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Diseño de Fármacos PDF
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INDICE
I. Introduccin _________________________________________________ 1
II Captulo I. Diseo de Frmacos. Mtodos Tradicionales. _____________ 4
II.1 Mtodos Variacionales _______________________________________ 4
II.1.1 Bsqueda del compuesto lder o cabeza de serie ____________________ 5
II.1.2 El desarrollo de un compuesto lder: La variacin molecular. __________ 6
II.1.3 Mtodo Variacional. Tipo de aplicacin. __________________________ 8
II.1.3.1 Sustitucin bioisostricas ______________________________________ 8
II.1.3.2 Modulacin Molecular ________________________________________ 9
III. Capitulo II. Diseo de frmacos asistido por computadoras. ___________ 12
III.1 Tcnicas SAR o modulacin molecular en el desarrollo de nuevos
Frmacos. __________________________________________________ 12
III.1.1 Bsqueda del farmacforo. _____________________________________13
III.1.1.1 Bsqueda del farmacforo cuando no se conoce la estructura del
receptor. ____________________________________________________13
III.1.1.2 Bsqueda del farmacforo cuando se conoce la estructura del receptor. ___14
III.1.2 Consideraciones finales. ________________________________________ 16
III.2 Tcnicas QSAR en el desarrollo de nuevos frmacos. _________________ 17
III.2.1 Eleccin de la serie. ___________________________________________ 19
III.2.2 Tipos de estudios QSAR. _______________________________________ 20
III.2.2.1 QSAR Tradicional. ____________________________________________ 20
III.2.2.2 QSAR por redes de neuronas. ____________________________________
III.2.2.3 QSAR tridimensional (3D-QSAR). ________________________________
III.2.3 Validacin del modelo. __________________________________________
III.2.4 Descriptores moleculares o ndices. ________________________________
III.2.4.1 Indices basados en propiedades qumico-fsicas. ______________________
III.2.4.2 Indices mecnico-cunticos. ______________________________________
III.2.4.3 Indices topolgicos y topogrficos. _________________________________
III.2.5 Criterios de seleccin de parmetros. _______________________________
III.2.6 Situcin actual y tendencias futuras. ________________________________
I. INTRODUCCION
La historia del medicamento se remonta a los orgenes de la sociedad humana. Desde
los primeros tiempos el hombre a acudido a la naturaleza para obtener sustancias que o
bien le ayudaran a paliar su dolor, los sntomas de sus enfermedades... o bien le
facilitaran la obtencin del alimento (veneno para la caza), sus relaciones sociales y
religiosas (estimulantes y alucingenos) etc. Esta circunstancia ha permitido disponer de
una amplia informacin, que sometida a la observacin atenta y estudio crtico, ha dado
lugar al planteamiento de ideas que, debidamente desarrolladas, han llevado a la
obtencin de nuevos medicamentos, de sustancias lderes. Esta historia previa es la
causa de que en la actualidad el modelo de aproximadamente la mitad de los productos
de que se dispone sea de origen natural. Modelos que, obtenidos a partir de un
organismo vivo, han sufrido diferentes modificaciones en el laboratorio, encaminadas a
obtener molculas ms potentes y menos txicas que las originales, las cuales en
realidad no haban sido diseadas para un tratamiento especfico.
El descubrimiento de un nuevo medicamento y desarrollo posterior del mismo, son dos
fases, que condicionan lograr un nuevo producto que sea til en la teraputica.
El descubrimiento debe ser diferenciado del desarrollo. Se ha acordado de manera
general que el descubrimiento comprende toda la fase para que podamos asegurar que el
compuesto tiene un deseable perfil de actividad; comprende desde la sntesis, el
aislamiento de la fuente natural, o la obtencin biotecnolgica y toda la fase preclnica,
incluida la toxicologa; de manera tal que nos confirmen que el compuesto es aceptable
en cuanto eficacia y seguridad para su ensayo en seres humanos. Comprende en un
sentido ms amplio, un gran conjunto de actos que culminan en la utilizacin
teraputica de un nuevo medicamento (Fig #1).
