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Seminario : Metabolismo de

Glúcidos II
Temario:

Regulación de Glucólisis

Regulación de Gluconeogénesis
Vía de las pentosas fosfato
Metabolismo del glucógeno
Regulación del metabolismo del glucógeno

Dr. Juan Toledo – Dra. Vanesa Herlax


Cátedra de Bioquímica y Biología
Molecular -2010
2da. mitad
Importancia del glutatión
Las especies reactivas del oxigeno (ROS), son radicales libres productos de reducción
incompleta del oxigeno y pueden dañar a todas las biomoléculas, por ejemplo hemoglobina y
los fosfolípidos de membrana dando lugar a la lisis celular.
Este efecto es particularmente grave en eritrocitos porque no hay síntesis de proteínas.
Las ROS son eliminadas por acción de peroxidasas que requieren glutatión.
El glutatión reducido (GSH) es regenerado por el NADPH proveniente de la vía de las PP por
acción de la G6PD. Una deficiencia en esta enzima genera sensibilidad al daño oxidativo
(anemia hemolítica)
Regulación de la vía de las pentosas fosfato
Por disponibilidad de
sustrato [NADP+]

El flujo a través de la vía y la velocidad de síntesis de NADPH está controlado


por la velocidad de la reacción catalizada por la G6Pdeshidrogenasa
Cuando la célula consume NADPH [NADP+] velocidad de G6PD
Destinos metabólicos de la Glucosa

Glucógeno

almacenamiento

Glucosa 6P
Oxidación vía Pentosas fosfato
Oxidación vía Glucólisis

Ribosa 5P Piruvato
Metabolismo del glucógeno
Estructura
Es un polímero de residuos de D-glucosa unidos por enlaces α1-4 con
ramificaciones α 1-6.

Se encuentra en forma de gránulos


intracelulares que también contienen las
enzimas necesarias para la síntesis y
degradación y las proteínas reguladoras.
Por qué almacenamos Glucógeno?

-Las grasas se movilizan más lento,


-no se pueden usar como fuente de energía en ausencia de O2
- no dan glucosa para mantener la glucemia

-La glucosa es osmóticamente activa, acumularía agua dando lisis celular


-Costaría energía bombearla al interior celular contra gradiente

-El glucógeno no crea problemas osmóticos.


-Es una fuente de movilización rápida de glucosa
Degradación del glucógeno:
Fosforilasa
Glucógeno (n residuos) + Pi Glucosa1-P + Glucógeno n-1 residuos

El piridoxal 5´fosfato participa


Cataliza la fosforólisis de enlaces directamente en la fosforólisis
catalizada en el sitio activo
α 1-4 glucosídicos alejados de los
sitios de ramificación

¾La glucógeno fosforilasa sólo ataca enlaces α1-4 desde un extremo no reductor.
Extremo no reductor

Glucógeno Cadena de glucógeno


fosforilasa
Extremo no reductor

Glucosa 1- fosfato Glucógeno acortado en


un residuo de glucosa
Fosfoglucomutasa

Glucosa 1-P Glucosa 6-P


Una fosfoserina de la enzima
participa en la catálisis
Extremos no reductores
Unión α 1- 6

Actividad fosforolítica de
Glucógeno fosforilasa
Fosforólisis

La enzima desramificante
Actividad transferasa de es una enzima bifuncional
la enzima desramificante con actividades transferasa
y α 1-6 glucosidasa.

Actividad α 1-6 glucosidasa de la


enzima desramificante
Hidrólisis

Polímero α 1- 4 desramificado, sustrato para fosforilasa


La acción combinada de la glucógeno fosforilasa y la enzima desramificante
lleva a la fosforólisis e hidrólisis completa de la molécula de glucógeno.
Enfermedades de almacenamiento de glucógeno
Glucogenosis Síntomas, además de la acumulación de
glucógeno

Tipo I, deficiencia hepática de hipoglucemia (baja glucose en sangre),


Glucosa-6-fosfatasa aumento de glu6P intracelular,
(de von Gierke) hepatomegalia,hiperuricemia

Tipo III deficiencia de actividad Miopatías Hipertrofia hepática en niños.


1-6 glucosidasa (enzima desramificante) Glucógeno de cadenas externas cortas,
no hay degradación completa
(de Cori) En músculo e hígado

Tipo IV, deficiencia de Disfunción hepática


enzima ramificante en varios órganos, y muerte a temprana edad.
incluyendo hígado (de Andersen)

Tipo V, deficiencia muscular de Calambres musculares con el ejercicio.


Glucógeno fosforilasa (de McArdle) No usa reservas de glucógeno

Tipo VII, deficiencia muscular Imposibilidad de realizar ejercicio,


anemia hemolítica.
y eritrocito Fosfofructoquinasa
(de Tarui)
Síntesis de glucógeno:

Glucosa 1P Glucógeno +Pi Termodinámicamente


desfavorable

La síntesis de glucógeno requiere un paso exergónico.


