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Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia documentada
de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e
dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos.
* Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um alto nvel de
segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira
constante e uniforme um produto com correspondncia a suas especificaes e caractersticas de
qualidade.
Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao?
- Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de
lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados
por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos.
Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s
exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e
instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo.
2- Etapa de pr-qualificao:
Aprovaes e responsabilidades
Abrangncias
Glossrio de termos
Esboo preliminar do design da planta
Qualificao e especificao das matrias-primas
Descrio do processo
Diviso de reas e suas classificaes
Descries dos servios necessrios
Descrio dos equipamentos
Sistemas automatizados
Arquivo do histrico dos equipamentos
Documentos de construo (system master file)
Protocolos necessrios
POPs
Agenda do processo de validao
Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente
Procedimentos analticos e sua validao
Programa de calibrao de equipamentos
.......... de treinamento
.......... de manuteno preventiva
.......... de controle de modificao
.......... de controle de documentos
Determinao do pessoal chave
Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs
necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE,
quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter ainda um ndice que
enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de termos para que toda a equipe de
validao tenha a perfeita compreenso da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive,
glossrios de termos de legislaes vigentes relacionadas s BPFc.
- Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou unidade
fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio.
- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas
reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente
na qualidade do produto e no seu status validado.
- reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial produtos
estreis.
- Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites mximos e
mnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar, quando comparado s
condies ideias.
Objetivo QI QO VP
Fluxo S N N
Gerador de luz S S N
Ar condicionado S S N
gua S S S
Exausto S S N
Nitrognio S S N
gua fria S S N
Vapor purificado S S N
Vcuo de processo S N N
Ar comprimido S S N
purificado
Ar comprimido S N N
de processo
Vcuo purificado S S N
Vcuo de secagem S N N
Sistemas S S S
computacionais
Processos de S S S
fabricao
Mtodos analticos N S S
- Limpeza e manuteno;
- Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados;
- Adequao da rea (classificao);
- Controle de contaminao;
- Sistemas computacionais e sua instalao;
- Exame de toda a documentao;
- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;
- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do projeto;
- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo individuais e
coletivos.
Qualificao de performance:
Protocolo de validao
Desing dos equipamentos
Mdulo de execuo de teste
Relatrio de validao
Procedimentos de utilizao dos equipamentos
Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos
PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO
1 Objetivo
2 - Abrangncias
Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas de
envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser dividida em
trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem ser realizadas por
equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em determinada rea, ou por grupo de
equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem ser
documentadas em cada estudo.
3 - Responsabilidades
10 Garantia da Qualidade
Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme prioridades
do programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento /
sistema (ou grupo de equipamentos);
Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na
qualificao de operao e / ou performance;
Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os protocolos de
validao e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificao (POPs, Relatrios
de validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais, etc.);
Responder por resultados inesperados;
Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a
implantao do programa de validao;
Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa
de validao.
Controle de Qualidade
Produo
Manuteno
Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critrios
de aceitao e resultados obtidos na qualificao;
Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas as
determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos.
Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao.
4- Guarda da Documentao
Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a responsabilidade do
executante da validao;
Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps terem sido
devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:
5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizada
com a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta
alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova
qualificao.
5.10 - Observaes:
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5.11- Concluses:
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6 Re-qualificao
8 - Bibliografia
Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;
Plano Mestre de Validao Tabajara
A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de
fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes
abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam em
dados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outras
duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do
produto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente ao
funcionamento do sistema.
Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu
primeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Sem alterao de processo de fabricao.
Dados coletados;
No de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.
Consideraes gerais:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de
caractersticas das matrias-primas deve ser observado. Quando se
iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem
ser excludos.
Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de especificao;
Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.
Validao prospectiva
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;
Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do processo em condies de operao;
Prepara documentos de transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de processo;
Correr 3 lotes pilotos;
Proceder a validao formal.
EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO
3. Responsabilidades:
Setor de Garantia de Qualidade:
Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao);
Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo;
Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de fabricao do
produto;
Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e estratgia de
amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto;
Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizados
na fabricao do produto fabricado;
Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de desafio e
controle de qualidade do produto Fabricado;
Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change control referentes
fabricao do produto Fabricado;
Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para a
fabricao produto Fabricado.
Setor de Produo Farmacutica:
Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao;
Disponibilizar logbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste setor;
Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao;
Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao;
Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.
Controle de Qualidade;
Realizao das amostragens;
Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios;
Aprovao dos ensaios realizados durante a validao;
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.
Engenharia:
Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades utilizados na
fabricao do produto Fabricado;
Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes;
Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no processo de
fabricao produto Fabricado.
Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final
produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ou aquelas
determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas
especificaes ou no atenda os valores especificados como limites de aceitao no teste desafio
de processo, deve-se fazer a alterao necessria no mesmo (emitir protocolo de controle de
modificao) e outros trs novos lotes devem ser testados para que o processo de validao seja
considerado como concludo.
4.2 Revalidao:
O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidao pela
abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados
pelo estado de controle estatstico, pela abordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer de
20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alteraes. Devem ser
confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024)
referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidao de forma a se confirmar a
adequabilidade do processo de fabricao.
5. Procedimento
PW Qualificada?
S( )N( )
PPO ____________
PW Qualificada?
S( )N( )
PPO ____________
Ar comp.
Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________
Descrio Servios utilizados Classificao rea Qualificada? Verificado por:
ambiental S( )N( ) Data:
PPO/Relatrio No :
Sala de envase HVAC e Ar Classe D
comprimido P=NA S( )N( ) ___/___/__
Ar comp.
Qualificado?
S( )N( )
PPO ____________
IDENTIFICAO AVALIAO
Ite Descrio TAG Calibrado Prxima Qualificao: Verificado por:
m em: calibrao: S( )N( ) Data:
PPO/Relatrio No :
01 Tanque cilndrico Sans Souci T2
750 L com misturador em ___/___/__ ___/___/__ S( )N( ) ___/___/__
hlice Weg 10 Hp 3420 rpm
3F em ao inox 304 PPO ____________
02
03
04
05
5.5 Descrio do processo
A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente
apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao:
Observaes:
5.7.2 Amostragem durante o processo:
Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao devem ser
rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratrio de
controle de qualidade para anlise.
LOTE:___________EQUIPAMENTO:____________
____
FASE:______________
PESO:___________________
VOLUME:_________________________________
____
5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um dos lotes
em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao
das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo:
( ) ( )
5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do processo e a
adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes fabricados no esforo de
validao.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg
Controle de processo;
Mquina: Lote: Limite ideal: 0.2% Incio do envase:
Final do envase:
Hora de P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10
coleta
Peso Mdio:
DPR:
Maior peso:
Menor peso:
Densidade:
Observaes e ajustes de mquina realizados:
5.7.6 Embalagem secundria:
Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas, material de
embalagem e produto acabado relacionados produo do produto.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg
Cartucho S( ) N( )
Cartucho S( ) N( )
Cartucho S( ) N( )
Cartucho
S( ) N( )
Cartucho S( ) N( )
Cartucho S( ) N( )
Cartucho S( ) N( )
Cartucho S( ) N( )
Cartucho S( ) N( )
5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria:
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg
Cartuchos ntegros e
Encartuchamento NA NA
fechados
Rotulagem Velocidade da Linha NA
Montanha
Sadam
Osama Bin
Laden
9. Relatrio de validao:
Deve constar no relatrio de validao:
Produto;
Formulao;
Lotes testados;
Identificao dos equipamentos e reas;
Plano de amostragem;
Mtodo analtico utilizado;
Procedimento de limpeza;
Nmero de testes;
Descrio completa da amostragem;
Critrio de aceitao utilizado e justificativa;
Resultados obtidos;
Tratamento estatstico e anlise de resultados;
Concluso; conforme ou no;
Recomendaes;
Assinaturas.
10. Aprovaes:
11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao processo de
fabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informaes e
entendimento de todos os envolvidos.
12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo
validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de instalaes e
equipamentos e matrizes de relatrio de validao.
13. Referncias Bibliogrficas:
PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a confeco de documentos de
validao;
Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and
Expanded, 1996;
Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;
Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;
Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical
Tecnology, 112-115, jan, 1997.
VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:
DIAZEPAM
CITRATO DE SILDENAFIL
O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizados
sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas
presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa
em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos
devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto
nele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparao
de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para
injetveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo devero
ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir
avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza
de um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e de
estabilidade.
Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55
warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a
cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica.
Protocolo de validao
Plano de validao
Responsabilidades
Documentao correlata
Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados
Mtodos analticos e sua validao
Desvios em relao aos outros lotes precedentes
Programas de treinamento
Proteo dos equipamentos limpos
Explicao racional dos limites de aceitao
Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao
Prazo mximo de limpeza e etiquetagem
Registro e conservao dos documentos produzidos
Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da
limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao,
devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas
devem ser desenvolvidos para cada caso especfico.
-gua
-D value
-Curva de descontaminao
No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados
aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.
Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente
assim como a rea do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada
NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do
frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.
-Poltica da empresa
-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em gua do produto
-Afinidade com os excipientes
-Solubilidade dos excipientes
-Toxicidade
-Restries ao emprego do produto
Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e
digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus
processos de limpeza previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero
alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de
substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do
uso de gua para limpeza (precipitao do ativo).
A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades
primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua.
Observaes gerais:
Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.