INTRODUCCIN

La diabetes mellitus tipo 2 viene a ser uno de las patologas ms propagadas en las ltimas dcadas.

Este trastorno es caracterizado por una hiperglucemia, debido a un contexto de resistencia a la insulina o una falta relativa de la hormona
reguladora insulina.

Si bien el conocimiento que se tena de esta enfermedad hasta hace algunos aos no alcanzaba para determinar causas y algn posible
tratamiento de la enfermedad, en los ltimos 10 aos se han hecho descubrimientos importantes acerca del papel que juegan algunos
rganos y una serie de protenas y hormonas, que regulan una serie de procesos metablicos, cuya deficiencia traera consigo las posibles
causas de esta enfermedad.

A continuacin se explicar el concepto de Diabetes Mellitus tipo 2, as como los sntomas causados y el tratamiento emplead, todo visto
desde un punto bioqumico.
El anlisis que se har de los ltimos 10 aos de investigacin acerca de los posibles rganos implicados en el proceso de Diabetes Mellitus
tipo 2 es una parte importante del trabajo, as como la comparacin con otras investigaciones hechas del presente tema

I. CONOCIMIENTOS PREVIOS
1. DIABETES MELLITUS TIPO II
La diabetes mellitus tipo 2 es una patologa prevalente y con gran morbimortalidad que consume un volumen de recursos sanitarios elevado.

Est relacionada casi necesariamente a la condicin de obesidad y, por lo tanto, con la resistencia a la insulina (RI), pero se requiere
adicionalmente de un deterioro de la funcin de la clula pancretica.

Para vencer la RI, la clula inicia un proceso que termina en el aumento de la masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina
(hiperinsulinismo), que inicialmente logra compensar la RI, y mantener los niveles de glucemia normales; sin embargo, con el tiempo, la
clula pierde su capacidad para mantener la hiperinsulinemia compensatoria, producindose un dficit relativo de insulina con respecto
a la RI, apareciendo finalmente la hiperglucemia.

2. FISIOPATOLOGA
La resistencia a la insulina es un fenmeno fisiopatolgico en el cual, para una concentracin dada de insulina, no se logra una reduccin
adecuada de los niveles de glucemia. Existe una estrecha relacin entre la resistencia a la insulina y la obesidad mrbida, todo esto explicado
en las cualidades de los adipocitos. sta es una clula que bsicamente acumula cidos grasos (AG) en forma de triglicridos (TG) y que
genera algo de 19 adipocinas. Su capacidad de almacenamiento se ve limitada por su tamao; al alcanzar ocho veces el mismo, no puede
seguir almacenando AG, generando migracin de stos a rganos que en condiciones normales no lo hacen, como el musculo esqueltico.

El musculo esqueltico es el principal rgano blanco de la insulina, ya que all se deposita por efecto de la insulina el 80% de la glucosa
circulante; la llegada de los AG bloquea las seales de la insulina.

3. EXPLICACIN BIOQUMICA

La unin de la insulina a su receptor fosforila el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS 1) en los aminocidos tirosina, activando la va de
la fosfoinositol 3 cinasa (PI3-K), la cual a su vez activa la translocacion de los transportadores de la glucosa, Glut-4, desde el citoplasma
hasta la membrana celular, generando poros que permiten la entrada de la glucosa a la clula. Con la llegada de los AG libres (AGL) se
activa el diacilglicerol (DAG) y posteriormente la protena cinasa C; sta a su vez fosforila el IRS pero ya no en los aminocidos tirosina
sino en los aminocidos serina como consecuencia de sto el IRS ya no queda disponible para la insulina, ocasionando la RI.

4. DAO DE LA CLULA
Este proceso se asocia con una predisposicin gentica, de
tal manera que no todos los individuos desarrollarn DM2,
a pesar de presentar RI. El proceso del dao de la clula
tiene relacin con la produccin de estrs oxidativo,
derivado de la oxidacin de la glucosa (glicogenlisis) y de
la oxidacin de los AGL (beta oxidacin). Como se observa
en la figura, el estrs oxidativo disminuye factores de
transcripcin (expresados en pncreas y duodeno, de donde
 deriva su nombre, PDX-1) que ayudan a la reparacin y regeneracin
de la clula .

5. RECONOCIMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS 2

1. Sntomas (poliuria, polidipsia o prdida de peso inexplicada) y

glicemia al azar 200 mg/dl.
2. Glicemia basal (en ayunas durante al menos 8 hrs) 126 mg/dl.

3. Glicemia basal a las 2 horas de un test de tolerancia oral a la glucosa

(TTOG 200mg/dl).

4. Hemoglobina glicosilada (Hb1Ac) 6,5%.

Las cifras de glicemia basal, test de tolerancia oral a la glucosa y

HbA1c deben confirmarse en dos das diferentes. Para realizar la
confirmacin es preferible el uso del mismo test que se utiliz la
primera vez. La HbA1c se determinar siguiendo un mtodo
estandarizado en unidades DCCT/NGSP

6. SNTOMAS
La hiperglucemia provoca una diuresis osmtica, que produce la prdida de electrolitos por la orina. Cuando los niveles de glucosa en
sangre sobrepasan los 10 mmol/L se comienzan a excretar grandes cantidades de glucosa por la orina (glucosuria). La glucosa en la orina
se comporta como un diurtico osmtico que arrastra agua, lo que incrementa la cantidad de orina excretada y provoca poliuria.
Las mayores prdidas de agua por la orina pueden producir deshidratacin y acompaar a la cetoacidosis.

La poliuria estimula el mecanismo de la sed y los pacientes comienzan a tomar mayores volmenes de agua (polidipsia).

En la prdida de peso del diabtico se involucran varios mecanismos como el incremento de la degradacin de los triglicridos del tejido
adiposo o liplisis y el catabolismo (degradacin) de las protenas tisulares.

Si el paciente es obeso, disminuye de peso, aunque un gran nmero de pacientes no presenta sntomas. En la diabetes se produce la secrecin
de hormonas contrarreguladoras como la epinefrina, norepinefrina, hormona de crecimiento y el cortisol.

La patognesis de las complicaciones implica a la hiperinsulinemia que favorece los factores atergenos como la hipertensin arterial, la
hiperlipidemia y la enfermedad macrovascular; los productos finales de la glicosilacin avanzada (gran cantidad de carbohidratos unidos a
diferentes compuestos como las protenas) que originan la microangiopata o enfermedad microvascular y un riesgo mayor de infeccin y
pobre curacin de las heridas relacionados con trastornos de la funcin leucocitaria y la enfermedad vascular. La RI asociada con el exceso
de peso corporal complica el manejo de la diabetes. Los defectos en la secrecin o accin de la insulina originan hiperglucemia crnica y
trastornos en el metabolismo de protenas, carbohidratos y lpidos. La hiperglucemia causa sntomas agudos de diabetes y complicaciones
microvasculares. En particular, la hiperglucemia postprandial (despus de las comidas) incrementa la severidad de la diabetes y provoca
complicaciones macrovasculares.

En modelos animales de diabetes se han encontrado importantes cambios histopatolgicos: el pncreas presenta un marcado dao de las
clulas y engrosamiento de las paredes arteriales, los riones muestran arterioloesclerosis hialina, con depsito de material eosinoflico
amorfo en las paredes de las arteriolas aferentes y severo estrechamiento del lumen, adems de atrofia glomerular, en el hgado se observa
degeneracin heptica grasa y calcificaciones en pequeas reas en la tnica media de la aorta.