Activación de la Glucosa 1 P :

La UDP-Glucosa es un compuesto activado

La energía libre de hidrólisis de la formación de UDP-glu es cercana a 0, pero la


hidrólisis exergónica sucesiva del PPi hace que la reacción completa sea
exergónica.
Reacción de Glucógeno sintasa : crecimiento de la
cadena 1-4 glucosídica
Enzima ramificante:

La glucógeno sintasa sólo forma


enlaces α1-4 en un extremo no
reductor, genera una cadena de al
menos11 residuos de glucosa.

La enzima ramificante transfiere una


cadena de 7 res de glucosa y
forma un enlace α 1-6 para dar un
lugar a un punto de ramificación.
La glucógeno sintasa tiene Km bajo para moléculas grandes de glucógeno,
por eso su actividad es añadir residuos de glucosa a una cadena en
crecimiento.

A menor tamaño, mayor Km , no puede


polimerizar desde glucosa, necesita un
cebador por lo menos 8 restos de glucosa
El inicio de la síntesis de glucógeno
requiere de la proteína

Glucogenina

Proteína con actividad autoglucosilante

Usa UDP-glucosa

Glucogenina glucosilada = núcleo de la


molécula de glucógeno.
Regulación del metabolismo del glucógeno

Hay regulación coordinada entre las vías de degradación y de síntesis

Las enzimas reguladas son la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa

Sufren regulación alostérica , modificación covalente y también control


hormonal.
Regulación de glugógeno fosforilasa

Existen dos formas (a) fosforilada,


generalmente activa y (b) desfosforilada,
generalmente inactiva

La b se convierte en a cuando se fosforila


en un único residuo de Ser de cada
subunidad.

Ambas formas están en equilibrio entre


una forma R activa y T poco activa. El
equilibrio favorece a R en la forma (a) y a
T en la forma (b)
Regulación de la glucógeno fosforilasa por

efectores alostéricos:

Glucógeno fosforilasa
(Glucógeno)n Glucosa 1P + (Glucógeno)n-1

AMP (ME) ATP, G6-P (ME), glucosa (hígado)


En músculo la forma b solo es activa con alta [AMP]. Mientras que altas
[ATP] y [Glucosa 6P ] la inhiben. Ejemplo de control por carga energética.

La forma (a) es activa independientemente de los niveles de AMP, ATP y


G6P.

En reposo predomina forma b inactiva, cuando comienza el ejercicio


aumenta [AMP] y se activa. La posterior fosforilación por hormonas,
actividad física o estímulo eléctrico genera la forma (a)
Fosforilasa a
hígado

Glucosa

Estado T Estado R

En hígado la unión de la glucosa desplaza el equilibrio desde el estado R al T,


desactivando a la enzima
Regulación de la glucógeno fosforilasa por modificación
covalente:

solo en músculo
Regulación de la proteína fosfatasa1 ( PP1)
Fosfatasa activada

Glucógeno

Adrenalina PKA activa Fosfatasa


menos activa

Fosfatasa
inactiva

PP1 tiene 3 componentes, la sub. PP1, RgI subunidad con gran afinidad por glucógeno y
Sub I. La fosforilación por PKA de RGI evita su unión con PP1, alejando la PP1 de su
sustrato. La fosforilación de sub. I bloquea la actividad fosfatasa. Estos mecanismos son
complementarios a la activación de fosforilasa y aseguran la degradación del glucógeno
La insulina activa la Proteína fosfatasa1

Glucógeno

Receptor Proteinquinasa
Insulina Tyr kinasa sensible a Ins.
activado activada Glucógeno sintasa
desfosforilada
(activa)

Fosforilasa quinasa
desfosforilada
(inactiva)

La activación de receptor de Ins activa una proteinquinasa que fosforila a la sub RgI
en un lugar distinto al que modifica la PKA. Esta fosforilación permite la unión de RgI
con PP1 y el glucógeno. De esta forma la PP1 se activa desfosforilando a la fosforilasa
quinasa y glucógeno sintasa, favoreciendo la síntesis de glucógeno e inhibiendo su
degradación
Regulación del metabolismo del glucógeno por glucosa
Fosforilasa hepática como sensor de glucosa
Glucosa

Glucógeno Glucógeno Glucogeno


fosforilasa a fosforilasa a fosforilasa b
(estado R) (estado T)

Glucógeno Glucógeno
sintasa b sintasa a

La unión de Glucosa(G) a la fosforilasa a desplaza el equilibrio hacia el estadoT,


El cambio conformacional expone el residuo fosfoserina, que la PP1 hidroliza,
generando la forma b. Esto produce la separación de PP1 que esta libre para
activar la glugógeno sintasa. Este notable sistema sensible a G depende de 3
elementos claves: 1) comunicación del centro alostérico para G y la Ser-P, 2) la
utilización de PP1 para inactivar fosforilasa y activar Glucógeno sintasa, 3) la unión
de PP1 a fosforilasa para evitar activación prematura de Glucógeno sintasa
Regulación de la actividad de la Glucógeno sintasa:
Por efectores alostéricos y
modificación covalente
Varias quinasas, PKA y especialmente
Glucogeno sintasa GSK3, Caseinquinsa II
quinasa 3 ( GSK3)

Forma b solo es activa


con alta [ G-6P]
Regulación coordinada de la actividad de la glucógeno
fosforilasa y glucógeno sintasa: