FARMACOCINETICA.

Paso de frmacos
a travs de membranas biolgicas.
Absorcin de frmacos.

Dr. Pedro Guerra Lpez

 Objetivos de conocimiento de esta
leccin

. Conocer el inters conceptual y clnico de la farmacocintica en

general en cuanto al manejo de medicamentos.

- Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorcin,

distribucin, metabolismo y eliminacin de medicamentos

- Conocer los factores de los que depende el paso de frmacos a

trav s de membranas
e ionizaci biolgicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad
n de frmacos.

Entender
-corporales y saber de
y atrapamiento que dependen los conceptos compartimentos
inico.

- Conocer las diferentes vas de administracin de medicamentos.

- Conocer los factores que influyen el las diferentes vas de

administracin de medicamentos.
 Porqu la farmacocintica de un
medicamento es importante

La accin de cualquier frmaco requiere que haya una

concentracin adecuada de ste en el medio que baa el
rgano diana, para la mayora de los frmacos el efecto se
relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en
la concentracin en el tejido diana.
 DOSIS
FARMACOCINTICA MODELO DE
UNIN PK/PD

ABSORCIN

CONCENTRACIN Eliminacin
Distribucin
PLASMTICA

CONCENTRACIN
EN BIOFASE

FARMACODINAMIA C
 Farmacocintica: definicin

En trminos muy simplistas es lo que el organismo hace

sobre el frmaco, (Dosis-Concentracin). En contraposicin
con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el
organismo (Concentracin-Efecto).
Es el estudio especializado en las relaciones matemticas
entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones
plasmticas alcanzadas.
Los procesos farmacocinticos

Liberacin.

Absorcin.

Distribucin.

Metabolismo.

Eliminacin.
 Farmacocintica
Lugar de Reservorios
accin tisulares
receptores
Unido Libre Unido Libre

Circulacin
Sistemica

Absorcin Frmaco Libre Eliminacin

Frmaco Unido Metabolitos

Biotransformacin
El Curso temporal de los niveles
plasmticos de un frmaco
La Farmacocintica , un proceso integral y dinmico.
Procesos farmacocinticos. Definiciones.

Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de

administracin hasta la circulacin sangunea.

Distribucin: Proceso por el que un frmaco difunde o es

transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
clulas corporales.

Metabolismo: Conversin qumica o transformacin, de frmacos o

sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar.

Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no

cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Los procesos farmacocinticos. Esquema LADME
Marco de la farmacocintica como una
disciplina.

Farmacocintica descriptiva: Se estudian aqu los procesos

que determinan los movimientos del frmaco en el
organismo. Sus aspectos fisiopatolgicos y aquellos
aspectos de relevancia clnica.
Farmacocintica cuantitativa: Se estudian y cuantifican las
variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que
nos permite definir caractersticas individuales de los
medicamentos que resultan en caractersticas de uso clnico,
es decir, las pautas de utilizacin teraputica (dosis, va de
administracin, intervalo de dosificacin...)
Absorcin. Definicin.

Movimiento de un frmaco desde el sitio de

administracin hasta la circulacin sangunea.
Importante

La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin

de frmacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.
Los frmacos generalmente pasan a traves de las
celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera
que la membrana celular es la barrera
Absorcin. Paso de frmacos a travs de
membranas

D Mediada por e
P P
active passive a

ATP

ADP-Pi
Paso de frmacos a travs de membranas.
Transporte mediado por un transportador

Factores determinantes: energa

difusin facilitada- a favor de gradiente
transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)
Transportador neutro de aminocidos (LNAA)

levodopa, baclofen, alfametildopa...

Transportador de oligopeptidos (Pept-1)

captopril, otros IECAs y amino betalctamicos

Transportador de cidos monocarboxlicos

pravastatina, cido aminosaliclico

Paso de frmacos a travs de membranas.
Difusin pasiva no-inica

Factores determinantes
tamao (peso molecular)
rea de absorcin
liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin lpido/agua
ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de Henderson- Hasselbalch
concepto de pH y pK.
Concepto de atrapamiento inico
 Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)

50
580

40

52
30

20

10 1

Siendo iguales el pm y pka las

diferencias en la absorcin se 0
barbital secobarbital tiopental
deben a la liposolubilidad
(pKa 7.8) (pKa 7.9) (pKa 7.6)
Ionizacin

La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y

de carcter cido o bsico dbil.
Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto
Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas
hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
Asi que ionizada = polar = soluble en agua
no-ionizada = menos polar = ms liposoluble

La fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de

disolucin
 +
HA acid base HB
pH
cromolyn sodium (2.0) diazepam (3.3)
2
chlordiazepaxide (4.8)
furosemide (3.9) 4

sulfamethoxazole (6.0) 6 triamterene (6.1)

phenobarbital (7.4) cimetidine (6.8)

7.4
morphine (8.0)
phenytoin (8.3) 8

A
- chlorthalidone (9.4) 10 amantadine (10.1) B
Paso de frmacos a travs de membranas.
Difusin pasiva no-inica

