Está en la página 1de 13
Inhibición competitiva Los inhibidores competitivos (a diferencia de los alostéricos) tienen similitud estructural con
Inhibición competitiva
Los inhibidores competitivos (a diferencia de los alostéricos) tienen similitud
estructural con el sustrato y compiten con él por la unión al sitio activo de la enzima.
No tienen mucha importancia como reguladores endógenos del metabolismo, pero
son muy usados como reguladores exógenos (agentes farmacológicos)
Vm [S]
I
v
I
= Km
+
[S]
[I]
I
Km
=
Km
⎛ ⎜ 1
+
Ki
A altas [S] el inhibidor es desplazado del sitio activo. La presencia del inhibidor resulta
en un aumento del Km aparente de la reacción sin que se modifique Vm.
Inhibición no competitiva: Estos inhibidores se unen a un sitio de la enzima diferente al
Inhibición no competitiva: Estos inhibidores se unen a un sitio de la enzima
diferente al que se une S, resultando en un complejo E-I o E-S-I inactivo.
Producen una disminución en Vm sin modificar Km. Pueden considerarse inhibidores
alostéricos tipo V en los que la interacción conduce a la pérdida total de actividad.
I Vm
I [S]
v
=
Km
+ [S]
I Vm
Vm
=
1
+ ([I]/Ki)
La inhibición de la malato deshidrogenasa (cataliza la transformación de L-malato en oxalacetato)
es inhibida no competitivamente por hidroximalonato, que se une al complejo Enzima NAD + .
Otros tipos de inhibición reversible: Acompetitiva y Mixta Estos tipos de inhibición (al igual que
Otros tipos de inhibición reversible: Acompetitiva y Mixta
Estos tipos de inhibición
(al igual que la no
competitiva) son muy raras
en reacciones
monosustrato y sólo se
observan en reacciones
mu t sustrato
l i
Todos los tipos de inhibición reversible pueden ser tratados por la ecuación general:
donde
y
Con la particularidad de que si:
α´= 1 (inhibición competitiva)
α = 1 (inhibición acompetitiva)
α = α´ (inhibición competitiva)
α =/ α´ (inhibición mixta)
Distinción cinética entre diferentes mecanismos de recciones bisustrato Un inhibidor que se une al sitio
Distinción cinética entre diferentes mecanismos de recciones bisustrato
Un inhibidor que se une al sitio de S1 actuará como inhibidor competitivo en mediciones de v
vs. [S1], pero puede ser un inhibidor mixto o acompetitivo en mediciones de v vs [S2]
dependiendo del mecanismo de la reacción bisustrato.
Utilidades farmacológicas de inhibidores competitivos Etanol y metanol compiten en la reacción de la alcohol
Utilidades farmacológicas de inhibidores competitivos
Etanol y metanol compiten en la reacción de la alcohol deshidrogenasa. En intoxicaciones con metanol, el tratamiento
con etanol reduce la formación de formaldehído (producto altamente tóxico)
Sulfamidas (análogas al ácido p-aminobenzoico) inhiben la dihidropteroato sintetasa
en la síntesis del ácido fólico en bacterias. Usadas como bactericidas
Metotrexato: Análogo del tetrahidrofolato. Inhibe a la tetrahidrofolato
reductasa (THFR), enzima que participa en la síntesis de timidina.
Usado como citostáticos en la quimioterapia contra diferentes tumores
6-mercaptopurina: Análogo de purinas. Es convertida en el núcleotido
correspondiente que compite con los de adenina y guanina en muchas
reacciones. Usada como citostático
Estatinas: Grupo de inhibidores competitivos de la HMGCoA reductasa,
enzima regulatoria de la síntesis del colesterol
Alopurinol: Inhibidor de la xantina oxidasa para el tratamiento de
h
uperur cem as (
i
i
G
ota)
Inhibidores de ciclooxigenasas como antiinflamatorios
Inhibidores de metaloproteasas como antineoplásicos
Inhibidores de proteasas virales
Diseño de un inhibidor selectivo Las prostaglandinas median el dolor y la inflamación asociados con
Diseño de un inhibidor selectivo
Las prostaglandinas median el dolor y la
inflamación asociados con la artritis. En la
primera etapa de su síntesis interviene la
enzima ciclooxigenasa, de la que existen 2
isoenzimas (COX1 y COX 2). COX2 es
inducida por mediadores de la enfermedad
artrítica, mientras que COX1 sintetiza de
forma constitutiva prostaglandinas protectoras
de la mucosa gastrointestinal.
