible predecir qu pacientes de-


sarrollarn ND. Sabemos que solamente un porcentaje de los Proyecto Objetivo
pacientes diabticos va a desarrollar esta complicacin, y que FIND: Family Investiga- Identificacin de regiones
adems, a pesar de una misma estrategia teraputica, algunos tion of Nephropathy and cromosmicas ligadas a la
Diabetes nefropata diabtica
presentarn una buena respuesta al tratamiento, mientras que
otros permanecern estables o progresarn hacia la insuficiencia EURAGEDIC: European Identificacin y validacin
renal. Todo ello sugiere la existencia de factores genticos rela- Racional Approach for the de alelos comunes como
Genetics of Diabetic Com- factores genticos para
cionados con el desarrollo y progresin de la ND, as como con plications nefropata diabtica en la
la respuesta al tratamiento. diabetes tipo 1
Actualmente existen diversos estudios y proyectos de base
gentica en el contexto de la enfermedad renal en general y de EuReGene: European Renal Descubrir genes responsa-
Genome Project bles del desarrollo y enfer-
la ND en particular (Tabla 3) (62). En la bsqueda de los genes medad renal, sus protenas
responsables de la predisposicin gentica a la ND se han se- y su acciones
guido dos estrategias de bsqueda principales: los estudios de GENECURE: Genomic Stra- Valoracin del papel de los
genes candidatos y los rastreos del genoma. Los estudios de ge- tegies for Treatment and factores genticos en rela-
nes candidatos, o estudios de asociacin, se basan en el anlisis Prevention of Cardiovascu- cin al riesgo cardiovascu-
lar Death in Uraemia and lar en el fallo renal
End-Stage Renal Disease

nefro Pl s 35
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y Renales de Estados Unidos. Hasta


el momento, la evidencia ms robusta
de ligamiento en relacin a la ND se-
tores (sistemas enzimticos, citoquinas,
factores de crecimiento, etc), as como
las interacciones entre ellos, va a con-
bibliografa
ala a regiones en los cromosomas 7 dicionar el desarrollo y la progresin de
(7q21.3), 10 (10p15.3), 14 (14q23.1) la ERAD. Este complejo entramado de 1. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving
y 18 (18q22.3), confirmando resulta- factores e interacciones est matizado HH, Pedersen O.Effect of a multifacto-
dos previos en relacin a regiones de por factores genticos que pueden mo- rial intervention on mortality in type 2
ligamiento en los cromosomas 7, 10 y dular en uno u otro sentido la evolucin diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-
591.
18, lo cual indica la relevancia de es- de la enfermedad y la respuesta a las
tudiar los genes contenidos en estas diferentes posibilidades de tratamien- (**) Este estudio, as como un trabajo
regiones cromosmicas en relacin a to. Todo ello nos obliga a establecer previo por los mismos autores,
la identificacin de genes de suscepti- estrategias teraputicas complejas y a demuestra cmo la intervencin sobre
bilidad para la ND. mantener el necesario equilibrio ries- diversos factores se asocia a un efecto
En conclusin, la existencia y per- go/beneficio en aras de conseguir una beneficioso sobre las complicaciones
sistencia en la DM de un ambiente respuesta ptima, con las mximas ga- de la diabetes y la mortalidad.
hiperglucmico, junto al efecto que rantas, y preservando los criterios de
2. Marrn B, Ortiz A, Egido J. Factores
ste ejerce sobre gran variedad de fac- eficiencia y evidencia cientfica.
patognicos en la nefropata diabtica
de dnde venimos, hacia dnde vamos?
Nefrologa 2001;21(Supl. 3):18-23.

