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REVISIN

Integracin de teoras del envejecimiento (parte II)


Jaime Miquel

Departamento de Biotecnologa. Universidad de Alicante. Alicante. Espaa.

related diseases, their precise role in normal aging has not been
elucidated.
RESUMEN
The data reviewed on the process of normal aging in two models of
metazoans as different as Drosophila and mouse support the con-
Numerosas hiptesis actuales proponen una relacin directa entre
cept that a logical explanation of this process (from the viewpoints
el envejecimiento, los programas genticos, la prdida de telme-
of cell biology, genetics, bioenergetics and evolution) could be ob-
ros que ocurre en cada divisin celular y la muerte celular apopt-
tained by integrating several classical theories with more recent hy-
tica, y aunque todos estos procesos y mecanismos estn probable-
potheses. Thus, aging could be linked to the appearance in the
mente implicados en las enfermedades asociadas con el
biosphere of somatic cells that have gone through the process of ter-
envejecimiento, su papel en el envejecimiento normal de los orga-
minal differentiation, such as most nerve cells. Because of their high
nismos an no se ha aclarado.
oxygen consumption, resulting oxidative stress and lack of the reju-
Los estudios del proceso de envejecimiento fisiolgico o nor-
venating action of mitosis, the number of functional mitochondria in
mal, en modelos de metazoo tan diversos como Drosophila y el
these fixed postmitotic cells is reduced. The resulting loss of bioe-
ratn, apoyan el concepto de que una explicacin lgica de este
nergetic competence and physiological performance is involved in
proceso (desde los puntos de vista de la biologa celular, la gen-
the senescence and death of the individual members of the meta-
tica, la bioenergtica y la evolucin) se podra obtener integrando
zoan species, whose genes, housed in a series of disposable so-
varias teoras clsicas con conceptos ms recientes. As, el enveje-
mas, have an unlimited survival in their normal habitat due to se-
cimiento estara ligado a la aparicin en la biosfera de las clulas
xual reproduction.
somticas diferenciadas terminalmente, entre las que se encuen-
tran la mayora de las neuronas. Estas clulas fijas posmitticas,
Key words
por su alto consumo de oxgeno, consiguiente estrs oxidativo y fal-
Theories. Mitochondrial theory. Free radicals. Oxidative stress. Ge-
ta de regeneracin integral a travs de la mitosis, experimentan un
nes of aging.
descenso en el nmero de mitocondrias funcionales. La prdida de
capacidad bioenergtica resultante y el descenso del rendimiento
fisiolgico estn implicados en el envejecimiento y muerte de los
miembros de cada especie, cuyos genes, alojados en una sucesin
de somas desechables, sobreviven ilimitadamente en el hbitat INTRODUCCIN
normal de la especie gracias a la reproduccin sexual.
Entre los numerosos datos que apoyan el concepto de
Palabras clave que, efectivamente, las mitocondrias tienen un papel cla-
Teoras. Teora mitocondrial. Radicales libres. Estrs oxidativo. Ge- ve en el envejecimiento celular figuran los resultados ob-
nes del envejecimiento. tenidos recientemente en dos especies de animales
transgnicos. En efecto, segn Fridell et al1, Drosophila
adultas que expresan la protena humana hUCP2 (cau-
sante de uncoupling mitocondrial en su sistema nervio-
Integration of theories of ageing (part II) so, con el consiguiente descenso en la produccin de
ROS) muestran un aumento de su longevidad con respec-
ABSTRACT to a las moscas control. Por otra parte, Schriner et al2 han
conseguido aumentar la longevidad media y mxima de
Many current hypotheses propose a direct association between
ratones transgnicos que muestran altos valores de acti-
aging, senescence-causing genetic programs, the telomere loss that
accompanies each cell division and apoptotic cell death. Although
vidad de la catalasa humana en sus mitocondrias, mien-
all these processes and mechanisms are probably involved in age- tras que los efectos en la longevidad no son tan marcados
cuando el aumento de catalasa tiene lugar en el ncleo o
los peroxisomas.

