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ANTIPSICTICOS

ESTRUCUTURA QUIMICA

Varias estructuras qumicas se han vinculado con las propiedades antipsicticas. Los
frmacos se pueden clasificar en varios grupos, como se muestra en las figuras 1 Y 2.
A. Derivados de fenotiazinas

Las fenotiazinas tienen una estructura tricclica en la cual dos anillos de benceno estn
unidos por un tomo de sulfuro y uno de nitrgeno. (1) Tres subfamilias de fenotiazinas,
sobre todo aquellas con molculas de cadena lateral, alguna vez fueron las ms utilizadas
como antipsicticos. Los derivados alifticos (p. ej., clorpromazina) y los derivados de la
piperidina (p. ej., tioridazina) son los menos potentes. Estos frmacos producen ms
sedacin y aumento de peso. Los derivados de la piperazina son ms potentes (eficaces a
dosis menores), pero no siempre ms tiles. Los derivados de la piperazina son tambin
ms selectivos en sus efectos farmacolgicos. En fecha reciente, un estudio grande
realizado en Estados Unidos (CATIE) seal que la perfenazina era tan eficaz como los
frmacos antipsicticos atpicos, con excepcin de la olanzapina, y se concluy que los
frmacos antipsicticos tpicos constituyen el tratamiento ideal de la esquizofrenia con
base en su menor costo. Sin embargo, tiene numerosos errores en el diseo, ejecucin y
anlisis, por lo que su repercusin en la prctica es mnima. En particular, no tom en
consideracin diversos factores como la dosis de olanzapina, la inclusin de individuos
resistentes al tratamiento, el estmulo de los pacientes para que cambiaran de frmacos
inherente a este diseo, el riesgo de discinesia tarda despus del uso prolongado de dosis
muy reducidas de antipsicticos y la necesidad de una muestra muy grande en estudios
de equivalencia. (2)

B. Derivados del tioxanteno

Los tioxantenos qumicamente relacionados tienen un tomo de carbono en vez del


nitrgeno en la posicin 10 y la fraccin R1 est unida mediante un doble enlace. (1)El
tiotixeno es el frmaco prototpico de este grupo. (2)

C. Derivados de la butirofenona

Este grupo, del cual el haloperidol es el ms administrado, tiene una estructura muy
diferente respecto de los dos grupos precedentes. El haloperidol es una butirofenona y es
el frmaco ms usado de los antipsicticos tpicos, a pesar de la elevada frecuencia de
sntomas extrapiramidales relacionada con este grupo. Las difenilbutilpiperidinas son
compuestos muy relacionados. Las butirofenonas y sus congneres tienden a ser ms
potentes y a causar menos efectos autnomos, pero mayores efectos extrapiramidales que
las fenotiazinas.

D. Estructuras diversas

La pimocida y la molindona son frmacos antipsicticos tpicos. No hay diferencia


significativa en la eficacia entre estos nuevos antipsicticos tpicos y los antiguos.

E. Antipsicticos atpicos

Clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, paliperidona, risperidona, sertindol,


ziprasidona, zotepina y aripiprazol son frmacos antipsicticos atpicos. La clozapina
es el prototipo. La paliperidona es una 9-hidroxirrisperidona, el metabolito activo de la
risperidona, que se convierte con rapidez en 9-hidroxirrisperidona in vivo en la mayora
de los pacientes, excepto en casi 10% de aquellos con metabolismo atenuado. El sertindol
ya tiene aprobacin en algunos pases europeos pero no en Estados Unidos. La
farmacologa de estos frmacos es compleja pero comparten un mayor potencial para
modificar la actividad de los receptores de 5-HT2A que de interferir con la accin de los
receptores D2. En la mayor parte de los casos actan como agonistas parciales en el

Receptor 5-HT1A y generan efectos sinrgicos con el antagonismo de los receptores


5-HT2A. La mayor parte es antagonista de los receptores de 5-HT6 o 5-HT7. La sulpirida
y la sulprida constituyen otra clase de antipsicticos atpicos. Tienen potencia equivalente
para los receptores D2 y D3, pero tambin son antagonistas de 5-HT7. No tienen relacin
directa entre EPS y la eficacia antipsictica. Sin embargo, tambin producen aumentos
notorios de la cifra de prolactina srica y no estn exentos del riesgo de discinesia tarda,
como la clozapina y la quetiapina.(2)

FARMACOCINETICA

A. Vas de administracin
Las vas de administracin puede ser: oral y parenteral y formulaciones de accin
prolongada.

Va oral

Rpida absorcin oral ,picos de concentracin plasmtica en 1-4 horas


Mayor rapidez en formulaciones liquidas y bucodispersables.

Va parenteral

Picos entre 30-60 min. (inicio de accin a los 15 min.)