La única diferencia entre sus sitios activos es
el residuo hidrofóbico 523, COX1 tiene
isoleucina y COX2 valina. El menor tamaño de
la valina ha permitido diseñar a medida un
inhibidor selectivo para COX2: el VIOXX TM ,
modelizado en verde.
La aspirina (acetilsalicílico) acetila la Ser 530
de ambas COX produciendo efectos benéficos
y deletéreos al mismo tiempo. Sin embargo,
VIOXX inhibe selectivamente la COX-2
mejorando la calidad de vida de los artríticos
J. Biol.Chem 271, 15810, 1996. Gierse et al
Inhibidores de tirosina-quinasas como anticancerígenos El Gleevec (STI-571) bloquea la actividad de la proteína Bcr-Abl
Inhibidores de tirosina-quinasas como anticancerígenos
El Gleevec (STI-571) bloquea la actividad de la proteína Bcr-Abl y se usa en la terapia de la leucemia
mieloide crónica
Activación por translocación de Myc y ABL Leucemia mieloide crónica Linfoma de Burkitt
Activación por translocación de Myc y ABL
Leucemia mieloide crónica
Linfoma de Burkitt
Inhibición irreversible: El inhibidor se une covalentemente a la enzima inactivándola Inhibidores irrreversibles son
Inhibición irreversible: El inhibidor se une covalentemente a la enzima
inactivándola
Inhibidores irrreversibles son usados para identificar a los residuos del sitio
activo esenciales para la actividad
a) Reactivos específicos de grupos funcionales:
Diisopropilfosfofluoridato
(DIPF):Inactiva a enzimas
con residuos Ser o Thr esen-
ciales para la actividad. Ej.
Quimotripsina Ser 195
Iodoacetamida: Inactiva a enzimas con Cys esenciales
b) Marcadores de afinidad (análogos de sustrato reactivos): TCPK como inhibidor irreversible específico de
b) Marcadores de afinidad (análogos de sustrato reactivos):
TCPK como inhibidor
irreversible específico
de quimotripsina
Bromoacetol fosfato como
inhibidor irreversible específico
de triosa fosfato isomerasa
c) Sustratos suicidas
Utilidad farmacológica de ihibidores enzimáticos irreversibles Penicilina: Reacciona con una Ser de una glicopéptido
Utilidad farmacológica de ihibidores enzimáticos irreversibles
Penicilina: Reacciona con una Ser de una glicopéptido transpeptidasa que sintetiza la pared
bacteriana
Aspirina: Acetila a una Ser del sitio activo de las ciclooxigenasas
Inactivación irreversible de la dihidrofolato reductasa por una dihidroitriazina sustituida
Sustratos suicidas: análogos del sustrato que usan parte del ciclo catalítico y generan un complejo
Sustratos suicidas: análogos del sustrato que usan parte del ciclo
catalítico y generan un complejo muerto
El fluorouracilo (un potente agente quimioterapéutico) es
transformado en FdUMP que inhibe irreversiblemente a la
timidilato sintetasa
La monoamino oxidasa (MAO), enzima clave en la síntesis de neurotrasmisores es inhibida por los
La monoamino oxidasa (MAO), enzima clave en la síntesis de neurotrasmisores es
inhibida por los análogos suicidas N,N-dimetilpropargilamina y deprenil, usado en el
tratamiento de Parkinson y como antidepresivo