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Señalización intercelular Transducción de señales

Señalización intercelular Transducción de señales Dr. Juan D. Toledo Cátedra Bioquímica y Biología Molecular 2010

Dr. Juan D. Toledo Cátedra Bioquímica y Biología Molecular

2010

Transducción de señales

Transducción de señales es el proceso por el cual una señal que representa información es reconocida por un receptor específico y convertida en una respuesta celular

La transduccion de señales siempre involucra cambios bioquímicos

Si bien el número de señales biológicas diferentes es muy grande, las células han seleccionado evolutivamente algunos pocos mecanismos para detectar señales externas y transducirlas en cambios intracelulares

Señales extracelulares

Señales extracelulares respuesta celular Las moléculas señalizadoras extracelulares son reguladores críticos de la

respuesta celular

Las moléculas señalizadoras extracelulares son reguladores críticos de la fisiología y el desarrollo en organismos multicelulares

Las señales externas incluyen son de naturaleza química diferente e incluyen Hormonas hidrofílicas peptídicas : insulina, glucagón somatostatina, H.de Hipotálamo e Hipófisis, Catecolaminas:

adrenalina-noradrenalina.

Hormonas lipofílicas, Hormonas esteroideas: Adrenocorticales, Glucocorticoides,mineralocorticoides (aldosterona),Testosterona, Estradiol, H. de la Vitamina D.:dihidroxicolocalciferol, H derivadas de Vit A,:ac.retinoico H. tiroideas, T3 y T4. Eicosanoides: prostaglandinas-tromboxanos y leucotrienos

gases (NO), y estímulos físicos ( luz )

Las moleculas señalizadoras extracelulares se unen a receptores induciendo cambios conformacionales que desencadenan vías transnductoras de señales que regulan el metabolismo celular y la función o expresión de genes

Las componentes altamente conservados en la transducción de señales involucran proteinquinasas y proteinosfatasas reguladas por receptor proteínas G heterotriméricos y monoméricas.

Cambios en la concentración de pequeñas moléculas como AMPc, GMPc, Ca 2 + que regulan la actividad de Enzimas y Proteínas no enzimáticas

Célula productora de señal

Receptor de membrana Fijación de la señal a un receptor proteico Iniciación de una o
Receptor de
membrana
Fijación de la
señal a un
receptor
proteico
Iniciación de una o mas vías
de transducción de la señal
Transporte de la
señal
Modificación del
metabolismo
Celular, movimiento,
función
Modificación de la
expresión genética.
M
o
Diferenciación, desarrollo
d

Célula

blanco

Características de los sistemas de transdución de señales

Características de los sistemas de transdución de señales Especificidad Complentaridad molecular entre las
Características de los sistemas de transdución de señales Especificidad Complentaridad molecular entre las

Especificidad

Complentaridad molecular entre las superficies interactuantes

Amplificación

Cuando se modifica una enzima esta modifica varias enzimas que a su vez pueden modificar otras enzimas o proteínas. La señal en cascada se amplifica geométricamente

Desensibilización /Adaptación La activación del receptor desencadena un circuito retroinhibitorio que desconecta o
Desensibilización /Adaptación La activación del receptor desencadena un circuito retroinhibitorio que desconecta o

Desensibilización /Adaptación

La activación del receptor desencadena un circuito retroinhibitorio que desconecta o internaliza el receptor. Recordar que la señalización es transitoria.

Integración

Si dos o mas señales producen efectos opuestos sobre una característica metabólica, como la concentración de un 2 do mensajero o el potencial de membrana, el efecto neto regulatorio será el integrado de ambos receptores.

Endocrina

Autocrina

Neurotrasmisores

Endocrina A u t o c r i n a Neurotrasmisores Paracrina

Paracrina

Mecanismos básicos de transducción de señales

Canales iónicos

Se abren o cierran respondiendo a cambios de ligando (S) o del potencial de membrana

Receptor serpentina

Un ligando externo se une al receptor (R), que iteracciona con proteína G,activadaora de una enzima que genera un 2 do mensajero (AMPc)

Receptor sin actividad enzimática intrínseca

Interacciona con proteinquinasa citosólica que activa proteína reguladora de genes, directemente o mediada por cascada de quinasas

