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Contraindicaciones: la Tabla 4.

Antineoplsico No se debe utilizar en perros de cra ni en perras


Solo para uso oral en perros preadas o que estn amamantando (ver Farmacologa Tabla 3. Resumen de las reacciones adversas ms
a
clnica). comunes durante la fase enmascarada
Precaucin: La ley federal de EE. UU. restringe el uso de este Placebo (n = 64) PALLADIA (n = 87)
medicamento a un veterinario con licencia o por indicacin de un Reaccin adversa Cualquiergrado
b
Grado 3 4b Cualquier Grado34b
veterinario con licencia. Advertencias: Diarrea 26.6% 3.1% 46.0% 6.9%
Anorexia 31.3% 6.3% 39.1% 6.9%
PALLADIA podra provocar disfuncin vascular, que puede Letargo 29.7% 3.1% 35.6% 4.6%
Descripcin: PALLADIA, un inhibidor multicinasa que acta conducir a edema y tromboembolismo, incluido Vmitos 32.8% 6.3% 32.2% 9.2%
sobre varios receptores de las cinasas de tirosina (RTK), es la tromboembolismo pulmonar. Suspenda el medicamento Cojera 9.4% 0.0% 17.2% 0.0%
sal fosfato de toceranib. Su frmula emprica es C22H25FN4O2H3O4P y hasta que se hayan normalizado los signos clnicos y las Prdida de peso 3.1% 0.0% 14.9% 1.1%
su peso molecular es 494.46. Su nombre qumico es ( Z ) - 5 - [ ( 5 - patologas clnicas. Para garantizar la homeostasis de la Sangre en las heces/
F l u o r o - 2 - o x o - 1 , 2 - d i h i d r o - 3 H - i n d o l - 3 - ilideno)metil]-2,4- vasculatura, espere al menos 3 das despus de suspender Sangrado GI/ diarrea
dimetil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-pirrolo-3-carboxamida fosfato. el medicamento antes de realizar una ciruga ( v e r hemorrgica 3.1% 0.0% 12.6% 2.3%
El fosfato de toceranib es una molcula pequea y tiene una Reacciones adversas). Alteracin msculo-esqueltica 6.3% 0.0% 11.5% 1.1%
estructura qumica de indolinona. En raras ocasiones han ocurrido complicaciones Deshidratacin 4.7% 0.0% 9.2% 2.3%
La estructura qumica del fosfato de toceranib es Dermatitis 9.4% 1.6% 9.2% 0.0%
gastrointestinales graves, y a veces fatales, incluidas Prurito 4.7% 0.0% 9.2% 0.0%
perforaciones gastrointestinales, en perros tratados con Taquipnea 4.7% 0.0% 8.0% 1.1%
PALLADIA (ver Reacciones adversas). Si se sospechan Dolor localizado 4.7% 0.0% 8.0% 0.0%
lceras gastrointestinales, suspenda el medicamento y Nuseas 3.1% 0.0% 8.0% 1.1%
aplique el tratamiento adecuado. Dolor generalizado 4.7% 1.6% 6.9% 0.0%
Polidipsia 7.8% 0.0% 6.9% 0.0%
Pirexia 3.1% 0.0% 5.7% 2.3%
Flatulencia 3.1% 0.0% 5.7% 0.0%
Advertencias para los humanos: Alteracin de la pigmentacin 1.6% 0.0% 5.7% 0.0%
Grado 3 4c Grado34 c
c
Anomala en el Cualquier Cualquiergrado
c
Indicaciones: Los comprimidos de PALLADIA se indican para el Neutropenia
d
6.3% 0.0% 46.0% 0.0%
tratamiento en perros de mastocitos tumorales cutneos grado II NO APTO PARA USO EN SERES HUMANOS. Trombocitopenia 20.3% 0.0% 24.1% 0.0%
III de Patnaik, recurrentes con o sin compromiso de ganglios MANTENGA ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS Aumento de la
linfticos. FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIOS. Los nios no alanina 21.9% 4.7% 24.1% 1.1%
deben tener contacto alguno con PALLADIA. Mantenga a Hipoalbuminemia 7.8% 0.0% 12.6% 0.0%
Dosis y administracin: Siempre entregue la Hoja de los nios lejos de las heces, la orina o el vmito de perros
Disminucin del hematocrito 7.8% 0.0% 5.7% 3.4%
informacin del cliente con la receta. Administre una dosis inicial tratados con PALLADIA. Para evitar la exposicin al Hiperbilirrubinemia 1.6% 1.6% 5.7% 0.0%
de 3.25 mg/kg (1.48 mg/lb) de peso corporal, por va oral cada dos Aumento de la 4.7% 0.0% 5.7% 0.0%
medicamento, lvese las manos con agua y jabn Infeccin de las vas 1.6% 0.0% 5.7% 0.0%
das (ver Tabla 1). Se pueden utilizar reducciones de la dosis de despus de administrar PALLADIA, y use guantes
0.5 mg/kg (hasta una dosis mnima de 2.2 mg/kg (1.0 mg/lb) cada protectores para evitar el contacto directo con las heces,
a
El periodo promedio en el estudio durante la fase de enmascaramiento fue
dos das) e interrupciones de la dosis (interrupcin en el uso de la orina, el vmito y los comprimidos de PALLADIA que de 37.0 das para los perros tratados con PALLADIA (mediana, 42.0 das) y
PALLADIA de hasta dos semanas), si fuera necesario, para estn rotos o hmedos. Ponga todos los materiales de de 27.6 das para los perros tratados con placebo (mediana, 21.0 das);
manejar las reacciones adversas (ver Tabla 2 y Advertencias y desecho en una bolsa plstica y cirrela muy bien antes de
no se realizaron ajustes en las comparaciones estadsticas para dar cuenta
Precauciones). Ajuste la dosis a partir de evaluaciones colocarla entre los desperdicios del hogar. Si ocurre
de esta diferencia.
