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Receptores de Citoquinas (RC)

Los receptores de citoquinas (Eritropoyetina, GH, prolactina, interluquinas, interferones) pertenecen al grupo que no tiene actividad tirosina quinasa intrinseca, estan formados por 4 α hélices, con una disposición espacial característica. Un ejemplo de ello es el receptor de eritropoyetina (E)

E secretada por células renales previene la apotosis y estimula la proliferación de las células progenitoras eritroides en médula osea.

Un exceso de E o mutaciones en su receptor que previenen su dawn- regulation produce una elevada población de eritrocitos.

Algunos receptores de citoquinas estan asociados con actividad tirosina quinasa de Proteina JAK quinasa, que regulan la actividad de proteínas celulares, alguna de las cuales pueden activar la transcripción.

Los monómero de STAT unidos al receptor, son fosforilados por JAK quinasas asociadas, se dimerizan y trasladan al nucleo donde activan la transcripción

Src es otra tirosinaquinasa soluble que se asocia con algunos receptores luego que se unen a sus ligandos

Receptor de eritropoyetina como ejemplo de receptor sin actividad enzimática intrínseca

Receptor (R ) sin ligando (inactivo) Dimerizacion y activac. de JAK por fosforilación de Tyr
Receptor (R ) sin
ligando (inactivo)
Dimerizacion y activac. de
JAK por fosforilación de Tyr
Fosforil. de Tyr
del R por JAK
Afecta la
expresión
de genes en
el nucleo

La unión de E a su receptor produce su dimerización. La dimerización permite la activación por fosforilación cruzada de las JAK quinasas asociadas a cada R. JAK activadas fosforilan Tyr del dominio citosólico del R . La proteína STAT se une al R activado por su dominio SH2 y permite que JAK fosforile a resid. Tyr de STAT que se dimerizan exponiendo el dominio NLS (nuclear localiz Seq) que dirige el dímero al núcleo. En el núcleo STAT dimérico promueve la expresión de genes controlados por E.

Otro mecanismo disparado por la autofosforilación de JAK, luego de la unión de E-R es mediado por la proteína Grb que se une a Tyr fosforiladas del R activado y desencadena el mecanismo de las MAPK quinasas.

Vía de señalización JAK-STAT

Vía de señalización JAK-STAT El señalamiento de la via RC se termina por efecto de la
Vía de señalización JAK-STAT El señalamiento de la via RC se termina por efecto de la

El señalamiento de la via RC se termina por efecto de la fosfotirosina fosfatasa SHP1 y varias SOCS proteínas

Adrenalina se une al R β Adrenérgico y mediante proteínas G heterotriméricas, estimula AC y PKA

Adrenalina (A) se une a su receptor Fosorilación de proteínas por PKA AMPc El R
Adrenalina (A) se une a su receptor
Fosorilación
de proteínas
por PKA
AMPc
El R ocupado induce el
recambio de GDP por
GTP en la subunidad
Gαs
Gαs activa la
adenilciclasa
Adenilciclasa
cataliza la formación
de AMPc
Estimula
PKA
Fosfodiesterasa de APMc inactiva
la señal hormonal
Genera la
la resp.
celular de (A)

Reacción catalizada por la adenil ciclasa

Reacción catalizada por la adenil ciclasa

Activación de PKA por AMPc

PKA inactiva

Las subunidades regulatorias bloquean los sitios activos de las sub. catalítica

La unión de AMPc a sub regulatorias disocia las sub. regulatorias y catalíticas

PKA activa

Las sub.caliticas tienen sus sitios catalíticos activos

Las sub.caliticas tienen sus sitios catalíticos activos Imagen de la unión del sustrato en sitio activo

Imagen de la unión del sustrato en sitio activo de Sub.catalítica, en amarillo se indica el res Ser que sera fosforilado

AdrenalinaAdrenalina AdrenalinaAdrenalina AdrenalinaAdrenalina AdrenalinaAdrenalina GGαα GGαα AMPcAMPc AMPcAMPc
AdrenalinaAdrenalina
AdrenalinaAdrenalina
AdrenalinaAdrenalina
AdrenalinaAdrenalina
GGαα
GGαα
AMPcAMPc
AMPcAMPc
AMPcAMPc
AMPcAMPc
PKAactivaPKAactiva
PKAactivaPKAactiva
PKAactivaPKAactiva
FosforilasaFosforilasa
FosforilasaFosforilasa
FosforilasaFosforilasa
FosforilasaFosforilasa
quinasaquinasa aa activaactiva
quinasaquinasa aa activaactiva
quinasaquinasa aa activaactiva
quinasaquinasa aa activaactiva
GlucGlucóógenogeno
GlucGlucóógenogeno
GlucGlucóógenogeno
GlucGlucóógenogeno
GlucosaGlucosa--11 PP
GlucosaGlucosa--11 PP
GlucosaGlucosa--11 PP
GlucosaGlucosa--11 PP
GlucosaGlucosa enen sangresangre
GlucosaGlucosa enen sangresangre
GlucosaGlucosa enen sangresangre
GlucosaGlucosa enen sangresangre

