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LA LITERATURA MEDICA ___________________________________

II.Cmo utilizar un artculo sobre Terapia o Prevencin

A.Los Resultados del Estudio son Vlidos?

Gordon H. Guyatt, MD, MSc; David Sackett, MD, MSc; Deborah J. Cook, MD, MSc;
para el grupo de trabajo de Medicina Basada en la Evidencia

SITUACION CLINICA

Usted est trabajando como residente de clnica mdica rotando por el departamento de
reumatologa y est atendiendo a una mujer de 19 aos que ha tenido un lupus eritematoso sistmico
diagnosticado sobre las bases de un rash cutneo, artritis y enfermedad renal. Una biopsia renal mostr
una nefritis proliferativa difusa. Hace un ao su nivel de creatinina fue de 140 mol/L, 6 meses atrs fue
de 180 mol/L, y en una muestra de sangre obtenida hace una semana en esta visita clnica, 220
mol/L. Ella estuvo tomando prednisona en el ltimo ao, y ciclofosfamida en los ltimos 6 meses,
ambas en dosis apropiadas.
Usted est preocupado por el incremento del nivel de creatinina y la especialista de
reumatologa con la que usted trata el problema le sugiere que se contacte con el servicio de
hematologa para considerar una intervencin de plasmafresis. La especialista afirma que la
plasmafresis es efectiva para reducir el nivel de los anticuerpos responsables de la nefritis y cita una
serie de investigaciones que sugieren que esta terapia es beneficiosa. Cuando usted le pregunta si
algunos de estos estudios fueron investigaciones clnicas aleatorizadas, ella reconoce que no esta segura.
Usted le presenta el dilema al mdico asistencial y l le sugiere que revise la literatura relevante
antes de tomar una decisin. El mdico asistencial le recomienda que haga regresar a la paciente en dos
semanas, para que en ese momento usted le pueda ofrecer una terapia adecuada.

LA BUSQUEDA

Usted decide que el artculo ms til debera incluir pacientes con un lupus severo que
comprometa la funcin renal y que ya est recibiendo agentes inmunosupresores. La plasmafresis
debe compararse con un tratamiento control y los pacientes deben ser aleatoriamente asignados a
recibir o no la plasmafresis. Finalmente, el artculo debe informar sobre resultados clnicamente
importantes, como el deterioro de la funcin renal. Usted est familiarizado con el programa
computacional Grateful Med y lo utiliza para su bsqueda. El programa le proporciona una lista de
Medical Subject Headings (MeSH) (encabezamientos de bsqueda), y usted encuentra rpidamente
que uno de esos encabezados es "nefritis lpica", y otro es "plasmafresis". Usted agrega un trmino
metodolgico que reducir sus resultados a estudios de alta calidad, "investigaciones clnicas
aleatorizadas (PT)" (PT determina el tipo de publicacin). La bsqueda, que usted restringe a
artculos en ingls, produce un total de tres artculos. Uno es una investigacin de prednisona y
ciclofosfamida1 ; el segundo examina el efecto de la plasmafresis en el riesgo de infeccin.2 La tercer
cita, que describe "una investigacin controlada de plasmafresis", parece ser la ms adecuada para
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responder al tema en cuestin, la efectividad de la plasmafresis en la mejora de los resultados

clnicamente importantes.
El artculo relevante es una investigacin aleatorizada en la que 46 pacientes recibieron un
rgimen teraputico standard de prednisona y ciclofosfamida, y 40 pacientes recibieron la terapia
standard y adems plasmafresis.3 A pesar de que los niveles de los anticuerpos disminuyeron en
aquellos que recibieron plasmafresis, en dicho grupo hubo una tendencia hacia una proporcin mayor
de muertes (20% vs 13%), como asi tambin en el desarrollo de insuficiencia renal (25% vs 17%).
Esto parece aclarar el tema de realizar o no plasmafresis a su paciente. Sin embargo, usted se
pregunta si el estudio pudo haber conducido a un resultado inexacto o sesgado. El resto de este artculo
le proporcionar las herramientas necesarias para responder esta pregunta.

Guas para los lectores de un artculo sobre terapia

Los resultados del estudio son vlidos?
Guas primarias:
La asignacin de los pacientes a los tratamientos fue aleatorizada?
Los pacientes que ingresaron al estudio fueron debidamente considerados y atribuidos en su
conclusin?
El seguimiento fue completo?
Los pacientes se analizaron en los grupos a los que fueron asignados?
Guas secundarias:
Se enmascar el tratamiento para los pacientes, los trabajadores de la salud y el personal del
estudio?
Los grupos eran similares al comienzo del estudio?
Los grupos se trataron de la misma forma, salvo en el tratamiento?

Cules fueron los resultados?

Cun grande fue el efecto del tratamiento?
Cun precisa fue la estimacin del efecto del tratamiento?

Los resultados me ayudarn en la atencin de mis pacientes?

Los resultados pueden aplicarse en la atencin de mi paciente?
Se consideraron todos los resultados clnicamente importantes?
Los beneficios probables del tratamiento justifican los daos y costos potenciales?

INTRODUCCION

En el primer artculo4 de esta serie describimos la estructura bsica con respecto a cmo utilizar
la literatura mdica para resolver los problemas de los pacientes y proporcionar una atencin clnica
superior. Este segundo artculo comienza a presentar la manera en que deben manejarse los artculos
sobre terapia y prevencin. En este artculo, usaremos el trmino "terapia" en un sentido general.
Como describimos en otra parte,5 la misma gua puede aplicarse en la evaluacin de intervenciones
teraputicas (dirigidas a reducir los sntomas y mejorar el curso de la enfermedad) y de intervenciones
preventivas (dirigidas a reducir el riesgo de enfermedad o de complicaciones de enfermedad).

LA ESTRUCTURA
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Como en los artculos de otros problemas clnicos, uno puede formular tres preguntas sobre un
artculo de terapia.

Los resultados del estudio son vlidos?

Esta pregunta tiene que ver con la validez o la exactitud de los resultados, y considera si el
efecto del tratamiento que se inform en el artculo representa la verdadera direccin y magnitud del
efecto del tratamiento. Otra forma de formular esta pregunta es la siguiente: Los resultados
representan una estimacin no sesgada del efecto del tratamiento, o estuvieron influenciados de manera
sistemtica lo que consiguientemente condujo a una conclusin falsa?

Cules fueron los resultados?

Si los resultados son vlidos y proporcionan probablemente una evaluacin no sesgada del
efecto del tratamiento, entonces los resultados justifican que sigan siendo examinados. La segunda
pregunta considera el tamao y la precisin del efecto del tratamiento. El mejor estimador del efecto
del tratamiento sern los hallazgos del estudio en s mismos; la precisin de dicho estimador ser ms
exacta cuanto ms grande sea el estudio.

Los resultados me ayudarn en la atencin de mis pacientes?

La pregunta tiene dos partes. Primero, los resultados son aplicables a mi paciente? Usted
debera vacilar antes de iniciar el tratamiento si su paciente es muy distinto de aquellos que participaron
en la investigacin, o si el resultado sobre el que se demuestra mejora no es importante para su
paciente. Segundo, si los resultados son aplicables, cul es el impacto neto del tratamiento? El
impacto depende de los beneficios y de los riesgos (efectos secundarios y efectos txicos) del
tratamiento y las consecuencias de interrumpir el tratamiento. Por lo tanto, an una terapia efectiva
podra evitarse cuando el pronstico de un paciente ya es bueno sin dicho tratamiento, especialmente
cuando el tratamiento tiene efectos secundarios y efectos txicos.
En la Tabla resumimos nuestra propuesta para evaluar y aplicar los resultados de artculos sobre
efectividad teraputica. El staff y los mdicos clnicos necesitan una propuesta que sea eficiente y
comprensible. Para ello, hemos clasificado los criterios de validez como "primarios" -aquellos pocos
que pueden aplicarse rpidamente por los lectores con tiempo escaso- y "secundarios" -aquellos que
an siendo importantes, pueden reservarse para artculos que pasan la gua inicial y para los lectores que
tienen la necesidad y el tiempo para una revisin ms profunda.

LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO SON VALIDOS?

Guas primarias:
La Asignacin de los Tratamientos fue Aleatorizada?.-Durante los aos 70 y comienzos
de los 80 los cirujanos incrementaron la realizacin de cirugas de bypass extracraneal-intracraneal (es
decir, anastomosis de una rama de la arteria cartida externa, la superficial temporal, a una rama de la
arteria cartida interna, la cerebral media). Ellos crean que prevenan ataques en aquellos pacientes
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con enfermedad cerebrovascular sintomtica que de otra manera era quirrgicamente inaccesible. Esta
conviccin estaba basada en la comparacin de resultados clnicos en cohortes no aleatorizadas de
pacientes que, por algn motivo, se les haba realizado y no se les haba realizado esta operacin, los
primeros aparentaban tener un resultado mucho mejor que los ltimos. Para sorpresa de muchos e
indignacin de unos pocos, una gran investigacin aleatorizada multicntrica, en la que los pacientes se
asignaban para someterse o no a dicha operacin utilizando un proceso similar al lanzamiento de una
moneda, demostr que el nico efecto de la operacin era que los pacientes estaban peor en el perodo
post-operatorio inmediato; mientras que el resultado a largo plazo no se vio afectado.6
Otras sorpresas generadas por investigaciones aleatorizadas que contradijeron los resultados de
investigaciones menos rigurosas incluyen la demostracin de que los esteroides pueden incrementar
(ms que reducir) la mortalidad de los pacientes con sepsis,7 que las inyecciones de esteroides no
disminuan el dolor articular de la columna,8 y que la plasmafresis no beneficia a los pacientes con
polimiositis.9 Estas "sorpresas" pueden ocurrir cuando los pacientes se asignan en forma aleatoria, en
lugar de que sea que por una decisin consciente de los mdicos y los pacientes. Brevemente, los
resultados clnicos ocurren por muchas causas, y el tratamiento es slo una de ellas: severidad
subyacente de la enfermedad, la presencia de condiciones concomitantes, y una multitud de otras
variables pronsticas (conocidas y desconocidas) que a menudo tienen mayor influencia sobre el
resultado que el efecto propio de la terapia. Debido a que estos otros aspectos tambin influyen en las
decisiones de los clnicos cuando ofrecen el tratamiento en cuestin, los estudios no aleatorizados sobre
eficacia, estn inevitablemente limitados en su capacidad para distinguir lo til de lo intil y hasta una
terapia nociva. Como confirmacin de este hecho, sucede que los estudios en los que los tratamientos
se asignan por cualquier otro mtodo que no sea aleatorizado, tienden a mostrar efectos del tratamiento
de mayor magnitud (y frecuentemente estos resultados son falso-positivos) que aquellas investigaciones
aleatorizadas.10-13 Lo bueno de la aleatorizacin es que asegura, si el tamao muestral es
suficientemente grande, que los determinantes de resultado conocidos e incluso los desconocidos, estn
distribuidos equitativamente entre los grupos tratamiento y control.
Qu puede hacer el clnico si nadie ha realizado una investigacin aleatorizada de la pregunta
teraputica que se plantea? An as, l debe tomar una decisin de tratamiento, y por lo tanto debe
confiar en estudios ms dbiles. En un artculo posterior de esta serie , dedicado a decidir si una terapia
o una exposicin causa dao (una situacin en que la aleatorizacin es usualmente imposible), tratamos
sobre cmo deben evaluarse diseos ms dbiles. Por ahora, nosotros debemos tener en mente que
los estudios no aleatorizados proporcionan evidencias mucho ms dbiles que los estudios
aleatorizados.