7. DIAGNSTICO

El mdico realizar una sera de pruebas para confirmar el diagnstico de diabetes. Estas pruebas son:

Glucosa sangunea en ayuno. Despus de un ayuno de aproximadamente 8 horas. Este examen es utilizado para diagnosticar diabetes o
pre-diabetes.

Tolerancia oral a la glucosa. Esta prueba mide el nivel de glucosa en sangre despus de un ayuno de 8 horas y despus de 2 horas de haber
tomado una bebida glucosaza. Esta prueba puede ser utilizada para diagnosticar diabetes o pre-diabetes.

Glucosa sangunea a cualquier hora del da. El mdico realiza pruebas de glucosa en sangre sin importar a que hora se tom el ultimo
alimento. Esta prueba junto con una serie de sntomas es utilizada para el diagnstico de diabetes, pero no de pre-diabetes.

Resultados positivos deben ser confirmados por el mdico repitiendo la prueba de glucosa en ayunas o la prueba de Tolerancia a la glucosa
en un diferente da.

Prueba de glucosa sangunea en ayuno (PGA).

 Debido a su fcil uso y a la aceptabilidad de los pacientes y el bajo costo, la PGA es la ms utilizada. Ayuno se define como un periodo de
8 horas sin haber comido o tomado algn alimento.

Si el nivel de glucosa en sangre es de 100 a 125 mg/dl se presenta una forma de pre-diabetes llamada intolerancia a la glucosa en ayunas,
lo que significa que existe el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 pero aun no se tiene.

Un nivel de glucosa en sangre arriba de 126 mg/dl confirmado con otra prueba de glucosa sangunea en ayuno realizada otro da, confirma
el diagnstico de diabetes.

Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTOG)

La PTOG requiere un ayuno de cuando menos 8 horas antes de la prueba. La glucosa en sangre en medida inmediatamente despus, a
intervalos de tempo y dos horas despus de haber bebido una solucin glucosada con 75gr de glucosa disuelta en agua.

Si el nivel de glucosa est entre 140 y 199 mg/dl dos horas despus de haber bebido el lquido, se tiene una forma de pre-diabetes llamada
Intolerancia a la glucosa, lo que significa que existe el riesgo de desarrollar diabetes tipo dos pero aun no se tiene.

Una glucosa de 200 mg/dl o ms despus de dos horas de haber tomado la solucin glucosada, confirmada con otra PTOG positiva realizada
otro da, confirma el diagnstico de diabetes.

Glucosa sangunea a cualquier hora del da

Una prueba de glucosa en

sangre por arriba de 200
mg/dl o ms, con la
presencia de los sntomas
que se mencionan a
continuacin confirma el
diagnstico de diabetes.

Sed excesiva
Incremento en la frecuencia
de orinar
Prdida de peso sin
explicacin

Otros sntomas incluyen

cansancio, visin borrosa,
aumento en el apetito y
heridas que tardan en sanar.
8. TRATAMIENTO
8.1. Tratamiento no farmacolgico
Modificacin del estilo de vida
La educacin es esencial para controlar la enfermedad y disminuir las complicaciones. Los programas que modifican estilo de vida, donde
se involucra el equipo de salud, el paciente y su red de apoyo, mejoran el control de peso, ayudan a dejar el hbito tabquico y a aceptar la
enfermedad.

Despus de una intervencin educativa se ha reportado una disminucin de la presin arterial de 5 mm Hg y de la HbA1c de 0.81 %, lo
que reduce los requerimientos de frmacos. El entrenamiento grupal para el autocuidado es ms eficaz que la educacin individual para
mejorar el control glucmico, el conocimiento sobre la diabetes, las habilidades para el autocuidado, la disminucin de la presin arterial,
del peso corporal y del uso de medicamentos, a mediano y largo plazos.

Tratamiento mdico nutricional

Las modificaciones en la alimentacin, el ejercicio y las terapias conductuales favorecen la disminucin del peso y el control glucmico;
su combinacin aumenta la eficacia. Las dietas con alto contenido en fibra y una proporcin de hidratos de carbono entre 55 y 60 %, con
alimentos de bajo ndice glucmico, son eficaces en el control de la glucemia.

Actividad fsica
Los programas de ejercicio fsico de intensidad aerbica y anaerbica en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, motivados y sin
complicaciones avanzadas, son eficaces para el mejor control glucmico (reduccin de la HbA1c de 0.6 %).
Las ventajas fisiolgicas inmediatas de la actividad fsica son:

Mejora de la accin sistmica de la insulina de 2 a 72 horas.

mejora de la presin sistlica ms que la diastlica y aumento de la captacin de glucosa por el msculo.
Adems, a mayor intensidad de la actividad fsica, se utilizan ms los carbohidratos. La actividad fsica de resistencia disminuye la glucosa
en las primeras 24 horas.

A largo plazo, la actividad fsica mantiene la accin de la insulina, el control de la glucosa, la oxidacin de las grasas, y disminuye el
colesterol LDL. Si se acompaa de prdida de peso, es ms efectiva para mejorar la dislipidemia; adicionalmente, mejora la depresin y el
ejercicio de resistencia incrementa la masa musculoesqueltica.

8.2. Tratamiento farmacolgico

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, obesos o no, el tratamiento con metformina reduce de 1 a 2 % la HbA1c. Cuando hay obesidad,
el uso de la biguanida se asocia con prdida de peso (de 1 a 5 kg), sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia en
pacientes adultos mayores es ms frecuente con el uso de sulfonilureas. Ante hiperglucemia posprandial, estn indicadas las glinidas o
inhibidores de la alfaglucosidasa, o la insulina de corta o rpida duracin.

La acarbosa reduce la hemoglobina glucosilada entre 0.5 y 1 %; sus efectos gastrointestinales adversos son motivo de abandono del
tratamiento. El uso de tiazolidinedionas presenta un aumento significativo de riesgo para insuficiencia cardiaca (RR = 2.9), fractura en
mujeres, anemia e infarto del miocardio. Se ha reportado asociacin entre cncer vesical y tratamiento prolongado y en altas dosis. La
repaglinidaes casi tan eficaz como la metformina o la sulfonilurea, para disminuir en 1.5 % los niveles de HbA1c. La nateglinida es menos
efi caz en esta reduccin que la repaglinida cuando se utiliza como monoterapia o en terapia combinada. El riesgo de aumento de peso es
similar al de las sulfonilureas, pero la hipoglucemia puede ser menos frecuente con nateglinida que con algunas sulfonilureas. Los esquemas
de hipoglucemiantes dobles o triples tienen un efecto mayor y reducen la HbA1c ms que la monoterapia (reduccin absoluta de 1 %). En
pacientes no controlados con sulfonilureas, agregar metformina es ms efectivo para el control glucmico que continuar con dosis mximas
de sulfonilureas.

Insulina
La terapia intensiva que incluye insulina reduce las complicaciones micro y macrovasculares, comparada con la terapia convencional. En
el United Kingdom Prospective Diabetes Study, el tratamiento intensivo que incluy insulina redujo 12 % las complicaciones
microvasculares, 24 a 33 % la nefropata diabtica, 17 a 21 % la retinopata y 16 % la enfermedad cardiovascular.