Esta fase de descubrimiento, o sea desde la obtencin hasta la primera aplicacin en
humanos, se estima que dure aproximadamente 42,6 meses (3,55 aos) como promedio,
en aquellos pases y transnacionales farmacuticas con una amplia infraestructura
investigativa. En pases con un nivel menor de desarrollo esta fase alcanza
aproximadamente unos 5-6 aos.
La fase de desarrollo comprende la de los estudios clnicos y la del registro
farmacutico, y se estima que duren entre 68.6 meses y 30.3 meses respectivamente.
Todo este largo proceso, desde su obtencin hasta su registro comprende un total de
11.8 aos de investigacin, con un costo promedio de 231 millones de dlares por cada
nuevo medicamento que salga al mercado.
Obtencin y caracterizacin qumica del producto.
Ensayos Preclnicos
Farmacocintica y metabolizacin
(Modelos animales)
Estudios de la
A veces, estudios toxicolgicos
tolerancia local
en teraceras especies.
Estudios
microbiolgicos
Lo ms alarmante es que slo una de cada 10 000 molculas ensayadas pasa a la fase de
desarrollo, una de cada 100 000 supera los ensayos clnicos y logra registrarse y slo 3
de cada 10 nuevos medicamentos registrados recupera su inversin inicial. Esto genera
una triste realidad, por cada milln de molculas que se inician en esta larga cadena para
la obtencin de un nuevo medicamento, slo tres recuperan la inversin inicial. Por tal
motivo el diseo racional de frmacos, constituye una herramienta casi indispensable en
el desarrollo actual de nuevos medicamentos, contribuyendo a un aumento de las
posibilidades de xitos y a un decrecimiento de los costos.
El desarrollo de medicamentos cada vez ms seguros, adecuados y efectivos en el
tratamiento de enfermedades, es una tarea que requiere del esfuerzo coordinado e
inteligente de un elevado nmeros de profesionales de distinta formacin y dedicacin,
en la que la capacidad de deduccin, la institucin y en muchos casos, la suerte, han
jugado un papel fundamental. Reconociendo la importante contribucin del azar en el
resultado positivo de este esfuerzo, es preciso matizar que su base est slidamente
anclada en un diseo inteligente y racional ya que slo acudiendo al azar, nunca se
obtendrn medicamentos eficaces y seguros.
Si se conoce la base biolgica de una enfermedad o de un desarreglo metablico, es
posible disear un medicamento, utilizando un mecanismo de aproximacin al proceso
patolgico. Cuando se conoce este proceso en su base molecular y se pueden definir las
molculas implicadas en el mismo, es posible disear medicamentos que interacten
con la molcula responsable, de tal forma que la modifique y se modifique as mismo la
patologa.
Lo primero, sera definir la base molecular del proceso patolgico, para lo cual es
preciso conocer los diversos pasos implicados en un proceso fisiolgico, que conlleva la
realizacin de una funcin normal y el conocimiento de qu paso, exactamente, es el
que est alterado, en la situacin patolgica.
Para conocer a profundidad el proceso fisiolgico, es necesario conocer la estructura
tridimensional de la(s) molcula(s) objetivo, esto es pocas veces posible, sobre todo por
la dificultad de obtener los receptores en estados cristalinos. Los mtodos ms utilizados
en este sentido son la Resonancia Magntica Nuclear, la cristalografia de rayos X y los
clculos tericos de las fuerzas que mantienen la configuracin de un sistema, ya sea
por mecnica molecular o mecnica cuntica.
S S CH2CONH S
CH2CONH S
N N +
O CH2OCOCH3 O CH2 N
COOH COO-
I II
b. Incremento en la selectividad de la accin: Las mostazas nitrogenadas y su
actividad anticancerosa pueden servir de ejemplo. La mecloroetamina (III), surge a
partir del tristemente famoso gas mostaza empleado en la primera guerra mundial.
Este compuesto, con el desarrollo de nuevos citostticos se convirti en un frmaco
excesivamente txico, por lo que deba incrementarse la selectividad de su accin a
las clulas tumorales.De esta manera se desarrollar el Mefalan (IV), derivado de la
fenilalanina.
CH2CH2CL CH2CH2CL
HOOC CH CH2 N
CH3 N CH2CH2CL
CH2CH2CL NH2
(III) (IV)
c. Modificaciones para alterar la distribucin: Se utiliza cuando se desea excluir de
algn compartimento biolgico al frmaco. La atropina (V) y sus sales de amonio
cuaternario (VI) pueden servir de ejemplo. La formacin de esta sal aumenta la
hidrofilia e impide al frmaco atravezar la barrear hematoenceflica, sin alterarse las
acciones anticolinrgicas perisfricas.
NCH3 +
N(CH3)2
O O
C CH C CH
CH2OH CH2OH
(V) (VI)
II.1.3 Mtodo variacional. Tipos de aplicacin.
En este tpico se enumerarn algunas de las estrategias a seguir para aumentar la
eficacia del compuesto lder. Esto es: Cmo voy a modificar al compuesto lder?
Entre las estrategias ms comunes se encuentran:
II.1.3.1 Sustitucin bioisotrica.
En un enunciado un tanto simplista, es razonable el hecho de que compuestos con una
misma actividad biolgica, deban poseer tambin una misma estructura, o al menos
puntos comunes en las partes responsables de la actividad, por lo que la sustitucin de
grupos con igual distribucin electrnica en la ltima capa e igual deslocalizacin del
orbital.
Este mtodo es aplicable a las sulfas antibacterianas (VII), en la cual la similitud
electrnica del grupo sulfamida al grupo carboxilo del cido p-aminobenzico (PABA)
(VIII) provoca la equivocacin del la bacteria. Ahora bien, no siempre las
sustituciones bioisostricas generan una equidad en cuanto a actividad. Ejemplos de este
caso lo representan los antibiticos -lactmicos, en la serie de las penemas (IX),
oxapenemas (X) y carbapenemas (XI), en los que el cambio del tomo de azufre por el
de oxgeno, aumenta la reactividad del anillo -lactmico y lo combierte en una
molcula suicida que inactiva a las -lactamasas. La sustitucin entonces del oxgeno
por el etileno (CH2) disminuye nuevamente esta reactividad, incluso a valores inferiores
que los de las penemas, por lo que genera molculas menos activas, aunque an con
utilidades farmacolgicas.
En general, el trmino bioisosterismo se aplica para todo el conjunto de analogas que se
pueden establecer entre dos agrupaciones atmicas, incluyendo tanto elementos
estricos como electnicos, y en general, todos cuntos sirvan para definir la etructura de
una molcula.
O O
H2N S NHR H2N C
O O
(VII) (VIII)
R S R O R
N N N
O COOH O COOH O COOH
N N
CH2 CH2
CH2 CH2
CH2 CH2
N(CH3)2 N(CH3)2
Imipramina Promazina
Fig. #2. Cambios de actividad secundaria por extencin del ciclo. La imipramina es un antihistamnico-
antidepresivo y la promazina un antihistamnico-tranquilizante.
HO
HO O OH
Morfina Levofenol
CH3 CH3
N H3C N
CH3
C OC2H5
C OC 2H5 O
O
Meperidina Metadona
Fig #3. Molculas obtenidas por la simplificacin de la molcula de morfina. Observe la disminucin de
la complejedad estructural de la morfina, haciendose poco evidente en la ultima estructura la relacin
con su lder.
Unin de elementos activos: Se trata de unir en la molcula restos que han
demostrado ser activos en otras molculas.
De este tipo de estudio se desprende una evolucin en el peso relativo de las diferentes
ciencias implicadas en el diseo de nuevos medicamentos. Se observa en primer lugar
un aumento progresivo en la importancia que los mtodos biolgicos tienen como
elemento de apoyo y decisin en el planteamiento de las estrategias de sntesis, llegando
a ser autnticas piezas claves en muchos casos. Tambin se deduce la necesidad de
disponer de tcnicas cada vez ms avanzadas en el campo del anlisis intrumental, como
base para la elucidacin estructural de los nuevos compuestos. Y siempre como
elemento fundamental, la colaboracin estrecha entre investigadores de diferentes
profeciones por la posibilidad de ofrecer puntos de vistas desde diferentes perspectivas.