Todos los Pacientes que Ingresaron en el Estudio, Fueron Debidamente

Considerados y Atribuidos en su Conclusin?.-Esta gua tiene dos componentes: el seguimiento
fue completo? y los pacientes se analizaron en los grupos en los que fueron aleatorizados?
El seguimiento fue completo?-Todo paciente que ingresa al estudio debe ser considerado en
su conclusin. Si esto no se hace, o si un nmero substancial de pacientes se reportan como "prdidas
de seguimiento", la validez del estudio esta sujeta a cuestionamientos. Cuanto mayor es el nmero de
sujetos que se pierden, mayor es la probabilidad de que la investigacin est sesgada debido a que los
pacientes que se pierden tienen frecuentemente un pronstico diferente que aquellos que permanecen en
el estudio, y puede suceder que desaparecen debido a que sufren resultados adversos (an la muerte) o
porque estn en estado de buena salud (y por ello no regresan a la clnica para atenderse).
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Los lectores pueden decidir ellos mismos, cundo la prdida de los pacientes en su seguimiento
es excesiva para asumir, en las investigaciones positivas, que a todos los pacientes perdidos del grupo
de tratamiento les fue mal, y que a todos los pacientes perdidos del grupo control les fue bien, y de esta
manera, recalcular los resultados bajo estos supuestos. Si las conclusiones de la investigacin no
cambian, entonces las prdidas de seguimiento no fueron excesivas. Si las conclusiones se llegaran a
modificar, mediante dicho mtodo, la fuerza de la inferencia se debilitara (es decir que los resultados
del estudio merecen menos confianza). La medida en que la inferencia se debilita depender de cun
probable es que a los pacientes tratados perdidos, les haya ido mal a todos, al mismo tiempo que a los
pacientes perdidos del grupo control les haya ido bien.
Los pacientes se analizaron en los grupos en los que fueron aleatorizados?- Como
sucede en la prctica diaria, los pacientes de las investigaciones aleatorizadas se olvidan algunas veces
de tomar los medicamentos o rechazan su tratamiento. Los lectores podran estar de acuerdo, a primera
vista, en excluir del anlisis de la eficacia del tratamiento a aquellos pacientes que nunca recibieron el
tratamiento que se les asign. Esto no debe ser as.
Las razones por las que las personas no toman sus medicamentos se relacionan frecuentemente
con el pronstico de la enfermedad. En una serie de investigaciones clnicas, a aquellos pacientes que
no cumplieron el tratamiento les fue peor que a aquellos que tomaron los medicamentos como se les
indic, an teniendo en cuenta todos los factores pronsticos, y an cuando sus medicamentos eran
placebos!14-19 Excluyendo del anlisis a los pacientes que no cumplieron se dejan de lado a aquellos que
pueden estar destinados a tener un resultado mejor y se destruye la comparacin sin sesgo que brinda la
aleatorizacin.
La situacin es similar en las terapias quirrgicas. Algunos de los pacientes aleatorizados para
ciruga nunca se someten a la operacin porque estn demasiado enfermos o porque sufren el evento a
estudiar (como un ataque o un infarto de miocardio) antes de ingresar a la sala de operacin. Si los
investigadores incluyen estos pacientes, que estn destinados a que les vaya mal, en el grupo control y
no en el grupo de ciruga de una investigacin, hasta una ciruga intil puede aparentar ser efectiva. Sin
embargo, la efectividad aparente no se deber a un beneficio de los pacientes operados, sino a la
exclusin sistemtica de aquellos de peor pronstico del grupo de ciruga.
Este principio de atribuir todos los pacientes al grupo al que fueron aleatorizados se denomina
"anlisis segn intencin de tratamiento". Esta estrategia preserva el valor de la aleatorizacin: aquellos
factores pronsticos que conocemos y aquellos que desconocemos, estarn, en promedio, distribuidos
equitativamente en los dos grupos, y el efecto que vemos se deber exclusivamente al tratamiento
asignado.

Guas secundarias
Se Enmascar el Tratamiento a los Pacientes, sus Clnicos, y al Personal del
Estudio?-Los pacientes que saben que estn en un nuevo tratamiento experimental es probable que
tengan su opinin sobre su eficacia, as como sus clnicos o cualquier otro personal del estudio que est
midiendo la respuesta a la terapia. Estas opiniones, sean pesimistas u optimistas, pueden distorsionar
sistemticamente los otros aspectos del tratamiento y la evaluacin del resultado del tratamiento, y por
lo tanto reducir nuestra confianza en el estudio. Adems, el personal del estudio que mide los
resultados en forma no enmascarada, puede proporcionar diferentes interpretaciones de hallazgos
marginales o diferentes estmulos a los pacientes en la ejecucin de las pruebas, pudiendo de alguna de
las dos maneras, distorsionar los resultados.20
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El mejor camino de evitar todos estos sesgos, es el doble-enmascaramiento (a veces llamado

doble-ciego), que se realiza en las investigaciones sobre drogas administrando un placebo, que no
puede distinguirse del tratamiento por su apariencia, su gusto, y su textura, salvo por los ingredientes
supuestamente activos. Cuando usted lee informes de tratamientos (como investigaciones sobre
cirugas) en los que los pacientes y los clnicos no pueden mantenerse enmascarados, usted debe fijarse
si los investigadores minimizaron el sesgo, enmascarando a aquellos que evaluaban los resultados
clnicos.

Los Grupos eran Similares al Comienzo de la Investigacin?-Para asegurarse sobre la

