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La lesin de la mucosa gstrica est asociada dao y regeneracin de las clulas epiteliales.

El trmino gastritis se utiliza


para denotar inflamacin asociada con lesin de la mucosa. Sin embargo, la lesin de clulas epiteliales y la regeneracin no
siempre van acompaadas de inflamacin de la mucosa. Esta distincin ha causado una confusin considerable ya que la
gastritis se utiliza a menudo para describir las caractersticas endoscpicas o radiolgicas de la mucosa gstrica en lugar de los
hallazgos histolgicos especficos. El dao a las clulas epiteliales y la regeneracin sin inflamacin asociada se conoce como
"gastropata" .
Las causas, la historia natural y las implicaciones teraputicas de la gastropatia difieren de la gastritis:
La gastropata suele ser causada por medicamentos (AINES), alcohol, bilis, insuficiencia circulatoria o congestin crnica.
La gastritis generalmente es causada por agentes infecciosos (H.pylori) o reacciones autoinmunes e hipersensibles, aunque
en muchos casos la causa de la gastritis es desconocida.
La mayora de los sistemas de clasificacin de gastritis distinguen aguda, a corto plazo de crnica, enfermedad a largo plazo.
Los trminos agudo y crnico tambin se usan
para describir el tipo de infiltrado de clulas
inflamatorias. La inflamacin aguda ("activa")
suele asociarse con la infiltracin neutroflica,
mientras que la inflamacin crnica suele
caracterizarse por clulas mononucleares,
principalmente linfocitos, clulas plasmticas
y macrfagos. Se puede proponer un marco
clinicopatolgico prctico para la clasificacin
de la gastritis y la gastropatia basada en estos
factores (tabla 1).
Gastritis aguda (activa) y crnica debido a H.
pylori se analizar aqu [3, 4]. Aunque se
describen por separado, la mayora de los
pacientes con infeccin por H. pylori
mostrarn rasgos de gastritis aguda y crnica
(gastritis activa crnica).

HELICOBACTER PYLORI GASTRITIS


Gastritis aguda por Helicobacter pylori - La capacidad de H. pylori para causar gastritis aguda se demostr ms claramente
despus de que voluntarios sanos ingerieron los organismos y desarrollaron una enfermedad leve (consistente en dolor
epigstrico, nuseas y vmitos sin fiebre) asociada con cambios inflamatorios agudos en el estmago Biopsia [5, 6]. La
infeccin aguda tambin se demostr en los voluntarios que se someten a estudios de secrecin gstrica que fueron
inadvertidamente infectados por equipo contaminado [7 - 9]. Estos casos tambin demostraron que la infeccin aguda se
asocia con el desarrollo de hipoclorhidria, un fenmeno que se sospecha que es causado por un agente infeccioso y que se
conoce como "hipoclorhidria epidmica" [10].
A pesar de la alta prevalencia de la gastritis H. pylori crnica, pocos ejemplos de
infeccin aguda espontnea se han reconocido [11 - 13]. Esto no es
sorprendente ya que la mayora de los pacientes que desarrollan dolencias
disppticas inespecficas (que pueden indicar una infeccin aguda) no son
investigados inmediatamente; Adems, la infeccin inicial que ocurre en la
comunidad probablemente produce pocos o ningn sntoma en la mayora de
los individuos.
Caractersticas endoscpicas e histopatolgicas - El aspecto endoscpico de la
gastritis aguda de H. pylori es variable y, en casos graves, puede parecerse a
linfoma o carcinoma [14]. Temprano despus de la infeccin, la gastritis de H.
pylori implica preferentemente el antro gstrico. Los cambios histolgicos de la
gastritis aguda de H. pylori incluyen la infiltracin neutroflica intensa de la
regin del cuello mucoso y la lmina propia. Cuando se producen abscesos
severos, junto con la prdida de mucina, la erosin del citoplasma yuxquinal y
la descamacin de las clulas foveolares superficiales. Tanto los neutrfilos
como las bacterias son responsables de la destruccin del epitelio. La gastritis
aguda casi siempre evoluciona a gastritis crnica activa a menos que el paciente
sea tratado con antibiticos apropiados.
Gastritis crnica por Helicobacter pylori - afecta a dos tercios de la poblacin
mundial y es uno de los trastornos inflamatorios crnicos ms comunes de los
seres humanos [15]. Las principales asociaciones clnicas con la gastritis crnica de H. pylori son la lcera pptica y, menos
comnmente, el cncer gstrico y el linfoma MALT. Una asociacin entre la infeccin crnica por H. pylori y la dispepsia sigue
siendo controvertida. Los organismos H. pylori residen principalmente en la capa no agitada de moco gstrico, adyacente a las
clulas epiteliales en la superficie de la mucosa y en fosas gstricas (Figura 1A-B)
Las glndulas gstricas no suelen estar involucradas. La localizacin
epitelial refleja la afinidad de los organismos H. pylori para las
clulas mucosas gstricas [17, 18]. Los organismos de H. pylori no se
adhieren a tipos de clulas epiteliales intestinales o de otros tipos
de clulas epiteliales gstricas. Los microorganismos se encuentran
poco comnmente en la lmina propia, excepto posiblemente en
pacientes con SIDA. Los organismos pueden detectarse tanto en el
antro como en el cuerpo del estmago en la mayora de los
pacientes infectados (imagen 1).
La siguiente
representa
la
frecuencia aproximada de H. pylori localizacin dentro del estmago,
sobre la base de la experiencia colectiva de varios investigadores [20]:
Antrum y cuerpo - 80 por ciento
Antrum solamente - 8 por ciento
Cuerpo solamente - 10 por ciento
Los dos primeros patrones estn asociados con la infeccin por H.
pylori y el ltimo patrn se asocia con infeccin por H. pylori,
modificada por IPP o atrofia marcada y metaplasia intestinal. La historia
natural habitual de la gastritis por H. pylori es de una fase precoz
predominante antral de la infeccin, con un compromiso mnimo de
corpus. Esta etapa se asocia con exagerada liberacin de gastrina y
reduccin de la liberacin de somatostatina, a menudo precipitando un
aumento en la secrecin cida, suficiente para causar lceras
duodenales en algunos pacientes [21].
Con la continua inflamacin antral / corporal, las clulas productoras de gastrina (G) y las clulas parietales productoras de
cido se pierden gradualmente, precipitando una cada en la secrecin cida y el desarrollo de la atrofia con metaplasia
intestinal [22]. Estos cambios facilitan la migracin proximal de las bacterias, lo que lleva a la gastritis del cuerpo [23]. As, la
historia natural de la gastritis de H. pylori es de inflamacin antral difusa que se extiende al cuerpo, dando lugar a un frente
atrfico de la lesin de corpus que avanza con la reduccin concomitante en la secrecin cida. Este escenario se acelera con
bajos estados de secrecin cida como la terapia crnica con IBP. Sin embargo, esta evolucin de orad no es inevitable ya que
puede ser modificada por el tratamiento con antibiticos.
Los pacientes en los que la colonizacin de H. pylori es ms pesada en el cuerpo gstrico pueden diferir de aquellos con
infeccin antral predominante. Las lceras duodenales se asocian tpicamente con gastritis antral predominante, poca o
ninguna atrofia y secrecin cida alta o alta. Por el contrario, las lceras gstricas y el cncer gstrico se asocian tpicamente a
la gastritis extensa, a la metaplasia intestinal extensa ya la secrecin de cido gstrico baja-normal o reducida.