b
veterinarias aproximadamente semanales durante las primeras 6 Los investigadores asignaron grados de severidad de 1, 2, 3 4(1 - el menos
contacto accidental del medicamento con los ojos, grave; 4 - el ms grave).
semanas y aproximadamente cada 6 semanas a partir del final de enjugueselos inmediatamente con agua. En caso de c
dicho plazo. Se puede administrar PALLADIA con o sin alimentos. La graduacin de las anomalas de laboratorio se bas en las pautas de
ingestin accidental por parte de una persona, consulte los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cncer de EE.
No parta los comprimidos. inmediatamente a un mdico y mustrele las instrucciones UU. adaptadas para caninos (1 - el menos grave; 4 - el ms grave).
Tabla 1. 3.25 mg/kg Diagrama de dosis de uso o la etiqueta. Si se ingiere accidentalmente este
Peso corporal del perro # de comprimidos medicamento, podran presentarse malestares
gastrointestinales, como vmito o diarrea. Tabla 4. Resumen de las reacciones adversas ms comunes
Libras Kilogramos Dosis 10 mg 15 mg 50 mg Las mujeres embarazadas, las que puedan quedar durante el estudio (la fase de enmascaramiento combinada
11.0 11.8 5.0 - 5.3 15 mg 1 embarazadas o las que estn amamantando deben prestar con la fase de etiqueta abierta)
a

11.9 15.2 5.4 - 6.9 20 mg 2 atencin especial a estas instrucciones de manipulacin.


PALLADIA (n = 145)a
15.3 18.5 7.0 - 8.4 25 mg 1 1 (Ver arriba las instrucciones de manipulacin). Como
Grado 3 4b
b
Reacciones adversas Cualquiergrado
18.6 22.0 8.5 - 10.0 30 mg 2 otros medicamentos de su tipo, PALLADIA impide la
formacin de nuevos vasos sanguneos en los tumores. Del Diarrea 58.6% 8.3%
22.1 25.4 10.1 - 11.5 35 mg 2 1
mismo modo, PALLADIA podra afectar la formacin de Anorexia 49.7% 8.3%
25.5 28.7 11.6 - 13.0 40 mg 1 2
vasos sanguneos en el feto en desarrollo y podra Vmitos 47.6% 9.7%
28.8 32.2 13.1 - 14.6 45 mg 3
perjudicar a un beb no nacido (es decir, podra causar Letargo 39.3% 4.1%
32.3 35.5 14.7 - 16.1 50 mg 1
defectos congnitos). En el caso de las mujeres Cojera 22.8% 0.0%
35.6 38.8 16.2 - 17.6 55 mg 1 3
embarazadas, la ingestin accidental de PALLADIA podra Prdida de peso 21.4% 2.8%
38.9 42.3 17.7 - 19.2 60 mg 1 1
provocar efectos adversos sobre el embarazo. Sangre en las heces/ 18.6% 2.8%
42.4 45.6 19.3 - 20.7 65 mg 1 1
Sangrado GI/ diarrea
45.7 50.7 20.8 - 23.0 70 mg 2 1
Deshidratacin 15.2% 2.1%
50.8 59.3 23.1 - 26.9 80 mg 2 1
Prurito 12.4% 0.0%
59.4 65.9 27.0 - 29.9 95 mg 3 1 Precauciones:
Alteracin de la pigmentacin 11.7% 0.0%
66.0 71.2 30.0 - 32.3 100 mg 2 Suspenda temporalmente el uso de PALLADIA si se
Dermatitis 11.0% 0.0%
71.3 76.3 32.4 - 34.6 110 mg 1 2 presentan simultneamente anemia, uremia,
Alteracin msculo-esqueltica 11.0% 0.0%
76.4 79.6 34.7 - 36.1 115 mg 1 2 hipoalbuminemia e hiperfosfatemia. Reanude el tratamiento
Dolor generalizado 8.3% 0.0%
79.7 84.7 36.2 - 38.4 120 mg 2 2 en dosis de reduccin de 0.5 mg/kg 1 2 semanas despus
Otitis externa 8.3% 0.0%
84.8 94.8 38.5 - 43.0 130 mg 2 2 de que hayan mejorado los valores y la albmina est en
Taquipnea 8.3% 0.0%
94.9 105.0 43.1 - 47.6 150 mg 3 >2.5 g/dL. Es posible que haya que suspender
Nuseas 7.6% 1.4%
105.1 110.0 47.7 - 49.9 160 mg 1 3 temporalmente el tratamiento si se presenta alguna de las
Polidipsia 7.6% 0.0%
110.1 113.5 50.0 - 51.5 165 mg 1 3 siguientes situaciones por separado: hematocrito <26%,
Pirexia 6.9% 2.8%
113.6 118.6 51.6 - 53.8 170 mg 2 3 creatinina 2.0 mg/dL o albmina <1.5 g/dL. Reanude
Artritis 6.2% 0.0%
118.7 128.8 53.9 - 58.4 180 mg 2 3 entonces el tratamiento en dosis de reduccin de 0.5
Edema localizado 6.2% 0.0%
128.9 138.9 58.5 - 63.0 200 mg 4 mg/kg en cuanto el hematocrito sea de >30%, la
Infeccin bacteriana cutnea 5.5% 0.0%
139.0 144.0 63.1 - 65.3 210 mg 1 4 creatinina de <2.0 mg/dL y la albmina de >2.5 g/dL.
Conjuntivitis 5.5% 0.0%
144.1 157.6 65.4 - 71.5 215 mg 1 4 Suspenda temporalmente el uso de PALLADIA si el conteo
Grado 3 4c
c
Anomala en el laboratorio Cualquiergrado
157.7 173.1 71.6 - 78.5 250 mg 5 de neutrfilos es de 1000/L. Reanude el tratamiento
Neutropenia 44.8% 1.4%
173.2 177.9 78.6 - 80.7 260 mg 1 5 despus de 1 2 semanas en dosis de reduccin de 0.5
Hipoalbuminemia 28.3% 1.4%
178.0 191.6 80.8 - 86.9 265 mg 1 5 mg/kg, cuando el conteo de neutrfilos sea de >1000/L.
Trombocitopenia 28.3% 2.1%
191.7 220.5 87.0 - 100.0 300 mg 6 Es posible que haya que recurrir a otras reducciones de la
Aumento de la alanina aminotransferasa 27.6% 4.1%
dosis si se vuelve a presentar neutropenia grave.
Disminucin del hematocrito 11.0% 2.8%
La presencia de mastocitos tumorales sistmicos previa al
Tabla 2: Modificacin de la dosis basada en la toxicidad observada Aumento de la creatinina 13.8% 1.4%
tratamiento puede predisponer a un perro a sufrir
Hiperbilirrubinemia 6.9% 0.0%
Toxicidad Ajuste de la dosis desgranulacin de mastocitos clnicamente significativa,
Infeccin de las vas urinarias 7.6% 0.0%
Neutropenia
con posibles reacciones adversas sistmicas graves
a
cuando se trata con PALLADIA. Debe intentarse descartar La duracin del tratamiento con PALLADIA oscil entre 2 y 812 das
>1000/L Mantener nivel de la dosis
mastocitosis sistmica antes de iniciar el tratamiento con (media, 144 das; mediana, 68 das). Todos los perros recibieron al menos 1
1000/L o fiebre neutropnica o Suspenda el medicamento hasta > 1000/L y sntomas clnicos sean
PALLADIA. dosis de PALLADIA.
infeccin normales; luego reduzca la dosis en 0.5 mg/kg b
Los investigadores asignaron grados de severidad de 1, 2, 3 4 (1 - el
PALLADIA se ha relacionado con diarrea o sangrado
menos grave; 4 - el ms grave).
Toxicidades renales (Creatinina) gastrointestinal graves que exigen tratamiento inmediato. c
La graduacin de las anomalas de laboratorio se bas en las pautas de
<2.0 mg/dL Mantener nivel de la dosis Dependiendo de la gravedad de los signos clnicos podran
los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cncer de EE.
2.0 mg/dL Suspenda el medicamento hasta necesitarse suspensiones y reducciones de la dosis. (Ver UU. adaptadas para caninos (1 - el menos grave; 4 - el ms grave).
<2.0 mg/dL luego reduzca la Tabla 2 en Dosis y administracin). Se reportaron otros efectos adversos, pero se presentaron en < 5% de los
dosis en 0.5 mg/kg Utilice los medicamentos antiinflamatorios no esteroides perros. Cualquier perro en particular pudo haber presentado varios eventos
Albmina con precaucin si est usando PALLADIA pues aumentan adversos.
<1.5 g/dL Suspenda el medicamento el riesgo de lceras o perforacin gastrointestinales.
hasta >2.5 g/dL luego reduzca PALLADIA se metaboliza en el hgado. La administracin
la dosis en 0.5 mg/kg concomitante de PALLADIA y de potentes inhibidores de la Hubo 5 muertes durante el estudio que pudieron haber estado
Hematocrito familia CYP3A4 podra incrementar las concentraciones de relacionadas con el medicamento. Los resultados de patologa
<26% Suspenda el medicamento hasta >30%/dL
PALLADIA. No se ha evaluado el efecto de los revelaron, generalmente, evidencia de trastorno vascular,
luego reduzca la dosis en 0.5 mg/kg medicamentos concomitantes que podran inhibir el incluido tromboembolismo pulmonar (postoperatorio),
metabolismo de PALLADIA. Debe supervisarse la insuficiencia de distintos rganos relacionada con vasculitis y
Diarrea compatibilidad del medicamento en pacientes que trombosis, trombosis vascular con coagulopata intravascular
<4 heces aguadas/da por Mantener el nivel de la dosis e necesiten medicamentos concomitantes. diseminada (CID) y pancreatitis, as como vasculitis con CID.
menos de 2 das introducir cuidados paliativos No se ha evaluado el uso seguro de PALLADIA en perros Un perro muri tras sufrir una perforacin gstrica. El
4 heces aguadas/da o 2 das Suspender el medicamento hasta que las heces sean
menores de 24 meses de edad o que pesen menos de 5 tratamiento con PALLADIA haba durado 221 das y no se
ms slidas e introducir cuidados paliativos. Cuando
kg. encontr evidencia de mastocitos tumorales en la necropsia.
se reanude la dosis, disminuya la dosis en 0.5 mg/kg Estas muertes ocurrieron en presencia o ausencia de
enfermedad patente, y las etapas de tratamiento fluctuaron
Sangrado gastrointestinal Reacciones adversas:
entre 18 y 221 das.