Correspondencia: Dr. J. Miquel. Concepto integrador del envejecimiento


Departamento de Biotecnologa. Universidad de Alicante.
a los principales niveles de organizacin biolgica
Marqus de Campo, 66. 03700 Denia. Alicante. Espaa.
Correo electrnico: kiri_miquel@yahoo.com
Segn Dobzhanski3: Algunos cientficos se aferran a la
Recibido el 22-06-05; aceptado el 30-09-05. fe reduccionista de que la manera de saberlo todo es con-

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Miquel J. INTEGRACIN DE TEORAS DEL ENVEJECIMIENTO (PARTE II)

TABLA 1. Efectos del envejecimiento a varios niveles de organizacin biolgica

Nivel Desorganizacin

ADN Prdida, mutacin o inactivacin del genoma de las mitocondrias a causa de la reaccin con los
radicales libres de oxgeno que se forman en la cadena respiratoria de la membrana
mitocondrial interna, con el resultante fallo de regeneracin organular
Orgnulos subcelulares Alteraciones de los otros orgnulos como efecto secundario de las lesiones oxidativas de las
mitocondrias y consiguiente descenso de la sntesis de ATP y del ciclo metablico de protenas
Clulas Alteraciones atrficas en las clulas fijas posmitticas y otros cambios degenerativos en las
clulas diferenciadas
Sistemas fisiolgicos Descenso del rendimiento funcional
Organismos Disminucin de la resistencia al estrs y capacidad de supervivencia incluso en un hbitat ptimo
Poblaciones Aumento de las diferencias interindividuales

Modificada de Miquel18.

centrarse en la investigacin del nivel (de organizacin)


ms bajo, al que consecuentemente se llama el nivel fun- Protenas
Radicales Sntesis
damental. Una estrategia ms juiciosa y acertada de in- de la membrana
libres de protenas
interna
vestigacin cientfica es llegar a comprender los fenme-
nos () a todos los niveles de organizacin. As, como ya
hemos indicado, la aplicacin de la metodologa del an-
lisis de sistemas4,5 puede ser til para estudiar las relacio- ADN Funcin
Perxidos ATP
nes de causa/efecto en los cambios que tienen lugar al mitocondrial fisiolgica
envejecer en los diversos niveles de organizacin biolgi-
ca (tabla 1), y as ayudar a integrar varias teoras comple-
mentarias que incluyen las ms recientes, as como las
mencionadas en la tabla 1 de la parte I de esta revisin. Regeneracin Resistencia
Malonaldehido
En la figura 1 se expone los dos conceptos clave de nues- mitocondrial al estrs
tra teora integradora, es decir, el agente agresor es el es-
trs oxidativo intramitocondrial y la principal diana de la
agresin es el cido desoxirribonucleico (ADN) mitocon- Figura 1. Este esquema propuesto por nuestro laboratorio (que
incluye diversos mecanismos de senescencia ligados en una cadena de
drial, con la consiguiente prdida de mitocondrias funcio- causas y efectos) es compatible con las teoras de los radicales libres,
nales y rendimiento bioenergtico y fisiolgico a los nive- diferenciacin celular, desgaste y rate-of-living, as como con
les celular y fisiolgico. nuestra teora mitocondrial del envejecimiento de las clulas
diferenciadas y la teora del soma desechable. Modificado de
Miquel y Fleming17. ADN: cido desoxirribonucleico; ATP:
De acuerdo con lo anterior, los datos de numerosos es- adenosintrifosfato.
tudios experimentales apoyan la teora del rate-of-living
de Pearl6, que define el proceso de envejecimiento como
desgaste causado por el trabajo fisiolgico, as como
las teoras de Harman7 y Gerschman8, que asocian el en- de la especie mediante la reproduccin (Kirkwood12). Y a
vejecimiento con la accin de los radicales libres forma- los niveles subcelular y gentico, la teora mitocondrial del
dos en el metabolismo y con la toxicidad residual del ox- laboratorio del presente autor (Miquel et al13) puede con-
geno, respectivamente. Otras piezas clave, a nivel tribuir a una integracin ms completa de las teoras del
celular, de nuestra integracin son el concepto de Weiss- envejecimiento y sealar la importancia del genoma mito-
mann9, que explica la prdida de la supervivencia ilimita- condrial de las clulas diferenciadas como el probable
da de los metazoos como el resultado de la divisin del taln de Aquiles del organismo multicelular.
trabajo entre las clulas inmortales de los epitelios ger-
minales y las clulas somticas destinadas a envejecer, Evolucin biolgica y origen del envejecimiento
as como la afirmacin de Minot10 de que el envejeci-
miento es el precio pagado por la diferenciacin celular. En cuanto a la cuestin gerontolgica clave, o sea las
Estos conceptos tambin son compatibles con la teora causas de la aparicin del proceso de envejecimiento en
del soma desechable de Kirkwood y Holliday11, segn la la biosfera, este proceso probablemente deriva de una l-
cual la longevidad de las distintas especies animales de- nea de evolucin biolgica que llev a un predominio de
pende de un equilibrio entre su capacidad reproductora y la sntesis de adenosintrifosfato (ATP) mediante la va ae-
la eficacia de sus mecanismos de mantenimiento y repa- robia, a expensas del ms primitivo (y menos eficiente)
racin de las clulas diferenciadas del soma, destinadas a metabolismo anaerobio. En una primera etapa de la evo-
desecharse una vez se ha asegurado la supervivencia lucin, en la que haba abundante materia orgnica en la

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Miquel J. INTEGRACIN DE TEORAS DEL ENVEJECIMIENTO (PARTE II)

Tierra y la atmsfera contena poco oxgeno, la gluclisis incompatible con la supervivencia de la especie. El gran
anaerobia bastaba para mantener la vida primitiva de las nmero de especies de metazoos que existe prueba que
procariotas. Sin embargo, posteriormente los organismos la estrategia evolucionista que lleva al envejecimiento es
tuvieron que hacer frente a una disminucin en las fuentes adecuada, pues el desgaste de los tejidos especializados,
orgnicas de energa y a un aumento simultneo del con- aunque incompatible con la supervivencia del soma de-
tenido atmosfrico de oxgeno. Esto condujo a la apari- sechable15,16, suele ocurrir cuando la supervivencia de la
cin del metabolismo aerobio y de clulas dotadas de mi- especie se ha asegurado mediante la reproduccin se-
tocondrias, con un gran aumento en la produccin de xual.
ATP. Sin embargo, un alto consumo de oxgeno es incom-
patible con una mitosis normal y por ello los organismos
multicelulares deben mantener su respiracin mitocon- BIBLIOGRAFA
drial en valores relativamente bajos en sus lneas germi-
nales. As se preserva su capacidad mittica y disminuye 1. Fridell YW, Snchez-Blanco A, Silvia BA, Helfand SL. Targeted expression
el riesgo de alteraciones en la informacin gentica, cuya of the human uncoupling protein 2 (hUCP2) to adult neurons extends life
span in the fly. Cell Metabolism. 2005;1:45-152.
integridad es esencial para la reproduccin de la especie.
2. Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, Treuting P, Ogburn CE, Emond M, et
Por el contrario, las altas cuotas de sntesis de ATP (y res- al. Extension of murine lifespan by overexpression of catalase targeted to
piracin mitocondrial) que requieren las clulas somticas mitochondria. Science. 2005;308:1909-11.
para realizar su trabajo fisiolgico especializado las lleva a 3. Dobzhanski T. Introduction. Proc Natl Acad Sci USA. 1964;51:907-11.
su desorganizacin y envejecimiento a causa del estrs 4. Miquel J, Economos AC, Johnson JE Jr. A systems analysis-thermodynamic
view of cellular and organismic aging. En: Johnson JE Jr, editor. Aging and
oxidativo mitocondrial. Segn ya se ha comentado (Mi- cell structure. Vol 2. New York: Plenum Press; 1984. p. 247-80.
quel14), el envejecimiento mitocondrial no supone un fallo 5. Miller JG. Living systems. New York: Mc Graw-Hill; 1978.
de la evolucin biolgica. Ciertamente, la evolucin po- 6. Pearl R. The rate of living. London: University of London Press; 1928. p. 50.
dra haber suministrado mecanismos antioxidantes capa- 7. Harman D. A theory based on free radical and radiation chemistry. J Ge-
rontol. 1956;11:298-300.
ces de proteger al 100% contra la desorganizacin, que
8. Gerschman R. Mans dependence on the earthly atmosphere. En: Schaef-
es el efecto secundario de los altos valores de sntesis fer KS, editor. Proc 1st Symp Submarine and Space Medicine. MacMillan:
de ATP y correspondiente consumo de oxgeno que re- New York; 1962. p. 475.
quieren las clulas diferenciadas. En teora, estas clulas 9. Weissman A. Essays upon heredity and kindred biological problems. Lon-
podran regenerar sus poblaciones mitocondriales me- don-New York: Oxford University Press-Clarendon; 1891.
10. Minot CS. The problem of age, growth and age. Pop Sci Monthly.
diante una mayor replicacin de las mitocondrias supervi- 1907;71:509-27.
vientes para compensar la prdida de mitocondrias fun- 11. Kirkwood TBL, Holliday R. The evolution of aging and longevity. Proc R Soc
cionales causadas por las ROS. Pero conviene recordar London. 1979;(Ser B)205:531-46.
que las clulas diferenciadas tienen que distribuir la limi- 12. Kirkwood TBL. Editorial: asymmetry and the origins of ageing. Mech
Ageing Dev. 2005;126:533-4.
tada cantidad de ATP que obtienen en las mitocondrias
13. Miquel J, Economos AC, Fleming J, Johnson JE Jr. Mitochondrial role in cell
entre el mantenimiento de las propias clulas (incluidas aging. Exp Gerontol. 1980;15:575-91.
sus mitocondrias) y las funciones que estas clulas reali- 14. Miquel J. An integrated theory of aging as the result of mitochondrial DNA
zan en apoyo del organismo del que forman parte. Por mutation in differentiated cells. Arch Gerontol Geriatr. 1991;12:99-117.
ello, para que una clula diferenciada, como la neurona, 15. Meites J, Goya R, Takahashi S. Why the endocrine system is important in
aging processes. Exp Gerontol. 1987;22:1-15.
pudiera desviar ms energa para reparar y mantener in- 16. Trimmer EJ. Rejuvenecimiento. Barcelona: Plaza&Jans, S.A.; 1972. p.
tacta su dotacin de mitocondrias, tendra que sustraer 129-53.
parte del ATP que se destina al apoyo de las funciones es- 17. Miquel J, Fleming JE. Theoretical and experimental support for an oxygen
pecializadas que son esenciales para mantener al orga- radical-mitochondrial damage hypothesis of cell aging. En: Johnson JE Jr,
Harman D, Walford R, Miquel J, editores. Free radicals, aging and dege-
nismo en un estado de mxima capacidad funcional. Esto
nerative diseases. New York: Alan R Liss; 1986. p. 51-74.
llevara a una menor resistencia del organismo contra el 18. Miquel J. Envejecimiento celular y molecular: teoras del envejecimiento.
estrs del hbitat (incluido el estrs oxidativo) y a un des- En: Guilln Lera F, Ruiprez Cantera I, editores. Manual de geriatra. 3.a
censo de la capacidad reproductora, e incluso podra ser ed. Barcelona: Salvat Editores; 2002. p. 29-42.

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