Diagnstico histopatolgico de H. pylori - Se utilizan generalmente pruebas no invasivas (serologa o anlisis de antgenos de
heces) para establecer el diagnstico de infeccin por H. pylori. La histopatologa juega un papel importante en la
determinacin de lo siguiente:
Diagnosticar la infeccin por H. pylori en pacientes que toman un inhibidor de la bomba de protones (IBP), ya que los IBP
pueden reducir la sensibilidad de algunos de los ensayos no invasivos. Este efecto que puede ser debido a la actividad
antimicrobiana de estos frmacos [25].
Establecer la presencia y gravedad de la gastritis.
Detectar anomalas asociadas como metaplasia intestinal, linfoma linfoide asociado a mucosa (MALT) y carcinoma.
La distribucin variable de H. pylori en el estmago y el crecimiento atenuado observado durante el tratamiento con IBP tiene
implicaciones para sitios ptimos y el nmero de muestras de biopsia que se deben obtener para establecer el diagnstico de
infeccin por H. pylori. En un estudio se encontr que la combinacin de cuatro sitios de biopsia (curvatura menor y mayor del
antro medio, menor y mayor curvatura del cuerpo medio) era ptima para la deteccin de H. pylori y la evaluacin de la
extensin de la gastritis atrfica [26].
Un diagnstico histopatolgico definitivo de la infeccin por H. pylori depende de la demostracin de los tpicos bacilos en
forma de espiral en una muestra de biopsia. Durante el tratamiento, la bacteria H. pylori puede perder su forma espiral tpica y
asumir nuevas formas, incluidas las formas en forma de U, de varilla y cocides. Las formas coccides aparecen como puntos
basoflicos redondos, de 0,4 a 1,2 m de dimetro. Los inhibidores de la bomba de protones y otros estados hipoclordricos
facilitan la supervivencia de los no H. Pylori bacterias, de tal manera que la presencia de organismos gstricos (incluyendo
cocos) no confirma la presencia de infeccin por Helicobacter [27]. En tales casos, la distincin requiere inmunohistoqumica
para H. pylori.
Tincin - Aunque con frecuencia es posible identificar H. pylori en hematoxilina estndar y preparaciones de eosina (H & E),
este tipo de tincin no es fiable y no se recomienda [28, 29]. La mayora de los patlogos usan H & E ms una segunda mancha
para la visualizacin de H. pylori. Una variedad de manchas estn disponibles y se pueden dividir en manchas no basadas en
plata, manchas inmunohistoqumicas y manchas de color plata [30]:
Manchas no basadas en plata - El mtodo rpido de Giemsa (por ejemplo, Diff-Quik) es fcil de usar, barato y ofrece
resultados consistentes [31]. La falta de contraste con el tejido de fondo puede dificultar el diagnstico, especialmente si hay
un pequeo nmero de organismos. Se pueden requerir secciones en serie para identificar los organismos
Manchas inmunohistoqumicas - Las tcnicas de inmunotincin tambin estn disponibles, y son altamente sensibles y
confiables (Figura 2) [32]. Tienen una ventaja particular en pacientes parcialmente tratados para la gastritis de H. pylori, un
ajuste que puede dar lugar a formas atpicas (incluyendo cocides), que pueden imitar bacterias o restos celulares en
preparaciones de hematoxilina y eosina.
Las manchas de plata - las manchas de plata (tales como Warthin-Starry y mtodos de Genta), que fueron cruciales para la
demostracin original de H. pylori, [33] son caros y los resultados no siempre son confiables [31].