Membrana

plasmática

Receptor-enzima

El ligando unido al dominio extracelular del R induce la actividad enzimática del dominio intracelular

Membrana

nuclear

Receptores de esteroides

El ligando unido a receptor nuclear modula la expresión de genes

Adhesión de receptores

La unión de S dimeriza o cambia su conformación

y la interacción

con citoesqueleto

o dispara actividad enzimática

Potencial eléctrico transmembrana

Potencial eléctrico transmembrana El funcionamiento de ATPasa Na K es electrogénico y genera el potencial eléctrico

El funcionamiento de ATPasa Na K es electrogénico y genera el potencial eléctrico transmembrana

Los iones tienden a moverse a favor de su gradiente electroquímico en la membrana polarizada

Receptor de acetilcolina

Receptor de acetilcolina Es un ejemplo de canal iónico disparado por ligando

Es un ejemplo de canal iónico disparado por ligando

Rol de los canales iónicos gatillados por voltaje y ligando en la transmisión neuronal

por voltaje y ligando en la transmisión neuronal El receptor nicotínico de acetilcolina esta presente en

El receptor nicotínico de acetilcolina esta presente en las neuronas postsinápticas y en la placa neuromotora. Su activación produce el inicio de un nuevo potencial de acción o la contracción de la fibra muscular

Proteinas señalizadores con módulos de unión

La transduccion de señales en la célula ocurre mediante interacciones proteína–proteína y proteína-lipido basadas en proteínas señalizadoras que contiene diversos módulos de unión

La mayoría de las cuales tienen dos o mas módulos

Esto permite el ensamblaje de complejos señalizadores funcionales

Modulo o dominio SH2, se une fuertemente a proteínas que tiene fosfotirosinas. Depende de la secuencia de residuos del lado C-terminal de fosfotirosina

secuencia de residuos del lado C-terminal de fosfotirosina Modulo o dominio PTB , se une fuertemente

Modulo o dominio PTB, se une fuertemente fosfotirosinas pero de forma diferente a los

SH2

C-terminal de fosfotirosina Modulo o dominio PTB , se une fuertemente fosfotirosinas pero de forma diferente

Modulo o dominio SH3, se une fuertemente a proteínas que tiene secuencias ricas en prolina

a proteínas que tiene secuencias ricas en prolina El módulo PH de homologia de plekstrina facilita

El módulo PH de homologia de plekstrina facilita la asociación con fosfoinosítidos, direccionando las proteínas que lo contienen hacia la membrana

plekstrina facilita la asociación con fosfoinosítidos, direccionando las proteínas que lo contienen hacia la membrana

Ejemplos de proteínas señalizadoras

Ejemplos de proteínas señalizadoras

Clases de receptor tirosinaquinasa

Clases de receptor tirosinaquinasa clase I Epidermal EGF clase II Insulin receptor clase III fibroblastos FGF
clase I Epidermal EGF clase II Insulin receptor clase III fibroblastos FGF
clase I Epidermal EGF
clase II Insulin receptor
clase III fibroblastos FGF
Insulina unida a sus sitios receptores Dominios tirosinaquinsa Dominio C-terminal autofosforilados Citosol
Insulina unida a sus sitios receptores
Dominios
tirosinaquinsa
Dominio C-terminal
autofosforilados
Citosol

Receptor de insulina

Cadenas α extracelulares

Cadenas β trasmembranas y citoplasmáticas

Es una glicoproteína de cuatro subunidades. Las α estan unidas por puente disulfuro y a su vez cada α esta unida a una β por puente disulfuro

Efectos intracelulares de insulina

La unión de insulina a las cadenas α induce un cambio de conformación en las β que dispara su autofosforilación en residuos de tirosina. El receptor fosforilado tiene actividad tirosinquinasa (fosforila residuos tyr de otras proteínas desencadenando la respuesta biológica de insulina) .La respuesta a corto plazo esta vinculada a efectos sobre el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas (por la activacion o inhibición de enzimas) y los efectos a largo plazo que involucran la síntesis de nuevas moléculas de enzimas del metabolismo intermediario y los efectos sobre el crecimiento y diferenciación celular

Efectos de la insulina sobre el crecimiento celular

El receptor de insulina unido a la hormona se autofosforila en residuos Tyr

El receptor de insulina fosforila a Tyr de la proteína

IRS-1

La proteína Grb2 se une a P-Tyr de IRS- 1 por dominios SH2. Grb 2 se une por dominio SH3 a SOS. La proteína SOS unida a Grb2 intercambia GDP por GTP en Ras

Ras activada se une y activa a Raf-1

Raf activada fosforila a MEK en dos residuos Ser. MEK fosforila a ERK en 2 res. Tyr y Thr

Erk migra al nucleo y activa por fosforilación factores de trasncripción como Elk1 Fos, Myc y Jun

Elk fosforilado se une a SRF y activa la transcripción y traducción de genes necesarios para la división celular

En este ejemplo Raf -1 e una MAPKKK. MEK es una MAPKK y ERK es la MAPK

Insulina hormona hipoglucemiante

Sangre Glucosa Insulina Glucosa Célula Glucógeno
Sangre
Glucosa
Insulina
Glucosa
Célula
Glucógeno

(glucosa) n + UDP-glucosa

Glucogeno

sintetasa

Glucosa Insulina Glucosa Célula Glucógeno (glucosa) n + UDP-glucosa Glucogeno sintetasa (glucosa) n + 1

(glucosa) n+1

Glucosa Insulina Glucosa Célula Glucógeno (glucosa) n + UDP-glucosa Glucogeno sintetasa (glucosa) n + 1

Cascada de señalización disparada por insulina que produce activación del ingreso de glucosa a las células y actividad de glucogeno sintetasa

GSK3 inactiva no puede Convertir GS en su forma fosforilada por lo tanto GS permanece
GSK3 inactiva no puede
Convertir GS en su forma
fosforilada por lo tanto GS
permanece activa
IRS fosforilado por R Ins activa PI3K
mediante su unión a dom.SH2.PI3 K
fosforila PIP 2 a PIP 3
PKB unida a PIP3 es fosforilada
y activada. PKB activada fosforila
a GSK3 en res.Ser inactivándola
La síntesis de
glucógeno es
estimulada
PKB activa el transporte de
GLUT4 desde membranas
internas hacia la citoplasmática,
favoreciendo el ingreso
de glucosa

Tipos de receptores de guanidil ciclasa (GC)

Factor atrialnatriuretico, ANF

Promueve la Excreción tubular de Na y H 2 O

Musculo liso vascular tiene Receptor ANF y su act. produce Vasodilatación

Un Recep. GC en membranas de células epiteliales intestinales es sensible a Guanilin y toxinas bacterianas, produciendo secreción de Cl - y agua en intestino (diarrea)

secreción de Cl - y agua en intestino (diarrea) GMPc en micardio reduce la fuerza de

GMPc en micardio reduce la fuerza de su contracción, estimulando el bombeo de Ca 2 + .

Reacción catalizada por la guanidil ciclasa

Reacción catalizada por la guanidil ciclasa

La mayoria de la efectos del GMPc, son llevados acabo por la proteinquinasa G ( PKG)

PKG fosforila sus residuos de Thr y Ser en sus proteínas diana

GMPc tiene otro modo de actuar en el ojo de los vertebrados. Provoca la apertura de canales específicos para iones Na + y Ca 2+ en los células conos y bastones de la retina

La rodopsina excitada por absorción de fotón actúa mediante la proteína G transducina activando una fosfodiesterasa que degrada el GMPc. Esto produce el cierre de los canales iónicos.

El nivel de GMPc disminuye rapidamente despues del estímulo hormonal porque una fosfodiesterasa (PDE) lo convierte en 5´GMP

Los humanos tienen varias isoformas de GMPc – PDE. La isoforma presente en los vasos sanguineos del pene es inhibida por Sildenafil, manteniendo alta la concentracion de GMPc, luego de un estímulo apropiado.

del pene es inhibida por Sildenafil, manteniendo alta la concentracion de GMPc, luego de un estímulo

Regulación de la contractilidad del músculo liso arterial por el óxido nítrico (NO) y GMPc

Lumen del vaso sanguineo Células endoteliales Células musculares lisas Relajación de célula muscular
Lumen del vaso
sanguineo
Células endoteliales
Células musculares lisas
Relajación de célula
muscular

GPCR : RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G