9. COMORBILIDAD
Riesgo cardiovascular y dislipidemia
La incidencia de complicaciones clnicas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 depende de los niveles basales de HbA1c.
 Se estima que por cada 1 % de incremento en la HbA1c, el riesgo cardiovascular se incrementa 18 %. La poblacin diabtica tiene mayor
riesgo coronario que la poblacin general, pero inferior al de la poblacin con antecedentes de cardiopata isqumica.

El colesterol es el principal factor de riesgo cardiovascular, especialmente para cardiopata isqumica, lo cual ha sido demostrado en
estudios epidemiolgicos, coronariogrficos y de investigacin clnica. La disminucin de colesterol total srico reduce la mortalidad y los
eventos coronarios en prevencin primaria y secundaria. Debern iniciarse estatinas hasta alcanzar un colesterol LDL < 70 mg/dL. (1A)

Enfermedad estomatolgica
La asociacin entre diabetes y enfermedad periodontal tiene una alta prevalencia, con una relacin de seis a uno en los no diabticos (IV).26
A menor control metablico, mayor ser la enfermedad periodontal.

Hipertensin arterial
La hipertensin es de 1.5 a 2 veces ms frecuente en la poblacin diabtica que en la no diabtica; de los pacientes con diabetes mellitus
tipo 2 hasta 80 % tiene cifras elevadas. Estudios controlados han reportado que disminuir la presin arterial en los pacientes diabticos
reduce el riesgo cardiovascular por cada 10 mm Hg que se logre reducir la presin arterial sistlica; existe asociacin de 15 % de reduccin
del riesgo de muerte cardiovascular en 10 aos. En pacientes con microalbuminuria son frmacos de primera eleccin el inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina tipo II (ARAII).

10. COMPLICACIONES CRNICAS

Retinopata diabtica
Para prevenir la aparicin y retrasar la progresin de la retinopata diabtica, los pacientes deben recibir tratamiento para lograr las metas
de control de glucosa, presin arterial y perfil de lpidos.

El tratamiento con fotocoagulacin lser reduce 50 % el riesgo de prdida de visin moderada o grave en pacientes con retinopata diabtica
no proliferativa severa o retinopata proliferativa.

Neuropata diabtica
La incidencia de neuropata y el riesgo para lceras en el pie disminuye hasta 59 % cuando se alcanza el control metablico, que incluye
HbA1c < 7 %, tensin arterial < 130/80 mm Hg y reduccin de lpidos. En estudios prospectivos, el monofilamento identific a pacientes
con alto riesgo de ulceracin, con una sensibilidad de 66 a 91 % y una especificidad de 34 a 86 %, un valor predictivo positivo de 18 a 39
% y un valor predictivo negativo de 94 a 95 % para predecir la evolucin a lcera. El diapasn es ms impreciso y tiene menor capacidad
predictiva para el riesgo de lceras que el monofilamento.

Los factores de riesgo para amputacin o desarrollar lceras son los siguientes:
Ms de 10 aos de evolucin.

Sexo masculino.

Neuropata diabtica.
Insuficiencia arterial.

Deformidad de pie con evidencias de sitios de presin, o callosidad plantar severa.

Patologa de uas.
Historia previa de lcera o amputacin.

La diabetes mellitus aumenta de tres a cuatro veces el riesgo de presentar enfermedad arterial perifrica y duplica el riesgo de claudicacin
intermitente.

Por cada punto porcentual de HbA1c > 7 % hay un aumento en el riesgo de enfermedad arterial perifrica (RR = 1.28, IC 95 % = 1.18 a
1.39). Los fumadores tienen cuatro veces ms riesgo de desarrollar claudicacin intermitente que quienes no fuman.

Nefropata diabtica
La hiperglucemia sostenida se asocia con mayor deterioro de la funcin renal y progresin hacia falla renal crnica.
 Para la valoracin de la funcin renal, el empleo aislado de la creatinina srica no es recomendable, ya que esta no tiene suficiente
sensibilidad para identificar pacientes con enfermedad renal crnica en estadios tempranos. La creatinina srica puede permanecer en
rangos normales aun cuando la funcin renal est disminuida significativamente.

La presencia de microalbuminuria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 implica un aumento de la mortalidad general (RR = 1.9, IC 95
% = 1.7-2,1) y cardiovascular (RR = 2, IC 95 % = 1.7-2.3). La nefroproteccin se entiende como la estrategia que incluye tratamiento
farmacolgico y no farmacolgico, y tiene como objetivo revertir o retardar la progresin del dao renal. Los parmetros que se deben
alcanzar para lograr la nefroproteccin son los siguientes:
Hb1Ac 7 %.

Presin arterial 130/80 mm Hg.

Triglicridos 150 mg/dL.

Colesterol LDL 100 mg/dL.

Colesterol total 200 mg/dL.

Restriccin de sal < 6 g/da.
Protenas en la dieta de 0.8 a 1 g/kg/da.

IMC < 25.

Suspender tabaquismo y uso de nefrotxicos. Los IECA y ARA II son frmacos de primera lnea porque tienen propiedades
nefroprotectoras, disminuyen la hipertensin intraglomerular y son cardioprotectores

II. ANALISIS DEL ARTICULO: ACTUALIDADES EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2, QU

ELEMENTOS HEMOS DESCUBIERTO ESTN INVOLUCRADOS EN LA FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2, EN LAS LTIMAS DOS DCADAS?

El rol del intestino delgado en la diabetes mellitus tipo 2

Existen en la actualidad 2 tipos de diabetes mellitus el tipo 1 y el tipo 2, esta ltimo siendo la ms frecuente. Se sabe que la diabetes tipo 2
puede ser provocada por una alteracin en los niveles de insulina o una resistencia a esta. La secrecin de esta hormona es estimulada en
parte por la secrecin de incretinas del intestino delgado (GLP1-GIP), regulando as indirectamente los niveles de glucosa.

El intestino tiene un rol importante en la regulacin de la glucohomeostasis gracias a la absorcin de glucosa con la SGLT 1, la GLUT-2 y
la secrecin de hormonas como la colecistocinina.

Diabetes y tratamiento mdico actual

Se basa en la triada dieta, ejercicio fsico y terapia farmacolgica. Sin embargo este ltimo no logra modificar el curso progresivo de la
enfermedad. Por ello el tratamiento se ha orientado ms a lo fisiopatolgico.

Los frmacos utilizados en el tratamiento de la dm2 van dirigidos a corregir una o ms de las alteraciones metablicas subyacentes. En la
actualidad, contamos con cinco tipos de frmacos hipoglucemiantes orales (biguanidas, sulfonilureas (su), secretagogos de accin rpida
(glinidas), tiazolidindionas e inhibidores de las alfa-glucosidasas) y con las insulinas.
 Papel del intestino delgado en la glucohomeostasis
El intestino delgado va a influir en la diabetes mellitus a travs de reguladores hormonales que van a influir sobre su actividad, entre estos
se encuentran la gastrina (producida por el estmago), la secretina (producida por el pncreas), y la colecistocinina (CCK) producida por
el mismo intestino.