Cambios mucosos - Los cambios inflamatorios en la gastritis crnica de H. pylori han sido bien descritos [34]. Las clulas
inflamatorias agudas y crnicas se concentran en la parte superior de la mucosa, comenzando justo por debajo del epitelio
superficial y dando la apariencia de gastritis superficial, particularmente en la mucosa oxntica. Este patrn es tan caracterstico
que el observador puede sospechar la gastritis de H. pylori incluso con los aumentos ms bajos.
Los elementos inflamatorios crnicos en la gastritis de H. pylori consisten principalmente en linfocitos y clulas plasmticas,
macrfagos dispersos ya menudo eosinfilos [34]. Los folculos linfoides estn frecuentemente presentes y representan una
respuesta inmune a las bacterias; Su presencia proporciona un marcador til para la infeccin por H. pylori (ver 'Significado de
los folculos linfoides' a continuacin). De forma similar, una prominencia de las clulas plasmticas es una pista valiosa para la
infeccin por H. pylori.
El componente inflamatorio agudo (activo) consiste en la infiltracin neutroflica de la superficie y el epitelio foveolar y la
lmina propia, generalmente en focos dispersos, a menudo con abscesos de pozo pequeos.
La intensidad de la inflamacin vara entre los pacientes ya veces de la muestra a la muestra en el mismo paciente. La
inflamacin activa es algo ms comn en antral que en la infeccin por H. pylori oxntica [35]. Aunque la observacin casual no
revela una relacin obvia entre el nmero de organismos y la gravedad de la inflamacin aguda o crnica, se ha descrito una
correlacin con la gastritis activa [36].
Significado de los folculos linfoides - Los folculos linfoides representan una respuesta inmune al organismo, y se componen
de agregados de linfocitos y otras clulas linfoides asociadas con un centro germinal central formado por clulas
mononucleares ms grandes y plidas. Aparecen dentro de una semana despus de la aparicin de la infeccin aguda por H.
pylori, y son infrecuentes en los no H. Pylori-infectados mucosa gstrica [8, 37]. El nmero de folculos linfoides presentes se
correlaciona con el ttulo de IgG anti-H srica. Pylori anticuerpos [38].
Los folculos linfoides que acompaan a la gastritis de H. pylori estn involucrados en la gnesis del linfoma de clulas B
gstrico primario [39,40]. La patognesis puede implicar la estimulacin de clulas B por clulas T activadas dentro de los
folculos.
Histopatologa mucosa despus de la erradicacin - La inflamacin aguda asociada con la gastritis crnica de H. pylori mejora
dramticamente despus de la erradicacin de los organismos con antibiticos apropiados.
Los neutrfilos desaparecen rpidamente; La persistencia de incluso un pequeo nmero de neutrfilos puede ser predictivo
de la recada [41].
Los linfocitos y los eosinfilos disminuyen ms lentamente, y puede observarse alguna inflamacin crnica despus de un
ao. Los folculos linfoides son los ms lentos a desaparecer, y por lo general permanecen presentes en todo el estmago
durante ms de un ao [41].
Los estudios han demostrado que la metaplasia intestinal y la atrofia generalmente no se resuelven en un ao, pero que se
ha reconocido una mejora significativa despus de 10 aos [42,43]. La erradicacin tambin puede ayudar a prevenir el
desarrollo de una mayor atrofia gstrica y la metaplasia intestinal [44].
La fibrosis y la distorsin arquitectnica, incluida la hiperplasia foveolar, pueden persistir mucho tiempo despus de que se
elimine la infeccin por H. pylori y, a menudo, se asemeja a la gastropata qumica.

Anemia por deficiencia de hierro - La anemia por deficiencia de hierro (sin evidencia de prdida de sangre por el tracto
gastrointestinal u otras fuentes) se ha descrito en asociacin con la gastritis de H. pylori y puede responder a la erradicacin de
la infeccin por H. pylori [45]. La patognesis est incompletamente comprendida, pero puede estar relacionada con la
dependencia del organismo del hierro como factor de crecimiento o la presencia de atrofia gstrica asociada a H. pylori,
asociada con hipoclorhidria y malabsorcin de hierro [46,47].
INTRODUCCIN - Desde el descubrimiento de Helicobacter pylori en los aos ochenta, se ha aprendido mucho sobre esta
bacteria en espiral gramnegativa y sus estados patolgicos asociados. En 1994, la Conferencia de Consenso de los Institutos
Nacionales de Salud reconoci a H. pylori como causa de lceras gstricas y duodenales. Ms tarde ese ao, la Agencia
Internacional para la Investigacin sobre el Cncer declar H. pylori a ser un grupo I carcingeno humano para el
adenocarcinoma gstrico [1]. Tambin hay pruebas de que la infeccin por H. pylori es un factor de riesgo para los linfomas
asociados a la mucosa gstrica (linfomas MALT). A pesar de estas claras asociaciones, existe una marcada variabilidad
individual en los resultados de la infeccin por H. pylori, siendo la mayora de los pacientes un proceso no neoplsico ms que
neoplsico. La infeccin por H. pylori se asocia con una interaccin compleja entre factores genticos, ambientales y
bacterianos, lo que potencialmente explica los diferentes resultados posibles despus de la infeccin. Hasta que estos factores
estn mejor definidos y sus interacciones sean mejor comprendidas, los profesionales deben limitar las pruebas y el
tratamiento de H. pylori a aquellas situaciones en las que existe evidencia que respalde un beneficio clnico.
CNCER GSTRICO - El cncer gstrico es una de las causas ms comunes de muerte relacionada con el cncer en el mundo [2]
Los cnceres gstricos se pueden categorizar por el sitio de la ocurrencia: empalme gastroesophageal, estmago proximal, y
estmago distal (cuerpo y antrum). En los aos 30 en los Estados Unidos, los cnceres distales eran los ms comunes. Durante
los siguientes 70 aos, la incidencia de cncer gstrico ha disminuido principalmente debido a una reduccin de los cnceres
distales. En comparacin, se ha observado un aumento en la incidencia de la unin gastroesofgica y cncer proximal durante
las ltimas dcadas [3, 4]. Estas observaciones sugieren que los cnceres gstricos gastroesofgico y proximal comparten una
patognesis comn, que es distinta de la de los cnceres distales [5].
Los adenocarcinomas, que representan ms del 90 por ciento de los tumores que surgen en el estmago, son de dos tipos
morfolgicos distintos: tipo intestinal y difuso. Se ha planteado la hiptesis de una secuencia de pasos con cambios fenotpicos
en la mucosa gstrica como modelo para la carcinognesis de los adenocarcinomas de tipo intestinal: gastritis superficial;
Gastritis atrfica crnica; Metaplasia intestinal (figura 1); Displasia; Y finalmente carcinoma (algoritmo 1) [6]. No se ha descrito
una secuencia similar para el tipo difuso.