validez del estudio, los lectores deberan estar informados si los grupos de tratamiento y de control eran
similares en todos los factores que determinan los resultados clnicos de inters salvo en uno: si reciban
la terapia experimental. Los investigadores proporcionan esta certeza cuando muestran los factores
pronsticos basales de los pacientes de los grupos tratamiento y control. A pesar de que nunca
sabremos si la similitud existe para los factores pronsticos desconocidos, tendremos confianza cuando
los factores pronsticos conocidos estn bien balanceados.
La aleatorizacin no produce siempre grupos balanceados para los factores pronsticos
conocidos. Cuando los grupos son pequeos, por azar puede ocurrir que los pacientes de mejor
pronstico se ubiquen en uno de los grupos. Cuando el tamao muestral aumenta, esto es cada vez
menos probable (esto es anlogo a arrojar la moneda muchas veces: uno no debera sorprenderse en
ver siete caras en diez tiradas de moneda, pero debera sorprenderse muchsimo si ve 70 caras en 100
tiradas de moneda).
El tema aqu no es ver si hay diferencias estadsticamente significativas en los factores
pronsticos conocidos entre los grupos de comparacin (en una investigacin clnica aleatorizada uno
sabe de antemano que cualquier diferencia que ocurra en los factores pronsticos sucede por azar),
sino en la magnitud de estas diferencias. Si estas son grandes, la validez del estudio puede
comprometerse. Cuanto ms fuerte es la relacin entre los factores pronsticos y el resultado, y ms
pequea la investigacin, la diferencia entre los grupos debilitar aun ms cualquier inferencia sobre
eficacia.
No est todo perdido si los grupos de tratamiento no son similares en los factores pronsticos
basales. Existen tcnicas estadsticas que permiten ajustar los resultados del estudio para dichas
diferencias. Por lo tanto, los lectores deberan buscar informacin sobre la similitud de las
caractersticas basales relevantes y, si existen diferencias substanciales, deberan fijarse si los
investigadores realizaron un anlisis que ajuste aquellas diferencias. Cuando los anlisis ajustados y no
ajustados arriban a las mismas conclusiones, se justifica que los lectores ganen confianza en la validez
del resultado del estudio.

Los Grupos Fueron Tratados de la Misma Forma, Salvo en la Intervencin

Experimental?.-La atencin en los grupos experimentales y de control se puede diferenciar en una
serie de aspectos distintos adems de la terapia puesta a prueba, y estas diferencias en el cuidado,
aparte de aqul en estudio, pueden debilitar o distorsionar los resultados. Si un grupo recibe un
seguimiento ms minucioso, podra resultar en una mayor probabilidad de reportar ciertos eventos, y los
pacientes podran ser tratados ms intensivamente con tratamientos fuera de los puestos a prueba en el
estudio. Por ejemplo, en investigaciones sobre nuevas formas de terapia para artritis reumatoidea
resistente, el tratamiento auxiliar con esteroides sistmicos (extremadamente efectivo para aliviar los
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sntomas), si se administraba ms frecuentemente en el grupo control que en el grupo de tratamiento,

poda obscurecer un efecto de tratamiento verdadero de la droga experimental (a menos que la
exacerbacin que requera la administracin de esteroides fuera considerada en s misma como un
resultado).
Las otras intervenciones distintas del tratamiento en estudio, cuando se aplican en forma
diferente entre los grupos control y tratamiento, se llaman frecuentemente "cointervenciones". La
cointervencin es un problema ms serio cuando el enmascaramiento doble no est presente, o cuando
el uso de tratamientos muy efectivos aparte de los estudiados se permiten a discrecin de los mdicos.
Los clnicos tienen ms confianza en los resultados cuando las cointervenciones permitidas se describen
en la seccin de "Mtodos" y se informan como infrecuentes en los resultados.
Las cinco guas anteriores (dos primarias y tres secundarias), aplicadas secuencialmente,
ayudarn al lector a determinar si los resultados de un artculo sobre terapia son probablemente vlidos.
Si los resultados son vlidos, entonces el lector puede proceder a considerar la magnitud del efecto y la
aplicabilidad a sus pacientes.

LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO SON VALIDOS?

EL ESTUDIO DE PLASMAFERESIS

Los lectores pueden estar interesados en conocer si la investigacin de plasmafresis en

pacientes con nefritis lpica cumpli con las pruebas de validez. Con respecto al criterio primario, la
aleatorizacin fue realizada rigurosamente, ya que el tratamiento se asign mediante llamado telefnico
al Centro de Conduccin del estudio. Un paciente asignado a la terapia habitual se perdi en el
seguimiento, y todos los otros pacientes se analizaron en el grupo al que haban sido asignados. Con
respecto al segundo criterio, el estudio no fue enmascarado, los dos grupos fueron comparables al
comienzo del estudio, y los autores proporcionaron poca informacin sobre la comparabilidad de otros
tratamientos aparte de los puestos a prueba.
En el artculo introductorio de esta serie, describimos el concepto de fuerza de la inferencia. La
evaluacin final de la inferencia nunca es una decisin de "si" o "no" y debe de alguna forma, ser
subjetiva. Nosotros juzgamos que los mtodos en esta investigacin fueron, en promedio, fuertes y
proporcionan un comienzo vlido para decidir la realizacin de plasmafresis a nuestros pacientes con
nefritis lpica severa.
Por lo tanto, en la parte A de esta entrega, hemos descripto cmo responder a la pregunta: los
resultados del estudio son vlidos? La parte B describir cmo responder a la segunda y tercer
preguntas: Cules son los resultados de la investigacin? y Los resultados me ayudarn en la atencin
de mis pacientes?

Referencias:
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