La gastrina provocara la secrecin de HCL lo que disolver los alimentos, tambin es necesaria para el crecimiento de la mucosa intestinal.
Posteriormente el alimento pasar al intestino donde se liberar bicarbonato para neutralizar el pH. La pepsina es segregada por estimulo
de la secretina. La CCK har que el pncreas libere las enzimas propias del jugo pancretico (tripsina, quimiotripsina, elastasa,
carboxipeptidasa A y B, lipasa, amilasa, ribonucleasa, etc). Estas enzimas favorecen la absorcin de los alimentos en el intestino delgado
y son influyentes en el nivel de glucosa sanguneo.

Otras hormonas del aparato digestivo que regulan el apetito

Encontramos:

Grelina: la produce el estmago y el intestino delgado. Estimula el apetito.

Es un pptido residual formado por 28 aminocidos, producido principalmente en el estmago por las clulas del fundus. Recientemente
se demostr que es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica, por lo cual es capaz de actuar sobre circuitos neuronales centrales
implicados en la ingesta de alimento y gasto de energa, situados en hipotlamo y en tallo cerebral.
Se ha demostrado que acta sobre el ncleo arcuato donde activa clulas de neuropptido y, un potente estimulador de ingesta de alimento
a nivel central. La grelina influye sobre el metabolismo de la glucosa y del balance de energa, el metabolismo seo, la funcin pancretica,
la motilidad gastrointestinal, la secrecin de cido gstrico, la funcin cardiovascular, el sistema inmune y la proliferacin y supervivencia
celular
Pptido YY (PYY): en respuesta a la presencia de alimento, inhibe el apetito. Otras inhiboras del apetito son el pptido 1 similar a glucagn
(gpl-1), la oxintomodulina y el polipeptido pancreatico.
El PYY es un pptido de 36 aminocidos con dos residuos de tirosina (Y) tanto en su extremo n-terminal como en el c-terminal, de ah su
nombre. Presenta una estructura protenica terciaria en forma de u.
El pptido YY se secreta a los 15min de empezar a comer, alcanza una meseta a los 60-90min aproximadamente y persiste elevado hasta
6 h. La concentracin de PYY es mayor si la dieta es rica en grasa que si predominan los hidratos de carbono o las protenas.
Existen cinco receptores (Y1, Y2, Y4, Y5 e Y6) que median la accin de PYY, NPY y PP. La activacin de estos receptores y, miembros
de la familia de receptores acoplados a la protena G, causan la induccin de respuestas inhibitorias, como la degradacin del
adenosinmonofosfato cclico (AMPc).
El PYY produce saciedad a travs de la inhibicin de las neuronas orexgenas productoras de NPY y agouti related petide (AGRP), y de
la activacin de las neuronas anorexgenas productoras de proopiomelanocortina (POMC) del ncleo arcuato. El PYY perifrico inhibe la
ingesta a travs de la activacin del receptor Y2 en el ncleo arcuato, zona asequible para las hormonas circulantes. El receptor Y2 es un
receptor presinptico inhibidor.

Efectos de las incretinas

Se sabe que la secrecin de insulina no solo es influenciada por la glucosa sangunea sino tambin por hormonas de mismo tracto intestinal
denominadas incretinas: el GLP1 producido por las clulas L del leon (tambin producida en el SNC) y el GIP producido por las clulas
K.
 La GLP1 es secretado despus de la ingestin de los alimentos, siendo este un sacietogeno. Su secrecin es influenciada por la cantidad de
energa alimentaria, en obesos su secrecin se encuentra disminuida y se puede recuperar su normalidad con la normalizacin de su peso
La GLP1 estimula tambin la transcripcin del gen de la insulina y potencia su biosntesis. Tambin reduce la secrecin de glucagn.

Estos mecanismos desempearn las funciones de un aumento de secrecin de insulina, estimulacin de crecimiento celular en pncreas
y mejor accin de insulina llevando as a una hipoglucemia.

Antagnicamente a esto el GIP promueve la liberacin de hormonas del adipocito (resistina) y aumenta la secrecin de glucagn por las
clulas del pncreas

Sin embargo en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 el GLP1 est disminuido, la respuesta de la insulina al GLP1 es 4 veces menor y la
GIP no muestra cambios.

Estas hormonas son de vida corta y son inactivadas por la DPP4 esto lo hace al unirse a los dipeptidos N terminales(histidina-alanina) del
GLP1; y produce metabolito inactivo GLP1

Tanto el GIP y GLP1 son eliminados por va renal.

La ciruga baritrica y la diabetes mellitus tipo 2

El trmino ciruga baritrica deriva de la raz griega baros, que significa relativo al peso. Define al conjunto de intervenciones quirrgicas
diseadas para producir prdidas importantes de peso. La ciruga baritrica se ha convertido en una actividad creciente y continua, muy
frecuente en cualquier centro de salud, determinada bsicamente por dos factores: la elevada prevalencia de obesidad, tanto a nivel mundial
como nacional; y la falta de respuesta efectiva al tratamiento mdico, basado en dieta, actividad fsica, cambios conductuales y
farmacoterapia en distintas combinaciones.

Los procedimientos baritricos de eleccin son:

Bypass gstrico: consiste en la creacin de un pequeo reservorio gstrico a expensas de la curvatura menor, de no ms de 30 ml. De
capacidad, asociado a una gastroyeyunoanastomosis a un asa defuncionalizada en Y de Roux. El estmago distal permanece in situ y queda
excluido del trnsito alimentario.
Gastrectoma vertical: La GV es un tipo de gastrectoma subtotal que deja un estmago tubular a expensas de la curvatura menor, se extirpa
alrededor de un 85 a 90% del estmago y no necesita la creacin de anastomosis de ningn tipo. A pesar de que la extensin de la reseccin
gstrica es amplia, el desarrollo de instrumental de sutura mecnica y de selladores vasculares ha permitido que esta tcnica se realice por
va laparoscpica en forma expedita.
Banda gstrica ajustable: Es una operacin frecuente en el mundo y su popularidad estara fundada en su seguridad, eficacia, durabilidad y
capacidad de ser ajustada. Ha sido catalogada clsicamente como un procedimiento restrictivo, que limita fsicamente la ingesta a pequeos
volmenes, que el paciente debe tragar y esperar que el alimento transite hasta el estmago distal. Sin embargo, el pequeo remanente
gstrico (aprx. 15-30 ml.), creado por sobre la banda, parece ser incapaz de acomodarse an a pequeas cantidades de comida. La hiptesis
planteada como mecanismo de accin para este mtodo es la induccin de saciedad, aunque las vas para explicar este mecanismo son
desconocidas.

Buchwald mostr que cerca del 85% de los pacientes obesos mrbidos con DM2 permanecan euglicemicos a ms de 14 aos del
tratamiento, haciendo de la ciruga baritrica la tcnica ms exitosa para obtener la glucohomeostasis (98,9% de pacientes).
La restriccin gstrica y la derivacin del trnsito intestinal son los motivos de la baja de peso y los cambios metablicos, donde la
glucohomeostasis es la principal. Si bien la disminucin del peso corporal apoya a esta glucohomeostasis, existen dos teoras que explican
mejor los cambios:
Teora del intestino distal: la modificacin del trnsito intestinal produce una llegada prematura del alimento al intestino distal (yeyuno
leon), estimulando a las clulas l del intestino delgado a secretar GLP-1 y PYY.
Teora del intestino proximal: ocurre una produccin de pptido diabetgeno en el duodeno y la porcin proximal del yeyuno. Se dice que
tambin existen en estas porciones seales diabetognicas que tienen funcin antiincretina (glucagn intestinal y GIP). La desviacin
del trnsito intestinal evita que estas seales se activen, hecho comprobado en los experimentos de Rubino et al.