H. pylori puede causar gastritis activa crnica y gastritis


atrfica, los primeros pasos en la secuencia de carcinognesis
[7, 8]. En modelos animales, la infeccin por H. pylori ha
inducido adenocarcinoma gstrico [9]. Adems, una serie de
estudios en humanos han demostrado una clara asociacin
entre H. pylori infeccin y adenocarcinoma gstrico [10 - 12].
El vnculo se ha demostrado en ambos intestinal y difusa
subtipos de cncer gstrico [10, 13].
La relacin entre la infeccin por H. pylori y la carcinognesis
gstrica en humanos puede ser ilustrada por las siguientes
observaciones:
H. Pylori ha sido identificado histolgicamente en la mucosa
no comprometida de estmagos que albergan cnceres o
cambios precancerosos (por ejemplo, gastritis atrfica con o
sin metaplasia intestinal acompaante)
Los estudios epidemiolgicos demuestran una fuerte correlacin entre la seropositividad por H. pylori y el cncer gstrico. A
modo de ejemplo, el estudio EUROGAST de 17 poblaciones de 13 pases diferentes (11 pases europeos, Estados Unidos y
Japn) encontr un riesgo seis veces mayor de cncer gstrico en poblaciones infectadas por H. pylori en comparacin con
poblaciones no infectadas [16]. Se han observado hallazgos similares en los estudios de control de casos anidados en los que se
ensay el suero almacenado de pacientes con adenocarcinoma gstrico conocido y el de los controles emparejados para el
anticuerpo IgG de H. pylori. H. pylori infeccin se asoci con odds ratios que van desde 2,8 a 49 y los riesgos atribuibles de 46 a
63 por ciento [12, 17 - 20]. En un estudio de casos anidados de japoneses americanos que viven en Hawai, por ejemplo, la
seropositividad por H. pylori estuvo presente en el 94 por ciento de los pacientes con cncer gstrico en comparacin con el 76
por ciento de los controles emparejados; El odds ratio fue de 6,0 [18].
Dos metaanlisis de estudios de cohorte y de control de casos que examinaron la relacin entre la seropositividad por H.
pylori y el cncer gstrico encontraron que la infeccin por H. pylori se asoci con un doble riesgo de desarrollar
adenocarcinoma gstrico. El riesgo relativo de cncer gstrico fue mayor para los pacientes ms jvenes (9,29 a la edad inferior
a 29) en quienes el riesgo absoluto sigue siendo bastante bajo [10].
Uno de los estudios prospectivos ms grandes que abordaron el H. pylori y el riesgo de cncer incluy 1526 pacientes
japoneses, de los cuales 1246 tenan infeccin por H. pylori [21]. Los pacientes se sometieron a una endoscopia con biopsia en
la inscripcin y luego entre uno y tres aos despus de la inscripcin. Durante un seguimiento medio de 7,8 aos, 36 pacientes
desarrollaron cncer gstrico (2,9 por ciento), todos infectados por H. pylori. Ningn paciente no infectado desarroll cncer.
La Agencia Internacional para la Investigacin sobre el Cncer estima que 36 y 47 por ciento de todos los cnceres gstricos en
pases desarrollados y en desarrollo, respectivamente, son atribuibles nicamente a la infeccin por H. pylori. Esto representa
casi 350.000 cnceres gstricos anualmente en todo el mundo. Un informe indic que de los 12,7 millones de nuevos cnceres
que ocurren en 2008, la fraccin atribuible a la poblacin debido a las infecciones fue de ms del 16 por ciento para H. pylori.
A pesar de la clara asociacin entre H. pylori y adenocarcinomas gstricos, slo una minora de individuos infectados
desarrollar cncer gstrico. Se cree que la modulacin de los efectos de la infeccin por factores externos, principalmente
ambientales (y posiblemente diferencias de tensin en H. pylori, vase ms adelante) influyen en si la infeccin da lugar a un
proceso neoplsico o no neoplsico.

Papel de H. pylori en la carcinognesis - Varias hiptesis se han propuesto para explicar el papel de H. pylori en la
carcinognesis, aunque el mecanismo exacto es incompletamente entendid. En la actualidad, se cree que las propiedades
bacterianas, la respuesta del husped y los factores ambientales desempean un papel.
Diferencia de H. pylori - La cepa de H. pylori tambin puede ser un factor determinante de su potencial para causar cncer o
enfermedad ulcerosa.
Respuestas inmunitarias del husped - La gentica del husped que regula la RPta inmune y los eventos de la mucosa que
resultan de Infeccin desempean papeles importantes en desarrollo del ca.gstrico en individuos crnicamente infectados.
Polimorfismos de citoquinas - Ciertos polimorfismos en la IL-1 beta y otras citoquinas pueden conferir una mayor
susceptibilidad al adenocarcinoma gstrico no cardiaco causado por H. pylori al inducir una respuesta hipoclordrica y atrfica a
la infeccin por H. pylori [24-29]. Un estudio ilustrativo compar IL-1 polimorfismos en 393 pacientes con cncer gstrico con
430 controles [24]. Dos polimorfismos especficos (IL-1B-31T e IL-1RN * 2) se asociaron con baja secrecin cida y atrofia
gstrica. Los autores concluyeron que el 38 por ciento del cncer gstrico relacionado con H. pylori podra atribuirse a la
presencia de estos alelos. La IL-1 beta, un potente inhibidor de la secrecin de cido gstrico, se regula positivamente por la
presencia de H. pylori.
Un informe similar compar polimorfismos en los genes de varias citocinas en pacientes con una variedad de neoplasias
gstricas y esofgicas con una poblacin de control [25]. Los genotipos proinflamatorios del factor de necrosis tumoral alfa e IL-
10 se asociaron con ms de una duplicacin del riesgo de cncer gstrico sin cardia. El transporte de mltiples polimorfismos
proinflamatorios de IL-1 beta, antagonista del receptor de IL-1, factor de necrosis tumoral A e IL-10 confera un riesgo an
mayor (OR de 2,8 para uno, 5,4 para dos y 27,3 para ms de tres). Por el contrario, estos polimorfismos no se asociaron con un
mayor riesgo de cncer de esfago o de cardia gstrica.
Estos datos sugieren que los polimorfismos genticos influyen en la expresin de las citoquinas, la inflamacin gstrica y el
riesgo de desarrollar lesiones precancerosas en los infectados con H. pylori. La infeccin con ciertos tipos de cepas bacterianas
virulentas aumenta la inflamacin y el riesgo de cncer, apoyando una compleja interaccin entre el husped y bacteriana en
el desarrollo de la patologa GI .

