Screening de Cromosomopatas Fetales

SCREENING DE CROMOSOMAPATAS
FETALES

1. Introduccin
2. El problema en nuestro medio
3. Epidemiologa y factores de riesgo
4. Conceptos generales en el diagnstico prenatal de cromosomopatas
5. Recursos actuales y valoracin de su efectividad.Marcadores
bioqumicos
6. La ecografa en el cribado de anomalas cromosmicas. Marcadores
ecogrficos
7. Combinacin de marcadores ecogrficos y bioqumicos
8. Recomendaciones para la aplicacin de distintas estrategias en el
cribado prenatal
9. Informacin que se transmite a la gestante
Bibliografa

1. Introduccin

A lo largo de las ultimas dcadas se han realizado relevantes progresos diagnsticos

en Medicina Materno-Fetal. No es infrecuente que las nuevas aportaciones sean
motivo de controversia en distintos aspectos, particularmente los relacionados a su
incorporacin en la prctica clnica. Ello es aun ms cierto cuando se considera su
aplicacin en programas dentro de los sistemas nacionales de salud, sometidos a
escrutinio para valoracin de aplicabilidad y coste-efectividad o eficiencia.

La actual facilidad de acceso electrnico a la informacin cientfica tiene sin duda

enormes ventajas, pero puede ser tambin una fuente de confusin para el profesional
a la hora de interpretar datos no coincidentes de distintas y numerosas publicaciones.
Por otra parte, la posibilidad de acceso a dicha informacin por las mismas pacientes,
o la que con frecuencia se les proporciona de forma incompleta, sesgada o confusa en
los medios de informacin pblicos habituales, exige del profesional contar con
argumentos coherentes para su dilogo con las pacientes.

Las sociedades cientficas intentan facilitar la labor del clnico analizando

peridicamente los aspectos de incorporacin ms reciente o de otros que merezcan
una nueva evaluacin mediante un anlisis de la informacin y experiencia
acumuladas, con frecuencia agobiante, dispersa y no siempre coincidente, para una
valoracin ponderada. La iniciativa sin duda acertada de la SEGO, como sociedad
cientfica, trata de ofrecer documentos de consenso que no tienen otra finalidad que la
de simplificar la actuacin del clnico, unificando criterios de aplicacin de distintas
tecnologas y estrategia en los accesos diagnsticos o teraputicos.

Ello no es tarea fcil y en ningn caso debe interpretarse como una induccin
dogmtica a la actuacin clnica individual, sino trasladar opiniones de consenso
contrastadas en debate por grupos de especialistas, representativos de diversos
centros y reas geogrficas o socio-sanitarias, para la aplicacin de estrategias
diagnsticas y de tecnologas actualmente asequibles de uso comn, aceptando que
el consenso universal en la prctica mdica es probablemente utpico. Hasta qu
punto estos documentos puedan ser utilizados en el mbito jurdico como referentes
legales de buena praxis es un aspecto en el que sin duda la SEGO asume su
responsabilidad.

En el presente documento se analiza uno de los aspectos del diagnstico fetal que
mayor difusin ha alcanzado en los ltimos aos como es la deteccin prenatal precoz
de anomalas cromosmicas.

La trisoma 21 o Sndrome de Down (SD) ha sido el objetivo prioritario, aunque no el

nico, en el diagnstico de anomalas cromosmicas fetales por distintas razones. Es
la aneuploidia ms frecuente en nacidos, causa ms comn de retraso mental severo,
aunque imprevisiblemente variable, y supervivencia postnatal ms prolongada.
Mientras en los ltimos 15 aos los progresos en el screening prenatal han permitido
reducir substancialmente el riesgo de nacimiento de un feto afectado, no existe ningn
mtodo de prevencin primaria.

A pesar del esfuerzo en investigacin epidemiolgica, citogentica y de gentica

molecular, permanecen obscuros los mecanismos por los cuales se producen las
anomalas citogenticas de disyuncin y su expresin fenotpica. No existe tampoco
una explicacin satisfactoria de cmo los genes individuales del cromosoma 21
causan las alteraciones anatmicas, fisiolgicas y funcionales del SD. La reciente
secuenciacin completa del ADN en el cromosoma 21 con slo 225 genes
comparados por ejemplo a los 545 del cromosoma 22 de tamao similar, se ha
sugerido como una posible explicacin a su mayor frecuencia en gestaciones
avanzadas y nacidos respecto a otras trisomas autosmicas puesto que el incremento
del 50% en dosis gentica que aporta una trisoma es probable que sea menos letal in
tero si el nmero de genes en exceso involucrados es menor.

El cribado (screening) de poblaciones para la deteccin de anomalas o enfermedades

consiste en la aplicacin sistemtica de mtodos que permitan seleccionar, de entre
los individuos aparentemente sanos, aquellos con mayor riesgo de padecerlas. No
deben contemplarse por tanto como mtodos diagnsticos sino como seleccin de
aquellos con mayor riesgo.

Para considerar su aplicabilidad como test de screening deben reunirse determinadas

caractersticas establecidas por la OMS entre las que cabe destacar las siguientes:

La enfermedad a detectar debe ser causa de morbilidad y/o mortalidad significativa.

Existencia y acceso a ulteriores facilidades diagnsticas o teraputicas.
La enfermedad debe ser relativamente prevalente en la poblacin.
El test en s debe ser vlido (medir lo que se pretende), aceptable para la poblacin,
de fcil acceso, aplicacin simple y coste proporcional al beneficio obtenido.
Fiabilidad aceptable medida en trminos de sensibilidad y especificidad elevadas.

En los aos 70 se introdujo progresivamente la aplicacin de la amniocentesis de

segundo trimestre para estudio citogentico fetal en las gestantes con riesgo de
aneuploidia fetal relacionado a la edad materna, particularmente para el sndrome de
Down (SD).

Paralelamente a la introduccin de la amniocentesis, la aplicacin de la determinacin

de alfa-fetoprotena (AFP) en suero materno para la deteccin de los defectos abiertos
del tubo neural durante el segundo trimestre llev casualmente al hallazgo de la
disminucin significativa de esta protena en suero materno en presencia de fetos con
SD. Este fue el inicio en la utilizacin de "marcadores" o indicadores bioqumicos en el
cribado de aneuploidias fetales en el segundo trimestre de la gestacin (Fig. 0).

Posteriormente se han descubierto otros indicadores o "marcadores" de aneuploidia

fetal, bioqumicos u observables por imagen mediante ecografa.

El refinamiento progresivo en el clculo del riesgo, combinando varios de estos

marcadores, ha permitido establecer con mayor precisin el riesgo de aneuploidia
fetal, en base del cual pueda ofrecerse la prctica de un procedimiento invasivo para el
diagnstico inequvoco de aneuploidia o, de otro modo, evitar la prctica innecesaria
de buen nmero de procedimientos invasivos no exentos de riesgo de prdida fetal.

En los tests para cribado de anomalas cromosmicas fetales las mediciones se hacen
comnmente en una escala de variable continua y no aparecen primariamente como
"positivos" o "negativos". Por ello deben introducirse puntos de corte (cut-off)
apropiados, a partir de los cuales se optimiza el poder pronstico del test. Se utilizan
comnmente las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) en las que
grficamente se confrontan la sensibilidad (deteccin) y especificidad (falsos positivos)
para cada punto de corte (cut-off), arbitrariamente establecido. La eleccin del punto
de corte no modifica el valor intrnseco del test de cribado sino que ayuda a optimizar
su aprovechamiento de acuerdo con las caractersticas de sensibilidad y especificidad
deseables.

Este documento pretende ofrecer una opinin de consenso en la aplicabilidad de las

estrategias actualmente asequibles para el cribado de cromosomopatas. Desde un
principio ha existido acuerdo en tratar los accesos de cribado mediante marcadores
tanto bioqumicos como ecogrficos en las estrategias de screening. De igual modo,
aunque la prctica actualmente ms difundida es la de su aplicacin en el segundo
trimestre, se ha considerado oportuno introducir la opcin de estrategias, de
introduccin ms reciente pero actualmente asequibles, para su aplicacin en el primer
trimestre por las ventajas que sin duda ello representa relacionadas a su precocidad.

Finalmente, en la aplicacin de las posibles alternativas propuestas deben

considerarse las diversas variables que caracterizan a la poblacin estudiada y los
medios de los que se dispone. Entre stas se cuentan la distribucin de edad materna,
la proporcin de gestantes que consultan dentro del primer trimestre, la posibilidad de
acceso al estudio ecogrfico reproducible, la cualificacin y recursos en la prctica de
procedimientos invasivos, la disponibilidad en recursos de laboratorio para resultados
bioqumicos de fiabilidad, y las facilidades disponibles para diagnstico citogentico en
muestras de vellosidades coriales en el primer trimestre o de clulas amniticas en el
segundo trimestre. Estos factores sin duda pueden tener influencia en la decisin para
aplicar una u otra estrategia.
2. El problema en nuestro medio

Para la estimacin de prevalencia real del sndrome de Down (SD) en una poblacin
determinada es necesario tener en consideracin su presencia no slo en nacidos
vivos sino tambin los observados en abortos espontneos, abortos inducidos y
mortinatos.

Los estudios que ofrecen una mejor aproximacin en este sentido son los registros de
defectos congnitos de base poblacional que recogen todos los defectos congnitos
acaecidos en un rea geogrfica determinada, incluyendo las gestantes atendidas en
centros pblicos o privados.

En Espaa la informacin basada en este tipo de estudios es escasa. Existen datos

generados en registros poblacionales que pueden ofrecer una estimacin en este
sentido.

En el registro de defectos congnitos de la ciudad de Barcelona (RDCCB) (Salvador y

cols. 2000), sobre un total de 75.624 recin nacidos y muertes perinatales, con una
tasa global de defectos congnitos del 1,8%, se registraron 288 anomalas
cromosmicas de las cuales 153 corresponden a trisoma 21 (SD) (2.0 x mil). El 51%
de las anomalas cromosmicas y 56% de las trisomas 21 se presentaron en
gestantes de edad igual o superior a los 35 aos.

En el citado estudio, para el ao 1997, la proporcin de gestantes en este grupo de

edad alcanz el 23%. Se realiz un procedimiento invasivo de diagnstico citogentico
prenatal en el 27% de la poblacin general de gestantes (58% en edad de 35 o ms
aos y 18% en edad inferior). El 72% de las anomalas cromosmicas se detectaron
prenatalmente mediante diagnstico invasivo (86% en el grupo de edad avanzada y
61% en las de edad inferior). En el 89% de las cromosomopatas detectadas se opt
por una interrupcin voluntaria del embarazo (IVE).

El Registro Poblacional del Valls (Baena y col.1998) incluye todos los nacimientos e
interrupciones de una comarca (Valls Occidental, con grandes ncleos urbanos como
Tarrasa y Sabadell) con registro de los defectos congnitos en el periodo 1991-1997.
Se observaron 168 cromosomopatas, el 62% de las cuales se diagnosticaron
prenatalmente. Se registraron 112 casos de SD (2.04x mil) de los cuales el 52% se
generaron en gestantes de 35 o ms aos. La eleccin de IVE en gestantes con SD
fue del 56% (33% y 76% respectivamente en menores y mayores de 35 aos). La
proporcin de gestantes en esta franja de edad en la poblacin de este estudio ha
pasado del 11% en 1991 al 14% en 1997.

