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ASPECTOS INMUNOLGICOS

EN LA ETIOPATOGENIA DE LA
ENDOMETRIOSIS

Lic. Mara Alicia Soriano


Especialidad Inmunologa
Hospital Infantil
ENDOMETRIOSIS

Enfermedad crnica. Presencia y proliferacin de


estroma y epitelio endometrial fuera de la cavidad
uterina, cuyo crecimiento es estrgeno dependiente.

Factores predisponentes de origen gentico y


ambiental.

Clulas endometriales pueden atacar la serosa,


establecer un nuevo suministro sanguneo y continuar
proliferando en forma de lesiones endometriticas.
ENDOMETRIOSIS
La mayora de los depsitos endometriales son
encontrados en la cavidad plvica (saco de Douglas,
ligamento tero-sacro, ovarios, trompas de Falopio,
septo recto-vaginal, vagina, peritoneo, intestino, etc.)

5%-20% mujeres en edad reproductiva y hasta 50% en


mujeres con dolor pelviano crnico e infertilidad

Clasificacin en 4 estados: estado 1 (endometriosis


mnima) - estado 4 (endometriosis severa)
Segn nmero, tamao, localizacin y morfologa de los
implantes endometriales
ENDOMETRIOSIS

Sntomas clnicos : desde dismenorrea severa hasta


dolor pelviano crnico severo

INFERTILIDAD
foliculognesis alterada, reducida capacidad
fimbrial para capturar el oocito, fagocitosis de esperma por
macrfagos peritoneales, anticuerpos anti-espermatozoides,
interaccin oocito-esperma alterada, toxicidad contra el
desarrollo embriolgico temprano e implantacin defectiva,
etc.
ENDOMETRIOSIS

Etiopatogenia:

teora de la implantacin retrgrada de Sampson


teora de la metaplasia celmica
exposicin a factores ambientales dioxina

Diagnstico definitivo: videolaparoscopa- investigacin


de marcadores en sangre y orina

Tratamiento: terapia quirrgica GnRHa-


progesteronas y progestinas
ENDOMETRIOSIS

Investigacin de factores inmunolgicos

Alteracin

Ambiente de inmunotolerancia

Implantacin y desarrollo de focos


endometriales ectpicos

DESEQUILIBRIO NEURO-ENDOCRINO-INMUNE
INMUNIDAD INNATA en
endometriosios
MACRFAGOS
85% de
leucocitos
peritoneales
1er lnea de
defensa: clulas
endometriales
ectpicas
Endometriosis:
en nro. y
actividad
Human Reproduction, Vol.24, No.2 pp. 325332, 2009
Macrophage expression in endometrium of women with and without
endometriosis
MACRFAGOS

Respuesta fagoctica ineficiente

implantacin y propagacin de los tejidos


endometriales ectpicamente

Papel fundamental en el inicio, mantenimiento y


progresin de la enfermedad
Citoquinas
producidas por
M

Fluido peritoneal:
IL-6, IL-1 y
TNF-

promueven la
adhesin de
clulas
endometriales al
peritoneo
Semin Immunopathol (2007) 29:193210
Neuroendocrine
Neuroendocrineimmune disequilibrium and
endometriosis: an interdisciplinary approach
MACRFAGOS

Administracin exgena del antagonista del receptor de


IL-1 bloquea implantacin de clulas procedentes de
menstruacin retrgrada

IL-6 rol crtico en la reproduccin: foliculognesis,


produccin hormonas esteroideas, implantacin y
regulacin del crecimiento de clulas endometriales

TNF- rol importante tanto en manifestaciones locales y


sistmicas
TNF-:

en lquido
peritoneal

Estimula adhesin
y prolif. clulas
endometriales y
expresin de MMP

[TNF-]
correlaciona con
estado
Tto. uso de
bloqueantes de
TNF-
PGE2
fluido
peritoneal en
endometriosis
Agravan dolor

Causan
infertilidad
capacidad
fagoctica de M

restaurada con
drogas que
inhiben PGE2
CLULAS CEBADAS
Res. tejido
conectivo laxo
Incremento y
activacin
Migracin y
prolifer. por SCF
Liberan triptasa
estimula PAR-2,
induce prolifer.
clulas endom. in
vitro y liberacin
de IL-6 e IL-8
Dolor
Clulas NK
Lisan clulas
infectadas y tumoral
actividad
citotxica de NK
peritoneales =
inmunotolerancia
TGF- y PGE2
inhibe NK
expresin de KIR
regulacin de
MHC-I en quistes
endometriales
INMUNIDAD ADAPTATIVA en
endometriosios

Aumento significativo tanto en el nmero


absoluto como el porcentaje relativo de
linfocitos en fluido peritoneal de pacientes
con endometriosis
LINFOCITOS T

Lesiones endometrisicas podran ser consideradas como


un trasplante autlogo. Linfocitos T del fluido peritoneal
poblacin candidata en el rechazo de tejido endometrial.

Incremento de linfocitos T que expresan marcadores como


CD4, CD8 y CD3 en tejidos endometrisicos.

RANTES: se expresa en endometrio ectpico y est elevada


en fluido peritoneal en endometriosis.

Diferenciacin funcional hacia linfocitos T citotxicos


(CD8+) o colaboradores (CD4+) Th1, Th2 o Th17 ? ?
Linfocitos T regulatorios (Treg)

Cruciales para la tolerancia y prevencin de


autoinmunidad. Se ha descripto que son esenciales tanto
en la sobrevida de trasplantes alognicos de rganos
como en la evasin de la vigilancia inmune por clulas
fetales dentro del tero.

Suprimen linfocitos T autorreactivos capaces de


reaccionar contra complejos MHC-pptido propio

Indeseable la presencia de linfocitos Treg peritoneales


Linfocitos T regulatorios (Treg)

Endometriosis: linfocitos T regulatorios infiltran la


lesin; fenotipo: CD4+CD25+Foxp3+

Trabajo:
-mujeres sanas: disminucin significativa en la
poblacin Treg en sangre perifrica justo despus de la
ovulacin
-endometriosis de ovario: no observaron
diferencias en los porcentajes de Treg durante el transcurso
del ciclo menstrual
Li Treg

Tejido de
endometrio
ectpico: el
porcentaje de
Treg es mayor
que en muestras
de mujeres sanas
y en estas mayor
que en las de
embarazo
ectpico Reproductive Biology and Endocrinology 2010, 8:116
The frequency of CD25+CD4+ and FOXP3+
regulatory T cells in ectopic endometrium and
ectopic decidua
Li Treg

Expresin de
Foxp3 en
lesiones tardas
de endometriosis
humana

incremento en el
mRNA para
Disease Models & Mechanisms 2, 593-603 (2009)
Foxp3 A conditional mouse model for human MUC1-positive
endometriosis shows the presence of anti-MUC1
antibodies and Foxp3+ regulatory T cells
Linfocitos T regulatorios (Treg)

Disturbios en el equilibrio inmunolgico observado en


endometrio ectpico, estn asociados con la alteracin
en la poblacin celular Treg que ocurre en esos
tejidos

Cuando las lesiones endometrisicas son


histolgicamente aparentes, el ambiente inmune
muestra una desviacin hacia la inmunosupresin
Balance Th1 Th2

Relacin Th1 pro-inflamatoria / Th2 antiinflamatoria

centro de atencin cientfica en este ltimo tiempo

La endometriosis es una enfermedad compleja con


coexistencia de ambas respuestas, Th1 y Th2
Balance Th1 Th2

Fluido peritoneal de pacientes con endometriosis:

Incremento en la produccin de citoquinas pro-


inflamatorias INF- e IL-2

Incremento en la produccin de citoquinas anti-


inflamatorias IL-4 e IL-10
Balance Th1 Th2

Trabajo 1: medicin de IL-4, IL-2, IL-10 e INF- en sangre


perifrica y fluido peritoneal de pacientes con y sin
endometriosis

Sangre perifrica: sin cambios sistemticos en el patrn de


secrecin de citoquinas

Fluido peritoneal: ambos perfiles de citoquinas en


pacientes con endometriosis
Balance Th1 Th2
Balance Th1 Th2

Relacin Th1/Th2: [INF- e IL-2. ]< [IL-4 e IL-10 ]