La ciruga parece ser el mejor tratamiento para pacientes diabticos con obesidad mrbida por la disminucin del exceso de peso y el
efectivo control sobre las comorbilidades asociadas a la obesidad. Incluso podra ayudar a pacientes diabticos no obesos (a travs de un
bypass duodenoyeyunal) preservando as la indemnidad del estmago.

El rol de la osteocalcina en la fisiopatologa de la DM2

La osteocalcina es una protena de la matriz sea no colgena, sintetizada por los osteoblastos que modula localmente la mineralizacin
sea, tradicionalmente usada como marcador de formacin sea.

Esta protena tiene la propiedad de regular la insulinosensibilidad, la insulinosecrecin, proliferacin de las clulas pancreticas y el
tamao de masa adiposa.
La reabsorcin de la matriz sea resulta en la liberacin y descarboxilacin del segmento carboxilado de la osteocalcina si sucede la
eliminacin de los genes de protenas de osteoclastos producen resistencia a la insulina en contra de eso el aumento de osteocalcina
incrementa la secrecin de insulina por las clulas del pncreas y adiponectina en adipocitos.

Rol del glutatin en la fisiopatologa de la DM2

La diabetes mellitus tipo 2 se reconoce cada vez ms como un trastorno del sistema inmunolgico innato. El glutatin (tripptido no
proteico) es esencial para que el sistema inmune ejerza sus funciones (presentacin de antgenos a linfocitos, proliferacin de linfocitos,
eliminacin de clulas T toxicas y NK). A su vez permite la sntesis y reparacin del ADN, protenas y prostaglandinas.

Rol de la -trofina en la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2

La -trofina es una hormona estimuladora del pncreas. Hace que las clulas productoras de insulina aceleren su reproduccin hasta unas
30 veces ms rpido.

Esta hormona desempea un papel importante en la nutricin del feto debido a que la madre requiere ms energa y por ende ms insulina
para regular esa cantidad de glucosa. La hormona es secretada y las clulas del pncreas se multiplican. A travs de estos estudios sobre
gestantes fue que se descubri la hormona trofina (en trabajos hechos por Douglas Melton).

Esta hormona es secretada por el hgado y el pncreas y es una alternativa teraputica a la insulinoterapia para los pacientes con diabetes
tipo 2, haciendo que sus clulas productoras de insulina se incrementen sin ningn efecto negativo ya que estas clulas solo secretarn la
cantidad de insulina que se necesite en el organismo permitindole al paciente poder secretar insulina naturalmente y regular sus niveles
de glucosa.
Esta hormona es tan importante que en un futuro podra regular la diabetes tipo 2 con solo una inyeccin mensual o anual, pero esto an se
encuentra en estudios.

Rol de la microbiota intestinal en la fisiopatologa de la DM2

Debido a que la microbiota intestinal representa un nmero abundante de bacterias que cumplirn funciones importantes como protectora
estructural y metablicas, influyen mucho con respecto a la dieta de la persona dndonos algunas ventajas como mejor digestibilidad,
inhibicin de sustancias toxicas y competencia con bacterias patgenas.

Al haber cambios en el intestino en el estilo de alimentacin (reduccin del consumo de fibras y aumento de azucares y cereales refinadas),
provocan cambios en la composicin bacteriana y pueden desencadenar inflamacin, resistencia perifrica a la insulina, aumento de grasa
corporal y visceral y exceso de peso

Una de las principales funciones de la MI es su capacidad de extraer la energa proveniente de la fibra diettica, es decir de los hidratos de
carbono no digestibles en el intestino delgado (almidn resistente, poli- y oligosacridos), volvindola disponible para el organismo y
evitando su prdida en las deposiciones. La fermentacin de estos sustratos por la MI libera cidos grasos voltiles (AGVs), principalmente
acetato, propionato y butirato
En el ser humano se estima que 7 a 10% del aporte calrico diario proviene de este proceso.

Adems de su papel en el rescate de energa, los AGVs pueden estimular receptores de cidos grasos libres acoplados a protena G: el
acetato activa en forma preferencial el FFAR2 (GPR43) mientras que el propionato estimula tanto el FFAR2 como el FFAR3 (GPR41).
Estos receptores estn implicados en la regulacin del apetito y del metabolismo energtico. La estimulacin de FFAR2 promueve el
almacenamiento de energa mediante el aumento de la adipogenesis, la inhibicin de la lipolisis en los adipocitos y la disminucin del gasto
energtico.

Aquellos individuos con menor biodiversidad tienden a presentar mayor adiposidad, resistencia insulnica, dislipidemia y un fenotipo
inflamatorio ms pronunciado comparado con aquellos con alta biodiversidad. Algunos autores han propuesto que la presencia en la
microbiota intestinal de concentraciones altas de Staphylococcus aureus y bajas de Bifidobacterium spp. en la infancia podra predecir la
futura aparicin de sobrepeso u obesidad

Rol de algunas vitaminas (vitamina K y D) en la fisiopatologa de la DM2

Vitamina K

Interviene en la regulacin del metabolismo de la glucosa mediante la carboxilacin de osteocalcina, lo que afecta la sensibilidad a la
insulina. Tambin puede modular la secrecin de adipocitoquinas e impide la aparicin de la resistencia a la insulina en ancianos.
Vitamina D
 Su deficiencia en el cuerpo se ve involucrado con el desarrollo de la diabetes, valores de glucosa en sangre y resistencia a la insulina; pues
esta influye en el flujo de calcio a las clulas lo que afecta la secrecin de insulina o tener accin directa sobre sus receptores en las clulas
del pncreas.

La vitamina D3 es una vitamina liposoluble esencial involucrada en la homeostasis de calcio. En una investigacin se pudo observar la
relacin de deficiencia de vitamina D y valores altos de protena C-reactiva. En otras investigaciones se obtuvieron datos contradictorios
en cuanto la utilidad de esta vitamina para prevenir la diabetes.

III. ANLISIS DE INVESTIGACIONES ADICIONALES

1. TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Existen varios factores que pueden condicionar un mal control: mala adherencia al tratamiento, dieta inadecuada, infecciones, falta de
ejercicios fsicos, estrs, entre otros. Los objetivos en el tratamiento de la DM 2 son:

Mantener al paciente libre de sntomas y signos relacionados con la hiperglicemia e impedir las complicaciones agudas.

Disminuir o evitar las complicaciones crnicas.

Que el paciente pueda realizar normalmente sus actividades fsica, mental, laboral y social, con la mejor calidad de vida posible.

Factores a tener en cuenta en el tratamiento de la diabetes tipo 2

Tratamiento preventivo: mltiples ensayos clnicos aleatorizados recientes demuestran que personas con alto riesgo de desarrollar diabetes
mellitus tipo 2 (pacientes con antecedentes de diabetes mellitus en familiares primer grado, obesidad, hipertensin arterial, personas
mayores de 45 aos de edad, mujeres con hijos macrosmicos, con sndrome de ovario poliqustico, alteracin de la glucosa en ayunas, as
como, tolerancia a la glucosa alterada), pueden retrasar su aparicin, a travs de programas bien estructurados para modificar estilos de
vida. En el 58% de estos pacientes, se logra reducir el debut de esta enfermedad durante 3 aos, con el uso de los siguientes frmacos:
metformina, acarbosa, repaglinida y roziglitazona que son tambin efectivos
Tratamiento no farmacolgico: el tratamiento no farmacolgico (modificacin del estilo de vida y en especial la reduccin del peso corporal
en el paciente sobrepeso) es el nico tratamiento integral capaz de controlar simultneamente la mayora de los problemas metablicos de
las personas con diabetes, incluyendo la hiperglicemia, la resistencia a la insulina, la dislipoproteinemia y la hipertensin arterial. Adems,
comprende el plan de educacin teraputica, alimentacin, ejercicios fsicos y hbitos saludables.