Activacin de neutrfilos - Se ha demostrado una hiptesis in vitro. Los linfocitos CD11a / CD18 y CD11b / CD18, inducidos por
la infeccin por H. pylori, interactan con la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1), dando lugar a la migracin de
neutrfilos al sitio de infeccin y adhesin al epitelio superficial. Los neutrfilos reclutados producen entonces xido ntrico
sintasa inducible y liberan xido ntrico y metabolitos reactivos del oxgeno, tales como iones superxido e hidroxilo, que a su
vez daan el ADN. A esto le sigue la mutacin y la transformacin maligna. H. pylori induce estrs oxidativo en clulas
epiteliales [31].
Respuestas epiteliales - H. pylori y la respuesta inmune inducen alteraciones en las tasas de crecimiento y muerte de las
clulas epiteliales gstricas, que implican varias vas de sealizacin que conducen a la apoptosis, la proliferacin, la
diferenciacin y la autofagia.
Vas apoptticas - Dos procesos importantes en la carcinognesis son la apoptosis (muerte celular programada) y la
hiperproliferacin Despus del dao severo del ADN, la apoptosis ocurre como mecanismo protector para prevenir la
replicacin del ADN mutado. La gastritis atrfica con destruccin y prdida de las glndulas podra ser el resultado de la
apoptosis. Esta hiptesis es apoyada por el hallazgo de una mayor tasa de apoptosis antral en H. pylori infectados [33, 34], que
vuelve a la normalidad despus de la terapia de erradicacin. El mecanismo por el cual H. pylori induce la apoptosis no est
claro. Un estudio sugiri que el organismo causa la apoptosis tanto por mecanismos directos como indirectos [35]. En esta
ltima circunstancia, H. pylori parece sensibilizar a las clulas epiteliales para la apoptosis que es inducida por estmulos
proinflamatorios (factor de necrosis tumoral alfa). H. pylori aumenta la expresin del receptor Fas en las clulas epiteliales
gstricas y puede mediar la apoptosis a travs de mecanismos de sealizacin relacionados con el receptor de muerte Fas [36].
Las clulas proliferantes pueden ser resistentes a la apoptosis. Esto alterara el equilibrio entre el crecimiento celular y la
muerte, lo que conduce a la hiperproliferacin y la promocin de la neoplasia [37]. Hay evidencia de una mayor cantidad de la
protena anti-apoptosis, Bcl-2, en el marco de la displasia gstrica [38]. Otros informes han encontrado que la apoptosis puede
ser debida al inhibidor del activador del plasmingeno (PAI) -2, cuya expresin es aumentada por H. pylori. PAI-2 est
aumentado en el cncer gstrico [39]. Un desacoplamiento de la proliferacin epitelial y la apoptosis puede ser un fenmeno
dependiente de la tensin. Hiperproliferacin se ha visto en CagA-los pacientes infectados en los que la apoptosis no aumenta.
Eventos de sealizacin celular - Un informe indica que quinasas c-Src y c-Abl secuencialmente fosforilan CagA [41]. Los dos
eventos de fosforilacin no necesitan ocurrir en la misma molcula de CagA, pero ambos son necesarios para los efectos
biolgicos de CagA. Otro estudio demostr que la vacuolacin citotoxina y variantes en Atg16L1 romper la autofagia y
promover la infeccin por H. pylori en los seres humanos. Como la autofagia protege contra la infeccin con H. pylori, esto
podra contribuir a la inflamacin y la eventual carcinognesis [42]. Una observacin potencialmente importante es que la
fuente de cncer gstrico no puede ser de clulas epiteliales gstricas en s, sino ms bien de clulas derivadas de la mdula
sea que se diferencian en clulas epiteliales gstricas en presencia de H. pylori [43]. Si se confirma esta observacin, tendra
implicaciones significativas para el tratamiento del cncer gstrico asociado a H. pylori as como otros cnceres epiteliales
asociados con inflamacin crnica.
Factores ambientales
Interaccin entre H. pylori y la dieta - El consumo de alimentos salados parece aumentar la posibilidad de infeccin
persistente con infeccin por H. pylori [44,45]. Adems, una asociacin sinrgica entre la infeccin por H. pylori y la ingesta de
alimentos salados para aumentar el riesgo de cncer gstrico tambin se ha informado en los estudios de casos de control. Los
estudios en animales tambin sugieren que la infeccin por H. pylori y la ingesta de alto contenido de sal actan
sinrgicamente para promover el desarrollo de cncer gstrico [48]. En un estudio en gerbils mongoles, la expresin de los
mediadores proinflamatorios, la xido ntrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2), fueron significativamente
reguladas positivamente. Ambos iNOS y COX-2 sobreexpresin se han demostrado en el cncer gstrico [49 - 52]. Por otro
lado, no hubo efecto significativo sobre estos mediadores en animales no infectados [53].
Los estudios sugieren que H. pylori podra afectar a otras asociaciones dietticas con cncer gstrico [54]. El potencial efecto
protector de los antioxidantes dietticos como las vitaminas C y E y betacaroteno parece ser ms fuerte en los infectados por
H. pylori, aunque los resultados son inconsistentes. El riesgo de cncer gstrico asociado con la carne roja, la carne procesada o
la formacin endgena de nitrosaminas parece observarse slo en pacientes infectados con H. pylori. Un polimorfismo
gentico que se ha encontrado que protege contra la carcinognesis de H. pylori en ratones, sugiere un posible vnculo entre la
deficiencia de vitamina D y la propensin a la infeccin por H. pylori para progresar en cncer gstrico en humanos [55].
Hipoclorhidria y cido ascrbico - Otra hiptesis implica un papel para la hipoclorhidria y cido ascrbico (algoritmo 1) [6]. En
la secuencia de la carcinognesis de la gastritis atrfica a la metaplasia, la prdida de las clulas parietales que secretan cido
da como resultado un pH gstrico elevado. Las bacterias reductoras de nitratos proliferan en el estmago y, a pH alto, se forma
nitrito, que puede interactuar con otros compuestos que contienen nitrgeno y con carcingenos. El cido ascrbico puede
bloquear esta reaccin de nitrosacin mediante la eliminacin de nitratos y radicales libres [6].
Las siguientes observaciones sugieren un papel para la relativa falta de cido ascrbico en la patognesis del cncer gstrico:
El nivel de cido ascrbico en el jugo gstrico es notablemente reducido en el establecimiento de gastritis crnica, pH
gstrico elevado e infeccin por H. pylori; Esto puede ser debido a la secrecin deficiente de cido ascrbico debido a la
gastritis crnica [56].
Los pacientes con metaplasia intestinal tienen menores niveles sricos de cido ascrbico en comparacin con los controles.
Los bajos niveles de cido ascrbico en la dieta pueden conducir a la progresin de lesiones precancerosas a displasia y
cncer en individuos de alto riesgo [58]. La ingestin de cido ascrbico se asoci con una disminucin del riesgo de cncer
gstrico en los estudios de casos y controles [59, 60].
Hemoglobina A1c - Otros factores del husped pueden contribuir al desarrollo de cncer gstrico en individuos infectados por
H. pylori. Un estudio de 2603 sujetos japoneses mayores de 40 aos se estratific en cuatro grupos de acuerdo con los niveles
basales de hemoglobina A1c (HbA1c) ( 4,9 por ciento, 5,0 a 5,9 por ciento, 6,0 a 6,9 por ciento y 7,0 por ciento) y sigui
prospectivamente durante 14 Aos [61]. Durante el seguimiento, 97 sujetos desarrollaron cncer gstrico. La incidencia de
cncer gstrico ajustada por edad y sexo aument significativamente en los dos grupos de niveles ms altos de HbA1c. Esta
asociacin se mantuvo sustancialmente sin cambios, incluso despus de ajustar los factores de confusin, incluyendo la
seropositividad de H. pylori. Entre los sujetos que presentaban niveles altos de HbA1c ( 6,0 por ciento) e infeccin por H.
pylori, el riesgo de cncer gstrico se elev dramticamente. El mecanismo por el cual el azcar en la sangre elevado aumenta
el riesgo de cncer gstrico no est claro, pero el riesgo de otros cnceres ha demostrado ser mayor en aquellos con diabetes
mellitus.

