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CAPTULO 3

FARMACOLOGIA Y GENETICA

FERNANDO GARCA ALONSO


Instituto de Salud Carlos III

Un editorial de la revista The Lancet, de 1 de julio de 2000 (1), consideraba


que muy ocasionalmente se producan circunstancias en el mundo de la me-
dicina que establecieran una nueva configuracin del pensamiento mdico.
Concretamente, aluda a tres de estas circunstancias:

La publicacin, en 1892, de los Principles and Practice of Medicine, de


William Osler, que haban revolucionado el mtodo para diagnosticar las
enfermedades.
La publicacin, en 1948, del ensayo clnico sobre tuberculosis y estrepto-
micina promovido por el Medical Research Council, que haba revolu-
cionado la forma de valorar la eficacia teraputica de los medicamentos.
La publicacin, a principios de 2000, de un trabajo en Nature (2), el cual
podra considerarse como el eptome de la era postgenmica.

En este trabajo se comunicaban los resultados de 1,8 millones de medicio-


nes de expresiones gnicas basadas en el anlisis con 128 microarrays, pro-
cedentes de linfocitos de pacientes con linfoma de clulas B largas y difusas.
Esta enfermedad, que es un subtipo relativamente frecuente del linfoma no
Hodgkin, puede responder al tratamiento con quimioterapia. Sin embargo,
en la prctica clnica, un 40% de los enfermos responden al tratamiento, mien-
tras que el 60% restante se muestra resistente, sin que hasta ahora supiramos
por qu. A travs de la diferente expresin gnica de los que responden al tra-
tamiento y de los resistentes al mismo, se han podido establecer diferentes
subtipos de enfermedad. Es decir, que estbamos considerando una sola en-
fermedad, cuando en realidad habamos englobado diferentes subtipos de s-
ta con diferente respuesta al tratamiento. La proyeccin prctica de este ha-
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llazgo es muy relevante: ya no basta con diagnosticar bien una enfermedad y


establecer un tratamiento adecuado, ahora tambin necesitamos caracterizar
la expresin gnica de cada paciente, para as conseguir individualizar el tra-
tamiento, as como predecir la respuesta teraputica del mismo.

Farmacogentica

Una vieja aspiracin de los farmaclogos ha sido conseguir individualizar


los tratamientos, tanto en el mbito de dosificacin como de aplicar el frma-
co slo a aquellos pacientes en los cuales existe la mxima posibilidad de res-
puesta. Sin embargo, el modelo de ensayo clnico derivado de la publicacin
de 1948, antes referida, permite obtener nicamente un efecto predictivo so-
bre problaciones y no sobre individuos (3).
Conscientes los farmaclogos de que a travs del modelo epidemiolgico
no se podra nunca individualizar adecuadamente el tratamiento, siempre
miraron hacia la gentica como solucin del problema. A finales de los aos
cuarenta, cuando empez a utilizarse de forma rutinaria la isoniacida para el
tratamiento de la tuberculosis, se observ que haba un subgrupo de pacien-
tes que desarrollaban una neuropata perifrica. Se postul que era a causa de
una metilacin lenta de la isoniacida. Posteriormente, se identific el enzima
metabolizador (la N-acetil-transferasa), lo que permiti contemplar dos feno-
tipos diferentes, el acetilador lento y el acetilador rpido de isoniacida, los
cuales estn determinados genticamente.
A principios de los ochenta se produjo un gran avance en la farmacogen-
tica cuando Robert L. Smith descubri el polimorfismo oxidativo de la debri-
soquina (5). Este agente antihipertensivo causaba una elevada incidencia de
efectos adversos, y ello era debido a que su enzima metabolizador heptico,
un citocromo P450, al que llam CYP2D6, variaba su actividad de unos pa-
cientes a otros de tal manera que el metabolito urinario 4-hidroxi-debrisoqui-
na apareca en una concentracin 20 veces superior en unos pacientes que en
otros. Ello llev a un estudio en profundidad de la actividad de los diferentes
citocromos y las variaciones genticas debidas a ellos.