Ecuacin de Henderson y Hasselbalch

Frmaco No ionizado AH
Pka = pH + log --------------------------------------- ACIDOS Pka = pH + log --------------
Frmaco ionizado A-

Frmaco ionizado BH+

Pka = pH + log -------------------------------------- BASES Pka = pH + log ----------------
Frmaco no ionizado B

AH A - + H+ BH + B + H+
Acido dbil Base debil
H+ pH extracelular H+

B BH+
HA A-

HA A- B BH+
pH intracelular

H+ H+

* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Problem: What percentage of phenobarbital (weak acid, pKa = 7.4)
exists in the ionized form in urine at pH 6.4?

pKa - pH = 7.4 - 6.4 = 1 take antilog of 1 to get the ratio

between non-ionized (HA) and ionized (A-)
antilog of 1 = 10 forms of the drug:

if pH = pKa then HA = A-
if pH < pKa, acid form (HA) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (A-) will always predominate

Ratio of HA/A- = 10/1

% ionized = A- / A- + HA X100 = 1 / (1 + 10) X 100 = 9% ionized

Problem: What percentage of cocaine (weak base, pKa =8 .5)
exists in the non-ionized form in the stomach at pH 2.5?

pKa - pH = 8.5 - 2.5 = 6 take antilog of 6 to get the ratio

between ionized (BH+) and non-ionized
antilog of 6 = 1,000,000 (B) formsof the drug:

if pH = pKa then BH+ = B

if pH < pKa, acid form (BH+) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (B) will always predominate

Ratio of BH+/B = 1,000,000/1

% non-ionized = B/ (B + BH+) X100 = 1 X 10-4 % non-ionized

or 0.0001%
Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica.
Concepto de atrapamiento inico.
 naproxen (weak acid, pKa 5.0)

gastric juice plasma

pH 2.0 pH 7.4
HA = 1.0 HA = 1.0
+ +
A- = 0.001 A- = 251

total total
HA + A- = 1.001 HA + A- = 252
morphine (weak base, pKa 8.0)
small intestine plasma
pH 5.3 pH 7.4
HB+ = 501 HB+ = 4
+ +
B = 1.0 B = 1.0

total total
HB+ + B = 502 HB+ + B = 5
Absorcin de frmacos por va
gastrointestinal

De caracter qumico Variables fisiologicas

Motilidad gastrica
acido o base
pH
Grado de ionizacin
rea
polaridad
Flujo esplacnico
Peso molecular
Presencia de comida
liposolubilidad interacciones frmacomedicamentosas
Fenmeno de primer paso
Flora bacteriana
Factores galnicos: preparaciones,
micronizacin, tamao partcula....
El efecto de la comida sobre la absorcin
de frmacos

Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad

total absorbida (biodisponibilidad).

Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para

absorberse bien,
griseofulvina, saquinavir, ....
El efecto de la comida sobre la absorcin
de frmacos

Disminuye Retrasa No cambia Aumenta

AAS Amoxicilina Clorpropamida Carbamazepina

Amoxicilina AAS Diazepam Clorotiazida
Ciprofloxacino* Cimetidina Digoxina Dicumarol
Eritromicina Digoxina Glibenclamida Fenitona
Isoniazida* Eritromicina Metronidazol Griseofulvina
Ketoconazol Furosemida Prednisona Hidralazina
Levodopa Paracetamol Sulfamidas Litio
Rifampicina Potasio Bendroflumetiazida Nitrofurantoina
Teofilina Teofilina Tiouracilo Propoxifeno
Tetraciclina* Valproato Tolbutamida Propranolol
Factores galnicos en la absorcin de frmacos.
Vas de administracin de frmacos.

Oral

Sublingual

Rectal

Tpica

Inhalacin

Inyeccin
subcutnea
intramuscular
intravenosa
intratecal, intraarticular...
Administracin de frmacos por inyeccion

Factores determinantes
Flujo regional
velocidad de administracin (iv)
Factores galnicos (im)
Factores qumicos
Factores individuales: estados patolgicos
Administracin de frmacos por va tpica

Cutnea

Transcutnea

Aerosol nasal

Colirio

Vaginal
Absorcin de frmacos. Farmacocintica
cuantitativa

Parmetros farmacocinticos

Ka- Constante de absorcin

Biodisponibilidad
absoluta
relativa
Biodisponibilidad. Definicin.

Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un frmaco,

administrado en un producto farmacutico, alcanza sin cambios la
circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto.

Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin.

Tres ndices definen biodisponibilidad

Cmax
Tmax
ABC
Biodisponibilidad: clculo de los parmetros

Perfil concentracin-tiempo

140 Cmax
120
100

80
mg/L

60
40
ABC0-t
20 ABCextrap.
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32

Tmax Tiempo (h)

ABC0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el ltimo punto cuantificable.

ABCextrap.: Ct / z.

ABCinf : ABC0-t + ABCextrap.

Cmax y Tmax: datos crudos.

 AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva

AUC oral
Biodisponibilidad = X 100
concentracion plasmatica

AUC injeccin i.v.

AUC
I.v.

AUC
oral

tiempo