Un estudio clnico de campo realizado en EE. UU. que
Sangre fresca y melena por > 2 Suspenda el medicamento e introduzca Se desconoce la relacin de las siguientes muertes con el
consisti de una fase de enmascaramiento de 6 semanas,
das o hemorragia patente o cuidados paliativos hasta que se medicamento.
cogulos en las heces. resuelvan todos los sntomas clnicos
seguida de una fase de etiqueta abierta, evalu la
de sangre en las heces, luego reduzca seguridad y eficacia de PALLADIA en 151 perros con amo
la dosis en 0.5 mg/kg. conocido que sufran de mastocitos tumorales grado II
III de Patnaik, recurrentes con o sin compromiso de
ganglios linfticos. Las reacciones adversas ms comunes
reportadas durante la fase de enmascaramiento se
resumen en la Tabla 3, en tanto que las que se reportaron
en el estudio completo (la fase de enmascaramiento
combinada con la fase de etiqueta abierta) se resumen en
Un perro, que fue tratado primero durante 3 semanas con gnero en el estudio in vitro (81% de conversin en perros y 4 y 6 mg/kg, que tendieron a recuperarse lo suficiente para
placebo, muri por causas desconocidas 7 das despus de 56% de conversin en perras), no se observaron diferencias limitar la ulterior disminucin en el recuento de eritrocitos.
iniciarse el tratamiento con PALLADIA. Otro perro muri por en la farmacocintica de toceranib in vivo. No se han El recuento de glbulos blancos fue considerablemente
causas desconocidas 92 das despus de iniciarse el investigado los efectos de la farmacocintica de toceranib inferior en todo el estudio, en todos los grupos tratados,
tratamiento con PALLADIA. No se realiz necropsia en en la insuficiencia renal, la insuficiencia heptica ni los comparado con el correspondiente al placebo,
ninguno de los dos casos. efectos en el cruzamiento. primordialmente debido a una disminucin de neutrfilos.
Un total de 27 perros desarrollaron algn tipo de sangrado Los linfocitos disminuyeron en menor medida,
gastrointestinal, y 2.8% de esos perros sufri de sangrado Eficacia: especialmente a baja dosis. Los eosinfilos y los basfilos
grave. Un perro present una lcera gstrica que La eficacia y seguridad de los comprimidos orales de mostraron disminuciones persistentes y significativas. Los
posiblemente guardaba relacin con el medicamento. Tres PALLADIA para el tratamiento de los mastocitos tumorales monocitos no se vieron afectados.
perros murieron de perforaciones gstricas (1 perro) o se evalu en un estudio clnico de campo, multicntrico, Los recuentos de plaquetas aumentaron ligeramente en los
duodenales (2 perros) durante el estudio. Un perro con una aleatorizado, de doble mscara controlado por placebo. El grupos de 4 y 6 mg/kg. Se observaron aumentos en el
perforacin duodenal recibi solo 1 dosis del medicamento propsito del estudio era evaluar la eficacia y seguridad de fibringeno en los grupos de 4 y 6 mg/kg.
del estudio y, por lo tanto, su afeccin no se consider PALLADIA en el tratamiento de los mastocitos tumorales en Se registraron aumentos en las concentraciones de
como relacionada con el medicamento. perros que sufran una enfermedad recurrente y medible aspartato aminotransferasa, creatinquinasa y fsforo srico
Siete perros sufrieron despigmentacin nasal en las despus de ciruga, y evaluar la respuesta objetiva en los grupos de 4 y 6 mg/kg. Se apreciaron aumentos en
primeras semanas del tratamiento. Once perros (respuesta completa o parcial). Se compar el tratamiento la fosfatasa alcalina en el grupo de 6 mg/kg. Tambin se
presentaron cambios en el color del pelaje o cambios en la con PALLADIA al tratamiento con placebo mediante tasas observ un aumento de la amilasa en un perro en cada uno
piel durante el estudio. Dos de esos perros presentaron de respuesta al final de la fase de enmascaramiento de 6 de los grupos de tratamiento. Se observ un aumento del
cambios totales en el color del pelo, de amarillo-marrn a semanas. Se determinaron las tasas de respuesta usando potasio srico en un perro del grupo de 6 mg/kg. Se
blanco y de rojo intenso a rubio. Siete perros presentaron las pautas de Criterios de evaluacin de respuestas de observaron aumentos en la deshidrogenasa lctica y las
alopecia. tumores slidos del Instituto Nacional del Cncer de globulinas en el grupo de 6 mg/kg.