Incremento relativo en citoquinas caractersticas del


patrn Th2 en fluido peritoneal

enfermedad inflamatoria
que involucra un posible
desvo hacia el componente
Th2
Trabajo 2:
caractersticas
clnicas y patrones
de respuesta
inmune Th1/Th2
Pacientes con
endometriosis
profunda e
infertilidad, mayores
concentraciones de
IL-2 en fluido
peritoneal:

Patognesis de la Rev Assoc Med Bras 2010; 56(1): 92-8


Th1 and th2 immune responses related to
infertilidad pelvic endometriosis
Trabajo 2:
caractersticas
clnicas y patrones
de respuesta
inmune Th1/Th2
Pacientes con
dispareunia
profunda

Concentracin
incrementada de
TNF-
Rev Assoc Med Bras 2010; 56(1): 92-8
Incremento en PG y Th1 and th2 immune responses related to
enzimas lisosomales pelvic endometriosis
que inducen fibrosis
Trabajo 2:
caractersticas
clnicas y patrones
de respuesta
inmune Th1/Th2
IL-10 en fluido
peritoneal: mayor
en pacientes con
endometriosis de
ovario que en
aquellas con
endometriosis
profunda
Rev Assoc Med Bras 2010; 56(1): 92-8
Th1 and th2 immune responses related to pelvic
endometriosis
Balance Th1 Th2

Endometriosis profunda

tendencia hacia una


participacin ms
fuerte de la respuesta
Th1
Linfocitos Th17
Secretan IL-17 A: citoquina pro-inflamatoria

Niveles incrementados de IL-17A en fluido peritoneal se


correlacionan con la severidad de la endometriosis y la
infertilidad asociada a esta patologa

Presencia de clulas positivas para IL-17A en tejido


endometrisico
linfocitos Th17 en PFMC

IL-17A estimula la secrecin de IL-8 por clulas del estroma


endometrisico a travs de su receptor IL-17RA ( IL-8 rol crucial en
la progresin de la endometriosis)
Linfocitos Th17

Efecto sinrgico
entre IL-17A y
TNF-
estimula
secrecin de IL-8
por clulas del
estroma
endometrisico

Endocrinology, March 2008, 149(3):12601267


Interleukin (IL)-17A Stimulates IL-8 Secretion,
Cyclooxygensase-2 Expression, and Cell
Proliferation of Endometriotic Stromal Cells
Linfocitos Th17

IL-17A

Induce la expresin de ciclooxigenasa-2 por clulas del


estroma endometritico (COX2 respuestas inflamatorias y
patognesis)
Estimula la proliferacin de clulas del estroma
endometrial

Estimula respuestas
inflamatorias y la proliferacin de
clulas del estroma endometrial:
patognesis
LINFOCITOS B

Linfocitos B2 clsicas clulas plasmticas


productoras de distintos isotipos de inmunoglobulinas
(IgG, IgA)

Linfocitos B1 presentes en cavidad peritoneal y


zona marginal del bazo, producen solamente altos
niveles de IgM contra antgenos independientes del
timo

Endometriosis: linfocitos B CD20+ activados en


endometrio ectpico
linfocitos B1en clulas de exudado
peritoneal
LINFOCITOS B

CD23 soluble: deriva de linfocitos B maduros, macrfagos


activados, eosinfilos, clulas dendrticas foliculares y
plaquetas
Incrementado en suero y fluido peritoneal de pacientes con
endometriosis

Activacin exacerbada del linfocito B en esta enfermedad

Condiciones clnicas: dolor de cabeza, artralgias, mialgias,


alergias, eccema, fibromialgias, sndrome de fatiga crnica y
susceptibilidad a infecciones vaginales por cndida
se asemejan sntomas inespecficos encontrados en
enfermedades autoinmunes
LINFOCITOS B
Estudios no son suficientes para demostrar una asociacin
convincente entre endometriosis y enfermedad autoinmune
especfica

Presencia de anticuerpos autorreactivos


FP: IgG anti-fosfolpidos y anti- histonas
Suero: anti-nucleares, anti-msculo liso, anti-cardiolipina y
anticoagulante lpico