Obesidad - est asociada con el adenocarcinoma gstrico de cardia [62,63]. No se ha establecido un mecanismo que explique
esta asociacin, pero puede estar relacionado con la infeccin por H. pylori, ya que existe una aparente mayor prevalencia de
infeccin por H. pylori en pacientes obesos. Otra posibilidad es que la hiperglucemia aumenta el riesgo de desarrollar cncer
gstrico. Colectivamente, estos estudios llevan a la posibilidad de que la erradicacin de H. pylori junto con la prdida de peso
o un mejor control glucmico podra disminuir el riesgo de cncer gstrico.
Importancia de otros factores - La carcinognesis gstrica no puede explicarse solo por la infeccin por H. pylori, tal como lo
ilustran las siguientes observaciones:
Slo una pequea fraccin de las personas infectadas por H. pylori desarrollan cncer.
La incidencia de cncer gstrico vara regionalmente a pesar de la prevalencia similar de H. pylori en todo el mundo.
El riesgo de cncer gstrico no aumenta en pacientes con lcera duodenal relacionada con H. pylori. Por el contrario, en un
estudio de Suecia evaluando la incidencia de cncer gstrico en pacientes previamente hospitalizados por lcera gstrica o
duodenal, la incidencia disminuy significativamente en el grupo con lcera duodenal (tasa de incidencia estandarizada de 0,6
frente a 1,8 en aquellos con lcera gstrica) sesenta y cinco].
La explicacin de esta caracterstica protectora de la lcera duodenal inducida por H. pylori no est clara. Una teora es que la
gastritis atrfica, que es un paso temprano en la carcinognesis gstrica [66], ocurre con lceras gstricas relacionadas con H.
pylori pero no con lceras duodenales. Los factores del husped pueden influir en la susceptibilidad a la atrofia gstrica
inducida por H. pylori. El apoyo a la relacin entre la gastritis atrfica y la infeccin por H. pylori se deriv de un estudio que
encontr que un alelo HLA-DQA1 pareca contribuir a la resistencia a la atrofia gstrica asociada a H. pylori y adenocarcinoma
gstrico [67].
Las diferencias de deformaciones tambin pueden proporcionar alguna explicacin. Como se mencion anteriormente, la
infeccin por H. pylori que contienen un gen promotor de la lcera duodenal, DupA, parece reducir el riesgo de cncer gstrico
Otra hiptesis es que la lcera duodenal puede estar asociada con un aumento del nivel de cido ascrbico [69], que puede
proteger contra el desarrollo posterior de cncer gstrico.
Finalmente, como se seal anteriormente, los polimorfismos de citoquinas asociados con el cncer dan lugar a una gastritis
ms difusa y baja secrecin cida, histologa gstrica y fisiologa inusuales en pacientes con lcera duodenal.
Papel de la historia familiar - Una historia familiar se ha asociado con un aumento de 1,5 a 3 veces el riesgo de cncer gstrico.
Si esto refleja la agrupacin de H. pylori dentro de las familias con cncer gstrico es incierto. Un estudio de casos y controles
sugiri que los dos riesgos eran independientes [72]. Los parientes de pacientes con cncer gstrico son ms propensos a ser
infectados por H. pylori que los controles no relacionados. Parientes infectados tambin son ms propensos a tener baja
secrecin de cido gstrico, un marcador conocido / factor de riesgo para el cncer gstrico [73]. Como se ha indicado
anteriormente, esta observacin puede explicarse por diferencias hereditarias en los polimorfismos de citoquinas inflamatorias
que determinan el perfil de secrecin cida de un husped y el grado y distribucin de la inflamacin gstrica que resulta de la
infeccin por H. pylori. Diabetes mellitus.

El tratamiento reduce el riesgo de cncer gstrico? - La erradicacin de H. pylori parece reducir el riesgo de cncer gstrico. La magnitud de
la reduccin vara segn la incidencia inicial de cncer gstrico, pero se observa incluso en poblaciones con baja incidencia de cncer gstrico.
Un meta-anlisis de 27 estudios incluidos 48606 H. pylori infectados con 715 incidentes cnceres gstricos [74]. Los individuos con
erradicacin de H. pylori tenan una menor incidencia de cncer gstrico en comparacin con aquellos que no recibieron terapia de
erradicacin (relacin de tasa de incidencia agrupada de 0,53; IC del 95%: 0,44-0,64). En comparacin con los individuos con el tercil ms
bajo de la incidencia de cncer basal, los de la tasa de incidencia de cncer gstrico con una erradicacin de H. pylori (tasa de incidencia de
44 y 38 por ciento, respectivamente). La magnitud del beneficio no fue significativamente diferente entre los individuos asintomticos y los
que se haban sometido a reseccin endoscpica de cncer gstrico.
Incluso si el tratamiento reduce el riesgo de cncer gstrico, surgen dificultades con la deteccin de H. pylori y el tratamiento. El costo de la
deteccin y el tratamiento sera grande dada la prevalencia mundial de la infeccin por H. pylori. Sin embargo, un estudio que model
econmicamente el costo del cribado por ao de vida salvado estim que, en poblaciones seleccionadas como la japonesa americana, el
cribado serolgico para H. pylori a partir de los 50 aos era ms beneficioso que el cribado del cncer de mama. Otro anlisis de costo-
efectividad concluy que el tamizaje y el tratamiento podran ser rentables si el riesgo de cncer despus de la erradicacin pudiera
restablecerse en el de una poblacin que nunca haba sido infectada por H. pylori.
Varias de las principales organizaciones mdicas han publicado pautas relacionadas con la deteccin y erradicacin de H. pylori en
poblaciones de alto riesgo. Como ejemplos, las directrices de Asia y el Pacfico y las directrices europeas apoyar la poblacin basada en el
cribado de alto riesgo de configuracin [77, 78]. Por el contrario, las guas del Colegio Americano de Gastroenterologa tambin describen las
poblaciones de alto riesgo, pero consideran que las estrategias para el cribado de tales grupos son controvertidas [79]. Por lo tanto, en la
actualidad, todava hay datos insuficientes para recomendar el cribado pacientes asintomticos de H. pylori para prevenir el cncer gstrico
en una base generalizada. Sin embargo, las decisiones de seleccin basadas en factores de riesgo, como la raza, la dieta y la historia familiar,
se pueden hacer sobre una base individual.

LINFOMA GASTRICO - El linfoma gstrico primario representa el 3% de las neoplasias gstricas y el 10% de los linfomas [80]. El
estmago es el sitio extranodal ms comn del linfoma. El linfoma puede surgir de ganglios linfticos o reas mucosas; Este
ltimo se denomina tumor de tejido linfoide asociado a mucosa (tripa) (MALToma, linfoma de tipo MALT o linfoma MALT,
ahora denominado linfoma de clulas B de zona marginal extranodal de tipo MALT en la clasificacin REAL), de los cuales el
estmago Es el sitio ms comn. Los sntomas de presentacin del linfoma gstrico incluyen dolor epigstrico (que es el ms
comn), prdida de peso, anorexia, vmito, melena, hematemesis, dolor de espalda y nuseas. El diagnstico se basa en
criterios histolgicos y la presencia de marcadores de clulas B por inmunocitoqumica. La histologa muestra cambios
linfoepiteliales, contenido celular polimrfico, clulas similares al centrocito y centros germinales reactivos. El linfoma de alto
grado (por ejemplo, el linfoma difuso de clulas B grandes) se distingue de la enfermedad de bajo grado cuando el nmero de
clulas blsticas grandes supera el 20 por ciento [81].
El estmago normal no contiene tejido linfoide significativo. Sin embargo, la gastritis inducida por H. pylori conduce a una
agregacin de linfocitos CD4 + y clulas B en la lmina propia gstrica. Presentacin del antgeno se produce seguido por la
activacin de clulas T, la proliferacin de clulas B, y la formacin de folculos linfoides. El folculo gstrico se asemeja a los
que se ven en el leon en los parches de Peyer. Un folculo se caracteriza por un centro formado por centroblastos y
centrocitos. El centro est rodeado por una zona de clulas B denominada manto. El manto est encerrado por una zona
marginal, que tambin est compuesta por clulas B.
Se ha propuesto una hiptesis para describir el desarrollo de linfoma de clulas B gstrico de tipo zona marginal
(anteriormente denominado MALToma de bajo grado). La clula presentadora de antgeno interacta con una clula T CD4 +.
La clula T activada se une entonces a una clula B con una capacidad aberrante para una proliferacin no suprimida. Una
poblacin de centrocyte-como las clulas B se presentan para formar la zona marginal, lo que representa de bajo grado
linfoma. Esta hiptesis fue apoyada en un informe de dos pacientes con MALToma gstrico que tena una biopsia gstrica
previa varios aos antes de la aparicin de linfoma. Se demostr que los linfomas surgen de un clon de clulas B en el sitio de
la gastritis crnica.
H. pylori infeccin y MALToma - Mltiples estudios han demostrado una asociacin entre H. pylori infeccin y MALToma, y
han comenzado a dilucidar los mecanismos subyacentes a esta asociacin [86 - 92]. Al igual que con el cncer gstrico, el
desarrollo de MALToma puede estar relacionado con cepas especficas de H. pylori que expresan la protena CagA. En un
informe, por ejemplo, el anticuerpo IgG srico a CagA fue mucho ms comn en pacientes con MALToma que en un grupo de
control infectado por H. pylori (95 versus 67 por ciento) [88]. Tambin es posible que otras especies de Helicobacter estn
implicadas en el desarrollo de linfomas MALT gstricos. A modo de ejemplo, se ha descrito una asociacin con H. heilmanni.
Eficacia de anti-H. Pylori - La evidencia ms dramtica que apoya un papel patognico para H. pylori en MALToma es la
remisin del tumor despus de la erradicacin de H. pylori con la terapia con antibiticos [94-101]. El papel del tratamiento de
H. pylori en el tratamiento del linfoma gstrico se discute en detalle en otra parte.
CNCER DE COLON: Se ha descrito una asociacin entre la infeccin por H. pylori y los plipos colorrectales y el cncer
colorrectal, pero sigue siendo controvertida [102-112].
La base biolgica de esta asociacin es incierta. Una posibilidad es elevar los niveles sricos de gastrina en pacientes con
infeccin por H. pylori [103]. Los receptores de gastrina se han identificado en una variedad de lneas celulares de cncer de
colon, y los niveles de gastrina srica endgena se han correlacionado con el riesgo de neoplasias del colon. Sin embargo, los
estudios no han encontrado una asociacin de los niveles sricos de gastrina con un mayor riesgo de neoplasia del colon.
CANCER PANCRETICO - Se ha informado de una asociacin entre la infeccin por H. pylori y el cncer de pncreas [113-116].
En un metanlisis que incluy 1083 patentes con cncer de pncreas y controles de 1950, la infeccin por H. pylori se asoci
con un mayor riesgo de cncer de pncreas (OR 1,47; IC del 95%: 1,2-1,8) [117]. En el anlisis de subgrupos, CagA positivo H.
pylori cepas no se asociaron con un mayor riesgo de cncer de pncreas. Otro informe encontr una asociacin entre la
colonizacin con cepas no-CagA H. pylori y el cncer de pncreas en pacientes con tipos de sangre no-O; No se encontr
asociacin en pacientes con tipos de sangre no-O infectados con CagA positivo H. pylori [115]. Un posible mecanismo
propuesto para la asociacin del cncer de pncreas y H. pylori es el vnculo entre el cncer de pncreas y la hiperacidez
crnica. Estudios adicionales son necesarios para confirmar la asociacin de cncer de pncreas y la infeccin por H. pylori y
tambin para apoyar mejor el papel putativo de la hiperacidez.
CNCER HEPATOBILIARIO - Varios estudios informan una asociacin entre el carcinoma del tracto biliar y la infeccin por H.
pylori [119-123]. Aunque no se ha demostrado una relacin de causa y efecto, algunos han sugerido que H. pylori puede estar
implicado en la patognesis de las neoplasias biliares a travs de la inflamacin y proliferacin de las clulas biliares mejoradas.