Educacin teraputica continuada

La educacin es la piedra angular del tratamiento y est presente en todos los servicios como elemento esencial en la atencin integral al
paciente diabtico. Persigue como objetivos principales proporcionar informacin y conocimientos sobre la diabetes; entrenar y adiestrar
en la adquisicin de habilidades y hbitos; pretende crear en el enfermo una real conciencia de su problema, que le permite lograr cambios
en su estilo de vida, para una mejor atencin en su estado de salud. Debe ser progresiva, continua y ajustada a las condiciones clnicas del
enfermo. Dirigido a lograr la incorporacin activa del paciente y sus familiares al tratamiento. La educacin debe mantenerse
invariablemente, identificando deficiencias, ampliar los conocimientos para influir en los cambios de conducta, lograr un estilo de vida
propio de la condicin diabtica, es fundamental para controlar la enfermedad y disminuir las complicaciones.
Nutricin adecuada: Est dirigida a contribuir a la normalizacin de los valores de la glicemia durante las 24 horas, y a favorecer la
normalizacin de los valores lipdicos. Estos objetivos se deben lograr sin afectar la calidad de vida de los enfermos y deben contribuir a
evitar la hipoglucemia. Las modificaciones en la alimentacin, el ejercicio y las terapias conductuales favorecen la disminucin del peso y
el control glucmico; su combinacin aumenta la eficacia. Las dietas con alto contenido en fibra y una proporcin adecuada de hidratos de
carbono, con alimentos de bajo ndice glucmico, son eficaces en el control de la glucemia. El consumo de alcohol debe ser en cantidades
limitadas. Los paneles de recomendacin de las diferentes guas mantienen, para las personas diabticas:

50%-60% de aporte de las necesidades energticas en forma de hidratos de carbono

15% en forma de protenas

Menos del 30% en forma de grasas

Al paciente se le deben indicar el nmero de caloras por kg de peso que requiere de acuerdo con su nivel de actividad fsica. Si tiene
sobrepeso (recordar formula: IMC: peso kg/talla m2) se le impone un dficit de 400-600 cal/da. El clculo del valor calrico total (VCT)
depender del estado nutricional de la persona y de su actividad fsica y es igual al peso ideal de la persona por el gasto calrico por trabajo.
Por otra parte, los carbohidratos, cuando representan el 50%-60% de una alimentacin energticamente adecuada, tienen un efecto neutro
sobre la glucemia. Deben ser fundamentalmente polisacridos (granos, arroz, papa).

Las grasas son los nutrientes con mayor densidad calrica y menor poder de saciedad. Se reconocen tres tipos de ellas:
 Saturadas.

Elevan notoriamente el colesterol de LDL (cLDL), incrementan el riesgo cardiovascular a largo plazo, se encuentran primordialmente en
alimentos de origen animal como: carne de res, cerdo y productos lcteos.

Monoinsaturadas.

Reducen el cLDL y los triglicridos (TG) e incrementan levemente el colesterol de HDL (cHDL); reducen el riesgo cardiovascular a largo
plazo, se encuentran en aceite de oliva, aguacate, man.

Poliinsaturadas.
Poliinsaturadas omega 6.
Tienen un efecto discreto de reduccin del cLDL y un efecto neutro sobre los dems lpidos; se encuentran en aceite de maz, soya y
algodn.

Poliinsaturados omega 3
Tienen un efecto importante de reduccin de TG (consumos grandes) y un efecto positivo sobre el cHDL; disminuyen el riesgo
cardiovascular a largo plazo y se encuentran especialmente en la grasa de pescados como el atn, bonito, jurel, sierra, salmn y aceites
como el de canola.

cidos grasos trans.

Son cidos grasos mono o poliinsaturados, que han cambiado la configuracin espacial de sus dobles enlaces como consecuencia del
calentamiento o la hidrogenacin, elevan el cLDL, hacen descender el cHDL, e incrementan el riesgo cardiovascular a largo plazo, se
encuentran en margarinas vegetales de mesa y cocina. La proliferacin de las comidas rpidas aumenta el consumo de grasas trans.

Colesterol.
El consumo de colesterol no es el principal determinante del colesterol plasmtico, pero influye en l. La alimentacin debe aportar menos
de 200 mg de colesterol por da. Los pacientes con DM2 deben ingerir 15%-20% del VCT en forma de protenas. La ingesta de protenas
no tiene ningn efecto sobre la glucemia y en cambio s incrementa de manera aguda la secrecin de insulina, las protenas son potenciadores
de esta secrecin. No existe evidencia que indique que los pacientes con diabetes deben restringir el consumo de protenas, a menos que
tengan nefropata. La fibra puede clasificarse en soluble (gomas, pectinas) e insoluble (celulosa, hemicelulosas). Ambas reducen la
absorcin del colesterol, pero slo se evidencia una asociacin negativa con el riesgo cardiovascular para la fibra soluble. Los pacientes
con DM 2 deben ingerir al menos 30 g de fibra soluble por da. Esa recomendacin se alcanza con 5 a 6 porciones de fruta y verdura al da
(incluyendo las de las comidas).

Actividad fsica
Las ventajas fisiolgicas inmediatas de la actividad fsica son mejora de la accin sistmica de la insulina de 2 a 72 h, mejora de la presin
sistlica ms que la diastlica y aumento de la captacin de glucosa por el msculo y el hgado. Adems, a mayor intensidad de la actividad
fsica, se utilizan ms los carbohidratos. La actividad fsica de resistencia disminuye la glucosa en las primeras 24 h20. A largo plazo, la
actividad fsica mantiene la accin de la insulina, el control de la glucosa, la oxidacin de las grasas y disminuye el colesterol LDL. Si se
acompaa de prdida de peso, es ms efectiva para mejorar la dislipidemia, sin embargo, estudios recientes revelan que aunque no provoque
prdida de peso, mejora significativamente el control glucmico, reduce el tejido adiposo visceral, los triglicridos plasmticos, mejora los
niveles de xido ntrico, la disfuncin endotelial y la depresin.

Tratamiento farmacolgico.
Debe considerarse su empleo en el paciente cuando con la dieta y el ejercicio fsico no se consiga un adecuado control de la diabetes
Mellitus, tras un perodo razonable (4-12 semanas) despus del diagnstico.

Medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Aumentan la secrecin de insulina independiente del nivel de glucosa.

Sulfonilureas.
Primera generacin (clorpropamida, tolbutamida).
Segunda generacin: glibenclamida, glicazida, glipizida, glimepirida.

Meglitinidas.
Repaglinida, nateglinida.
 Disminuyen la insulino-resistencia.
Biguanidas.
Metformina.

Tiazolidinedionas.
Pioglitazona, rosiglitazona.

Disminuyen las excursiones de glucosa actuando en el tracto digestivo.

Inhibidores de las alfa glucosidasas.
Acarbosa, miglitol.

Secuestrador de cidos biliares.

Colesevelam.

Aumentan la secrecin de insulina dependiente del nivel de glucosa y suprimen la secrecin de glucagn
Inhibidores de DPP4 (enzima dipeptildipeptidaza IV).
Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptin.

Agonistas del receptor de GLP1 (glucagon-like peptide 1).

Exenatida, liraglutida.

Anlogos de amilina.
Pramlintida.

Inulinas y anlogos de insulina.

Insulina basal.
Insulina NPH.

Insulina prandial.
Insulina cristalina.
Anlogos basales.
glargina, detemir.

Anlogos prandiales.
lyspro, aspart, glulisina.

2. INTERACCIONES FUNCIONALES ENTRE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y EL METABOLISMO DEL HUSPED

Los cambios en el estilo de vida y el aumento de la disponibilidad de alimentos ricos en energa son importantes contribuyentes a la
epidemia mundial de obesidad. Los habitantes microbianos del intestino tambin pueden influir en los procesos metablicos, como la
extraccin de energa de los alimentos, y deben considerarse factores ambientales que contribuyen a la obesidad y sus comorbilidades
(como la resistencia a la insulina, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares).

Los ratones libres de grmenes son aquellos nacidos y criados sin exposicin a microbios vivos, y proporcionan una poderosa
herramienta para comprender los efectos de la microbiota intestinal en la fisiologa del husped. Estos ratones pueden ser colonizados con
especies microbianas seleccionadas o comunidades enteras de ratones o humanos para examinar la transmisibilidad de fenotipos
fisiolgicos y patolgicos y para probar qu papel tiene la microbiota en un fenotipo particular. La microbiota intestinal en estos ratones
modula la densidad de masa sea y promueve el almacenamiento de grasa, la angiognesis intestinal, y el desarrollo de una respuesta
inmune.

Obesidad
La composicin de microbiota intestinal se altera en las personas obesas, y puede responder a cambios en el peso corporal. Los ratones ob
/ ob genticamente obesos son hiperfgicos como resultado de una mutacin en el gen que codifica la leptina promotora de la saciedad.
La microbiota fecal de estos ratones contiene ms Firmicutes y menos Bacteroidetes que la de sus compaeros de camada de tipo
silvestre magra, incluso cuando los ratones son alimentados con la misma dieta baja en grasa, rica en polisacridos. Cambios similares
tambin se han observado en la microbiota fecal de los humanos obesos. Los niveles de bacteroides aumentan cuando se reduce el peso,
ya sea por dietas con restricciones de grasa o de carbohidratos, lo que sugiere que los Bacteroidetes pueden responder a la ingesta
calrica. Un efecto similar tambin se ha observado en personas que perdieron peso despus de un procedimiento de derivacin gstrica
de Roux-en-Y. En estos pacientes, el aumento de los niveles de Bacteroides y Prevotella se correlacionaron negativamente con la ingesta
de energa y la adiposidad. Otros estudios no mostraron tal cambio en la relacin Firmicutes-Bacteroidetes, pero esto puede deberse a que
utilizaron diferentes criterios clnicos (como el nivel de obesidad, la edad, el grado de prdida de peso y la duracin de la restriccin
calrica) Tamao de las poblaciones y metodologas de perfilacin de microbiota. Aunque la obesidad y la ingesta de energa pueden
afectar a la composicin microbiana, si la microbiota intestinal contribuye a la obesidad en los seres humanos no est claro.

Cosecha de energa
Los carbohidratos son fuentes importantes de energa para las clulas humanas y microbianas. Las enzimas humanas no pueden degradar
la mayora de los carbohidratos complejos y los polisacridos vegetales. En su lugar, los carbohidratos no digeribles, incluyendo la
celulosa, los xilanos, el almidn resistente y la inulina, se fermentan en el colon por su microbiota para producir energa para el
crecimiento microbiano y productos finales tales como cidos grasos de cadena corta (SCFA) , Principalmente acetato, propionato y
butirato, que tienen efectos profundos en la salud intestinal como, por ejemplo, una fuente de energa, un modulador de la inflamacin, un
vasodilatador y parte de la motilidad intestinal y la cicatrizacin de heridas. Adems, SCFAs son los sustratos de energa para el epitelio
del colon (butirato) y los tejidos perifricos (acetato y propionato). Los patrones de fermentacin intestinal y, en consecuencia, los tipos y
la cantidad de SCFA producidos, se determinan por la cantidad de carbohidratos que se consume y la composicin de la microbiota
intestinal. Por ejemplo, la fermentacin de fructanos en la dieta aumenta cuando los ratones gnotobiticos que han sido colonizados con
Bacteroides thetaiotaomicron, se co-colonizan con Methanobrevibacter smithii. B. thetaiotaomicron produce ms acetato y formiato, y M.
smithii utiliza formiato para la metanognesis. Las interacciones promueven una fermentacin ms eficiente de carbohidratos y una
mayor absorcin de energa desde el intestino, dando como resultado una mayor adiposidad en los ratones co-colonizados en
comparacin con ratones colonizados con slo B. thetaiotaomicron. La composicin de la microbiota intestinal y las interacciones
metablicas entre sus especies pueden afectar la digestin de los alimentos y la cosecha de energa.

La evidencia directa del papel de la microbiota en la cosecha de energa y la deposicin de grasa proviene de ratas sin grmenes, que han
reducido los niveles intestinales de SCFAs y el doble de excrecin urinaria y fecal de caloras que la de ratas convencionales alimentadas
con el mismo polisacrido ricos Dieta. Los roedores libres de grmenes compensan la reduccin de la cosecha de energa aumentando su
ingesta de alimentos. Los ratones libres de grmenes tambin tienen una adiposidad reducida en comparacin con sus homlogos
convencionales, pero la adiposidad se normaliza cuando se colonizan con una microbiota sana durante 14 das. La cosecha de energa
microbiana en la obesidad ha sido investigada en ratones ob / ob genticamente obesos convencionales Han aumentado las cantidades de
SCFAs en su caecum y reducido el contenido de energa en sus heces en comparacin con sus compaeros de camada lean. La
secuenciacin metagenmica de la microbiota cecal mostr un enriquecimiento de las funciones de los genes que estaban relacionados
con la degradacin de los polisacridos de la dieta en el microbioma de los ratones ob / ob. Este hallazgo tambin fue vlido para los
seres humanos: la microbiota fecal de las personas obesas tiene una mayor capacidad de recoleccin de energa2. En los ratones, el
fenotipo obeso era transmisible a travs de trasplantes de microbiota, y los ratones libres de grmenes colonizados con la microbiota de
donantes obesos obtuvieron el doble de grasa que los colonizados con la microbiota de donantes delgados.

El papel de la microbiota intestinal en la promocin de la cosecha de energa de la dieta y la deposicin de grasa se ha demostrado
claramente en ratones, pero la mayor parte de la evidencia en humanos proviene de estudios indirectos. Por ejemplo, las personas obesas
tienen niveles ms altos de etanol en la respiracin que las personas delgadas25, lo que indica una fermentacin alterada y un mayor
nmero de SCFAs fecales, lo que puede sugerir una mayor cosecha de energa microbiana.

La dieta altera la microbiota intestinal

Se sabe que la dieta modula la composicin de la microbiota intestinal en humanos y ratones. Los hbitos alimenticios a largo plazo
tienen un efecto considerable en la microbiota del intestino humano. Por ejemplo, los nios de una aldea rural africana, que consuman
grandes cantidades de polisacridos vegetales, tenan niveles bajos de Firmicutes y niveles aumentados de Bacteroidetes - principalmente
Prevotella y Xylanibacter - en su microbiota fecal en comparacin con los nios italianos que tenan altos niveles de Enterobacteriaceae -
Principalmente Shigella y Escherichia. Se sabe que Prevotella y Xylanibacter degradan la celulosa y los xilanos, y estn asociados con un
aumento de SCFAs fecales, lo que sugiere que la microbiota intestinal de los nios que viven en frica rural se han adaptado para
maximizar la extraccin de energa de una dieta rica en fibra.
Los cambios en la ingesta diaria de carbohidratos pueden afectar a grupos especficos de bacterias del colon durante un corto perodo de
tiempo. El consumo de la inulina prebitica aumenta los niveles de F. prausnitzii y Bifidobacterium sp. En seres humanos. De manera
similar, los prebiticos promueven un aumento selectivo de Bifidobacterium sp.

Procesamiento microbiano de componentes alimentarios

Los productos del metabolismo microbiano actan como molculas de sealizacin e influyen en el metabolismo del husped. Los
productos microbianos afectan directamente la funcin intestinal, pero tambin pueden afectar el hgado y el cerebro, as como el tejido
adiposo y muscular, lo que puede afectar el nivel de obesidad y las comorbilidades asociadas. Las actividades enzimticas microbianas
pueden actuar directamente sobre la fermentacin de los polisacridos y el metabolismo de los cidos biliares, o actuar conjuntamente
con el husped sobre el metabolismo de la colina
Fermentacin de polisacridos
Los carbohidratos no digeribles son fuentes importantes de energa para varios miembros de la microbiota del colon. Especies tales como
B. thetaiotaomicron y Bacteroides ovatus contienen ms del doble del nmero de genes glicosidasa y liasa que el genoma humano y son
capaces de utilizar casi todos los glicanos principales de plantas y huspedes (tales como glicoprotenas asociadas con moco). Los ratones
colonizados tienen niveles ms altos de triglicridos almacenados en el hgado y un aumento en la sntesis de lipoprotenas de muy baja
densidad, que transportan triglicridos del hgado a otros tejidos. El aumento de la produccin de triglicridos en el hgado de ratones
colonizados se asocia con una reduccin de la expresin del factor adiposo inducido por el ayuno, o ANGPTL4, en el intestino delgado.
ANGPTL4 es un potente inhibidor de la enzima lipoprotena lipasa, que media la captacin celular de triglicridos. Los ratones
deficientes en Angptl4 libres de grmenes obtuvieron la mayor cantidad de masa grasa y peso corporal durante la alimentacin con alto
contenido de grasa como ratones colonizados, lo que indica que ANGPTL4 media directamente la regulacin microbiana de la
adiposidad en ratones.

La fermentacin microbiana de los polisacridos puede afectar la adiposidad del husped a travs de varios mecanismos
complementarios, por lo que la modulacin de la microbiota y su capacidad de fermentacin puede proporcionar nuevas vas para el
manejo de la obesidad.

Regulacin microbiana del metabolismo de los cidos biliares

Los cidos biliares primarios cido clico y cido chenodeoxiclico se sintetizan en el hgado humano a partir del colesterol y son
importantes para asegurar que el colesterol, las grasas dietticas y las vitaminas liposolubles del intestino delgado sean solubles y
absorbibles. Los cidos biliares primarios se conjugan con taurina en ratones y con glicina en seres humanos, y se recogen en el leon
distal para su transporte al hgado. Sin embargo, las bacterias en esta parte del leon desconjugan estos cidos biliares, que luego escapan
a la captacin intestinal y pueden ser metabolizados por la microbiota intestinal en cidos biliares secundarios. Debido a que la
microbiota intestinal transforma los cidos biliares, los roedores libres de grmenes tienen ms cido biliar y un perfil menos diverso que
sus homlogos convencionalmente elevados.

Los cidos biliares tambin funcionan como molculas de sealizacin y se unen a receptores celulares, como la sntesis de cido biliar
que controla el receptor farnesoid X del receptor nuclear (FXR) y el GPCR TGR5. Tanto FXR como TGR5 han sido implicados en la
modulacin del metabolismo de la glucosa en ratones, pero el FXR afecta, mientras que TGR5 promueve la homeostasis de la glucosa.
En contraste con FXR, que es activado por los cidos biliares primarios, TGR5 se une a cidos biliares secundarios tales como Como
cido desoxiclico (formado a partir de cido clico) y cido litoclico (formado a partir de cido quenodesoxiclico). La sealizacin
TGR5 en las clulas L enteroendocrinas induce la secrecin de GLP-1, mejorando as la funcin heptica y pancretica y aumentando la
tolerancia a la glucosa en ratones obesos. Los cidos biliares se extraen del intestino y circulan por todo el cuerpo, por lo que la
activacin de TGR5 y FXR en rganos perifricos puede contribuir al metabolismo general del husped. La activacin de TGR5 en tejido
adiposo y msculo marrn aumenta el gasto energtico y protege contra la obesidad inducida por la dieta54. Por lo tanto, la microbiota
intestinal puede contribuir al nivel de obesidad y diabetes tipo 2 controlando el metabolismo de los lpidos y la glucosa a travs de la
composicin de las reservas de cido biliar y la modulacin de la sealizacin FXR y TGR5.

Metabolismo microbiano de la colina

La colina es un componente importante de las membranas celulares y se obtiene principalmente de alimentos como la carne roja y los
huevos, pero tambin puede ser sintetizada por el husped. La colina tambin es importante para el metabolismo de los lpidos y la
sntesis de lipoprotenas de muy baja densidad en el hgado, y niveles insuficientes en la dieta se asocian con alteracin de la ecologa
microbiana intestinal y la esteatosis heptica en ratones56 y los seres humanos. En particular, las bajas cantidades de gamma-
proteobacteria y altos niveles de Erysipelotrichi en la microbiota fecal humana se asocian con la esteatosis heptica. Las actividades
enzimticas microbianas y de acogida interactan en la transformacin de la colina en metilaminas txicas, por lo que la trimetilamina
producida por los microbios intestinales puede ser metabolizada adicionalmente a N-xido de trimetilamina en el hgado. Estas
transformaciones pueden disminuir los niveles de colina biodisponible y se sugiere Desencadenan enfermedad heptica grasa no
alcohlica (NAFLD) en ratones. Una alteracin de la composicin microbiana del intestino y su capacidad para metabolizar la colina
pueden tener un papel importante en la modulacin de la NAFLD, as como la homeostasis de la glucosa.

Adems, los niveles plasmticos de N-xido de trimetilamina y sus metabolitos estn correlacionados con la enfermedad cardiovascular.
El efecto del metabolismo microbiano de la colina en la enfermedad cardiovascular se demuestra por la reduccin de la aterosclerosis en
los ratones Apoe - / propensos a la aterosclerosis tratados con antibiticos de amplio espectro. Un microbioma intestinal con diferentes
capacidades para procesar colesterol y colina puede contribuir al desarrollo de enfermedades cardiovasculares.