Hay un efecto sobre el peso corporal relacionado con el EE. UU., modificado especficamente para evaluar Hubo cambios microscpicos relacionados con el
medicamento: 20.0% de los perros present prdida de mastocitos tumorales caninos. tratamiento que incluyeron una reduccin leve a
peso atribuible al medicamento del orden de >13% en las Se asignaron ciento cincuenta y tres perros al azar al pronunciada en la celularidad de la mdula sea del
fases de enmascaramiento y de etiqueta abierta del estudio. tratamiento con 3.25 mg/kg de PALLADIA (n = 88) o de esternn y el fmur. Se present leve hematopoyesis
De estos, 5 perros presentaron prdida de peso del orden placebo (n = 65) por va oral cada dos das durante 6 extramedular, particularmente eritropoyesis, en el bazo. En
de >25%. Tres perros presentaron actividad similar a las semanas, o hasta que se produjera un avance de la el pncreas se pudo apreciar desgranulacin de las clulas
convulsiones mientras estaban en tratamiento con el enfermedad o se abandonara el estudio por cualquier otra acinares leve a moderada relacionada con la dosis,
frmaco en estudio. No es posible determinar si estos causa. Se desenmascar el tratamiento en el momento en caracterizada por prdida difusa de grnulos de zimgeno.
efectos guardan relacin con el medicamento. que se constataba un avance de la enfermedad: a los En las glndulas suprarrenales se observ congestin o
Dos perros presentaron epistaxis no relacionada con perros que tomaban placebo se les ofreci pasar a hemorragia cortical mnima en todas las dosis, sugestiva de
trombocitopenia. Otro perro present epistaxis con PALLADIA de etiqueta abierta; a los perros que tomaban una probable relacin con la dosis. Se observ vacuolacin
coagulopata intravascular diseminada concurrente. PALLADIA se los retir del estudio. Se exiga que los suprarrenal cortical con escasa frecuencia en todos los
Para obtener una copia de la Hoja de datos sobre perros presentaran mastocitos tumorales cutneos grado grupos. Tambin se apreciaron cambios relacionados con
seguridad de los materiales (MSDS, por sus siglas en II III de Patnaik, recurrentes con o sin compromiso de la dosis en los rganos reproductivos de ambos sexos. Los
ingls) o para reportar eventos adversos, llame a Pfizer ganglios linfticos regionales. Por lo menos un tumor machos mostraban drstica disminucin de las clulas
Animal Health al 1-800-366-5288. deba tener un mnimo de 20 mm de dimetro. Los perros germinales, vacuolacin tubular y reducciones en el
tenan un lmite de 1 protocolo de radiacin terminado y un nmero de espermatozoides maduros. En las hembras, los
Informacin para los dueos de los perros: lmite de 1 rgimen previo de quimioterapia sistmica. Se ovarios mostraban una reducida incidencia de cuerpos
Siempre proporcione la Hoja de informacin del cliente con excluy a los perros con evidencias de mastocitos lteos maduros o en regresin y un aumento en la
la receta y revsela con el dueo. Debe informarse a los tumorales sistmicos. No se permiti tratamiento con incidencia de folculos pequeos.
dueos sobre las posibles reacciones adversas y cundo corticosteroides sistmicos durante el estudio o en el lapso Dos perros en el grupo de 6 mg/kg fueron sacrificados por
suspender el medicamento y llamar al veterinario. Debe de 14 das previos al inicio del estudio. Si se los necesitaba toxicidad clnica en los das 23 y 27 del estudio,
informase a los dueos sobre las instrucciones de para manejar las reacciones adversas, se indicaron respectivamente. Al inicio del sndrome terminal se observ
manipulacin. interrupciones de la dosis (suspensin de PALLADIA por como una significativa reduccin en la ingestin de
hasta 2 semanas) o se redujo la dosis hasta a 2.2 mg/kg. alimentos y la presencia de melena. En los siguientes 9
Farmacologa clnica: El anlisis de eficacia mostr una ventaja significativamente das avanz la reduccin en la ingestin de alimentos hasta
Mecanismo de accin: El fosfato de toceranib es una estadstica de PALLADIA sobre el placebo en el criterio de alcanzar niveles de anorexia casi total y se present
molcula pequea que tiene a la vez accin antitumoral y valoracin de la eficacia de respuesta objetiva al final de la hematoquecia. Tambin se observ prdida de peso,
antiangiognica. En estudios farmacolgicos no clnicos, fase de enmascaramiento de seis semanas. La respuesta letargo, cojera de las extremidades traseras y debilidad.