FosforilasaFosforilasa a,a, activaactiva

FosforilasaFosforilasa a,a, activaactiva

FosforilasaFosforilasa a,a, activaactiva

FosforilasaFosforilasa a,a, activaactiva

Amplificación de señalización por hormonas

Ejemplo : cascada de señalización inducida por adrenalina en hepatocitos

FosforilasaFosforilasa bb

FosforilasaFosforilasa bb

FosforilasaFosforilasa bb

FosforilasaFosforilasa bb

QuinasaQuinasa inactivainactiva

QuinasaQuinasa inactivainactiva

QuinasaQuinasa inactivainactiva

QuinasaQuinasa inactivainactiva

Glucógeno fosforilasa

b

b

b

b

Glucógeno fosforilasa

Glucógeno fosforilasa

Glucógeno fosforilasa

inactiva

inactiva

inactiva

inactiva

Activación e inhibición de la adeniliciclasa inducida por hormona

e inhibición de la adeniliciclasa inducida por hormona Toxina colérica produce la ADP-ribosilación de la Gs

Toxina colérica produce la ADP-ribosilación de la Gsα, lo cual dificulta la actividad GTPásica permaneciendo activa. Elevados niveles de AMPc en las células epiteliales del intestino producen gran eliminación de agua (diarrea) La toxina pertussis produce la ADP-ribosilacion de Giα dificultando el intercambio de GDP por GTP, en consecuencia es incapaz de inactivar la adenil ciclasa. El efecto es sistémico y no localizado en intestino como en el caso del cólera

Ejemplos de respuestas inducidas por hormonas mediadas por AMPc

Hormona

Tejido sobre el que

Respuesta

actúa

Hormona adrenocorticotrópica

corteza adrenal

secreción de cortisol

(ACTH)

Adrenalina

sculo, hígado

degradación del glucógeno

Adrenalina

corazón

aumento en ritmo cardíaco

Glucagón

hígado

glucógenolisis-gluconeogénesis

Adrenalina, ACTH, glucagón.

tejido adiposo

degradación de triacilgliceroles

Hormona folículo estimulante

folículo ovárico

secreción de 17B- estradiol

(FSH)

Hormona luteinizante (LH)

folículo ovárico

ovulación, secreción cuerpo lúteo y

progesterona

Hormona estimuladora de tiroides

tiroides

secreción de tiroxina

(TSH)

Vasopresina

riñón

reabsorción de agua

El receptor de acetilcolina muscarínico de miocardio esta acoplado a proteína G heterotrimérica

Su activación causa la liberación de la subunidades βγ que abren el canal de potasio, produciendo hiperpolarización de las células y la disminución de frecuencia y fuerza de la contracción del músculo cardíaco

hiperpolarización de las células y la disminución de frecuencia y fuerza de la contracción del músculo

Acción de la fosfodiesterasa de AMPc

Acción de la fosfodiesterasa de AMPc

Desensibilización del receptor β-adrenérgico

La unión de Epinefrina al receptor causa la disociación de las sub. Gsβγ de la
La unión de Epinefrina al
receptor causa la disociación
de las sub. Gsβγ de la Gsα
El complejo arr-R se
internaliza por
endocitosis
En vesicula endocítica arr
se disocia, el R es desfoforilado
y regresa a membrana

Gsβγ recluta βARK a la membrana, que fosforila restos Ser del receptor

βarr se une al dominio carboxilo terminal fosforilado del R.

Fosfolipasa C

Fosfolipasa C

La hormona (H) se fija al receptor específico Receptor Espacio extracelular El R ocupado cataliza
La hormona (H) se fija al receptor específico
Receptor
Espacio extracelular
El R ocupado cataliza
el intercambio GDP/GTP
de la subUnidad Gq
Fosfolipasa C (FLC)
Gq-GTP activa fosfolipasa C (FLC)
FLC cliva el fosfatidil 4,5 di fosfato (PIP2) a
Inositol-3P( IP3) y diacilglicerol
Citosol
Retículo endoplásmico
IP3 se fija la receptor de retículo
y permite la liberación del Ca 2 +
Diacilglicerol
Proteinaquinasa C
Diacilglicerol y Ca 2 + activan a PKC
La fosforilación de proteínas específicas
por PKC produce algunas respuestas
celulares

Membrana

plasmática

La activación de PKC en diferentes células produce diversas respuestas celulares:

En hepatocitos la PKC inhibe a la glucógeno sintasa por fosforilación

Fosforila varios factores de transcripción induciendo proliferación celular

La contracción muscular por troponina C

La producción de DOPA por tirosina hidroxilasa.

Acetilcolina-páncreas-liberación de insulina

Angiotensina-corteza adrenal-liberación de aldosterona

Trombina-plaquetas-liberación serotonina

Esteres de forbol son potentes activadores de PKC y son promotores de tumores, mimetizan la activacion por DG , pero son lentamente degradados

Cambio mediado por Ca+2/calmodulina

Cambio mediado por Ca+2/calmodulina CaMK: quinasas calcio/calmodulinas-dependientes

CaMK: quinasas calcio/calmodulinas-dependientes

Algunas proteínas reguladas por Ca 2+ y calmodulina

Adenil ciclasa en cerebro Proteinquinasas dependientes de Ca 2+ calmodulina CaM quinasa I a IV Canal de liberación de Ca 2+ de retículo sarcoplásmico Calcineurina ( fosfoproteinfosfatasa 2B ) Fosfodiesterasa de AMPc Canal olfatorio activado por AMPc Canales de Na + y Ca 2+ activados por GMPc en conos y bastones de retina Glutamato decarboxilasa Quinasa de cadenas livianas de miosina Oxido nítrico sintasa (NO sintasa) Fosfoinosítido 3-quinasa Ca 2+ ATPasa de membrana plasmática ( bomba de Ca 2+ )

La fosfolipasa C asociada con proteínas G es la isoforma β

La isoforma γ esta asociada con receptores tirosinquinasa ( RTK) y Citoquinas (RC)

Los receptores RTK y RC activados estimulan la actividad fosfolipasa γ en dos formas, localizando la enzima cerca de la membrana y de su sustrato PIP2 y fosforilándola.

Muchos RTK y RC activados inician otra vía de fosfoinosítidos reclutando la enzima fosfatidilinositol 3 quinasa ( PI 3K) a la membrana

(PIP 3 )

La acumulación de fosfatidilinositol 3 fosfatos ( PI3Ps ) en la membrana plasmática produce la activación de proteinquinasas, que activan la proteínquinasa B

de proteinquinasas, que activan la proteínquinasa B La vía iniciada por actividad PI 3K es regulada

La vía iniciada por actividad PI 3K es regulada negativamente por fosfatasa PTEN En muchos canceres humanos el gen PTEN no esta presente, favoreciendo el crecimiento descontrolado.

La activación de proteinquinasa B produce diferentes efectos . En algunas células fosforila e inactiva proteínas pro-apoptóticas como Bad promoviendo la división celular.

En otras células produce efectos metabólicos relacionados a la toma y almacenamiento de glucosa En musculares y adiposas promueve la traslocacion de GLUT 4 a la membrana plasmática favoreciendo el ingreso de glucosa. En hígado y músculo fosforila e inactiva la Glucógeno sintasa quinasa (GSK3) Al inactivarse la GSK3 no puede fosforilar a la glucógeno sintasa (GS) que permanece activa aumentando la síntesis de glucógeno

Ejemplo de interconexión de algunas vías señalizadoras del metabolismo del glucógeno

Ejemplo de interconexión de algunas vías señalizadoras del metabolismo del glucógeno

Muchas moléculas señalizadoras se unen diferentes receptores, cada uno de ellos activadores de diferentes vías, que inducen respuestas celulares diferentes ( divergencia de la señal )

Por Ej. Las células de músculo esquelético, músculo cardíaco, y células acinares pancreáticas, tienen diferentes tipos de receptores para acetilcolina.(Ach) En músculo esquelético Ach produce su contraccion activando los canales iónicos Ach-sensibles. En miocardio Ach activa a receptores acoplados a proteínas G que disminuyen la contracción de músculo cardíaco La liberacion de Ach próxima a los acinos pancreáticos produce un aumento en el [Ca2+] citosólico que induce la exocitosis de las enzimas digestivas almacenadas en granulos secretorios, facilitando la digestion de los alimentos.

Por otro lado diferentes receptores de la misma clase que unen diferentes ligandos, inducen la misma respuesta celular, asi diferentes señales extracelulars pueden causar el mismo cambio en una célula.( convergencia de diferentes señales )

Por Ej en hepatocitos las hormonas adrenalina, glucagón y ACTH, se unen a diferentes miembros de receptores acoplados a proteínas G, pero todos activan la misma via transductora que incrementa la síntesis de AMPc, que su vez regula varias funciones metabólicas entre ellas la degradación del glucógeno .

Regulación de la transcripción por hormonas esteroideas

Proteína sérica con la hormona unida

Función celular alterada

Proteínas

sintetizadas

Membrana plasmática

Transcripción

Traducción en ribosomas

1- La hormona (H) unida a su proteína transportadora es llevada a sus células blanco. En ellas H difunde a través de la membrana plasmática y se une a re- ceptores (Rec) citoplasmáticos o nucleares

2 - La H cambia la conformación del Rec que forma homo o hétero-dímeros con otros complejos H-Rec y se une a regiones reguladoras llamadas elementos de respuesta hormonal (HRE) en el ADN adyacentes a genes específicos

3- La unión regula la transcripción de genes adyacentes aumentando o disminuyendo la velocidad de formación de ARNm

4- Los niveles alterados del producto de los genes regulados por la hormona , produce la respuesta celular hormonal

La señalización por hormonas tiroideas es similar

Bibliografía:

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Panamericana.

Bioquímica 5ta edicion , Stryer, Berg Tymoczco ( 2003 ) Ed Reverte, Barcelona Bioquímica 3ra ed, Voet – Voet (2006 ), Ed Médica Panamaericana

6ta Ed (2008) en inglés Ed Freeman