El Estudio Colaborativo Espaol de Malformaciones Congnitas (ECEMC) (Bermejo y

Martnez-Frias, 1998) es un estudio multicntrico con datos parciales de algunos
centros hospitalarios de diversas comunidades autnomas, con variable cobertura que
fue globalmente y para el ao 1996 de solo el 26% de los nacidos en el estado
espaol. La estimacin de cifras de prevalencia valoradas en el periodo 1980-1997, en
funcin de los SD diagnosticados en nacidos y durante los tres primeros das de vida,
es del 1.33 x mil. Con las limitaciones de muestras poblacionales pequeas,
multicntricas y basadas en centros hospitalarios, las cifras de prevalencia observadas
en nacidos, sin incluir las IVE, son de 1.47 x 1000 en el periodo 1980-1985, 1.29 x
1000 en el periodo 1986-1996 y 1.15 x mil en 1997. Cuando se incluyen las IVE, las
cifras observadas pasan a ser respectivamente del 1.47, 1.32 y 1.36, aunque deben
tambin considerarse los sesgos por infraestimacin de las IVE.

En este estudio, el descenso en la curva de prevalencia para el SD en nacidos vivos

durante el periodo estudiado en 17 comunidades slo fue estadsticamente
significativo en Catalua (p 0,00005) y Galicia (p 0,01). Es razonable suponer que el
impacto de la introduccin del diagnstico prenatal e interrupcin de la gestacin sea
el mayor responsable de tales tendencias. Las cifras globales para Espaa, basadas
en la poblacin de este estudio, indican un descenso en la prevalencia de SD en
nacidos vivos que pasa del 1.49/1000 en el ao 1976 al 1.09 /1000 en el ao 1998. La
estimacin, basada en estas cifras y en los datos de riesgo especifico por edad de la
poblacin, supondra que se han diagnosticado slo el 25% de SD y habran nacido el
75% restante, asumiendo la eleccin de ILE en los todos los casos diagnosticados.

Datos publicados para la comunidad de Aragn, comparando la prevalencia del SD en

nacidos vivos en un solo centro hospitalario durante dos periodos, sealan una
prevalencia global de 1.87 por mil en 1972-86 y de 1.03 por mil para el periodo 1990-
1998 notando el incremento de casos de diagnstico prenatal realizados a partir de
1990 y de cribado bioqumico a partir del ao 1996 (Tamparillas y cols. 1999).

Entre las cifras de prevalencia esperadas para otros pases de la Comunidad Europea
cabe citar las del Reino Unido que, en ausencia de diagnstico prenatal e IVE, se
establecen en 1.4 x mil.

Es necesario tener en cuenta que las cifras de prevalencia para el SD observadas al

nacer estarn fundamentalmente influenciadas por la distribucin de la edad materna
en la poblacin estudiada y la extensin en la prctica del cribado y diagnstico
prenatales. Ello se pone de manifiesto en un anlisis de los datos obtenidos en el
Estudio Colaborativo Espaol para algunas autonomas. Las cifras analizadas para
Catalua muestran una clara tendencia a la disminucin en la prevalencia de SD al
nacer en mujeres mayores de 35 aos para el periodo en que se difundi la prctica
de amniocentesis utilizando la edad materna como criterio de riesgo, y ello a pesar de
la tendencia creciente de gestantes en este grupo de edad ms avanzada. Sin
embargo, esta disminucin no se observ en mujeres de edad inferior dado que la
prctica del cribado en estas gestantes no haba sido todava introducida.

Segn datos recientes para la regin norte de Holanda, para el periodo 1987-1996
(Wortelboer y cols. 2000) la prevalencia en nacidos vivos basada en la distribucin de
edades maternas se esperaba que se incrementara del 1.26 en 1987 al 1.62 en 1996.
La introduccin del cribado bioqumico en 1991 hizo asequible el diagnstico
citogentico a gestantes de todas las edades. El porcentaje de mujeres sometidas a
diagnstico citogentico permaneci relativamente estable, del 4.7% en 1991 al 6.4%
en 1996 y la prevalencia del SD al nacer, como resultado del cribado bioqumico y
diagnstico citogentico, fue un 19% inferior a la esperada. El impacto esperado sobre
el nmero de caso diagnosticados y reduccin de la prevalencia al nacer est en
relacin directa a la amplitud de aplicacin de la estrategia de cribado, la aceptacin
de estudio diagnstico y la eleccin de ILE en los casos de afectacin.

3. Epidemiologa y factores de riesgo

3.1. Origen y naturaleza de las anomalas cromosmicas

Aunque se estima que en el 4-5% de concepciones se produce una anomala

cromosmica, en la mayora de los casos la alteracin precoz de la morfognesis, por
el impacto del desequilibrio genmico, es tan severa que el ndice de letalidad es muy
elevado durante las primeras semanas de la gestacin. La prevalencia de anomalas
cromosmicas en abortos espontneos del primer trimestre es del 50-60% y su
letalidad vara en funcin de la severidad, aunque persiste a lo largo de todo el
embarazo de tal modo que en nacidos vivos se sita alrededor del 0.6% mientras en
nacidos muertos alcanza el 6%.

Las anomalas cromosmicas pueden ser hereditarias, aunque la gran mayora se

producen de novo por errores de meiosis durante la gametognesis. La no-disyuncin
meitica es el mecanismo que conduce a la gnesis de las distintas trisomas y
monosomas. Los errores post-cigticos son menos frecuentes y conducen a la
formacin de mosaicos (presencia de dos o ms lneas celulares procedentes del
mismo cigoto) cuya expresin fenotpica vara en funcin de los cromosomas
involucrados y de la proporcin de lneas anormales.

El exceso o prdida de un cromosoma, o parte del mismo, se asocia comnmente a

alteraciones severas en el desarrollo embrionario o fetal, y la mayora de nacidos vivos
con anomalas cromosmicas sufrirn defectos fsicos y funcionales, o retraso mental
importante.

La trisoma 21 en el SD se genera en ms del 95% de casos por no disyuncin

meitica en la madre durante la gametognesis y esto ocurre probablemente en otras
trisomas cuya frecuencia aumenta con la edad materna como son las trisomas 18 (S.
de Edwards), 13 (S. de Patau), triple X o XXY (S. de Klinefelter). El sndrome de Down,
al igual que otras trisomas autosmicas o sexuales, puede generarse por
translocacin (rotura y reestructuracin) ya sea de novo o a partir de un progenitor con
la translocacin equilibrada que establece el desequilibrio durante la gametognesis.

3.2. Factores de riesgo

Los factores de riesgo epidemiolgico asociados a concepciones con anomalas

cromosmicas son detectables a travs de la historia familiar y reproductora. Sin
embargo, en una proporcin substancial de gestaciones con aneuploidia fetal, tales
factores de riesgo no estn presentes.

Algunos de estos factores de riesgo por s solos pueden considerarse indicativos para
la realizacin de un procedimiento de diagnstico citogentico fetal (amniocentesis,
biopsia corial) cuando el riesgo basado en el factor epidemiolgico es igual o superior
al arbitrariamente establecido como punto de corte para los mtodos de cribado.

La estimacin del riesgo de las distintas aneuploidias en nacidos vivos, nacidos

muertos, y en el segundo o primer trimestres debe calcularse sobre la base de la
letalidad intrauterina de cada una de ellas. Para el SD, la supervivencia entre las
semanas 14 y 25 se ha estimado en el 80% y a trmino en el 50%. La prdida fetal
espontnea en casos diagnosticados por biopsia corial de primer trimestre se estima
en 54%, por lo que al calcular el riesgo de gestaciones a trmino es al factor que debe
aplicarse en gestaciones con SD al final del primer trimestre.

3.2.1. Edad materna

Por s sola se establece como factor de riesgo para determinadas anomalas

cromosmicas denominadas edad-dependientes. Entre stas se cuentan las trisomas
21,18,13 as como la trisoma o triple X y el S. de Klinefelter (47,XXY). Otras
anomalas relativamente comunes como el S. de Turner (45,X) o la 47,XYY no
guardan relacin con la edad materna.

Por razones histricas las mujeres de 35 aos o ms han sido etiquetadas de "riesgo
alto o elevado" y las de edad inferior de "bajo riesgo", para tener un hijo con SD u otra
trisoma autosmica edad-dependiente. Esta idea se sustentaba cuando las
prevalencias en funcin de la edad se calculaban para intervalos de 5 aos y la
representacin grfica imprima un salto cuantitativo a los 35 aos. Cuando la
representacin se ha realizado con intervalos de 1 ao, el aumento en los ndices de
prevalencia es gradual, aunque la idea de los 35 aos ha persistido durante muchos
aos como base para indicar un diagnstico citogentico.

3.2.2. Antecedentes de gestacin previa con cromosomopata

El antecedente de un embarazo previo con anomala cromosmica incrementa el

riesgo de anomala en un embarazo subsiguiente. En el caso del SD, si la trisoma es
del tipo regular (no heredada por translocacin en uno de los progenitores), existe un
mayor riesgo de recurrencia. Este riesgo es aditivo al que corresponde por la edad
materna. El exceso aditivo de riesgo, al correspondiente por la edad materna, se
estim en 0.42% en el segundo trimestre y 0.34% a trmino (Cuckle y Wald, 1990).
Por tanto ste es el exceso de riesgo que debe sumarse al riesgo individual especfico
por la edad.

3.2.3. Progenitor portador de una anomala cromosmica

El riesgo de recurrencia es mucho ms alto en las formas heredadas de SD

(translocaciones parentales equilibradas) por lo que el componente de riesgo por edad
en tales situaciones queda relativamente minimizado.

Las anomalas cromosmicas equilibradas en el progenitor no producen

manifestaciones fenotpicas puesto que comnmente no existe exceso o defecto de
material gentico. Por este motivo pasan con frecuencia inadvertidas a menos que por
algn motivo se haya realizado un cariotipo en el progenitor.

Pueden ser motivo de sospecha la existencia de aborto de repeticin o muerte fetal sin
causa establecida en las que pudo estar presente una forma equilibrada en uno de los
progenitores. En tales casos el diagnstico debe establecerse mediante el estudio
cromosmico preconcepcional de ambos miembros de la pareja. Una vez establecido
el diagnstico requieren un consejo gentico muy especfico ya que el riesgo de tener
un hijo con desequilibrio cromosmico depende del tipo de anomala estructural
(translocaciones robertsonianas, translocaciones recprocas, inversiones pericntricas
o paracntricas, etc.) de los cromosomas afectados y, en algunos casos de
translocacin, de que el portador sea el padre o la madre.

3.2.4. Antecedentes de aborto de repeticin o muerte fetal sin causa establecida

En parejas con antecedentes de aborto de repeticin, nacidos muertos, nacidos con

malformaciones congnitas (particularmente cuando son mltiples) o esterilidad, sin
causas establecidas, se aconseja realizar un estudio citogentico en los progenitores
para descartar la existencia de una anomala cromosmica estructural en forma
equilibrada.

4. Principios generales en la seleccin de gestantes para el

diagnstico prenatal de cromosomopatas

Por los motivos que se han sealado en la introduccin y por su repercusin social y
sanitaria, el SD es la cromosomopata que ha centrado mayormente el inters. Otras
aneuploidias de menor repercusin socioeconmica, por su menor frecuencia, menor
supervivencia neonatal y/o mayor letalidad intrauterina, son tambin objetivos, aunque
ms marginales, del diagnstico prenatal.

En cualquier caso el diagnstico de la cromosomopata obviamente exige el estudio

citogentico de clulas representativas del feto, y todas las estrategias actuales se
concentran en la seleccin del riesgo que justifique la prctica de procedimientos
diagnsticos invasivos para obtencin del material celular.

Hasta la segunda mitad de los aos 80 el nico criterio aplicado universalmente para
ofrecer la prctica de un procedimiento diagnstico para el SD (comnmente
amniocentesis en el segundo trimestre) era preguntar la edad de la madre y los
antecedentes familiares.

En la segunda mitad de la dcada de los 80 van apareciendo indicadores bioqumicos

y ecogrficos cuya presencia se asocia estrechamente a la existencia de fetos
aneuploides, particularmente al SD.

La seleccin para recomendar el acceso a las tcnicas invasivas de diagnstico se

puede realizar por tres fuentes de informacin bien diferenciados:

a) Datos clnicos y epidemiolgicos obtenidos por simple anamnesis.

b) Cribado bioqumico utilizando "marcadores" de aneuploidia en suero materno.
c) Datos obtenidos en la exploracin ecogrfica.

4.1. Limitaciones en la aplicacin aislada de criterios epidemiolgicos

Los criterios epidemiolgicos de cribado basados fundamentalmente en la anamnesis

(edad y antecedentes reproductivos o familiares) han mostrado una eficacia muy
escasa. Como cualquier estrategia de cribado, y por tanto no de diagnstico, los
problemas que plantea en la prctica se generan por el ndice de resultados falsos
positivos (que generan ansiedad materna y procedimientos invasivos innecesarios de
coste elevado y con riesgo intrnseco de prdida fetal), o de falsos negativos que
conducen a la omisin del diagnstico.

Con la aplicacin de la edad materna como nico criterio se ignora el mayor nmero,
en cifras absolutas ms de 2/3 de los SD, que se generan en el sector de la poblacin
de edad inferior a los 35 aos, con menor riesgo individual pero proporcionalmente
mucho mayor, que puede oscilar en distintas reas entre el 80 y el 90% de la
poblacin de gestantes.

Si ello se traslada a la realidad prctica, la edad como criterio aislado de cribado

genera un nmero considerable de falsos negativos, es decir, todas los SD generados
en mujeres de edad inferior a los 35 aos.

Existen escasos datos poblacionales globales del estado espaol que permitan
estimar el impacto que la aplicacin de estas estrategias de cribado ha tenido sobre
las cifras de prevalencia para el SD. Se han citado previamente las cifras obtenidas del
estudio colaborativo espaol de malformaciones congnitas (ECEMC) (Bermejo y cols.
1998) que permiten estimar una reduccin global del 25% en la prevalencia de SD en
nacidos vivos entre los aos 1976 y 1998. Esta reduccin se ha experimentado
bsicamente en las mujeres mayores de 34 aos, y muy escasa en mujeres menores
de 35 aos, dada la escasa o nula implementacin clnica de los criterios de cribado
bioqumico y ecogrfico.

4.2. Estrategias alternativas de cribado

4.2.1. Conceptos generales

Uno de los obstculos para la incorporacin de otros indicadores a la prctica clnica

ha sido su evaluacin prospectiva en poblaciones de bajo riesgo para su introduccin
definitiva en las estrategias de screening poblacional y con ello mejorar los resultados
obtenidos hasta entonces con la aplicacin diagnstica selectiva basada en la edad.

Al establecer cualquier estrategia de cribado deben considerarse los conceptos de

eficacia (comportamiento en condiciones tericamente idneas) y de efectividad
(comportamiento en la prctica) medidos comnmente como una relacin entre los
ndices de deteccin y valor predictivo, relacionados respectivamente a la sensibilidad
y a su prevalencia en la poblacin estudiada. A partir de aqu se considera su
eficiencia, es decir la efectividad con el mnimo coste. La estimacin del coste es un
aspecto confuso puesto que se puede valorar nicamente el costo econmico versus
ndices de deteccin, calcular el coste por SD detectado y establecer el balance con el
coste evitado de nacido con SD, asumiendo unos ndices determinados de IVE.
Sin embargo, la evaluacin de programas debe considerar tambin las prdidas
fetales generadas por tcnicas invasivas de diagnstico innecesarias ntimamente
relacionadas a los resultados de cribado falsamente positivos.

En este punto interviene otro factor crtico en las estrategias de cribado como es el
establecer el nivel de corte para la realizacin de una tcnica diagnstica puesto que
los resultados de cribado (tanto edad materna como marcadores bioqumicos o
ecogrficos) son variables cuantitativas continuas. Debe por tanto establecerse
arbitrariamente un lmite en el riesgo, derivado de uno o ms de los distintos
marcadores, para ofrecer una prueba diagnstica.

4.2.2. Evolucin y caractersticas de la natalidad en Espaa

En la Figura 1, con los datos obtenidos por el INE, se muestra la disminucin

progresiva de la natalidad hasta 1994 a partir de la cual se mantiene relativamente
constante. Esta disminucin es paralela a la del nmero de hijos por mujer (Fig. 2)
desde los 3 hijos en el periodo 1970-76 a 1.3 en la actualidad. De igual modo, la edad
media de la maternidad ha mostrado una tendencia creciente iniciada en los aos 80 y
que persiste en la actualidad (Fig. 3). Un simple anlisis de estos datos permite
esperar un aumento de la prevalencia previsible de SD y otras aneuploidias edad-
dependientes.

La intencin de tener hijos en funcin de la edad, igualmente basada en datos del INE
correspondientes a 1999, se muestra en la figura 4. Es significativo comprobar cmo la
intencin de tener hijos se muestra en el 48.3% de las mujeres entre 30 y 34 aos,
17.1% entre 35 y 39 aos y el 2.4% en las de 40 a 44 aos. Existe por tanto
concordancia entre las tendencias esperadas por intencin a los observados en
diversos estudios recientes en la distribucin de edad materna en el parto.
En las figuras 5 a 8 se muestran las frecuencias de nacidos con SD y otras
cromosomopatas en funcin de la edad materna en el parto. En las figuras 9 y 10 se
muestra la frecuencia esperada para el SD y para todas las anomalas cromosmicas
basada en los datos de distribucin de nacidos del INE para 1997.
En la figura 11A se ofrece una estimacin de los resultados esperados sobre la base
de los datos anteriores para el SD, con la realizacin de amniocentesis nicamente
sobre la base de la edad materna a partir de 35 aos y aplicando distintos puntos de
corte dentro de esta franja. Las tendencias esperadas son de que a medida que se
reduce la edad en el punto de corte, aumenta el numero de prdidas fetales y el
nmero de SD diagnosticados.
Si se calcula la ratio de prdidas fetales por SD diagnosticado en las tres distintas
opciones se obtienen los resultados que se muestran en la figura 11B.
4.2.3. Edad materna como nico criterio

Se han considerado ya sus limitaciones y escasa efectividad como estrategia nica de

cribado. Sin embargo, la decisin de ofrecer directamente una tcnica de diagnstico
invasivo al 10-20% de gestantes con mayor riesgo epidemiolgico es todava una
prctica comn y los puntos de corte en la edad ms utilizados en nuestro pas, a
partir de la cual se ofrece un procedimiento invasivo, se sitan entre los 35 y 38 aos.
Establecer el punto de corte es, como ya se coment previamente, una decisin
arbitraria que debe llegar a un compromiso entre el nmero de test positivos y el ndice
de deteccin, considerando las caractersticas de la curva ROC en trminos
cuantitativos (vase mas adelante) y la extensin en que se va a ser posible aplicar
estas tcnicas. Hay que tener muy en cuenta la tendencia actual de creciente
proporcin de gestantes en la franja de edad entre 35 y 38 aos, el riesgo de prdida
fetal atribuible al procedimiento (0.5- 1% en condiciones ptimas), recursos
ecogrficos y bioqumicos en el rea de actuacin, y caractersticas de organizacin
sanitaria que permitan la aplicacin sistemtica de una determinada alternativa de
cribado en las gestantes mas jvenes.

Existe evidencia de que la aplicacin de cribado bioqumico en gestantes de edad

inferior a los 38 aos y procedimiento diagnstico directo a partir de los 38 aos,
reduce considerablemente el nmero de falsos positivos por edad en la franja de 35 a
38 aos (Fortuny y cols. 1994; Fortuny, 2000). Alrededor del 75% de test en este
grupo de edad se sitan con riesgo inferior al establecido por el punto de corte y que,
de otro modo, hubieran sido objeto de amniocentesis. Ello permitira que este nmero
de procedimientos diagnsticos evitados sea aplicado a los derivados del cribado
bioqumico y/o ecogrfico en gestantes por debajo de los 35 aos. Con ello se reduce
sensiblemente el coste derivado de los procedimientos invasivos innecesarios y el
gravamen de prdidas fetales con cariotipo normal.

La introduccin de marcadores ecogrficos en la metodologa de cribado han permitido

igualmente reducir los ndices de falsos positivos y mejorar la sensibilidad del cribado
para el SD. Por esta razn es conveniente analizar estas nuevas aportaciones en
cuanto ayuden a optimizar los resultados de cribado.

5. Recursos actuales y valoracin de su efectividad basada en la

evidencia. Marcadores bioqumicos

5.1. Cribado bioqumico en el segundo trimestre

La posibilidad de deteccin de anomalas fetales mediante cribado bioqumico en

muestras de suero materno se inici en 1972 con la introduccin de los niveles
elevados de alfa-fetoprotena (AFP) durante el segundo trimestre en gestaciones con
defectos abiertos del tubo neural (Brock y cols. 1972).

La relacin entre la presencia de SD y el descenso en los niveles sricos maternos de

AFP durante el segundo trimestre (Merkatz y col.1984) abri el camino para el cribado
bioqumico y el desarrollo de su metodologa. La introduccin posterior de nuevos
marcadores como el incremento de la gonadotrofina corinica (hCG) (Bogart y cols.
1987) y el descenso del estriol no conjugado (uE3) (Canick y cols,1988) para el SD dio
origen al denominado triple screening.

En el clculo del riesgo individual se parte del riesgo epidemiolgico especfico por la
edad de la madre derivado de las curvas de prevalencia al nacer en ausencia de
diagnstico prenatal o, si ste se ha realizado, ajustando las cifras de prevalencia por
las prdidas fetales de los casos diagnosticados prenatalmente.
En el clculo de riesgo con varios parmetros se utiliza un software que aplica un
modelo gaussiano multivariado en el que se integran los ndices de probabilidad (LR o
likelihood ratios) proporcionados por cada marcador y que van a aumentar o reducir el
riesgo de base por la edad materna. Para la utilizacin integrada efectiva de estos
modelos debe asumirse la independencia mutua de las variables (marcadores)
utilizadas.

Las desviaciones individuales de marcadores se expresan como mltiplos de la

mediana (MoM) de los valores sricos obtenidos, para cada marcador y semana de
gestacin, en gestaciones no afectas de la anomala cromosmica.

Debe destacarse que el control del software utilizado es tan importante como el de los
reactivos. La determinacin de la semana de gestacin es igualmente crtica en los
resultados puesto que los niveles en sangre materna de todos los marcadores varan
con la semana de gestacin.

5.1.1. Combinacin de AFP y edad materna

El estudio colaborativo de New England (New England Regional Genetics Group,

1989) incluyendo gestantes de edad inferior a los 35 aos permiti detectar el 25% de
las gestaciones afectadas, con ndice de falsos positivos del 2.7% y un valor predictivo
positivo de 1:90.
5.1.2. El triple screening

La combinacin del riesgo estimado por edad materna con tres marcadores (AFP,
hCG y uE3) durante el segundo trimestre ha gozado de amplia difusin. Los estudios
caso-control basados en muestras de seroteca han sido la base para la estimacin de
resultados con un nmero suficiente de casos de SD para una aproximacin ms
precisa a lo que sucedera en la realidad.

El estudio caso-control multicntrico publicado en 1988 (Wald y col. 1988) marc las
pautas y expectativas de este mtodo de cribado que sera aplicado hasta la
actualidad. La combinacin de la edad materna con cada uno de los marcadores (AFP,
uE3 y hCG) aislados ofreca ndices de deteccin del 35, 40 y 50% respectivamente
para un ndice de falsos positivos del 5%. Cuando los 3 marcadores se combinaban a
la edad materna, el ndice de deteccin alcanzaba el 60% de SD con un 5% de falsos
positivos, utilizando un punto de corte de riesgo de 1:250.

Sin embargo, los estudios clnicos prospectivos de intervencin en la poblacin

general de gestantes son los que mejor informacin ofrecen en la prctica, puesto que
tienen en cuenta los ndices de aceptacin, la re-clasificacin de casos por ecografa y
los rechazos de amniocentesis (Haddow y Palomaki, 1999).

El estudio prospectivo de intervencin incluyendo ms de 25.000 gestantes entre las

15 y 21 semanas en New England (Haddow y cols. 1992) aplicando el triple screening
mostr un 6.6% de resultados con ndice de riesgo superior al punto de corte
establecido de 1:190. Esta tasa se redujo al 3.8% despus de realizar una ecografa y
ajustar la semana de gestacin. El ndice de deteccin obtenido fue de 58% con un
valor predictivo positivo de 1:46. Otros estudios prospectivos de intervencin han
mostrado resultados coincidentes con el estudio caso-control inicial.

Algunas modificaciones ulteriores han consistido en utilizar la fraccin beta-libre de

hCG con slo una mejora marginal de la deteccin (Wald y col. 1993) o en la
utilizacin de dos marcadores prescindiendo del uE3, con ndices de deteccin
similares y reduccin marginal de falsos positivos. Este ltimo modelo de combinacin
fue introducido en el estudio dentro del plan de salud de Catalua y es el actualmente
utilizado en distintos pases con mayor difusin para el cribado de aneuploidia durante
segundo trimestre.

5.1.3. Cribado bioqumico en gestaciones gemelares

En las gestaciones gemelares el valor de los marcadores en suero materno se estiman

en aproximadamente el doble que en las gestaciones nicas. La media geomtrica de
los mltiplos de la mediana (MoM) para la AFP, hCG y uE3 se ha establecido en 2.2,
1.9 y 1.7 por lo que debe introducirse este factor de correccin para una aproximacin
en el clculo del riesgo. En gestaciones de mayor orden el cribado bioqumico no es
aplicable.

5.1.4. Cribado bioqumico en la trisoma 18

En la aplicacin del cribado bioqumico mediante el triple screening se ha observado

que en presencia de trisoma 18 los tres marcadores estn disminuidos y el modelo
aplicado para el SD no es vlido. Aunque en principio se han utilizado los valores
extremos de marcadores aislados (reduccin de los valores de hCG de 0.2 MoM o
inferiores), que permitan la identificacin del 60% de las trisomas 18 con slo el 0.4%
de falsos positivos (Spencer y cols. 1993; Palomaki y cols. 1995). Ms recientemente
se ha propuesto una estimacin individualizada para la trisoma 18 paralelamente a la
de la trisoma 21.
5.1.5. Cribado bioqumico en el primer trimestre

Una de las prioridades inherentes al diagnstico prenatal de anomalas congnitas es

la precocidad en su diagnstico. Entre las ventajas de la deteccin y diagnstico
precoces se cuentan la reduccin del periodo de ansiedad ligado a la posibilidad e
incertidumbre de una anomala fetal y, en caso de plantearse una interrupcin, la
tcnica es ms sencilla y con menor morbilidad.

La experiencia vlida para el segundo trimestre permiti comprobar que la elevacin

de la fraccin beta libre de la hCG en presencia de SD era tambin vlida para el
primer trimestre (Spencer y cols. 1993). Poco despus, los niveles de una protena
especifica de la placenta presente en plasma materno (PAPP-A o Pregnancy
Associated Placental Protein A) ya conocida por algunos aos como factor pronstico
de viabilidad en gestaciones del primer trimestre, mostr tambin una reduccin
significativa en presencia de fetos afectos del SD (Brambati y cols. 1993). El estudio
caso-control multicntrico del International Prenatal Screening Group incluyendo 77
casos de SD de 22 centros (Wald y cols. 1995) evalu siete distintos marcadores para
el primer trimestre (Fig. 12). Las desviaciones de la normalidad ms discriminativas en
presencia de SD se observaron en los niveles sricos de PAPP-A (0.43 MoM), y en el
42% los valores eran inferiores al percentil 5. La elevacin srica de la fraccin beta
libre de hCG se mostr tambin claramente discriminativa con un valor medio de 1.79
MoM, y con un 18% de valores situados por encima del percentil 95.

La evaluacin de la reduccin de los niveles de PAPP-A en presencia de SD en

funcin de las semanas de gestacin, en un reciente meta-anlisis de 14 series
publicadas (Cuckle y van Lith, 1999) incluyendo 427 casos de SD entre las semanas 6
y 17, confirmaron los hallazgos sugeridos por series individuales de que la reduccin
en las niveles de PAPP-A era ms marcada, y por tanto con mayor capacidad
discriminativa, cuanto menor era la edad gestacional, pasando de 0.35 MoM en las
semanas 6-8 a 0.98 MoM entre las semanas 15-17 (Fig. 13).

La evaluacin mediante meta-anlisis de la fraccin beta libre de hCG mostr la

elevacin con medianas de MoM de 1.91 e intervalos de confianza del 95% entre 1.75
y 2.07 (Cuckle y col. 1999; Casals y cols. 1999). La evaluacin de la AFP, por el
contrario, con una mediana de reduccin de 0.79 MoM (IC 95% 0.74-0.86) parece
descartar su consideracin como marcador para SD en el primer trimestre (Fig. 14).

La combinacin de ambos marcadores con la edad materna era posible para su

integracin en el clculo de riesgo ya que mostraron ser variables mutuamente
independientes, se obtuvo un ndice de deteccin del 65% para el 5% de falsos
positivos (Wald y cols. 1996; Casals y cols. 1996).

6. La ecografa en el cribado de anomalas cromosmicas.

Marcadores ecogrficos

La ecografa se ha revelado en las ltimas dcadas como un mtodo diagnstico

inocuo y de considerable fiabilidad para el estudio del feto, alcanzando una amplia
aplicabilidad clnica.

La utilidad prctica de una ecografa antes de las 24 semanas ha sido analizada por
Neilson en la Base de Datos Cochrane (Neilson,1998). Este estudio concluye que:

Permite datar correctamente la gestacin.

Detecta precozmente las gestaciones mltiples.
La deteccin precoz de anomalas fetales disminuye la mortalidad perinatal (derivada
de la interrupcin en casos de anomala?) pero no modifica la morbilidad perinatal.

La ecografa diagnstica en casos de anomalas con expresin morfolgica permite sin

duda la deteccin de anomalas cromosmicas asociadas a determinadas
manifestaciones o asociaciones malformativas. La frecuencia de anomalas
cromosmicas en presencia de malformaciones estructurales oscila entre el 2%
cuando se encuentran aisladas y el 29% cuando son mltiples.

6.1. Marcadores ecogrficos mayores y menores

En estrategias de cribado interesan fundamentalmente los marcadores ecogrficos

con mayor sensibilidad y especificidad as como elementos fcilmente detectables
para su aplicacin sistemtica o rutinaria en todas las gestaciones durante la primera
mitad de la gestacin.

Para la trisoma 21 se han descrito muchos marcadores que, desde una perspectiva
de aplicabilidad y efectividad, se han distinguido entre mayores y menores.

En 1985 fue descrito el pliegue nucal (Benacerraf y col. 1985) como marcador de
aneuploidia fetal en el segundo trimestre y que consista en medir el grosor del tejido
subcutneo a nivel de la nuca. Este marcador mostr una sensibilidad del 40% para un
ndice de falsos positivos inferior al 1% y su presencia indicaba un riesgo (L.R o
likelihood ratio) 18.6 veces mayor que el riesgo nicamente basado en la edad
materna.

Ms tarde (Szabo y Gallen, 1990) describieron la presencia de lquido subcutneo

nucal del feto con SD en el primer trimestre y en 1992 se propuso su aplicacin como
medio de cribado durante el primer trimestre, denominndolo simplemente
translucencia nucal, es decir una zona anecognica nucal.

A pesar de que existe una gran similitud con el pliegue observado en el segundo
trimestre, correspondiendo ambos a una manifestacin de edema nucal y se asocien
preferentemente a una trisoma autosmica (a diferencia del higroma qustico), no
todos los autores admiten que se trate de la misma entidad.

No existe una explicacin plenamente satisfactoria para la coleccin liquida en la zona

nucal en fetos con cromosomopatas. Una explicacin parcial sera la presencia de
cardiopatas que aparecen tanto en fetos cromosmicamente normales como en
aneuploidias, siendo relativamente frecuente en estos ltimos. Por otra parte la
presencia de este marcador confiere un pronstico desfavorable en cuanto a morbi-
mortalidad perinatal independientemente de la presencia de aneuploidia (Reynders y
cols.1997; Devine y cols. 1999; Brady y cols. 1998).

Otros marcadores ecogrficos considerados como mayores corresponden a

malformaciones estructurales, ms comnmente detectadas a partir del segundo
trimestre. Adems de las malformaciones cardiacas mayores, se incluyen la atresia
duodenal, el omfalocele y la hidrocefalia que se encuentran presentes en el 33% de
SD en el segundo trimestre y que conducen a una probabilidad (LR) 25 veces mayor
que el riesgo basado en la edad (Benacerraf, 2000). A partir de aqu se han ido
identificando diversos marcadores aunque en la prctica clnica del cribado de
aneuploidia el pliegue o translucencia nucal es el que se est aplicando como
marcador mayor en la estrategia de cribado.

Otros marcadores ecogrficos ms comnmente observados en fetos normales,

aunque con mayor frecuencia se observen en fetos con aneuploidia, son considerados
como marcadores ecogrficos menores por lo que su aplicacin aislada en estrategias
de cribado poblacional no parece oportuna. Entre estos se cuentan el fmur o hmero
cortos, la pielectasia, las calcificaciones del msculo papilar cardiaco, el intestino
hiperecognico, la hipoplasia de la falange media del quinto dedo, la amplitud del
ngulo iliaco y los quistes de plexos coroideos (nicamente para la trisoma 18).
El progresivo aumento en el nmero de marcadores sutiles descritos en relacin a un
mayor riesgo de SD lleva a la probabilidad de que en una ecografa sistemtica de
rutina se identifique al menos uno de tales marcadores en un porcentaje elevado de
gestaciones con fetos cromosmicamente normales. Aunque su sensibilidad y
especificidad son constantes, el valor predictivo positivo para cada uno de tales
marcadores es mucho menor en las poblaciones de bajo riesgo como objetivo
prioritario de cribado.