Diferencias de las cepas bacterianas - Existen diferencias funcionales entre las cepas de H. pylori que pueden relacionarse con la virulencia y el
dao tisular

CagA y VacA - Una de estas diferencias es la expresin de un 87 kilodalton (kd) vacuolating cytotoxin (VacA) que causa la lesin celular in vitro
y el dao del tejido gstrico in vivo [22 - 24]. Todos los H. pylori contienen el gen que codifica para VacA; Sin embargo, slo las cepas que
codifican el gen asociado a la citotoxina (cag) patogenicidad isla (PAI), incluida la citotoxina asociada a un gen A (CagA), que codifica una
protena de 128 a 140 kd (CagA), coexpress VacA [23]. VacA se comporta como un transportador de urea pasiva que es potencialmente capaz
de aumentar la permeabilidad del epitelio gstrico a la urea, creando as un entorno favorable para la infecciosidad de H. pylori [25].
Virulencia de VacA parece depender de la funcin de un receptor de tirosina fosfatasa en las clulas epiteliales gstricas [26]. H. pylori cepas
con diferentes vacA alelos tienen diferentes toxicidad [27].
CagA no es citotxico, pero es antignica y se puede detectar serolgicamente [28]. Su funcin es desconocida, pero, como es necesario para
la expresin VacA, puede desempear un papel en la transcripcin, la excrecin o la funcin de la citotoxina VacA [28]. H. pylori puede
translocar su protena CagA en clulas epiteliales gstricas a travs de un aparato secretor de tipo IV. All es la tirosina fosforilada y,
posiblemente, desempea un papel en la clula husped respuestas [29 - 31].

Las cepas virulentas de H. pylori codifican cag PAI, que expresa un sistema de secrecin de tipo IV (T4SS). Este T4SS forma una estructura de
pilus de tipo jeringa para la inyeccin de factores de virulencia tales como la protena efectora de CagA en clulas diana husped. Esto se
consigue mediante una serie de protenas T4SS, incluyendo CagI, CagL, CagY y CagA, que por s mismo se une al miembro integrina (1) de la
clula husped seguido por la liberacin de CagA a travs de la membrana de la clula husped. CagA no es citotxico, pero es antignica y se
puede detectar serolgicamente [28]. Tambin se ha demostrado que un papel de la interaccin CagA con la fosfatidilserina es importante
para el proceso de inyeccin. Despus del parto, CagA se fosforila por tirosina quinasas oncognicas y imita un factor de la clula husped
para la activacin o inactivacin de algunas vas de sealizacin intracelular especficas [28 - 32].

Las cepas productoras de VacA y CagA causan una inflamacin ms intensa en los tejidos e inducen la produccin de citoquinas [23, 24, 33].
Otros dos genes (picA y picB, ahora denominado CagE), que se cotranscritos y genticamente vinculados a cagA compartir la homologa con
los genes que codifican las toxinas en otras bacterias patgenas conocidas [23, 34]. El producto gnico de picB (CagE) induce la liberacin de
citocinas epiteliales, incluida la interleucina-8 (IL-8) [23, 34]. Este efecto parece ser mediada por el factor nuclear kappa B, que activa la
transcripcin de IL-8 MRNA [35]. Adems, las bacterias que expresan CagA son potentes inductores de IL-8 [36, 37].

El significado clnico de la positividad CagA se demuestra en dos trastornos diferentes:


Aproximadamente el 85 al 100 por ciento de los pacientes con lceras duodenales tienen cepas CagA +, en comparacin con el 30 al 60 por
ciento de los pacientes infectados que no desarrollan lceras [38]. Cag E positividad tambin se ha asociado con enfermedades
gastroduodenales en adultos y nios [39, 40].
Las cepas CagA se asocian con una mayor frecuencia de lesiones precancerosas y cncer gstrico [41]. El riesgo de malignidad puede estar
relacionado con secuencias de aminocidos especficos (EPIYA) en la protena CagA [42].
Otros factores de virulencia - Adems de CagA, varios otros factores de virulencia de H. pylori se han descrito [43 - 49]. La fuerza de estas
asociaciones no ha sido bien definida en grandes poblaciones.
"Inducido por contacto con el epitelio" (iceA) se ha asociado con lceras pptica.
"Grupo de sangre antgeno vinculante adhesin" (babA2) se ha asociado con lceras duodenales y cncer gstrico [48].
"Protena inflamatoria externa" (oipA) se ha asociado con lceras duodenales [49].
Muchos de los factores de virulencia descritos anteriormente pueden coexistir en las mismas cepas de H. pylori, por lo que no est claro qu
factores podran ser ms importantes. Adems, como se seal anteriormente, la expresin de CagA est asociada con cncer gstrico y
lcera duodenal, sin embargo, estos dos trastornos rara vez, si es que coexisten, minimizando de este modo la importancia de este "factor de
virulencia" en la comprensin de la patognesis de la enfermedad.