Implicancias de la clasificacin biofarmacutica de

los frmacos en las regulaciones sobre equivalencia

farmacutica y bioequivalencia y en la prctica
farmacutica.

Prof. Dr. Ruben H. Manzo

Departamento de Farmacia
Facultad de Ciencias Qumicas
Universidad Nacional de Crdoba
ARGENTINA
Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos
(SCB)

El SCB (BCS en ingles) fue propuesto por el Prof. Gordon

Amidon y col1 en 1995.

Desde entonces su impacto en las regulaciones sobre

bioequivalencia se ha incrementado progresivamente en
todo el mundo.

El SCB se aplica a formulaciones slidas orales de

liberacin inmediata (FSOLI)

Las FSO constituyen la forma mas utilizada de

administracin de frmacos.

1 Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.
Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos
(SCB)

El SCB permite establecer los requerimientos que deben

satisfacer las FSOLI, para garantizar eficacia y
seguridad, sobre la base de las propiedades
fisicoqumicas de los frmacos y de la fisiologa del
tracto gastrointestinal.
Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos
(SCB)

Contexto

La problemtica de la coexistencia de medicamentos

innovadores y no innovadores

La produccin de legislaciones que promovieron la introduccin

de medicamentos genricos

Desarrollo del soporte cientfico-tcnico

FDA/USP de EEUU: definiciones de Equivalencia Teraputica,

Bioequivalencia (BE) y Equivalencia Farmacutica

Legislaciones similares en Europa y otros pases

En Argentina: introduccin de medicamentos similares

(Decreto PEN 150/92). Prescripcin de los medicamentos por
el nombre genrico de sus principios activos (Res. Ministerial
326/2002)
Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma
FF, la misma dosis y va de administracin
Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma
FF, la misma dosis y va de administracin
Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos
(SCB)

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD
CLASE
relativa a la dosis INTESTINAL
I ALTA ALTA

II BAJA ALTA

III ALTA BAJA

IV BAJA BAJA
Definicin de la OMS de alta
solubilidad de un p.a.

Cociente Dosis /solubilidad < 250 ml

sobre el intervalo de pH 1.2 -6.8 a
37oC
Se utiliza la dosis ms alta indicada en
la lista modelo de la OMS
Definicin de la OMS de alta
permeabilidad de un p.a.

Cuando la absorcin de un p.a. es del

85% o mayor se considera altamente
permeable
 La relacin entre la solubilidad y la dosis
Digoxina vs Griseofulvina

DIGOXINA GRISEOFULVINA

Dosis (mg) 0.5 500.0

Solubilidad (mg/ml) 0.024 0.015

Volumen necesario para

20.8 33,330
disolver la dosis (ml)

Nmero de dosis (Do) 0.08 133.0

 El escenario fisiolgico: los procesos de liberacin y
absorcin

Secuencia LADME

LIBERACIN

ABSORCIN

DISTRIBUCIN BIOFASE

METABOLISMO

EXCRECIN
 Secuencia de eventos previos a la absorcin

LUMEN MEMBRANA PLASMA

GASTROINTESTINAL
Disolucin
lenta
desagregacin FORMA NO FORMA
PRECIPITADO
IONIZADA NO
MICELAR
IONIZADA

Disolucin FRMACO
EN
SOLUCIN
disgregacin

Disolucin FORMA FORMA

rpida IONIZADA IONIZADA

disgregacin disolucin difusin

Adaptado de: Biofarmacia y farmacocintica. Vol. 2

 pH gastro intestinal en adultos sanos

pH pH
Localizacin
en ayuno post- prandial
Estmago 1,3 4,9
Duodeno
6,5 5,4
(medio distal)
Yeyuno 6,6 5,2 - 6,0
Ileon 7,4 7,5
Tomado de: Horter, D. and Dressman, J.B., 2001. Adv. D. Del. 46, 75-87.

Partculas de hasta 1 mm pasan a travs del ploro sin dificultades.

La secrecin de sales biliares puede tener incidencia en la solubilizacin de

molculas del principio activo.
 Permeabilidad intestinal

Tomado de Modern Biopharmaceutics, Version 4.0 with Capsugel Library

 Absorcin y permeabilidad intestinal

1) Estudios de la extensin de la absorcin en humanos

2) Mtodos de permeacin intestinal

Estudios de perfusin intestinal in vivo en humanos
Estudio de perfusin intestinal in vivo o in situ en animales
Experimentos de permeacin in vitro sobre segmentos aislados
de intestino
Experimentos de permeacin in vitro sobre una monocapa de
cultivo de clulas intestinales
Modelo dinmico de disolucin y permeacin

2R

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.
 Fraccin de dosis absorbida en funcin de su
permeabilidad en humanos

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.
 Modelo dinmico de disolucin-permeacin

relaciona:

la velocidad de absorcin con la velocidad de disolucin y

la dosis

lo que permite estimar:

el tiempo medio de residencia del frmaco disuelto

la probabilidad de absorcin de la dosis administrada
 La relacin entre la solubilidad y la
velocidad de disolucin

Ecuacin de Noyes-Whitney

d CF
Velocidad = = kNW
. A . ( SF Ct )
dt

La velocidad de disolucin es proporcional a la

solubilidad del frmaco y a la superficie de contacto
partculas-medio de disolucin
Implicancias del SCB y expectativa de correlacin in vitro
in vivo en cada categora

Los requerimientos de equivalencia

Solubilidad relativa Permeabilidad Expectativa de

Clase
a la dosis intestinal correlacin iv-iv

I ALTA ALTA Slo si: vdisolucin< vabsorcin

Si. Si los ensayos in vitro

II BAJA ALTA reflejan la situacin in
vivo
No. La vabsorcin estara
III ALTA BAJA limitada por la
permeabilidad

IV BAJA BAJA Limitada

 Requerimientos de la OMS para la velocidad de
disolucin de formas farmacuticas slidas
orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

Disolucin muy rpida: disolucin >

85% de la cantidad rotulada de p.a. en 15
min.

Se aplica a productos con p.a. clase

III.
 Requerimientos de la OMS para la velocidad de
disolucin de formas farmacuticas slidas
orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

Disolucin rpida: disolucin >

85% de la cantidad rotulada de p.a.
en 30 min.
Se aplica a productos con p.a. clase I
y de la clase II que son cidos dbiles
y cumplen el requerimiento de alta
solubilidad (dosis/solubilidad < 250
ml) a pH 6.8
Requerimientos de la OMS para la velocidad de
disolucin de formas farmacuticas slidas
orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

En ambos casos el requerimiento se

debe cumplir en los 3 medios (pHs:
1.2, 4.5 y 6.8) a 37C utilizando 900
ml y agitacin mediante paleta a 75
rpm o canastilla a 100 rpm en el
equipo USP.
Eximicin de los estudios
de bioequivalencia
FSOLI con p.a. clase I (alta solubilidad alta
permeabilidad) si demuestran:

Disolucin rpida y el perfil de disolucin del

producto multifuente es similar al del producto de
referencia en los 3 medios (pHs: 1.2, 4.5 y 6.8).

Disolucin muy rpida de ambos el producto

multifuente y el producto de referencia. En ese
caso no es necesario establecer la similitud de los
perfiles.
Eximicin de los estudios
de bioequivalencia
FSOLI con p.a. clase III (alta
solubilidad baja permeabilidad) si
demuestran:

Disolucin muy rpida de ambos, el

producto multifuente y el producto de
referencia en los 3 medios (pHs: 1.2, 4.5 y
6.8).
Eximicin de los estudios
de bioequivalencia
FSOLI con p.a. con alta solubilidad a
pH 6.8 pero no a pHs 1.2 o 4.5 y con
alta permeabilidad (compuestos de clase
II con propiedades de cido dbil) si
demuestran:

Disolucin rpida (85% en 30 min.) a pH 6.8.

Perfil de disolucin similar entre el producto

multifuente y producto de referencia en los 3
medios (pHs: 1.2, 4.5 y 6.8).
 Clasificacin del listado de
medicamentos esenciales
Amidon,G. et. al.1 Lindenberg, M., Kopp, S. and
Dressman, J.2

SOLUBILIDAD: fuentes SOLUBILIDAD: fuentes primarias,

secundarias y (aproximaciones determinacin experimental y
por nomenclatura y sin tener en clculos tericos a partir de datos
cuenta la temperatura) experimentales (teniendo en cuenta
la Temperatura)

PERMEABILIDAD: coeficiente PERMEABILIDAD:

de particin estimado biodisponibilidad absoluta
(humanos), permeabilidad intestinal
(lock-I-gut) y permeabilidad en
cultivos celulares

1
Kasim, N.A., Whitehouse, M., Ramachandranm, C, Bermejo, M, Lennernas, H., Hussain,
A, Junginger, H., Stavchansky, S., Midha, K., Shah, V. and Amidon, G., 2004. Mol. Pharm.,
1, 85-96.
2
Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004,
 Principios activos Clase I (46 p.a
sobre 138 categorizados)

1. cido acetilsalicilico 9. Diazepam

2. Alopurinol 10. Digoxina
3. Amilorida clorhidrato 11. DL-metionina
4. Amitriptilina 12. Doxiciclina clorhidrato
clorhidrato 13. Fluconazol
5. Amlodipina 14. Levonorgestrel
6. Amoxicilina (anhidra) 15. Lamivudina
7. cido ascrbico 16. Litio carbonato
8. Cloroquina fosfato
PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase I (46 p.a
sobre 138 categorizados)

17. Noretisterona 25. Prednisolona

18. Metronidazol 26. Primaquina difosfato
19. Nicotamida 27. Proguanil clorhidrato
20. Noretisterona 28. Prometazina
21. Paracetamol clorhidrato
22. Fenobarbital 29. Propranolol clorhidrato
23. Fenoximetilpenicilina 30. Estavudina
sdica 31. Valproato sdico
24. Ioduro de potasio 32. Piridoxina clorhidrato
PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase I (46 p.a
sobre 138 categorizados)

33. Quinina sulfato o 39. Clindamicina

bisulfato 40. Ciclofosfamida
34. Riboflavina 41. Dietilcarbamazina
35. Salbutamol citrato
sulfato 42. Doxiciclina
36. Warfarina sdica clorhidrato
37. Zidovudina 43. Levofloxacina
38. Folinato clcico 44. Ofloxacina
45. Tamoxifeno citrato
PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase II (14
p.a sobre 138 categorizados)

1. Carbamazepina 8. Nitrofurantona
2. Dapsona 9. Fenitoina sdica
3. Griseofulvina 10. Praziquantel
4. Ibuprofeno 11. Rifampicina
5. cido iopanoico 12. Sulfametoxazol
6. Nevirapina 13. Trimetoprima
7. Nifedipina 14. Verapamilo
clorhidrato
PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase III (54 p.a sobre
138 categorizados. Incluye 25 III / I)

1. Abacavir 9. Didanosina
2. Aciclovir 10. Enalapril
3. Atenolol 11. Ergocalciferol
4. Benznidazol 12. Eritromicina estearato
5. Cloranfenicol succinato
6. Clorpromazina 13. Etambutol clorhidrato
clorhidrato 14. Sales ferrosas
7. Cloxacilina sdica 15. Hidralazina
8. Codena Fosfato clorhidrato
16. Hidroclorotiazida
PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase III (54 p.a sobre
138 categorizados. Incluye 25 III / I)

17. Levotiroxina spdica 23. Penicilamina

18. Metformina 24. Ranitidina clorhidrato
clorhidrato 25. Tiamina clorhidrato
19. Metildopa 26. Zinc sulfato
20. Metoclopramida 27. Metotrexato sdico
clorhidrato 28. Piridostigmina
21. Neostigmina bromuro bromuro
22. Nifurtimox

PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase III / I

1. Amodiaquina 7. Clomipramina
2. cido clavulnico clorhidrato
3. Biperiden clorhidrato 8. Etinilestradiol
4. Clorfenamina 9. cido flico
clorhidrato 10. Glicerilo trinitrato
5. Ciprofloxacino 11. Isoniazida
clorhidrato 12. Isosorbida dinitrato
6. Clomifeno citrato
Penicilamina

PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase III / I

13. Levamisol clorhidrato 19. Etosuximida

14. Morfina sulfato 20. Flucitosina
15. Pirazinamida 21. Levamisol clorhidrato
16. Artesunato 22. Pentamina
17. Cloranbucil 23. Procarbazina
18. cicloserina clorhidrato
19. Etionamida 24. Quinidina sulfato

PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase IV (24 p.a sobre
138 categorizados. Incluye 7 IV / III y 4
IV / II)

1. Azitromicina 7. Glibenclamida
2. Cefixima 8. Indinavir sulfato
3. Clofazimina 9. Ivermectina
4. Diloxanida furoato 10. Iopinavir
5. Efavirenz 11. Ritonavir
6. Furosemida 12. Mebendazol

PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
 Principios activos Clase IV (27 p.a sobre
138 categorizados. Incluye 7 IV / III y 4
IV / II)

13. Mefloquina clorhidrato 21. Ciclosporina

14. Melfinavir mesilato 22. Etoposido
15. Niclosamida 23. Mefloquina clorhidrato
16. Pirantel embonato 24. Mercaptopurina
17. Pirimetamina 25. Miffepristona-Misoprostol
18. Espironolactona 26. Oxamiquina
19. Sulfazalasina 27. cido p-aminosaliclico
20. TriclabendazolAzatioprina 28. Sulfadiazina
sdica

PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL
MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
Consideraciones complementarias
sobre las bioexenciones

Beneficio/ riesgo de la decisin

Excipientes
 La categorizacin del listado de
frmacos esenciales de la OMS
Anlisis de algunos casos modelo

Amilorida Clorhidrato Metronidazol OH

O NH

Cl N -
O
NH NH2
+ N
N CH3
O
H2N N NH2
N

Amilorida .HCl Metronidazol

Clase I I
pKa 8,7 2,6
Dosis 5 200 500
Solubilidad en agua poco soluble 1g%
Ensayo de disolucin USP HCl 0,1 N HCl 0,1 N
 Disolucin vs. Biodisponibilidad

Ranitidina Clorhidrato

Clase: III
pKa= 8,2
Dosis: 300 mg
Medio de disolucin USP: Agua

Tomado de: Blume, H.H. and Schug, B.S., 1999. Eur. J. Pharm. Sci. 9, 117-121.
 ltimos avances
Exenciones para frmacos Clase 3

Publicacin de monografas para bioexenciones (clase 1, 2

y 3)
Monografas para bioexenciones

Paracetamol
Atenolol
Amitriptilina clorhidrato
Cimetidina
Cloroquina fosfato
Cloroquina sulfato
Cloroquina clorhidrato
Ibuprofeno
Prednisolona
Prednisona
Propranolol clorhidrato
Ranitidina clorhidrato
Verapamilo clorhidrato

Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral

Dosage Forms: Amitriptyline Hydrochloride. R. H.
Manzo, M.E. Olivera, G. Amidon, J. B. Dressman, V. P. Sa and
D. M. Barends. Journal of Pharmaceutical Sciences 95, 966-
973(2006).
 Sistema de Clasificacin
Biofarmacutica de Disposicin de
Frmacos

Permite predecir

Ruta de eliminacin
Efecto de los transportadores de eflujo y absorcion sobe la
BDO
Direccion e importancia de los efectos de las comidas
sobre BDO Pharm. Res. 22(1), 2005
SCBDF: ruta predominante de eliminacin por
Clase
Clase 1 Clase 2

Metabolismo
Alta solubilidad
Baja solubilidad
Alta permeabilidad
Alta permeabilidad

Clase 3 Clase 4

Renal/biliar
inalterado
Baja solubilidad
Alta solubilidad
Baja permeabilidad
baja permeabilidad