En un intento de optimizar estos marcadores se ha sugerido la utilizacin de un ndice

que recoge una determinada puntuacin por la presencia de distintos marcadores
incluyendo los mayores y menores (Benacerraf y cols. 1994; Benacerraf, 2000). En la
prctica, si se encuentra uno o ms de los marcadores mayores o dos o ms de los
menores se considera indicacin de amniocentesis. Con esta conducta en gestantes
de bajo riesgo es posible, en opinin de los autores, identificar el 73% de SD y el 85%
de trisomas 18, seleccionando el 4% de fetos no afectos (falsos positivos). Para
optimizar la sensibilidad a costa de menor especificidad, en pacientes de edad
avanzada consideran utilizar slo la presencia de un marcador menor (Nadel y cols.
1995; Bromley y cols. 1999).

6.2. Marcadores hemodinmicos

Con la introduccin ms reciente del Doppler se han demostrado algunos cambios

hemodinmicos asociados a determinadas aneuploidias fetales, particularmente a las
trisomas autosmicas ms severas, al S. de Turner y a la triploidia. Las alteraciones
en la frecuencia cardiaca fetal (Hyett y cols. 1996; Martnez y cols. 1998) se han
explicado por alteraciones en el desarrollo neurolgico embrionario con desequilibrio
en la regulacin simptica y parasimptica, por presencia de cardiopatas subyacentes
o manifestacin inicial de insuficiencia cardiaca.

Su asociacin a la TN en la estimacin del riesgo es posible dado que han mostrado

ser variable independientes. En un estudio prospectivo (Martnez y cols. 1998) se ha
mostrado que entre las semanas 10-13 la medicin de la frecuencia cardiaca mejora
substancialmente la sensibilidad de la TN pasando del 62% al 75% para las trisomas
18 y 21, y en mayor grado para otras diversas cromosomopatas, entre las que se
cuentan la trisoma 13 y la triploidia, en las que se pasa del 27 al 81%. Estos
resultados coinciden con los de otros estudios. Un aspecto relevante de tales estudios
es el del elevado valor predictivo negativo en poblaciones de riesgo, estimndose que
un pliegue nucal dentro de la normalidad asociado a un patrn normal de frecuencia
cardiaca confiere un 99.2% de probabilidad de que el feto es cromosmicamente
normal.

Igualmente se ha descrito la asociacin de aumento de resistencia en la arteria

umbilical evaluado por el ndice de pulsatilidad (IPAU), con aumentos significativos en
presencia de cromosomopatas, particularmente trisomas autosmicas (Martnez y
cols. 1996; Comas y cols. 1997).

Ms recientemente se han descrito las alteraciones del flujo en el ductus venoso,

comunicacin vascular directa que lleva sangre oxigenada desde la vena umbilical a la
aurcula derecha y, por el foramen oval, a las cavidades izquierdas. Este flujo puede
verse alterado por diversos mecanismos (fallo cardiaco, compresin mediastnica,
desarrollo anormal del drenaje linftico, etc.) y se encuentra asociado a un 90% de los
fetos trismicos pero slo en el 3% de fetos euploides previamente seleccionados por
una TN normal, es decir una tasa aceptable de falsos positivos (Borrell y cols. 1997;
Matias y cols. 1998).

Aunque estos marcadores hemodinmicos tienen un valor indudable, su aplicacin es

ms compleja, requieren mayor tiempo, experiencia y recursos tecnolgicos y por ello
no parece que pueden contemplarse todava para su implementacin rutinaria en
estrategias de cribado poblacional.

6.3. La translucencia o pliegue nucal. Aspectos tcnicos

Con equipos de alta resolucin y sonda abdominal es posible realizar la medicin de la

translucencia o plegue nucal (TN -PN) entre las semanas 10-14 en el 95% de los fetos.
Su aplicacin es igualmente posible en gestaciones gemelares.

Se debe medir la longitud craneo-caudal con lo que se obtiene un buen plano sagital
de la columna. El feto debe ocupar al menos las 3/4 partes de la pantalla y a ser
posible en extensin de la columna y asegurando que la membrana amnitica no est
pegada al dorso fetal. Los calipers se colocan en los mrgenes que delimitan el
espacio anecognico (dentro-dentro) entre la piel y el tejido blando que precede a la
columna cervical en una situacin dentro-dentro. Se realizan varias mediciones
tomndose como vlida la mayor de ellas.

Existe una correlacin positiva entre la medida del PN y la probabilidad de

cromosomopata, situndose el grosor nucal por encima del percentil 95 en el 80% de
fetos con trisoma 21. La edad materna ha mostrado ser una variable independiente
del grosor nucal lo cual lo hace til para el cribado y posibilita la combinacin de
riesgos independientes con otros marcadores en un clculo integrado.

Las crticas a la utilizacin de este marcador en el cribado de cromosomopatas se han

basado fundamentalmente en dos aspectos. El primero con relacin a su medicin
precoz que, an con las ventajas ya mencionadas de la precocidad, puede detectar
gestaciones destinadas a su interrupcin espontnea dada la considerable letalidad de
las cromosomopatas. Para el SD la prevalencia en el primer trimestre basado en
datos de series de biopsia corial se estima en 13/1000, disminuye en el segundo
trimestre en la que segn datos de resultado en amniocentesis se reduce al 9/1000, y
en la gestacin a trmino al 6/1000 (Fig. 15).

El otro aspecto que ha sido objeto de crtica se refiere a la subjetividad en la medicin

del pliegue nucal por lo que el equipo utilizado, la sistemtica en la medicin y la
experiencia del operador son importantes a la hora de evaluar la efectividad. Existe
evidencia de que los errores al realizar la medicin provienen ms de la incorrecta
colocacin del caliper que de la obtencin de una imagen adecuada (Thilaganathan y
cols. 1999; Jackson y cols. 1998), lo cual ha llevado al desarrollo de un sistema
semiautomatizado para reducir la diferencias entre observadores (Bernardino y cols.
1998).

7. Combinacin de marcadores bioqumicos y ecogrficos

La posibilidad de mejorar la eficacia del cribado aplicando simultneamente

marcadores bioqumicos y ecogrficos como variables independientes (sin
correlaciones mutuas significativas) se contempla actualmente como la mejor
alternativa.

7.1. Cribado combinado simultneo en el segundo trimestre

En la mayora de centros aplican la combinacin secuencial, utilizando la ecografa

para re-evaluar los casos de riesgo alto obtenidos en el cribado bioqumico.

Slo tenemos conocimiento de un centro en que se haya aplicado el cribado

combinado en el segundo trimestre con marcadores bioqumicos y ecogrficos de
manera simultnea. Se trata de un estudio prospectivo de intervencin incluyendo
8756 gestaciones con bajo riesgo de aneuploidia (Fortuny y Casals, 1994). Se realiza
ecografa y extraccin de muestra de sangre materna entre las semanas 14 y 18, con
medicin de dimetro biparietal (DBP) para edad gestacin y medicin del pliegue
nucal. Se indic amniocentesis cuando el riesgo basado en edad+bioqumica era
superior a 1/270 o el pliegue nucal era superior al percentil 95. Los ndices de
deteccin para el SD fueron del 67% utilizando marcadores bioqumicos (AFP, hCG)
para un 11% de falsos positivos, 50% con el pliegue nucal para 5% de falsos positivos.
La combinacin de ambos criterios permiti la deteccin del 78% de fetos afectos con
una tasa de falsos positivos del 14%.

7.2. Cribado combinado en el primer trimestre

En 1994 se publicaron los primeros estudios realizados con la aplicacin de un modelo

de cribado que combinaba la translucencia nucal (TN) con un marcador srico
materno, la PAPP-A o la fraccin beta libre de la hCG (fb -hCG) (Brizot y cols 1994).
Posteriormente se han publicado 5 estudios de no-intervencin (caso-control o
cohortes), combinando la TN y los marcadores sricos que se mostraban ms
discriminativos (PAPP-A y fb-hCG).

Globalmente los ndices de deteccin oscilaron entre 76% y 89% con tasas de falsos
positivos entre 3 y 5% y por tanto los resultados eran prometedores para su aplicacin
en estudios prospectivos de intervencin.

Las diversas combinaciones de cribado de primer trimestre han sido comparadas en 3

estudios incluyendo un total de 866 casos de SD (Wald y Hackshaw, 1997; Spencer y
cols. 1999; Cuckle y van Lith, 1999). Los resultados obtenidos para una tasa del 5% de
falsos positivos se muestran en la Fig. 16.
En gestaciones gemelares la deteccin del SD con la combinacin TN y bioqumica se
vera incrementada en un 5% respecto a la obtenida utilizando solamente la TN,
pasando del 75 al 80%.

En la trisoma 18 el perfil bioqumico en suero materno difiere del observado en el SD

mostrando una reduccin significativa de los niveles de hCG (mediana de MoM 0.28)
junto a la reduccin de los de la PAPP-A (mediana de MoM 0.1777) y al aumento de la
TN (MoM 3.27).

Datos preliminares con relacin a la deteccin de la trisoma 18 utilizando la

combinacin de estos marcadores sricos y la translucencia nucal, procedentes de un
estudio caso-control incluyendo 50 casos de trisoma 18 y 947 controles, muestran
resultados muy favorables con ndices de deteccin del 89% con el 1% de falsos
positivos. Los niveles de hCG eran inferiores al centil 5 en el 64%, los de PAPP-A en
el 78% y la TN por encima del centil 95 en el 78% (Tul y cols. 1999).

8. Recomendaciones para la aplicacin de las distintas estrategias

en el cribado prenatal de cromosomopatas

En las pginas que preceden se han expuesto las posibles alternativas aplicables para
el cribado de cromosomopatas, los criterios para su utilizacin y la efectividad
esperada para las distintas estrategias, en base a la experiencia acumulada.
El documento de consenso elaborado ofrece una opinin basada en el anlisis de las
distintas estrategias para la seleccin de las gestantes a las que, en funcin de la
estimacin del riesgo individual de cromosomopata fetal, deba ofrecerse la prctica de
un procedimiento de diagnstico citogentico.

8.1. Recomendaciones generales

8.1.1. Segundo trimestre

El cribado prenatal de las cromosomopatas en el segundo trimestre del embarazo

(semanas 15-18) mediante la combinacin de la edad materna y los marcadores
bioqumicos est actualmente bien establecido y avalado por gran nmero de
publicaciones cientficas, generadas por grupos de investigacin de muy diversos
pases.

La sensibilidad o capacidad de deteccin para la trisoma 21 est entre el 60 y el 70%

asumiendo una tasa de falsos positivos del 5%. Tiene el valor aadido de detectar el
72% de los defectos del canal neural, aplicando el punto de corte superior a 2.5 MoM
para uno de los marcadores, la alfafetoprotena en suero materno (AFP-SM) (Knight y
col. 1992), y el 50-60% de las trisomas 18 (Spencer y col. 1993; Palomaki y col. 1995)
que no presentan defectos abiertos neurales o abdominales, si se utilizan algoritmos
especficos. El incremento en la tasa de falsos positivos para estos dos ltimos
defectos congnitos se sita, respectivamente, en un 1.1 y 0.2-1%.

8.1.2. Primer trimestre

En el primer trimestre de la gestacin, el cribado prenatal de las cromosomopatas,

mediante la medicin del grosor de la TN, sola o combinada con la edad materna, o la
asociacin de las dos anteriores a los marcadores bioqumicos especficos para estas
semanas de gestacin (PAPP-A y fbhCG), no ha alcanzado todava gran difusin y no
existe un consenso tan amplio como en el caso del cribado del segundo trimestre. Sin
embargo existe evidencia, por los resultados de meta-anlisis publicados hasta el
momento actual (Cuckle, 1999), de que su eficacia supera a la obtenida en el segundo
trimestre. Las tasas de deteccin pueden alcanzar el 72.7% aplicando la combinacin
de la Edad+TN y el 86.4% para la combinacin de Edad+TN+Bioqumica, con una tasa
de falsos positivos del 5%.

No existe sin embargo suficiente informacin procedente de estudios prospectivos en

poblacin de bajo riesgo para la combinacin de edad materna, TN y los marcadores
bioqumicos. En los datos publicados para la medicin del grosor de la TN, las tasas
de deteccin y de falsos positivos varan ampliamente para los diversos autores
(Borrell y col. 1997; Comas y col. 1995; Pajkrt y col. 1998; Snijders y col. 1998, etc.)
circunstancia que refleja, probablemente, la distinta calidad o experiencia en la
exploracin ecogrfica para este fin.

Con la informacin disponible actualmente, el desplazamiento del cribado prenatal de

las cromosomopatas del segundo al primer trimestre, sera razonable cuando se
pueda garantizar la calidad de la exploracin ecogrfica (realizada por ecografistas
con experiencia en la medicin del grosor de la TN y dotados equipos de alta
resolucin). La combinacin de la TN y la bioqumica ofrece resultados superiores a
los de la TN como mtodo nico, cuando ambos se combinan a la edad materna, en la
deteccin prenatal de cromosomopatas en el primer trimestre de la gestacin, tanto
para la trisoma 21 como para las 18, 13 y monosoma X.

Entre las dificultades que puede plantear la implementacin del cribado combinado
Edad+TN+Bioqumica durante el primer trimestre deben sealarse:

Necesidad de la precocidad en primera consulta de la gestante.

 Logstica en la cronologa de programacin de extraccin para marcadores sricos
(semana 10) y ecografa (semana 12) en base a edad gestacional ptima.
Reproducibilidad en la medicin de la TN. Ms difcil instauracin de control de
calidad que con la bioqumica.
La precocidad del cribaje conlleva contar con facilidades para ofrecer la biopsia corial
como prueba diagnstica ya que de otro modo se desaprovecharan sus ventajas y
resultara de difcil justificacin ante la paciente. La amniocentesis ms precoz,
actualmente no recomendable antes de la semana 14, representara un lapso de entre
3 y 4 semanas en la obtencin de un resultado citogentico definitivo si no se utilizan
tcnicas especiales, todava de escasa difusin, como la QF-PCR, que permiten un
diagnstico rpido de las trisomas autosmicas ms frecuentes.
Los niveles sricos de AFP antes de la semana 15 pierden eficacia en la deteccin
de defectos del tubo neural abiertos (DTN-A) por lo que debe obtenerse una muestra,
a partir de esta semana de gestacin, para establecer los niveles sricos del marcador
que no se utiliza en el cribado de primer trimestre.

8.2. Recomendaciones sobre metodologa en el cribado prenatal de las

cromosomopatas

La implantacin de toda tcnica de cribado o de diagnstico requiere establecer

previamente un protocolo metodolgico para su realizacin que incluya sus
indicaciones, contraindicaciones, efectos indeseables y sistema de valoracin de
resultados.

8.2.1. A quin va dirigido?

En general las estrategias de cribado se contemplan como de aplicacin a toda

poblacin asintomtica, es decir, en el caso del cribado de anomalas cromosmicas,
sin manifestacin de la posible afectacin fetal. Sin embargo es posible establecer
mediante criterios epidemiolgicos (edad avanzada, antecedentes o alteraciones
parentales) grupos de riesgo ms elevado para ofrecer directamente una prueba
diagnstica.

Las gestantes con bajo riesgo de ser portadoras de un feto afecto de una
cromosomopata, detectable mediante el mtodo de cribado, son el objetivo prioritario
puesto que la edad materna, como importante indicador o marcador epidemiolgico,
las sita en el sector de bajo riesgo. Ello no excluye que aquellas embarazadas con
criterios de alto riesgo que por razones personales (ticas, morales, pocas
oportunidades de conseguir una nueva gestacin, etc.), que deseen disponer de
mayor informacin para decidir la prctica de una tcnica invasiva, puedan acogerse al
cribado. Los criterios de edad, como punto de corte utilizados habitualmente, oscilan
entre los 35 y 38 aos.

El cribado en las gestaciones gemelares plantea dificultades interpretativas

principalmente en los casos de discordancia cromosmica de los gemelos. La
medicin de la TN, en el primer trimestre de la gestacin, ofrece ventajas evidentes
sobre el cribado bioqumico del segundo trimestre ya que ste nicamente consigue
una deteccin del 50% en gestaciones dobles con un nico feto afecto de trisoma 21.

8.2.2. Cundo debe realizarse?

El periodo ptimo de gestacin para el cribado bioqumico del segundo trimestre se

sita entre las semanas 15 y 16 aunque puede prolongarse, sin prdida de eficacia,
hasta la semana 20. En este ltimo extremo debe considerarse el lapso de tiempo
necesario para obtener, en su caso, el resultado diagnstico de la amniocentesis y el
limite cronolgico legal de interrupcin del embarazo.

Antes de la semana 15 la deteccin de los defectos del canal neural mediante la AFP-
SM conlleva una prdida considerable de eficacia.

Para el cribaje del primer trimestre los niveles de PAPP-A tienen mayor capacidad
discriminativa cuanto ms precoz es la semana de gestacin. Los MoM, en presencia
de fetos afectos, pasan de 0.35 en las semanas 6-8 a 0.62 en las semanas 12-14,
perdiendo toda capacidad discriminativa a partir de la semana 15 (MoM 0.96). Por ello
este marcador debe medirse antes de la semana 12. Por otro lado, la TN es ms
efectiva entre las semanas 12 y 13 (Whitlow y col. 1998).

As, para la eficacia ptima del cribado en el primer trimestre, es conveniente obtener
la muestra para marcadores bioqumicos unas dos semanas antes de la realizacin de
la ecografa. Una vez realizada sta y establecida la semana precisa de gestacin y el
valor de TN se puede calcular, de modo inmediato y automatizado, el riesgo de
trisoma derivado de la combinacin Edad+Bioqumica+TN para informar a la paciente.
En el supuesto de que debamos elegir una citacin nica, para la realizacin
simultnea de ambas determinaciones, sera preferible la semana 12 debido al mayor
peso especfico de la medicin del grosor de la TN en el algoritmo de estimacin del
riesgo.

8.2.3. Qu informacin previa es necesario obtener?

La correcta realizacin del cribado prenatal de las cromosomopatas exige disponer de

una informacin mnima, pero necesaria, de la embarazada y del curso de su
gestacin. La edad materna, el antecedente de una gestacin anterior afecta de una
trisoma, la semana de gestacin, la presencia de metrorragias durante la gestacin
actual, el nmero de fetos y la viabilidad de los mismos confirmados mediante una
ecografa, son condiciones cuyo conocimiento es imprescindible. La presencia de
diabetes insulinodependiente, el peso en el momento del cribado, la raza y el hbito
tabquico introducen factores de correccin aunque la primera es probablemente la
que mayor influencia tiene en el clculo de riesgo.

En el cribado del primer trimestre, adems del grosor de la TN, debe conocerse la
longitud craneo-caudal del embrin. El efecto de la consecucin de la gestacin
mediante tcnicas de reproduccin asistida sobre los niveles de marcadores
bioqumicos es un aspecto todava no bien establecido.

Por su evidente influencia sobre el resultado del cribado, debe destacarse la

necesidad de una correcta estimacin de la semana y das de gestacin calculados a
partir de una ecografa practicada preferentemente en el primer trimestre. La omisin
de esta recomendacin conlleva una disminucin de la capacidad de deteccin de un
mnimo del 9% (Wald y col. 1992) y, en casos individuales, errores de clculo de gran
alcance para la paciente y en general para la fiabilidad de los mtodos de cribado
prenatal de cromosomopatas.

8.2.4. Qu marcadores bioqumicos son ms tiles?

En el cribado del segundo trimestre la faccin beta de la hCG (total o libre) y la AFP
son los marcadores que han demostrado ser ms sensibles por lo que, en base a la
experiencia analizada, existe consenso mayoritario en este sentido.

Aunque algunos investigadores sugieren un incremento de la sensibilidad cuando se

asocian al estriol no conjugado y a la inhibina, esta opinin no es compartida por los
que consideran que el fenmeno de la imprecisin analtica impide la utilizacin
simultnea de ms de dos marcadores bioqumicos, no existiendo por tanto
actualmente consenso en este sentido (Reynolds, 1994).

En el primer trimestre existe acuerdo prcticamente unnime en la utilizacin de la

hCG (preferentemente la fraccin libre) y la PAPP-A, siendo esta ltima la ms
sensible en este momento de la gestacin.

8.2.5. Qu condiciones debe reunir el laboratorio?

El laboratorio debe garantizar una correcta recogida, transporte y procesado de las

muestras as como la realizacin de controles internos (precisin intra e inter-ensayo)
y externos, preferentemente de agencias internacionales ya bien establecidas (como el
UK NEQAS for Maternal Serum Screening).

Dado que las concentraciones sricas de los marcadores bioqumicos varan con la
edad gestacional, para que la distribucin de los MoM (mltiplos de la mediana) de las
diferentes concentraciones de un marcador para una poblacin determinada sea
gaussiana, es muy importante que cada laboratorio calcule sus propias medianas,
para cada semana de gestacin, para cada tcnica, para la poblacin que
habitualmente atiende y que peridicamente las actualice. Las normalidades de las
medianas deben calcularse con un mnimo de 100 muestras, para cada semana de
gestacin, en los intervalos semanales habituales para cada tipo de cribado. De las
diversas tcnicas matemticas que permiten calcular las medianas para cada semana
de gestacin, como una regresin lineal, los mejores resultados se consiguen con la
regresin lineal, balanceada por el nmero de determinaciones, para la concentracin
del marcador y los das promedio de gestacin, en cada semana completada (Wald
N.J. 1988), y con la regresin lineal entre el logaritmo decimal de la concentracin del
marcador y la edad gestacional, calculada en das (Reynolds y col. 1992; Sabri,
1998).

Si el clculo de las medianas y la conversin a MoM de las concentraciones de un

marcador determinado se ha realizado correctamente el valor de la mediana de los
MoM para una muestra amplia de gestantes debe ser virtualmente 1.

Se ha considerado que un laboratorio con acreditacin para el cribado bioqumico

debe procesar un mnimo de 1.000 muestras anuales, ya que de lo contrario resulta
prcticamente imposible que cumpla las condiciones anteriormente expuestas.

8.2.6. Cmo se efecta la estimacin del riesgo?

El riesgo para una gestante de que el feto(s) est afecto de una trisoma se calcula a
partir de la probabilidad a priori basada en su edad. El riesgo no es el mismo para las
distintas aneuploidas en cuestin (SD, trisoma 18, trisoma 13, etc.). Este riesgo
(epidemiolgico) se combina con la informacin obtenida para los distintos marcadores
utilizados (bioqumicos y/o ecogrficos), con sus valores previamente transformados a
MoM, y corregidos para los factores de variacin descritos para cada uno de ellos.
Todo el proceso de clculo, muy complejo, se efecta mediante programas
informticos especialmente diseados para este fin.
El riesgo a priori, para la edad de la paciente, de que el feto presente una trisoma 21
se obtiene habitualmente a partir del meta-anlisis de Cuckle, que incluye alrededor de
5000 casos de SD y 5 millones de gestaciones no afectas (Cuckle y col. 1987), que
expresa dicho riesgo en el momento del parto. Para poder expresarlo en el momento
del cribaje se hace una correccin al alza, que depender del momento en que se
realice el mismo, a efectos de compensar la prdida fetal espontanea tarda, es decir,
aquellos fetos afectos que se pierden espontneamente intratero, desde el momento
del cribado hasta el parto (el 23% de las trisomas 21 entre el segundo trimestre y el
parto o el 43% de las mismas entre el primer trimestre y el parto). En los ltimos aos
Hook insiste en que el meta-anlisis de Cuckle infraestima el riesgo a priori para la
edad de la paciente y propone nuevas ecuaciones y coeficientes (Hecht y col. 1994,
1996, Bray y col. 1998) que lo incrementan en aproximadamente un 10%
(principalmente en las mayores de 35 aos). Se han publicado tablas de riesgo, para
la edad de la paciente, para otras cromosomopatas y para diferentes momentos de la
gestacin (Hook y col. 1984; Snijders, 1994).

La combinacin del riesgo a priori por edad materna y la informacin aportada por los
marcadores puede efectuarse, matemticamente, por diferentes mtodos
(probabilidad, funcin lineal discriminante, Glasgow, etc.) El de la probabilidad
(likelihood method) es el ms ampliamente utilizado y ser el descrito en este apartado
ya que una incorrecta utilizacin de las variables que intervienen en su cmputo afecta
negativamente los resultados del cribaje.

Ya se ha citado anteriormente que el valor, o concentracin de los distintos

marcadores, vara con la edad gestacional y por ello debe ser convertido en MoM.
Puesto que para las medianas se ha obtenido una regresin lineal, dentro del intervalo
de semanas en las que se practica el cribado, es posible calcular los MoM para la
edad gestacional expresada en das. Para la translucencia nucal se utiliza la longitud
crneo-caudal expresada en milmetros (Nicolaides y col. 1998).

Los valores de los MoM de los marcadores bioqumicos deben ser corregidos para las
caractersticas propias de cada embarazada, en lo relativo a su peso, raza,
tabaquismo, diabetes insulinodependiente y nmero de fetos. Ello se hace a partir de
los factores de correccin publicados para cada marcador o calculados por el propio
centro de cribaje. Para la correccin por el peso de la paciente es aconsejable utilizar
el mtodo lineal recproco (Neveux y col. 1996) y calcular los coeficientes para cada
marcador bioqumico y para la propia poblacin. La distribucin de los pesos de las
gestantes puede variar ampliamente entre diferentes centros y distintos pases y por
ello la omisin de esta correccin puede introducir un error pequeo pero evitable.

El mtodo de la likelihood o probabilidad consiste en obtener un cociente (razn) entre

la probabilidad de que el resultado de la prueba (analtica, ecogrfica o la combinacin
de ambas) sea debido a que el feto est afecto de la trisoma que queremos detectar y
la probabilidad de que no lo est (likelihood ratio).

La razn de probabilidad para un determinado marcador bioqumico o ecogrfico se

calcula en base al conocimiento previo de la distribucin poblacional gaussiana para
un grupo afecto y otro no afecto de la trisoma a detectar. En la Figura 18 se muestra
la base del clculo de la razn de probabilidad (likelihood ratio) como relacin entre los
segmentos A y B que representan respectivamente la altura, en la curva de Gauss, de
la concentracin del marcador (c), en relacin a la poblacin no afecta y afecta de
sndrome de Down.

Los parmetros de la distribucin poblacional gaussiana, es decir la forma que

describe la curva de Gauss para cada marcador para la poblacin afecta y no afecta
de la trisoma estudiada, se introducen en la configuracin del programa informtico de
clculo y estn constituidos por la media y desviacin estndar de la transformacin
logartmica decimal de los MoM de cada marcador para la poblacin afecta y no
afecta. En el caso de utilizarse mltiples marcadores debe conocerse adems el
coeficiente de correlacin mutua entre pares de marcadores para cada combinacin
deseada. Para que una determinada combinacin de marcadores sea eficaz su
correlacin debe ser virtualmente nula o muy baja ya que de lo contrario su asociacin
aportara muy poco, o nada, a los ndices de deteccin.

Existen publicados un buen nmero de conjuntos de parmetros de la distribucin

poblacional gaussiana para los distintos marcadores y sus combinaciones. Es
importante, para la eficiencia del cribado, escoger aquellos que han sido calculados
para los marcadores que estamos utilizando y para una metodologa analtica o
ecogrfica y poblacin de estudio similares. La utilizacin de parmetros de
distribucin poblacional gaussiana inadecuados puede ocasionar resultados del
cribado globalmente sesgados en la capacidad de deteccin y en la tasa de falsos
positivos.

Dado que las curvas de la distribucin gaussiana de los MoM para los diferentes
marcadores, en la prctica, no son realmente gaussianas en sus valores extremos,
estos deben ser truncados para que, al calcular la razn de probabilidad, los
resultados sean aceptables. As los MoM que estn fuera de los lmites de truncado se
convierten automticamente en los valores correspondientes a dichos lmites.

Los lmites de truncado deben definirse para cada marcador, para la poblacin afecta y
no afecta y para cada trisoma, dependiendo de cmo el marcador se ajuste al modelo
gaussiano.

Finalmente la estimacin del riesgo combinado edad+marcadores, para una trisoma

determinada, se obtiene multiplicando la probabilidad a priori para la edad de la
paciente de ser portadora de dicha trisoma por la razn de probabilidad obtenida a
partir de los marcadores, previamente transformados en MoM, y se expresa como un
ndice de probabilidad de 1 entre el resultado de dicho producto. Si el riesgo a priori
para la edad materna se estableci como el riesgo en el momento del parto (sin
correccin para la prdida fetal tarda) el riesgo combinado para la trisoma en
cuestin lo ser tambin como riesgo en el momento del parto, o a trmino, mientras
que en caso contrario quedar expresado como riesgo en el momento del cribaje.

Una vez calculado el riesgo combinado edad+marcadores para una trisoma

determinada, previa comprobacin de la exactitud de la edad de la gestante, tiempo de
gestacin, nmero de fetos, tcnica analtica o ecogrfica, de los valores de los
marcadores convertidos a MoM (debidamente ajustados por los factores de
correccin) y que se est en el rango de semanas admitidas para el tipo de cribado
realizado, no se debera, bajo ningn pretexto y por la misma naturaleza de los
mtodos de deteccin (probabilsticos y no de certeza diagnstica), realizar nuevos
cribados de verificacin, o confirmacin, en pacientes concretas ya que nicamente
pueden aportar confusin a la paciente y descrdito al mtodo.

8.2.7. Qu nivel de corte de riesgo debe establecerse?

El nivel de corte, es decir el "riesgo" a partir del cual se ofrecer y recomendar la

prctica de una tcnica invasiva confirmatoria de diagnstico, es una decisin
arbitraria de poltica sanitaria y depende mayormente de los recursos materiales que
se puedan invertir en el programa concreto para el diagnstico prenatal de las
cromosomopatas.

No obstante existen unos mrgenes relativamente estrechos para los que la

sensibilidad y especificidad son ptimos y, a partir de los cuales, para obtener
pequeos aumentos en la capacidad de deteccin son necesarios importantes
incrementos en la tasa de falsos positivos (con la consecuente elevacin de los costes,
procedimientos invasivos innecesarios, prdidas fetales, morbilidad y ansiedad
materna, etc.).

Para la toma de decisiones en la utilizacin de tests y valorar su eficacia en distinguir

los casos de afectacin de los no afectados se utilizan las curvas ROC (Receiver
Operating Characteristic Curve o curva de caractersticas operativas para el receptor)
publicadas para los diferentes mtodos de cribado. Estas curvas se construyen
delineando (plotting) para cada dintel o punto de corte el porcentaje de verdaderos
positivos (sensibilidad) frente al de los falsos positivos. En general, y para las
diferentes tcnicas, se elige un nivel de corte que genere una tasa de falsos positivos
de alrededor del 5%, para la trisoma 21, ya que aparte de ofrecer una aceptable
eficiencia se asumi, en los inicios del cribado, porque se corresponda, en aquellos
momentos, con el porcentaje de gestantes mayores de 35 aos de Inglaterra y Gales.

El ya comentado constante incremento observado en las ltimas dcadas de la

proporcin de embarazadas de edad superior a los 35 aos en los pases
industrializados, ha corrido parejo con el aumento de la sensibilidad de los mtodos de
cribado del segundo y primer trimestre de la gestacin por lo que, en opinin de los
epidemilogos, parece razonable mantener un nivel de corte que genere alrededor del
5% de falsos positivos para la trisoma 21 y el 1% para la trisoma 18. Adems el fijar
el porcentaje de falsos positivos es importante para la comparacin de la eficacia de
distintas estrategias de cribado.

A efectos prcticos debe recordarse que, como consecuencia de las prdidas fetales
espontneas entre el momento del cribado y el parto (especfica de cada aneuploida),
el nivel de corte elegido variar segn se exprese el riesgo como "riesgo en el
momento del parto" o "riesgo en el momento del cribaje" y de si el cribado se realiza
en el segundo o en el primer trimestre. As un riesgo de 1:270, que corresponde al de
una paciente de 35 aos de ser portadora de un feto afecto de trisoma 21 en el
momento del cribado del segundo trimestre, le corresponde un riesgo de 1:350 en el
momento del parto y de 1:190 en el primer trimestre (recordemos que el "riesgo" se
incrementa en la medida en que disminuye el denominador de la fraccin y viceversa
por lo que 1:190 es un riesgo mayor que 1:270 y que ste, a su vez, es mayor que
1:350).

En el momento actual existe un amplio consenso y experiencia, en nuestro pas, en

utilizar, para el cribado prenatal del segundo trimestre y para el sndrome de Down, un
nivel de corte que oscile entre 1:270 y 1:250, expresado como riesgo en el momento
del cribaje. Sera deseable la adopcin general de este criterio que favorecera, entre
otras cosas, la comparacin de los resultados entre distintos centros.

8.2.8. Qu datos debe incluir el informe?

El informe del resultado del cribado debe entregarse a la embarazada, y al mdico

responsable del control de su gestacin, para su conocimiento acerca del riesgo o
probabilidad, de que el feto est afecto de una cromosomopata (principalmente
trisomas 21 y 18) o que presente un defecto del canal neural.

El informe deber ser comprensible para el que lo recibe, sinttico pero completo, y
evitar utilizar trminos confusos o que provoquen alarmismo innecesario en la
paciente.

Los apartados mnimos que debe contener son:

Identificacin de: la gestante, solicitante del cribado, centro que lo realiza y

responsable de la emisin del informe.

Edad materna en la fecha probable del parto.

Semana de gestacin y mtodo utilizado para su determinacin, en el momento del

cribado.

Tcnica analtica y software utilizado en la estimacin de riesgo.

Niveles sricos de los marcadores y sus MoM correspondientes.

Factores de correccin aplicados a los MoM (peso, raza, tabaco, diabetes, gestacin
mltiple, etc.).

Estimacin del riesgo para la trisoma 21.

Estimacin del riesgo para la trisoma 18 o constatacin de valores muy bajos de

uno, o ms marcadores, que se asocian a esta trisoma.

Momento del embarazo en el que se estima el riesgo. Debe describirse si el riesgo

ha sido estimado para el momento del parto o bien en el del cribado, por las razones
anteriormente expuestas.

Estimacin del riesgo de defectos del canal neural: Nivel de AFP expresado en
MoM y punto de corte para ofrecer amniocentesis y determinacin de AFP en lquido
amnitico.

No existe consenso en informar simultneamente sobre el aumento o disminucin del

riesgo individual de trisoma 21 respecto al que le correspondera basndose
exclusivamente en la edad de la paciente. Ello contribuye probablemente a crear
mayor confusin a la embarazada para su interpretacin, y a los solicitantes del
cribado puesto que con frecuencia, en poblacin de bajo riesgo, el riesgo sealado por
el cribaje puede ser superior al correspondiente a la edad y an as estar muy por
debajo del punto de corte establecido para ofrecer un procedimiento invasivo. La
percepcin de un riesgo, resultado del cribado, mayor que el correspondiente a la
edad de la paciente, pero inferior al del nivel de corte establecido, puede ser
errneamente interpretado como una indicacin de procedimiento invasivo.

8.2.9. Cmo se valora la efectividad?

En la valoracin de las estrategias de cribado debe comprenderse la terminologa de

eficacia, efectividad y eficiencia. La eficacia mide la valoracin del modelo terico, la
efectividad valora este modelo en su aplicacin real en la prctica y la eficiencia
introduce el aspecto de coste, es decir la obtencin de eficacia con el mnimo coste.

Los programas de cribado deben ser evaluados peridicamente a fin de monitorizar la

metodologa aplicada, conocer si los resultados que se obtienen se encuentran en
niveles deseables, y con ello no slo poder ofrecer una informacin real y precisa de la
eficacia en la deteccin prenatal de las cromosomopatas sino tambin, en su caso,
introducir las correcciones necesarias.

Dada la baja prevalencia de las cromosomopatas, los valores predictivos (positivo y

negativo) poseen escaso atractivo como indicadores de efectividad. La sensibiidad y la
tasa de falsos negativos, as como la especificidad y la tasa de falsos positivos, son los
mejores indicadores siempre y cuando se tenga en cuenta la distribucin de edades de
la poblacin gestante que se est cribando.

La tasa de falsos positivos es el indicador ms fcilmente monitorizable ya que

nicamente requiere conocer los casos en que la aplicacin de una tcnica invasiva ha
dado un resultado negativo, es decir un cariotipo normal.

El conocimiento de la sensibilidad plantea mayores dificultades que el de la

especificidad ya que obliga al control postnatal de todos los recin nacidos
procedentes de madres que se han sometido al cribado para detectar los falsos
negativos. La realizacin los seguimientos neonatales de modo exhaustivo exige un
esfuerzo importante por parte del centro responsable, lo cual no resulta tarea fcil.

A pesar de las dificultades que pueda conllevar la valoracin de la sensibilidad, su

conocimiento es esencial ya que nicamente una buena capacidad de deteccin
puede justificar la aplicacin, en la poblacin de bajo riesgo, de los mtodos de cribado
frente a una utilizacin indiscriminada de tcnicas invasivas.

En consecuencia estos indicadores deben mantenerse en los niveles adecuados para

que las tcnicas invasivas innecesarias no incrementen los costes, las prdidas
fetales, la morbilidad y la ansiedad materna. Para el sndrome de Down la sensibilidad
debe mantenerse entre el 60 y el 70% para el cribado del segundo trimestre y entre el
80 y 90% en del primer trimestre si se utiliza el cribado combinado
Edad+TN+Bioqumica.

Como ya se ha citado, el establecer las curvas ROC constituye el mejor procedimiento

para evaluar y comparar nuevos mtodos y estrategias de cribado, antes de su
introduccin en la prctica, as como para predeterminar el nivel de corte en el riesgo.

9. Informacin que se transmite a la gestante

9.1. Informacin previa a la gestante

La Ley General de Sanidad en su artculo 10.6 otorga al paciente el derecho a la

informacin y al consentimiento. La solicitud por parte del mdico del consentimiento,
aparte del aspecto contractual en la relacin mdico-paciente, conlleva un proceso
previo de informacin que debe considerarse como derecho fundamental de la
persona y jurdicamente exigible. Su incumplimiento puede acarrear graves
consecuencias en el orden legal.

Dicha informacin debe hacer referencia, en el caso del cribado, a la fiabilidad e

interpretacin de resultados del mismo, posibles alternativas y procedimientos que
pudieran derivarse del resultado, tanto sobre tcnicas de diagnstico como de la
eventual interrupcin legal del embarazo.

En caso de rechazo del cribado por parte de la gestante debe contarse con un
documento de "renuncia informada" que debe ser firmado, aunque la paciente tenga
intencin de proseguir con otra alternativa como pueda ser un procedimiento invasivo
ulterior en cuyo caso constar la alternativa elegida. En caso de aceptacin el
consentimiento informado verbal parece suficiente.

La informacin que se ofrece, previa a la prctica de un mtodo de cribado prenatal de

las cromosomopatas, tiene por objeto que la embarazada pueda valorar, informada y
libremente, las posibles alternativas existentes, con sus ventajas e inconvenientes, y
tomar decisiones de aceptacin o rechazo del mtodo de acuerdo con su percepcin,
independientemente del sistema de cobertura, pblico o privado, que asuma la
financiacin. Es importante enfatizar el carcter no diagnstico de los mtodos de
cribado y que por tanto valoran el grado de incertidumbre.

Es evidente que esta incertidumbre, en grado individualmente variable, genera

angustia o ansiedad que disminuye con el resultado del cribado si ste no recomienda
un procedimiento diagnstico, aunque en muchos casos probablemente persiste en
mayor o menor medida hasta el nacimiento.

9.2. Informacin sobre el resultado del cribado

En el momento de la entrega del informe del resultado del cribado, sea o no

aconsejable la realizacin de una prueba invasiva confirmatoria, es importante que el
responsable de suministrar la informacin tenga un buen conocimiento de los mtodos
de cribado y diagnstico prenatal y posea las habilidades comunicativas necesarias
para tal fin ya que es precisamente este aspecto, comn a todos los mtodos de
cribado y diagnstico de las anomalas congnitas, donde con ms frecuencia se
plantean las criticas u opiniones desfavorables sobre la informacin recibida, por parte
de las pacientes (Marteau, 1998).

La disponibilidad de medios informativos indirectos (folletos, vdeo, reuniones

divulgativas en grupo, etc.) aunque son muy tiles no eximen de la necesidad de
proveer una informacin y opcin de dilogo personalizado.

Debe resaltarse especficamente que el resultado obtenido en ningn caso ser

diagnstico y que nicamente le informar del mayor o menor riesgo, o probabilidad,
de que el feto est afecto la trisoma especfica o de un defecto abierto del tubo neural.

En el caso de que su "riesgo" sea mayor al del nivel de corte preestablecido, se le

ofrecer la prctica de una prueba diagnstica, y que sta por su carcter invasivo
presenta unos determinados riesgos cuantificables que, individualmente, son los
mismos que asumira en el caso de que renunciara al cribado y eligiera directamente
un procedimiento diagnstico invasivo.

La informacin debe ser objetiva e implica especificar la tasa de deteccin y la de

falsos positivos (definida como porcentaje de gestaciones no afectas de sndrome de
Down con un ndice de riesgo igual o superior al nivel de corte utilizado), basadas
ambas en la experiencia del propio centro que realiza el cribado, o en la de otros
centros pero aplicando, correctamente, la misma metodologa y con poblaciones de
caractersticas similares.

9.3. Hoja informativa sobre el cribado

En el grupo de consenso se consider la necesidad de elaborar un documento

informativo para la gestante y su entorno familiar como oportunidad para una mejor
comprensin de los aspectos relativos al cribado.

Metodos de cribado de cromosomopatas

Hoja informativa

Se encuentra usted al inicio de su embarazo. Como ya sabe, existen algunas

alteraciones congnitas debidas a defectos cromosmicos, en las que falta o sobra de
forma parcial o total alguno de los cromosomas de sus clulas. Una de las ms
frecuentes es el sndrome de Down, en el que existe un cromosoma en exceso (el
nmero 21, por lo que se denomina tambin trisoma 21), que causa retraso mental y
malformaciones en grado variable.

El sndrome de Down se presenta con mayor frecuencia en mujeres mayores de 35

aos. Sin embargo, dos de cada tres nacidos con sndrome de Down lo nacen de
madres menores de 35 aos por la mayor frecuencia de embarazos en estas edades.
Existen, adems, otras alteraciones de los cromosomas que no estn asociadas a la
edad materna.

Actualmente pueden realizarse pruebas no diagnsticas a partir del segundo y tercer

mes del embarazo (10-14 semanas) cuyo resultado nos orientar a pensar si existe o
no una cromosomopata, es decir, una alteracin en los cromosomas de su hijo que
pueda tener graves consecuencias en su desarrollo fsico y/o mental. El objetivo final
es conocer la integridad cromosmica de su hijo y, de no ser as, permitirle a usted
acogerse a la Ley de la Interrupcin Voluntaria del Embarazo.

Estas pruebas no suponen ningn riesgo y consisten en una extraccin de sangre

materna y una ecografa. Los resultados de este anlisis de sangre o de esta ecografa
no son definitivos, sino puramente orientativos. Se ofrecen en forma de cifra s ,
exponindosele a usted un ndice de riesgo, un nmero, que puede ser mayor o menor
al riesgo que, de forma natural se tiene por la edad materna, de tener un nio con una
anomala cromosmica.

Se considera que es positiva la prueba cuando el riesgo estimado en dicho anlisis es

igual o superior a 1 en 270. Debe entenderse que el 5% de las pruebas con resultado
"positivo" se dan en fetos cromosmicamente normales. Por ello este resultado no
significa necesariamente que el feto est afectado sino simplemente la probabilidad de
que sea as. En ese caso se le informar de la posibilidad de confirmar el diagnstico
mediante una segunda prueba; sta s invasiva y con cierto riesgo para el embarazo.
Estas pruebas son la amniocentesis y la biopsia cori a l . La decisin de realizar o no
esta confirmacin diagnstica seguir siendo de usted. Estas pruebas se realizan de
forma voluntaria y siempre podr usted rehusarlas.

Hay aproximadamente un 0,5-1,5% de posibilidades de que el embara zo se

interrumpa como consecuencia de la prueba definitiva (biopsia corial o amniocentesis)
y de otros riesgos asociados como son la inmunizacin Rh en caso de madres Rh
negativas, la rotura o la infeccin de la bolsa amnitica, etc.

Tambin hay aproximadamente un 30% de posibilidades de que, siendo la prueba

negativa, el feto sea cromosmicamente anormal. Es decir, la prueba puede resultar
falsamente negativa en 1 de cada 3 casos de sndrome de Down.

Estos son, a grandes rasgos, los datos ms importantes que debe usted conocer.
Consulte con su mdico cualquier duda respecto a esta informacin.
Bibliografa

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