toceranib inhibi selectivamente la actividad de la quinasa objetiva es la respuesta total + la respuesta parcial. La Los siguientes resultados de patologa clnica coinciden con
de tirosina de varios miembros de la familia de receptores respuesta parcial es una disminucin de 30% en la suma los cambios observados en otros perros en el grupo de 6
de tirosina quinasa (RTK, por sus siglas en ingls), algunos del mayor dimetro de lesiones objetivo, tomando como mg/kg, as como con cambios debidos a las condiciones de
de los cuales estn involucrados en el crecimiento de referencia la suma del valor inicial, el avance cero de las debilidad de los perros inmediatamente antes de
tumores, la angiognesis patolgica y el avance lesiones no objetivo y el aspecto de las nuevas lesiones. sacrificarlos. Ambos perros registraron aumentos en las
metastsico del cncer. Toceranib inhibi la accin de la protenas totales, las globulinas, el fsforo, el colesterol, los
tirosina quinasa Flk-1/KDR ( r e c e p t o r d e l f a c t o r d e Mastocitos tumorales Resultados del criterio de valoracin triglicridos y el fibringeno. Un perro present
c r e c i m i e n t o d e l e n d o t e l i o v a s c u l a r , VEGFR2), de la eficacia primaria pancitopenia, disminucin del hematocrito, la hemoglobina,
receptor del valor de crecimiento derivado de plaquetas Parmetro de eficacia Placebo (n = 63) PALLADIA (n = 86) Valor P los reticulocitos, la albmina y el PT y un aumento de las
(PDGFR, por sus siglas en ingls), y receptor del factor Respuesta objetiva bandas. Tambin se present hematuria. El otro perro
de clulas madre (Kit) tanto en ensayos biomdicos Tasa* 7.9% 37.2% < 0.001 tambin sufri una disminucin de los linfocitos, los
como en ensayos celulares. Toceranib ha demostrado eosinfilos, el cloro y el sodio y un aumento del recuento de
tener efecto antiproliferativo sobre las clulas endoteliales * La diferencia de la tasa de respuesta objetiva entre glbulos rojos, el hematocrito, la hemoglobina, las
in vitro. El tratamiento con toceranib puede inducir a que se grupos no se relacion significativamente con la carga del plaquetas, la fosfatasa alcalina, la amilasa, la creatinina, el
detenga el ciclo celular y a la subsiguiente apoptosis en tumor (presencia vs. ausencia de afeccin de nodos BUN, el magnesio, el potasio y la bilirrubina total. El perfil
lneas de clulas de tumores que expresen mutaciones linfticos) o grado de tumor (P > 0.05). de coagulacin mostr una disminucin de PT y un
activadoras en el RTK de cinasa dividida, el kit c. El aumento de PTT en ambos perros. Estos perros mostraron
crecimiento de mastocitos tumorales caninos suele ser Durante el estudio se administr PALLADIA deplecin linfoide en ganglios linfticos, el timo y los tejidos
producido por mutaciones activadoras en el kit c.
1,2 concomitantemente con otros medicamentos, como linfticos relacionados con el tracto gastrointestinal, y
Se sabe que otros compuestos de la clase antimicrobianos, bloqueadores de receptor H-2, lesiones gastrointestinales leves a pronunciadas adems
antiangiognesis de agentes antineoplsicos aumentan la antihistamnicos, antiemticos, drogas antiinflamatorias no de los resultados microscpicos descritos en animales
embrioletalidad y las anomalas fetales. Dado que la esteroides, medicamentos antilcera de accin local, sobrevivientes al final del estudio. Ambos perros
angiognesis es un componente crucial del desarrollo opiceos modificadores de la motilidad gastrointestinal, presentaron lesiones en el tracto gastrointestinal, en los
embrionario y fetal, debe esperarse que la inhibicin de la opioides, vacunas, antihelmnticos, antiparasitarios y riones, el pncreas, la glndula pituitaria y las glndulas
anginognesis que sigue a la administracin de PALLADIA preparaciones corticosteroides tpicas/oftlmicas/ticas. suprarrenales.
produzca efectos adversos en la preez de las perras. Solo durante la fase de etiqueta abierta, 5 perros recibieron
Farmacocintica un breve tratamiento con corticosteroides de accin breve.
Condiciones de almacenamiento: Guardar a temperatura
Despus de la administracin intravenosa, la
ambiente controlada de 20 a 25 C (68 a 77 F).
farmacocintica de toceranib se caracteriza por un gran Seguridad animal:
volumen de distribucin (>20 L/kg, lo que indica En el estudio objetivo de seguridad animal que se presenta
ms abajo, PALLADIA demostr tener un estrecho margen Forma de presentacin: Los comprimidos de PALLADIA
fraccionamiento en tejidos), una vida media de eliminacin contienen 10 mg, 15 mg o 50 mg de toceranib en forma de
terminal de aproximadamente 16 horas, y una de seguridad: se debe supervisar a los perros tratados con
PALLADIA en busca de reacciones adversas que podran fosfato de toceranib, por comprimido. Los comprimidos se
compensacin de >1 L/hr/kg. En la tabla que aparece
abajo se pueden apreciar los parmetros de indicar que se debe ajustar la dosis. Dos perros en el grupo envasan en frascos de 30 unidades. Cada comprimido
farmacocintica de toceranib en plasma en perros Beagle de 6 mg/kg fueron sacrificados por toxicidad clnica en los viene marcado con su potencia correspondiente por un lado
sanos (entre 7.2 12.5 kg) con un rgimen de 3.25 mg de das 23 y 27 del estudio, respectivamente. y con el logo de Pfizer por el otro.
base libre equivalente a (fbe)/kg dosis de toceranib Se administr toceranib por va oral a 20 machos y 20
administrada en comprimidos por va oral cada dos das hembras adultas de la raza Beagle (aproximadamente 2 Referencias:
durante 2 semanas (7 dosis). aos de edad) en dosis de 0 mg/kg (placebo, 12 perros), 2 London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R, et al. Phase I
mg/kg (0.5X, 8 perros), 4 mg/kg (1X, 12 perros) o 6 mg/kg Dose-Escalating Study of SU11654, a Small Molecule
Tabla 5: Parmetros de farmacocintica (1.5X, 8 perros) una vez cada dos das durante 13 semanas Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Dogs with
Parmetros de farmacocintica Total (n=11; 6M, 5F) Total (n=10; 5M, 5F) consecutivas sin interrupcin de la dosis. Toceranib caus Spontaneous Malignancies. Clinical Cancer Research
(Media + 1SD) Dosis 1 Dosis 7 prdida de peso, disminucin en el consumo de alimentos 9(7):2755-2768; 2003
Vida media de eliminacin, t1/2 (h) 16.4 3.6 17.2 3.9 y cambios pancreticos, gonadales, adrenales, musculares Pryer NK, Lee LB, Zadovoskaya R, et al. Proof of Target
y hematopoyticos. for SU11654: Inhibition of KIT phosphorylation in Canine
Tiempo hasta mxima
concentracin en plasma, Tmax El consumo de alimentos disminuy en el grupo de 6 mg/kg
Mast Cell Tumors. Clinical Cancer Research 9(15):5729-
(h) 5.3 1.6 6.2 2.6 comparado con el grupo de placebo, y la mayor diferencia
5734; 2003
Mxima concentracin en plasma, Cmax en las medias se present el da 35. Se registr
disminucin del peso corporal en el grupo de 4 mg/kg el da
http://ctep.cancer.gov/protcolDevelopment/
(ng/mL) 86 22 109 41
Cmin (ng/mL)a, b 12.7 6.0 18.7 8.3 31 y en el grupo de 6 mg/kg el da 15 comparado con
Zona bajo la concentracin en plasma placebo, y dicha disminucin continu a lo largo del
curva de tiempo, AUC0-48(ng.h/mL)a 1833 508 2635 939 estudio. La cojera relacionada con la dosis, que se observ
a
casi exclusivamente en las extremidades traseras, y el NADA#141-295, Aprobado por la FDA
Valor de dosis normalizada (ajustado a dosis de 3.25 mg/kg)
b
dolor de las extremidades fueron mayores en todos los
Cmin es la concentracin a las 48 h postdosis, que corresponde al intervalo de la dosis.
grupos de tratamiento comparados con el grupo de
placebo, y el grupo de 6 mg/kg demostr la mayor
incidencia. Se apreciaron rigidez y debilidad casi Hecho en Italia
La biodisponibilidad oral de toceranib es de 77%. exclusivamente en el grupo de 6 mg/kg. Se observ
PALLADIA est fuertemente ligada a protenas en 91% a enrojecimiento de la mucosa oral en todos los grupos de
93%. Distribuye
tratamiento. Un perro del grupo de 4 mg/kg present
Debe advertirse que a pesar de la homogeneidad de los Pharmacia & Upjohn Company
lceras orales, y un perro del grupo de 6 mg/kg present
sujetos incluidos en el estudio, se observ una amplia lceras en la piel, en ambos casos con infecciones Divisin de Pfizer, Inc
variabilidad entre los sujetos. Independientemente de la va bacterianas. Tambin se observ la presencia de diarrea y New York, NY 10017
de administracin, se ha observado farmacocintica lineal heces blandas en los cuatro grupos.
en dosis de hasta 5 mg/kg dos veces al da. Al usar un Publicado el 31 de marzo de 2009
hepatocito in vitro y sistema de pruebas de microsomas Los anlisis de hematologa mostraron disminucin en los
hepticos, se descubri que el ismero Z se metabolizaba recuentos de hematocrito, hemoglobina y eritrocitos y
al derivado de N-xido de toceranib en perros, humanos, disminucin en el recuento de reticulocitos en los grupos de
gatos y ratas. Aunque se observ una ligera diferencia de
Hoja de informacin
del cliente

Este resumen ofrece informacin importante acerca de PALLADIA. Debe leer esta informacin antes veterinario.
de empezar a darle PALLADIA a su perro y revisarlo cada vez que se vuelva a surtir del
medicamento, pues podra haber informacin nueva. Esta hoja se ofrece solo como un resumen Instrucciones de manipulacin
y no sustituye las instrucciones de su veterinario. Consulte a su veterinario si no comprende Qu debo saber para manipular PALLADIA con seguridad?
alguna parte de esta informacin o si desea saber ms sobre PALLADIA. Como PALLADIA es un medicamento contra el cncer, debe tomarse especial cuidado al
manipular los comprimidos, al darle el medicamento a su perro y al limpiar sus desperdicios.
Qu es PALLADIA? PALLADIA no ha sido concebido para usarla con humanos.
PALLADIA, un inhibidor de la tirosina quinasa, es un medicamento que se usa para tratar los Debe mantener PALLADIA en lugar seguro fuera del alcance de los nios.
mastocitos tumorales, una forma comn de cncer que afecta a los perros. Los nios no deben tener contacto alguno con PALLADIA. Mantenga a los nios alejados
PALLADIA funciona de dos modos distintos: de las heces, orina o vmitos de perros tratados con PALLADIA.
Mata las clulas de los tumores. Si est embarazada, si est amamantando o puede quedar embarazada y decide darle
Suspende el suministro de sangre a los tumores. PALLADIA a su perro, debe ser especialmente cuidadosa y seguir las instrucciones de
Su veterinario ha decidido que PALLADIA debe formar parte del plan de tratamiento de los manipulacin que se ofrecen abajo.
mastocitos tumorales de su perro. Otros tipos de tratamiento, como la ciruga, los tratamientos PALLADIA evita la formacin de nuevos vasos sanguneos en los tumores. Del mismo modo,
con medicamentos o la radiacin pueden tambin incluirse en este plan. Asegrese de PALLADIA podra afectar la formacin de vasos sanguneos en el feto en desarrollo y
consultar a su veterinario sobre todos los aspectos del plan de tratamiento de su perro. podra perjudicar a un beb no nacido (es decir, podra causar defectos congnitos). En
el caso de las mujeres embarazadas, la ingestin accidental de PALLADIA podra
Qu debo informarle a mi veterinario sobre mi perro antes de administrarle PALLADIA? provocar efectos adversos en el embarazo.
Infrmele a su veterinario sobre todos los otros medicamentos que su mascota est tomando, Si usted o algn miembro de su familia ingieren PALLADIA accidentalmente, acuda
incluidos: los medicamentos de venta con receta y de venta libre, los medicamentos para el inmediatamente al mdico. Es importante mostrarle al mdico una copia de las
gusano del corazn (dirofilaria), las pulgas y garrapatas, las vitaminas y suplementos, instrucciones de uso o la etiqueta. En caso de ingestin accidental de PALLADIA por
incluidos los medicamentos a base de hierbas. humanos, podra presentarse malestar gastrointestinal, incluidos vmitos y diarrea.
Infrmele a su veterinario si su perra est preada, amamantando cachorros o si piensa usarla para
cra. Las siguientes instrucciones de manejo pueden contribuir a reducir su exposicin o la de
los otros miembros de su hogar al ingrediente activo de PALLADIA:
Cmo le administro PALLADIA a mi perro? Quien le administre PALLADIA a su perro debe lavarse las manos despus de manipular los
PALLADIA debe administrarse por boca (oralmente). comprimidos.
PALLADIA puede venir oculta dentro de una golosina para mascotas. Asegrese de que su Cuando usted u otras personas manipulen los comprimidos:
perro se trague todo el comprimido. No rompa ni quiebre los comprimidos para evitar que se dae la pelcula protectora.
Siga las instrucciones de su veterinario sobre la cantidad y la frecuencia para administrar Debe darle los comprimidos de PALLADIA a su perro inmediatamente despus que los
PALLADIA. saque del frasco.
Lea la seccin de Instrucciones de manipulacin que aparecen abajo para administrar Deben usarse guantes protectores al manipular comprimidos rotos o hmedos. Si su perro
PALLADIA de modo seguro a su perro. escupe el comprimido de PALLADIA, el comprimido estar hmedo y debe manipularlo con
guantes protectores.
De qu modo afecta PALLADIA a mi perro? Si el comprimido de PALLADIA viene oculto en un alimento, asegrese de que su perro se
PALLADIA puede contribuir a reducir el tamao del tumor de su perro. Como otros tome toda la dosis. Esto reducir la posibilidad de que se exponga a los nios o a otros
tratamientos para el cncer, puede ser difcil predecir si el tumor de su perro responder a miembros del hogar a PALLADIA.
PALLADIA, y si responde, por cunto tiempo responder a PALLADIA. Su veterinario debe
hacer exmenes de modo regular para determinar si su perro est respondiendo del modo Limpieza de los desperdicios de su perro:
esperado, y para decidir si su perro debe seguir tomando PALLADIA. Como PALLADIA est presente en las heces, la orina y el vmito de los perros en
tratamiento, debe usar guantes protectores para limpiar los desperdicios de su perro
Cules son los posibles efectos colaterales de PALLADIA? cuando lo estn tratando con PALLADIA.
Como todos los medicamentos, PALLADIA podra provocar efectos colaterales, aun en la Mientras su perro est en tratamiento con PALLADIA, coloque las heces o el vmito y todas
dosis indicada. Podran presentarse efectos colaterales con o sin advertencia previa, y en las toallitas desechables que use para limpiar los desperdicios en una bolsa plstica muy
algunas situaciones podra sobrevenir la muerte. bien cerrada y deshgase de ella como parte de los desperdicios generales del hogar. Esto
Entre los efectos colaterales ms comunes que pueden presentarse con PALLADIA se reducir la posibilidad de que se exponga a las dems personas al contacto con la basura.
cuentan diarrea, disminucin o prdida del apetito, cojera, prdida de peso y sangre en las No debe lavar artculos sucios de heces, orina o vmitos de su perro en la lavandera.
heces.
Esta hoja de informacin al cliente ofrece la informacin ms importante acerca de PALLADIA. Para
Suspenda PALLADIA inmediatamente y comunquese con su veterinario si nota obtener ms informacin acerca de PALLADIA, consulte a su veterinario.
cualquiera de los siguientes cambios en su perro:
Si sospecha que se ha presentado una reaccin adversa y desea reportarla, llame a Pfizer
Rechaza los alimentos Animal Health at 1-800-366-5288.
Vomita o defeca heces aguadas (diarrea), especialmente si sucede ms de dos veces en
24 horas
Defeca heces muy oscuras
Hecho en Italia
Vomita o defeca con sangre de color rojo brillante
Distribuye Pharmacia & Upjohn Company
Presenta lesiones o sangrado sin explicacin alguna
Divisin de Pfizer Inc, Nueva York, NY 10017
O si su perro presenta otros cambios que le preocupen
Podran presentarse otros efectos colaterales. Para obtener una lista ms completa, consulte a su Publicado el 31 de marzo de 2009