Mayor biodisponibilidad al evitar el efecto del primer paso.
B. Absorcin y distribucin
La mayor parte de los frmacos antipsicticos se absorbe con facilidad pero en
forma incompleta. Muchos presentan un significativo metabolismo de primer
paso. En consecuencia, las dosis orales de clorpromazina y tioridazina tienen
disponibilidad sistmica de 25 a 35%, en tanto que el haloperidol, con menor
metabolismo de primer paso, presenta una disponibilidad promedio de casi 65%.
En su mayor parte, los frmacos antipsicticos son muy liposolubles y se unen a
protenas (92 a 99%). Tienden a presentar grandes volmenes de distribucin (por
lo regular mayor de 7 L/kg). En general, tienen una duracin clnica de accin
mucho mayor que lo que se calculara a partir de sus semividas plasmticas. Esto
es paralelo a una ocupacin prolongada de los receptores de dopamina D2 por los
frmacos antipsicticos tpicos. Los metabolitos de la clorpromazina pueden
excretarse en la orina durante semanas despus de la ltima dosis de
administracin crnica del frmaco. Las frmulas inyectables de accin
prolongada pueden causar algn bloqueo de receptores D2 de tres a seis meses
despus de la ltima inyeccin. El tiempo transcurrido hasta la recurrencia de los
sntomas de psicosis es muy variable despus de la interrupcin de los frmacos
antipsicticos. El tiempo promedio para las recadas en pacientes estables con
esquizofrenia que interrumpen el medicamento es de seis meses. La clozapina es
una excepcin, porque la recada despus de la suspensin suele ser rpida e
intensa. Por consiguiente, la clozapina nunca debe interrumpirse en forma
abrupta, a menos que se requiera desde el punto de vista clnico por los efectos
adversos, como la miocarditis o la agranulocitosis que son urgencias reales.
A. Metabolismo
La mayor parte de los frmacos antipsicticos se degrada casi por completo por
oxidacin o desmetilacin, catalizadas por enzimas del citocromo P450
microsmico heptico, de las que CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4 son las
principales isoformas que intervienen . Deben considerarse las interacciones entre
frmacos cuando se combinan antipsicticos con otros psicotrpicos diversos o
frmacos, como el cetoconazol, que inhiben diversas enzimas del citocromo P450.
A las dosis clnicas habituales los frmacos antipsicticos no suelen interferir con
el metabolismo de otros compuestos. (KATZUM)
FARMACODINMICA

La principal actividad farmacolgica de todos los antipsicticos es su afinidad por los


receptores D2.

Los efectos teraputicos y adversos del bloqueo D2 se explican por sus efectos sobre las
principales vas dopaminrgicas del cerebro:

Tracto mesolmbico: eficacia antipsictica.


Estos medicamentos son efectivos preferentemente frente a los denominados
sntomas productivos o "positivos" de las psicosis, tales como delirios,
alucionaciones, agitacin psicomotora, etc., siendo su eficacia escasa o nula sobre
los sntomas deficitarios o "negativos" entre los que destacan el distanciamiento
afectivo, la pobreza de lenguaje, etc.
Tracto mesocortical: aplanamiento y embotamiento afectivo: sndrome
deficitario por neurolpticos (ataraxia).
Tracto negroestriado: sntomas extrapiramidales.
Derivan tambin de su capacidad bloqueante dopaminrgica, si bien en este caso
el substrato anatmico de su accin se encuentra en el sistema nigroestriatal. En
su gran mayora, son fuente de efectos indeseables sin embargo, tambin pueden
ser utilizados para el tratamiento de algunos sndromes caracterizados por la
aparicin de movimientos anormales involuntarios como es el caso de la corea de
Hungtinton, los balismos o el sndrome de la Tourette ("Farmacologa de los
movimientos anormales. Frmacos antiespsticos".
Tracto tuberoinfundibular: efectos neuroendocrinos.
Dado que la dopamina es tambin un neurotrasmisor imbricado en la sntesis y
liberacin de diversas hormonas a nivel hipotalmico, pueden tambin aparecer
alteraciones endocrinolgicas en los pacientes tratados con antipsicticos. Las
ms frecuentes se deben al aumento en la liberacin de prolactina, pudiendo
oscilar entre la hiperprolactinemia asintomtica (que hoy tiende a considerarse
como un buen marcador de respuesta a los antipsicticos) y la aparicin de
sndromes de amenorrea/galactorrea en la mujer o impotencia/ginecomastia en el
hombre. Reducen la liberacin de hormona del crecimiento aunque, a travs de
los estudios realizados en nios y adolescentes psicticos, no parece que se afecte
la talla corporal definitiva de forma significativa. En raros casos puede presentarse
un sndrome de aumento de produccin de ADH con retencin de lquido,
hiponatremia e hipoosmolaridad dilucionales. Pueden reducir tambin la
secrecin de gonadotrofinas.

Para lograr la eficacia antipsictica se considera que se debe lograr un antagonismo D2


entre el 60- 80%, por encima de este umbral slo se incrementaran los efectos
secundarios (slo la clozapina tiene una afinidad menor del 60% a dosis teraputicas).
Adems, los antipsicticos no son frmacos limpios, presentan afinidad por mltiples
receptores: serotoninrgicos (5HT), muscarnicos (M), histaminrgicos (H), -
adrenrgicos. El perfil receptorial y la afinidad por determinados receptores va a
determinar sus efectos clnicos (tabla 2), su atipicidad (adems de la respuesta clnica,
tabla 3) y el perfil de efectos secundarios (tabla 4).

Las interacciones se pueden producir por mecanismos farmacocinticos o


farmacodinmicos.Las que pueden tener alguna relevancia clnica se resumen en la tabla
3.(3)
BIBLIOGRAFIA

1. Hardman, J.G.; Limbird, L.E. Goodman y Gilman. Bases Farmacolgicas de la


Teraputica. Mc Graw Hill Interamenricana. 2 volmenes. 10 Edicin. 2001.

2. KATZUNG BG. Farmacologa bsica y clnica. 11 edicin 2010. Mxico.


McGraw-Hill

3. Manual del Residente en Psiquiatra - Universidad de Oviedo.2013.Espaa.

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