Los previsibles avances en el campo de la biotecnologa, la biologa molecular y
ciencias afines, estn dando un nuevo enfoque al diseo de nuevos medicamentos. El
mtodo de las variaciones estructurales siempre estar como mtodo de apoyo en el
diseo de estrategias de sntesis, formando parte de los equipos multidisciplinarios
decididos a encontrar los mejores medicamentos.
III. CAPITULO II: DISEO DE FARMACOS ASISTIDO POR
COMPUTADORAS
Los mtodos SAR consideran las propiedades de las molculas en tres dimenciones y
son importantes entre otros, el anlisis conformacional, la mecnica-cuntica, los
campos de fuerzas y los grficos moleculares interactivos. Estos ltimos premiten la
representacin y la manipulacin de las molcula en tres dimensiones, lo que
proporciona una informacin espacial que es esencial para comparar molculas y para
estudiar la interaccin entre ligandos y receptores macromoleculares. Estos estudios
SAR son utilizados no slo en el diseo de nuevos frmacos, sino que es aplicable a
otras ramas de la ciencia como la ingenera de proteinas y la qumica de polmeros.
Serie de exploracin
Identificacin Actividad
Sustituyentes Biolgica
Tratamiento de la muestra
Modelo matemtico
Productos ptimos
Cuando se dispone de un prototipo, es preciso disear una serie de exploracin, que est
constituida por un conjunto de anlogos del prototipo, que permietn el establecimiento
de las primeras relaciones estructura-actividad. Los miembros de la serie de exploracin
han de ser sintetizados y evaluados en cuanto a actividad biolgica respecta.
Los miembros de la serie de exploracin estn constituidos por un nucleo comn, y
unos sustituyentes o fragmentos variables, que son caracterstico de cada producto de la
serie. Dichos sustituyentes variables han de ser identificados por descriptores, que sern
utilizados como variables independientes (Xi) en el modelo. Los valores de actividad
biolgica (A) expresados regularmente en forma logaritmica- se utilizan como variable
dependiente.
Es de particular importancia la calidad de la serie de exploracin a emplear, pues la
calidad de las predicciones van a estar condicionadas en gran medida al diseo ptimo
de esta serie, para as tratar de evitar las fallas en la prediccin.
6.95)**-2.10(
log MIC=31.88( 0.17)P1QC***+2.16(
0.62)EHOMO**
n=12 r=0.97 F=74.22 s=0.44
Ecuacin 2
q2 = (SD-PRESS)/SD
ecuacin
donde SD es la sumatoria al cuadrado de las desviaciones estndares de los residuales y
PRESS es la sumatoria al cuadrado de los residuales. Este valor de q2 derivado de la
validacin cruzada no es ms que la habilidad del modelo para realizar la prediccin.
En un modelo donde rcross no disminuya en ms de un 20% con respecto al coeficiente
de correlacin, puede ser considerado como un modelo predictivo, lo mismo ocurre
cuando se obtiene un valor de q2> 0.5.
Para que el estudio de relaciones estructura-actividad se concluya con xito debe
obtenerse un modelo significativo y predictivo. An as, la validez del modelo estr
siempre limitada al rango de parmetros explorados por la serie de exploracin, fuera
del cual nunca debe considerarse vlido. De hecho, esta es la principal limitacin a la
hora de buscar el ptimo de actividad predicho por un modelo.
Cuando el modelo contiene slo trminos lineales, basta con buscar sustituciones que
maximicen los trminos con coeficientes positivos y minimicen los trminos con
coeficientes negativos. Debe tenerse en cuenta, que si se rebasan los valores mximos y
mnimos de la serie de exploracin, los resultados a obtener en los nuevos compuestos
no tienen porqu responder al modelo, pues esos valores no fueron explorados y por
tanto incluidos en el modelo. Un ejemplo de esto puede ser un modelo en el cual, con un
incremento del coeficiente de particin se aumente la actividad; esto no implica que el
con un incremento hasta el infinito de este coeficiente se aumentar ilimitadamente la
actividad pues, a valores X de este parmetro puede resultar una incidencia negativa con
respecto a la propia actividad, pues al cambiar lgicamente la distribucin en el
organismo del frmaco este ya no se encontrar en el compartimento adecuado o sufrir
cambios en el metabolismo etc... Esto evidentemente, no pudo ser recogido por el
modelo, pues en l este extremo de valores no fu considerado.
