Les diterpnes

I - Gnralits:
1 - Dfinition:

Les diterpnes forment un vaste ensemble de composs en C20 issus du

mtabolisme du 2E, 6E, 10E-granyl-granylpyrophosphate (GGPP).

2 - Etat naturel et rpartition:

Les diterpnes sont prsents chez:

Certains insectes et divers organismes marins.

Mais ils sont surtout rpandus chez les vgtaux.

Si certains sont universels (cas des gibbrellines), dautres ont une distribution
plus restreinte:

Particulirement abondants chez :

Les Lamiales et les Astrales.

Prsents galement chez: les Gentianales, les Graniales et les Fabales.

3 - Structure chimique et biognse :

La structure des diterpnes est trs variable et lie leur biognse.

Ils sont donc classs en fonction de celle-ci.

Les diterpnes peuvent tre acycliques ou cycliques.

3-1-Les diterpnes acycliques:

*Ce ne sont pas les plus frquents.

Ils peuvent tre linaires :

Ex: le capsianoside

ou comporter un cycle lactonique :

Ex: le zoapatanol

3-2-Les diterpnes cycliques:

Il existe 2 modes de cyclisation du GGPP (=prcurseur):

3-2-1-Cyclisation par htrolyse du rsidu pyrophosphate:

Cette cyclisation est induite par:

1-le dpart du groupe pyrophosphate,

2-la formation dun carbocation,

3-lalkylation dune double liaison par celui-ci (le plus souvent terminale).

Ce qui conduit la formation dun macrocycle polyinsatur et trs ractif.

Ce macrocycle donne:

Soit par stabilisation les squelettes Cembranes .

Prsents dans lexsudat gommeux des feuilles du Tabac.

Soit par substitution nuclophile intra-molculaire, des squelettes

polycycliques de type Taxanes .

3-2-2-Cyclisation par protonation:

Cest une cyclisation acido-catalyse.

Cette cyclisation conduit 2 sries nantiomres (dffrente par les

configurations opposes des carbones (C-5, C-9 et C-10).

Ex: Labdanes et ent-Labdanes (ent=nantiomre)

Les ditrpnes cycliss, prsentent une grande diversit structurale, en raison de

la grande ractivit des cations intermdiaires.

Ils peuvent tre: bicycliques, tricycliques ou ttracycliques.

4 - Proprits pharmacologiques, emploi et toxicit:

Lintrt thrapeutique des diterpnes est limit.

Si lon met part les diterpnes tricycliques (=antimitotiques) des ifs et leurs
drivs rcemment commercialiss, aucun diterpne pur nest lheure actuelle
produit par lindustrie pharmaceutique.

Cependant les diterpnes ne sont pas dpourvus de potentialits thrapeutiques,

on note des proprits:

Antihypertensives (la forskoline du Plectranthus barbatus; Lamiaceae).

Antirtrovirales (Prostratine dHomalanthus nutans; Euphorbiaceae).

Antitumorales des diterpnes ttracycliques (oridonine des

Isodon=Rabdosia, Lamiaceae).

Anti-inflammatoires et analgsiques de structures isoles dorganismes

marins et des Lamiaceae.
 Anti-oxydantes des diterpnes phnoliques de certaines Lamiaceae
(Romarin et sauge).

Edulcorantes du stvioside de lherbe sucre (Stvia) du Paraguay.

Hallucinognes marques de la salvinorine A, diterpne actif de

Salvia divinorum; (Lamiaceae), dont les feuilles fraiches sont mastiques
(ou fumes) par les Indiens au Mexique.

Galactagogues et apaisantes des crampes menstruelles des acides di-

terpniques (kaurnoique, grandiflor nique des Aspilia; Asteraceae).

* Toxicit :

Plusieurs diterpnes sont des toxiques violents.

Les espces qui les laborent constituent un danger pour lhomme et les
animaux domestiques:

Cest le cas des Thymelaeaceae; Euphorbiaceae et Ericaceae esters de phorbol

et composs apparents

Cest aussi celui des Asteraceae carboxyatractyloside comme le chardon

glu, Atractylis gummifera L.

II - Drogue diterpnes:

Les drogues tudies sont:

Les ifs

La stvia
Ifs; Taxus spp. (Taxaceae)

*Les 8 espces du genre Taxus unique de la famille des Taxaceae sont toutes
localises dans lhmisphre nord.

Lespce europenne est lif baies, T. baccata L: grand arbre dioque.

Hors dEurope, on rencontre surtout:

T. Brevifolia et T. canadensis (=ifs de Canada) en Amrique du Nord.

En Asie, lif du Japon, T. cuspidata (=if de lHimalaya) et T.wallichiana

*Ces espces peuvent shybrider et donner des hybrides.

La plante:

-Arbres caractrises par des feuilles en aiguilles aplaties et molles,

subdistiques (=disposes presque dans le mme. plan), portant la face infrieur
deux bandelettes de stomates vert-jauntre.

-Fruit: provenant de lovule fcond entour dun arille rouge. Charnu

maturit.

La drogue:

Constitue/ les feuilles et les troncs darbres schs.

PA: diterpnes tricycliques noyau taxane: taxusine, taxagufine, baccatine III

et drivs, taxine (=un mlange complexe. de taxines A et B et de leurs drivs),
taxol (amide), cphalomannine, taxicines et drivs.

*Ces taxodes sont issus de la cyclisation enzymo-catalyse du GGPP /une

cyclase (=enzyme).

Proprits pharmacologiques et emploi:

Les ifs, dont la toxicit pour lhomme et les animaux domestiques est connue
depuis la plus haute Antiquit, sont depuis peu dannes, au premier plan de
lactualit mdicale.

Ils fournissent aux cliniciens 2 molcules diterpniques antitumorales :

Le paclitaxel et le doctaxel.
* Source de paclitaxel:

Le paclitaxel (DCI), commercialis sous le nom de Taxol:

Isol des corces de tronc de T.brevifolia

(3kg dcorces 300mg de taxol)

Ou obtenu par hmisynthse partir de la 10- dsactylbaccatine III (diterpne

prsent en quantit importante dans les feuilles de lif dEurope et dautres).

*Le doctaxel (DCI), commercialis sous le nom de Taxotre

Analogue structural de paclitaxel obtenu/hmisynthse partir de la 10-

dsactylbaccatin III.

Mode daction:

Ce sont des poisons du fuseau mitotique=antimitotiques (ils bloquent la mitose

et empchent les cellules de se diviser).

-Leur mode daction est trs particulier:

Ils permettent lassemblage des dimres de tubuline en microtubules cellulaires

(association de 13 dimres) quils stabilisent en inhibant leur dpolymrisation.

Donc un certain nombre de fonctions cellulaires vitales sont perturbes :

la mitose

la maintenance de la morphologie cellulaire

le changement de forme

la formation de neurones

Do les diverses indications de ces molcules dans le traitement des cancers.

* Indications:

Paclitaxel (Taxol) :

Utilis souvent en association dautres molcules dans les chimiothrapies des:

-Carcinomes de lovaire.

-Carcinomes du sein.

Posologie: 135 175 mg/m en perfusion toutes les 3 semaines (aprs

prmdication approprie).

* toxicit importante: neutropnie, neuropathies priphriques, troubles cardio-

vasculaires.

Doctaxel (Taxotre) :

Utilis en monothrapie pour le traitement:

-Cancer du sein diffrents stades.

-Cancer du poumon et de la prostate.

Posologie: 100 mg/ m, en perfusion tt les 3 semaines (aprs une prmdication

approprie).

* toxicit importante: neutropnie svre, ractions dhypersensibilit, ractions

cutanes.
Stvia ou herbe sucre du Paraguay; Stevia rebaudiana Bertoni
(Asteraceae)

* Originaire des zones daltitude du Brsil et du Paraguay.

La plante:

-Herbe vivace.

-Feuilles oblongues et crneles, saveur sucre.

*Culture:

Cette plante a t introduite et est cultive dans de nombreuses rgions dans le

monde, en particulier en Asie (Japon, Core, Taiwan).

Composition chimique:

Les feuilles renferment des htrosides diterpniques de la srie des

labdanes , forms partir dun alcool ent-kaurnique: le stviol.

Le stvioside*, les rbaudiosides et le dulcoside.

* Le stvioside reprsente jusqu 10% de la masse de la feuille.

-Il est extrait/leau, puis rextrait par le butanol et, gnralement purifi par
filtration sur charbon et cristallisation.

Proprits:

Le stvioside possde un pouvoir sucrant (environ 200 fois plus lev que celui
du saccharose)

* Il est dpourvu de toxicit.

Emploi:

Le stvioside est utilis comme dulcorant.

Planches
-Exemples de structures diterpniques-
-Biosynthse des Taxodes par cyclisation enzymo-catalyse-

-Mode daction des Taxodes -