{PUNTOS CLAVE} 3. Wallner EI, Wada J, Tramonti G, Lin


S, Srivastava SK, Kanwar YS. Relevan-
ce of aldo-keto reductase family mem-
1. La hiperglucemia es el de la nefropata diabtica. teraputicas que estn bajo bers to the pathobiology of diabetic
factor determinante en Existen diversas aproxima- intensa investigacin en el nephropathy and renal development.
el desarrollo de las com- ciones teraputicas basa- momento actual. Ren Fail 2001; 23: 311-320.
plicaciones asociadas a das en la inhibicin del 7. Ha sido demostrado con
la diabetes, y su control efecto de estos productos, evidencia slida el papel
es fundamental desde un desde reducir su contenido crtico del sistema renina- 4. Ramana KV, Friedrich B, Tammali
punto de vista preventivo. en la dieta hasta bloquear angiotensina-aldosterona R, West MB, Bhatnagar A, Srivastava
2. La hiperglucemia y el la unin a sus receptores. en el desarrollo y progre- SK. Requirement of aldose reductase
incremento de la glucosa Dichas aproximaciones han sin de la nefropata dia- for the hyperglycemic activation of
intracelular resultan en la demostrado su utilidad en btica. La inhibicin de
activacin de vas metab- modelos animales y en este sistema a sus distin- protein kinase C and formation of dia-
licas alternativas, como la algunos estudios clnicos tos niveles es, hoy en da, cylglycerol in vascular smooth muscle
va de los polioles, con la donde se ha objetivado el una de las estrategias de cells. Diabetes 2005;54:818-829.
participacin determinante enlentecimiento de la pr- tratamiento ms impor-
de elementos enzimticos dida de filtrado glomerular tantes en estos pacientes, 5. Chung SMS, Ho ECM, Lam KSL,
como la aldosa-reductasa. en pacientes afectos de y contina siendo un rea
La inhibicin de la activi- diabetes tipo 1. de investigacin de gran
Chung SK. Contribution of Polyol
dad de esta enzima ha 5. En la nefropata diabtica inters. Pathway to Diabetes-Induced Oxidative
demostrado su utilidad en ha sido demostrada la rela- 8. Una de las ms recientes Stress J Am Soc Nephrol 2003;14:
la retinopata y neuropata cin directa entre la severi- y novedosas aportaciones S233-S236.
diabticas, pero los efec- dad de la lesin renal y el al conocimiento de la fisio-
tos potencialmente benefi- grado de estrs oxidativo. patologa de la nefropata
6. Connolly SB, Sadlier D, Kieran NE,
ciosos sobre la nefropata A pesar de ello, y aunque diabtica deriva de la par-
no han encontrado una hay datos indirectos del ticipacin del fenmeno Doran P, Brady HR. Transcriptome Pro-
adecuada traslacin clnica posible beneficio de la inflamatorio, ms especfi- filing and the Pathogenesis of Diabetic
por el momento. reduccin de este fenme- camente de las citoquinas Complications. J Am Soc Nephrol
3. A pesar de que la protein no, el empleo de antioxi- inflamatorias, lo que abre 2003;14:S279-S283.
kinasa C es un elemento dantes no ha demostrado nuevas vas de investiga-
clave en la gnesis del un claro efecto renopro- cin y tratamiento.
dao celular en la diabe- tector. 9. Vamos conociendo cada 7. Suzen C, Buyukbigol E. Recent stu-
tes, y de que en modelos 6. Los factores de crecimien- vez con mayor detalle dies of aldose reductase enzyme inhi-
animales su inhibicin se to estn involucrados en la cmo la variabilidad gen- bition for diabetic complications. Curr
asocia a efectos beneficio- fisiopatologa de la nefro- tica entre los distintos Med Chem. 2003;10:1329-1352.
sos a nivel renal, estudios pata diabtica, con la par- individuos es un elemen-
clnicos no han demostra- ticipacin predominante to determinante en la
do de forma consistente la de algunos de ellos, como diferente susceptibilidad 8. Way KJ, Katai N, King GL. Protein
eficacia de esta estrategia el factor de crecimiento al desarrollo y progresin kinase C and the development of dia-
en el tratamiento de la transformante-, el factor de la nefropata diabti- betic vascular complications. Diabet
nefropata diabtica. de crecimiento del endo- ca, y como es asimismo Med 2001;18:945-959.
4. Los productos avanzados telio vascular y el factor un factor importante que
de la glicosilacin han de crecimiento del tejido dertermina la respuesta
9. Koya D, Haneda M, Nakagawa H y
sido relacionados con la conectivo. Estas molcu- a las diversas estrategias
patogenia y progresin las son potenciales dianas teraputicas. cols. Amelioration of accelerated dia-

36 nefro Pl s Volumen 1 nmero 1 2008


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