Hallazgo ms relevante
presencia de anticuerpos
dirigidos contra antgenos
endometriales
LINFOCITOS B

Suero y secreciones cervicales: IgG e IgA especfica anti-


endometrio y anti-ovario

Presencia de anticuerpos anti-ovario en fluido peritoneal


rol del sistema inmune local en la patognesis de esta
enfermedad

Antgenos de los tejidos endometrisicos reconocidos


por los autoanticuerpos sricos: receptor de gonadotrofina
corinica, transferrina, glicoprotena 2 Heremans Schmidt y
laminina-1
LINFOCITOS B

Laminina - 1
Desarrollo
embriolgico y la
placentacin
Elevados ttulos
de anticuerpos IgG
anti-laminina
significativamente
asociados con
endometriosis en
pacientes infrtiles. Clinical & Developmental Immunology, Sept/Dec 2004, Vol.
11 (3/4), pp. 261266
Anti-laminin-1 Autoantibodies, Pregnancy Loss
and Endometriosis
LINFOCITOS B

anti-Laminina-1
Rol en la
modulacin
temprana de
procesos
reproductivos

responsables de la
infertilidad
asociada a Clinical & Developmental Immunology, Sept/Dec 2004, Vol.
endometriosis 11 (3/4), pp. 261266
Anti-laminin-1 Autoantibodies, Pregnancy Loss
and Endometriosis
CLULAS DENDRTICAS
tero humano: CD pueden actuar como mediadores
locales de la transformacin endometrial durante el ciclo
menstrual, llevando a la implantacin o, en ausencia de
embarazo, a la menstruacin

Alteraciones en las poblaciones de CD:


- desregulacin de leucocitos
- disrupcin del perfil de citoquinas del endometrio normal
- alteracin de la respuesta inmune al reflujo retrgrado
endometrial
CLULAS DENDRTICAS

Rol en la generacin de autoanticuerpos en algunas


mujeres con endometriosis, a travs de la presentacin
alterada de antgenos al linfocito T

Esteroides sexuales femeninos, E2 y P, pueden afectar


directamente la funcin, diferenciacin, sobrevida,
produccin de citoquinas y migracin de las CD

Influencian el mantenimiento de la inmunidad normal o el


desarrollo de autoinmunidad
CLULAS
DENDRTICAS
Poblaciones de
CD maduras e
inmaduras:
alteradas en
endometrio
eutpico y en
lesiones
endometriales
ectpicas, as como
en el peritoneo
circundante
ANGIOGNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS

Clulas inmunes dentro de las lesiones y en fluido peritoneal


fallan en rechazar lesiones endometriales
sostienen su crecimiento promoviendo la
vascularizacin

NEOVASCULARIZACIN: establecimiento de un nuevo


suministro sanguneo para la sobrevida del endometrio que
ataca el peritoneo y mantenimiento de la endometriosis
ANGIOGNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS

Diversos factores derivados de macrfagos y clulas


cebadas como IL-1, IL-6, TNF- y TGF- (elevados en
endometriosis) inducen angiognesis directa o
indirectamente

Los tejidos endometrisicos tienen una densidad


incrementada de microvasculatura con alta actividad
proliferativa

La densidad de la microvasculatura y el flujo sanguneo


funcional parecen correlacionarse directamente al dolor
ANGIOGNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS

VEGF MMP
Mitgeno de cl endoteliales Remodelacin de tejidos y
angiognesis angiognesis
Secretado por implantes Etiopatogenia: invasin de la
endometriales, M y N ME por clulas endometriales
Funcin fisiolg: reparar el en sitios ectpicos
endometrio post menstruacin Estimuladas por TNF-, IL-1
Estimulado por E2, IL-1,
PGE2 y dioxina Inhibidas por TIMP
Clave en neovascularizacin MMP - TIMP
niveles en FP correlaciona Balance alterado MMP-TIMP
c/estados de enfermedad Terapia: inhibidores sintticos
Estrategias teraputicas:
anti-VEGF, anti- rsVEGF
ANGIOGNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS

IL-8

Potente factor angiognico

En clulas endometriales: expresin cclica a travs de las


diferentes fases del ciclo menstrual

niveles en FP correlaciona c/severidad de enfermedad

Secrecin estimulada por IL-17A y TNF-

Factor de crecimiento autcrino: crecimiento y


mantenimiento de tejido endometrial ectpico
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS

1. Falla en las clulas inmunes para transmitir seales de


muerte a las clulas endometriales

2. Capacidad de los fragmentos endometriales para evitar la


muerte celular

Desarrollo de endometriosis

Evitan la vigilancia inmune y se implantan en el


peritoneo
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS
MOLCULAS DE ADHESIN INTERACCIONES GLICANO-
Migracin de leucocitos dentro de la PROTEINA
cavidad peritoneal Endo-1: glicoprotena peritoneal
Mecanismos de adhesin celular haptoglobina o protena 1 de la
alterados endometriosis, interacta con
Interaccin LFA-1 (Li) ICAM-1 lectinas
(c.endometriales) endo-1 en lesiones
Clulas target para NK endometrisicas peritoneales
sICAM-1: secretadas por clulas M peritoneales unen ms
del FP y lesiones endometrisicas Endo-1 :
Une LFA-1 en Li, previene -aumenta la IL-6
reconocimiento y citotoxicidad NK -reduce la capacidad fagoctica
IL-6 secretada por clulas -IL-6 estimula la produccin de
endometriticas junto con INF-,
pueden estimular la produccin de Endo-1
sICAM-1 por macrfagos Impide la limpieza de
Inmuno-vigilancia deteriorada materiales extraos, restos
celulares y clulas apoptticas
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS

Apoptosis en el endometrio cclico:

mecanismo fisiolgico que regula la remodelacin de este


tejido

elimina clulas disfuncionales o indeseadas durante la


implantacin o menstruacin

importante regulador de la homeostasis celular en el


endometrio humano
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS

Apoptosis en endometriosis:

Reducida ampliamente: >no. clulas sobrevivientes


Disminucin significativa del ndice apopttico en el epitelio
glandular
Aumento Bcl-2 en endometrio, protena anti-apopttica
Aumento Fas-L s en suero y FP de mujeres con moderada a
severa endometriosis apoptosis incrementada de
clulas inmunes que expresan Fas en la cavidad peritoneal
Aumento de expresin de Fas-L en clulas
endometrisicas: escapan a la vigilancia inmune en cavidad
peritoneal
APOPTOSIS en
endometriosis

Terapia con GnRHa

reaccin
inflamatoria y
respuesta
angiognica
induce un
marcado grado de
apoptosis en
endometriosis Human Reproduction, Vol.25, No.3 pp. 642653, 2010Changes
in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in
endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH
agonist therapy
CONCLUSIN
Diversos factores inmunolgicos juegan un rol particular en
la gnesis y el desarrollo de la endometriosis
Las pacientes con endometriosis presentan alteraciones
tanto a nivel de la inmunidad humoral como de la
inmunidad celular innata y adquirida
Muchas de las respuestas inmunes en la endometriosis
son variables dependiendo de los estados de la
enfermedad
Esta disfuncin del sistema inmune es la que lejos de
acabar con las clulas procedentes de menstruaciones
retrgradas, tal y como ocurre en las mujeres sanas,
permitira no solo su persistencia si no el desarrollo de
focos endometriales ectpicos
CONCLUSIN
Creacin de un ambiente inmunotolerante y proinflamatorio
que podra explicar la aparicin de los sntomas ms
importantes: la infertilidad y el dolor crnico
Investigar si todas estas alteraciones inmunolgicas son la
causa o la consecuencia de la presencia de focos
endometriales ectpicos
Comprendiendo ms en profundidad los aspectos
inmunolgicos relacionados con la etiopatogenia de la
endometriosis, se podra acceder a nuevas estrategias
teraputicas dirigidas especficamente a componentes del
sistema inmune, teniendo como objetivos principales la
desaparicin del dolor y el mantenimiento de la fertilidad
CONCLUSIN

Objetivos: prevencin diagnstico precoz de


este sndrome destructor que tiene un alto impacto
en la calidad de vida de mujeres en edad
reproductiva
GRACIAS