III.2.4 Descriptores moleculares o Indices.
Bajo este trmino se agrupan una serie de parmetros que a travs de valores numricos
representan una informacin estructural, electrnica, estrica, as como una determinada
propiedad qumico-fsica de la molcula en estudio. Desde este punto de vista estos
parmetros se clasifican en:
Indices basados en propiedades qumico-fsicas: Son aquellos, como lo dice su
nombre, que derivan de la determinacin experimental de una determinada
propiedad qumico-fsica de la molcula.
Indices mecnico-cunticos: Son aquellos que se determinan por clculos
mecanicocunticos.
Indices topolgicos y topogrficos: Son aquellos que se determinan a partir del grafo
qumico, o sea de la estructura qumica.
V4
0 1 0 0 0 0 1 2 3 3
1 0 1 0 0 1 0 1 2 2
= 0 1 0 1 1 D = 2 1 0 1 1
0 0 1 0 0 3 2 1 0 2
0 0 1 0 0 3 2 1 2 0
Observe que para la matriz de abyacencia del tomo o vrtice 1 (V1) le corresponden
valores en la matriz, de 0 para los tomos 1, 3, 4 y 5 y valor de 1 para el vrtice 2 (V2),
pues es solamente con l que se encuentra enlazado. As mismo para V3 le
corresponden valores en la matriz de 0 para los vrtices 1 y 3 y valores de 1 para los
tomos 2, 4, 5. De esta forma se obtiene un valor numrico que representa o describe la
estructura molecular.
En la matriz de distancia, a V1 se le asignan valores de 0, 1, 2, 3 y 3, pues sta es el
nmero de tomos mnimos que lo separan de los tomos 1, 2, 3, 4 y 5. Esta es otra
forma de describir el grafo qumico a travs de un valor numrico, pero utilizando en
este caso las distancias mnimas que separan un tomo de otro.
El grafo molecular puede ser subdividido en subgrafos en dependencia del nmero de
ejes interconectados al vrtice. Estos subgrafos se clasifican segn su orden (m) y su
tipo (t).
El orden de un grafo no es ms que el nmero de ejes o enlaces que contiene el vrtice,
considerando como simples a los enlaces mltiples. Los tipos de los subgrafos por otro
lado se clasifican en cuatro tipos:
Tipo Camino (p), que son aquellos subgrafos que la valencia (nmero de enlaces) de
sus vrtices son menores o iguales que dos. Tngase en cuenta que los tomos de
hidrgeno no se consideran en el grafo molecular.
Tipo Cluster (c), constituido por aquellos subgrafos que tienen al menos algn
vrtice con valencia 3 o 4, pero ninguno con valencia de dos.
Tipo Camino-cluster (pc) Son los subgrafos que incluyen vrtices con valencias de
dos, adems de algunos con valencia de 3 o 4.
Estos ndices de conectividad mt correspondena en cada caso a la suma de todos los
subgrafos de tipo t y de orden m., y estn relacionados con la ecuacin 3:
m =
n
m
t
m
Sj
j =1
Ecuacin 3
Donde nm es el nmero de subgrafos tipo t y de orden m.
Los trminos mSj se definen como el inverso de la raiz cuadrada del producto de las
valencias de los vrtices integrantes del subgrafo, Donde j define un subgrafo en
particular.
Sirva como ejemplos de subgrafos la molcula de isopentano:
Camino
Cluster
Camino-
Cluster
NDICE DEFINICIN
= [ (v ) (v )]
Conectividad Molecular (Randic) m
1/ 2
i j
r =1
1 =
[ ]
Conectividad molecular m
(vi ) (v j ) (v l +1 )
1/ 2
extendido r =1
1 v =
[ ]
Conectividad de valencia m
v (vi ) v (v j )
1/ 2
i j
l =1
Para evitar el uso indiscriminado de este tipo de ndice, uno de los ms prestigiosos
investigadores en esta rea de la qumica ha propuesto que para la generacin de nuevos
ndices de esta naturaleza, estos deben cumplir los siguientes atributos: