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Etiopatogenia del dengue

Agente etiolgico: El virus del dengue es un arbovirus ARN que posee tres
genes estructurales (gen E, PrM y gen C) y son pertenecientes al gnero
Flavivirus, de la familia Flaviviridae. Hay cuatro serotipos identificados, siendo
nombrados del 1 al 4. Todas comparten analogas estructurales y patognicas, por
lo que cualquiera puede producir las formas graves de la enfermedad, aunque los
serotipos 2 y 3 han estado asociados a la mayor cantidad de casos graves y
fallecidos.
Son virus constituidos por partculas esfricas de 40 a 50 nm de dimetro que
constan de las protenas estructurales de la envoltura (E), membrana (M) y
cpside (C), as como un genoma de cido ribonucleico (ARN), Tambin tienen
otras protenas no estructurales (NS): NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y
NS5-3.
La transmisin es a travs de un vector, la hembra de mosquito Aedes aegypti,
una especie hematfaga diurna que tiene predileccin por el medio urbano y tiene
un radio de vuelo relativamente restringido a las viviendas y espacios
circundantes. Cuando una hembra de Aedes aegypti pica a un enfermo de Dengue
durante su periodo febril (durante la viremia) ingiere sangre con virus, los cuales
se van a replicar en el aparato digestivo de la mosquita.
Al cabo de una semana los virus han migrado a sus glndulas salivales y se
vuelve infecciosa para toda su vida (de unos dos meses). Cuando ella pica a una
persona sana, inyecta su saliva infectada y los virus van a circular por la sangre y
se van a alojar principalmente en los macrfagos.
Patogenia: entre la inoculacin del virus por la hembra del Aedes y la aparicin de
los sntomas hay un lapso de 3 a 14 das, en promedio 7 das. Es el perodo de
incubacin de la enfermedad. Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre del
receptor, es captado slo por el 0.01 al 1% de los macrfagos, mientras que en
presencia de anticuerpos antivirus Dengue no neutralizantes el 100% de los
macrfagos fagocitan al virus.
Este proceso es conocido como multiplicacin o reforzamiento dependiente de
anticuerpos, que se presenta en otras infecciones virales y da por resultado una
enfermedad ms grave. Otra hiptesis asume que los virus como el Dengue tienen
variaciones genticas que le confieren mayor capacidad de invasin y de
replicacin. Ambas hiptesis son compatibles, ya que ambas situaciones se
observan durante las epidemias.
Patologa: Cuando el virus es introducido en la piel, la primera clula diana es la
dendrtica presente en la epidermis, principalmente las clulas de Langerhans, que
se activan y presentan el virus al linfocito T. De igual manera, los virus que
invadieron la sangre son identificados por los monocitos y clulas endoteliales,
que tambin cumplen la funcin presentadora. Los primeros linfocitos en activarse
son los CD4 y posteriormente los CD8, con liberacin de citoquinas. La respuesta
inmunolgica del husped puede ser protectora (y conducir a la curacin) o
patognica expresada por una disregulacin que se caracteriza por una
produccin excesiva de citoquinas, as como cambio de la respuesta tipo TH1 a
TH2 e inversin del ndice CD4 / CD8.
El derrame excesivo de citoquinas produce un aumento de la permeabilidad
vascular que se traduce en una extravasacin de plasma, que es la alteracin
fisiopatolgica fundamental del dengue, mediante la cual se escapa agua y
protenas hacia el espacio extravascular y se produce la hemoconcentracin y
choque hipovolmico, en ocasiones.
La infeccin viral induce apoptosis de linfocitos T en los primeros das de la
infeccin que de acuerdo a su intensidad puede influir favorablemente en la
desaparicin del virus o puede provocar la lisis de grandes cantidades de esas
clulas y disminuir transitoriamente la competencia inmunolgica del paciente, as
como provocar daos en otras clulas y tejidos del husped, tales como los
endotelios, hepatocitos, miocardiocitos, neuronas, clulas tubulares renales, y
otras, lo cual podra explicar la afectacin de muchos rganos durante esta
infeccin. La trombocitopenia se produce por destruccin de plaquetas en sangre
perifrica por un mecanismo inmunomediado. Los sangramientos durante el
dengue no estn en relacin directa con la intensidad de la trombocitopenia, pues
se producen por un conjunto de factores.
Los principales mecanismos fisiopatolgicos del dengue hemorrgico son:
Formacin de anticuerpos antivricos desprovistos de un papel protector: inducida
por la invasin previa de un serotipo heterlogo del virus del dengue, pero a pesar
de esto, se unen a la superficie del virin y tras su interaccin, el receptor Fc
(glicoprotena que se encuentra en la superficie de algunas clulas que
contribuyen a la funcin protectora del sistema inmunolgico como los
macrfagos, neutrfilos, mastocitos, clulas naturales asesinas e inducen a la
fagocitosis o citotoxidad de los patgenos), dirigen a los virus del dengue hacia las
clulas blanco, originando una infeccin potenciada.
Dao celular: por accin directa del virus, induce apoptosis, necrosis y que puede
afectar clulas como el hepatocito, clulas endoteliales y las neuronas. En el
endotelio en especial, el dao si es que puede observarse, no es proporcional con
la salida de lquido a un tercer espacio.
Accin de anticuerpos contra protenas no estructurales del virus del dengue: da
como resultado una reaccin cruzada contra protenas de la coagulacin como el
fibringeno y protenas de las clulas endoteliales. Hay tambin activacin del
complemento con liberacin de anafilotoxinas y aumento de la permeabilidad
vascular.
Lisis celular: por la activacin de linfocitos T citotxicos.
Accin de citocinas: las citocinas como el factor de necrosis tumoral, interfern
gamma e interleucina I, liberadas por monocitos y linfocitos T provocan alteracin
en la permeabilidad vascular que desemboca en extravasacin de lquido,
generando hipovolemia, estado de shock y edema pulmonar no cardiognico. De
hecho se ha demostrado que los altos niveles de estos mediadores son
directamente proporcionales a la severidad del cuadro clnico.
Proliferacin policlonal de las clulas B: es inducida por la infeccin del virus del
dengue y conduce a una produccin de IgM. Se ha detectado que existe una
reaccin cruzada entre los antgenos virales y molculas plaquetarias, estos
anticuerpos producen lisis e inhibicin en la agregacin de las mismas. La
induccin de la lisis plaquetaria explica, al menos en parte, la trombocitopenia de
la fase aguda que es principalmente causada por la activacin del complemento
En resumen, es probable que exista una reaccin anormal de la inmunidad, lo que
produce una respuesta alterada de los anticuerpos ante los elevados niveles de
viremia y antgenos circulantes y con ello la exacerbacin de la produccin de
citocinas, activacin de linfocitos T y alteracin en la eliminacin de cuerpos
apoptticos. La induccin de la permeabilidad vascular y del choque depende de
muchos factores:
a) Aparicin de anticuerpos potenciadores no neutralizantes. En los lactantes
menores de nueve meses pueden encontrarse anticuerpos maternos que
atravesaron la placenta o en los individuos mayores puede haber anticuerpos que
se formaron al producirse con anterioridad; una infeccin heterloga del dengue.
La reaccin de las clulas T tambin est ntimamente involucrada.
b) Edad. La predisposicin a la fiebre del dengue hemorrgico y el sndrome de
shock por dengue desciende en forma considerable pasados los 12 aos de edad.
c) Sexo. Las mujeres enferman con ms frecuencia que los varones.
d) Raza. Los sujetos de raza caucsica se ven afectados ms a menudo que los
de raza negra.
e) Secuencia de la infeccin. Por ejemplo, el serotipo 1 seguido del serotipo 2 es
ms peligroso que el serotipo 4 seguido del serotipo 2.
f) Serotipo infectante. El serotipo 2 parece ser ms peligroso que los dems
serotipos. Adems, existe una variacin considerable entre las cepas de un
determinado serotipo, siendo las cepas del serotipo 2 del sudeste de Asia las que
tienen ms posibilidades de causar la fiebre del dengue hemorrgico y el sndrome
de shock por dengue.
Aunque el blanco favorito del virus Dengue son los monocitos, el virus se ha
encontrado en clulas endoteliales, encfalo, miocardio, hgado, intestino, bazo y
piel aunque otras clulas son potenciales hospederos del virus: los linfocitos T, las
clulas dendrticas, las clulas epiteliales y los fibroblastos.
Se han detectado que protenas de la membrana de los monocitos, con un peso
molecular de 27, 45, 67 y 87 kDa, son posibles receptores de DEN-2 adems de
los receptores de la fraccin cristalizable (Fc). En la mayora de los rganos se
observan petequias difusas, y efusiones serosas en pericardio, cavidad pleural y
peritoneo. En hgado hay necrosis medio-zonal similar a las lesiones producidas
por el virus de la fiebre amarilla. En encfalo hay edema y lesiones hemorrgicas,
pero no lesiones de encefalitis. No obstante, se ha aislado virus DEN-4 en
encfalo. La miocarditis usualmente se detecta por exmenes de gabinete
Las alteraciones hepticas en el dengue son producto de la replicacin del virus
en la clulas de Kupffer (son parte del sistema mononuclear fagoctico en el
hgado) producindose apoptosis y necrosis la cual puede ser fulminante y cuyos
niveles de severidad se detallarn ms adelante en esta revisin.
Las manifestaciones neurolgicas tienden a ser benignas y autolimitadas con
recuperacin rpida, excepto la encefalitis que puede ser letal. Se presentan entre
el 1 al 5% de los casos, aparecen en cualquier momento de la evolucin de la
enfermedad y pueden ser: cefalea, trastornos de conciencia pasajeros, vrtigo,
alucinaciones, convulsiones febriles, encefalopatas, encefalitis, meningismo,
Guillain-Barr, mielitis transversa, neuritis ptica, encefalomielitis aguda
diseminada, dolores neurticos, ataxia post-dengue, psicosis, depresin y amnesia.
Los serotipos 2 y 3 son los que ms afectan el sistema nervioso central (SNC), en
especial el serotipo 3. La encefalopata puede ser secundaria a shock, falla
heptica, falla renal e hiponatremia. En estos pacientes hay edema cerebral,
microhemorragias o franca hemorragia focal. En casos de encefalitis el virus del
dengue infecta macrfagos y a travs de ellos penetra la barrera hematoenceflica
afectando directamente al SNC. El cuadro clnico se caracteriza por: fiebre,
alteracin de conciencia por ms de 24 horas, vmito, cefalea, convulsiones,
signos menngeos, papiledema y parlisis facial. Este cuadro, si se presenta es
frecuente en la fase virmica.
Las manifestaciones pulmonares se caracterizan por episodios de disnea
asociados a la presencia de sangrado a nivel pulmonar el cual caractersticamente
tiende a ser bilateral, produciendo acidosis respiratoria y manifestaciones
relacionadas con la hipoxia. Dicho cuadro est fuertemente asociado a la
trombocitopenia (plaquetas menores a 100,000/microlitro)
Referencias:
Durn C, Lanza T, Plata J. Fisiopatologa y diagnstico del dengue. Rev Med
Hondur 2010; 78(3):113-168.
Pizarro D. Dengue, Dengue hemorrgico. Acta peditr costarric. 2009; 21(1): 8-17