Polimorfismo gentico

Con los estudios de la isoniacida y de la debrisoquina se describieron dos


tipos de polimorfismo gentico que determinaban una diferente actividad de
enzimas metabolizadoras que obligaban a un ajuste de dosis del medicamen-
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to. Un paso ms adelante est siendo la determinacin de polimorfismos que


sean capaces de predecir la respuesta a un medicamento concreto, tanto en el
sentido de eficacia teraputica como de aparicin de efectos adversos. Por
ejemplo, la clozapina es un conocido antipsictico de excelentes propiedades
teraputicas, pero que en un pequeo porcentaje de pacientes produce discra-
sias sanguneas. Recientemente, se han determinado seis polimorfismos en ge-
nes relacionados con receptores para neurotransmisores, cuya combinacin
tiene gran utilidad en la prediccin a la respuesta a clozapina (6). Es decir, des-
pus de establecer mediante ensayos clnicos que la clozapina es un excelente
tratamiento (estudio predictivo sobre pacientes con esquizofrenia), al diag-
nosticar a un paciente de esquizofrenia trataremos de establecer mediante un
test individualizado cul va a ser su respuesta en concreto al tratamiento.

Polimorfismo de un solo nucletido

Los Single nucleotide polimorphism (SNPs), o polimorfismos de un solo


nucletido, son diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del
DNA entre individuos de una poblacin. Los SNPs estn presentes en el ge-
noma humano con una frecuencia de uno por cada 1.000 pares de bases. Son,
por lo tanto, diferentes de las mutaciones, que son mucho menos frecuentes
y van asociadas, habitualmente, a enfermedades hereditarias.
El consorcio SNP (un consorcio de compaas farmacuticas y bioinform-
ticas con centros acadmicos) est creando actualmente un mapa de los SNPs
existentes en el genoma humano. Este mapa es de dominio pblico y es acce-
sible a travs de Internet (http://snp.cshl.org). El objetivo original es obtener
un mapa con 200.000-300.000 SNPs distribuidas en el genoma humano, aun-
que es previsible que para abril de 2001 se puedan obtener 600.000-800.000
SNPs (7).
Como hemos visto, los SNPs son fisiolgicos, por su alta frecuencia en el
genoma humano as como por no estar relacionados a fenotipos de enferme-
dades, como ocurre en el caso de las mutaciones. Son, sin embargo, muy ti-
les para determinar la susceptibilidad de padecer una enfermedad. Por ejem-
plo, en el gen Apo E, localizado en el cromosoma 19, se han mapeado cuatro
millones de bases (0,1% del genoma humano) buscando desequilibrios entre
las bases, en pacientes que padecieran la enfermedad de Alzheimer y en con-
troles. As se han podido localizar aquellos SNPs que estn asociados con la
aparicin de la enfermedad (8), y por lo tanto pueden utilizarse como indica-
dores de susceptibilidad para padecerla, o como confirmatorio del diagnsti-
co una vez que se producen los primeros sntomas.
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Polimorfismo gentico y respuesta a medicamentos

La posibilidad de asociar los polimorfismos genticos con la capacidad de


respuesta de un paciente a un determinado medicamento ha supuesto un
avance muy importante para la farmacogentica. Ms all de los polimorfis-
mos que determinaban la actividad de enzimas metabolizadoras que nos per-
mitan el ajuste de la dosis de un medicamento, ahora es posible conocer po-
limorfismos asociados a la respuesta teraputica a un medicamento. Por
ejemplo, se han descrito polimorfismos que condicionan una mejor respuesta
teraputica a pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia (9), o a for-
moterol en pacientes asmticos (10).
El anlisis de SNPs es la forma ms simple de determinar la existencia de
polimorfismos del DNA. Utilizando los actuales biochips es posible analizar
de forma rpida y automtica la existencia de desequilibrios para SNPs en
muestras obtenidas de pacientes enrolados en fases tempranas de ensayos cl-
nicos. Actualmente, con los chips disponibles es posible analizar de cientos a
pocos miles de SNPs (11). En cuanto sea posible analizar 200.000 SNPs en ca-
da paciente durante la fase de desarrollo de un nuevo medicamento, podre-
mos predecir de forma eficiente tanto la eficacia como la aparicin de efectos
adversos del medicamento en concreto.
Supongamos que est en desarrollo una nueva molcula. En los ensayos en
fase II realizados en 1.000 pacientes slo ha podido demostrarse eficacia en un
30% de los pacientes, sin que se conozca un marcador de respuesta terapu-
tica (cosa que ocurre con frecuencia en la prctica). En esta situacin es pre-
visible que el ensayo en fase III frente a placebo necesite de un elevado n-
mero de pacientes, ya que un 70% de ellos no van a responder al tratamiento.
Pero si a travs de un perfil de SNPs, realizado en los 1.000 pacientes de la fa-
se II, furamos capaces de predecir cules son los pacientes que van a res-
ponder, en el reclutamiento de pacientes para la fase III slo incluiramos
aquellos con el perfil farmacognetico adecuado. De esta forma, el estudio en
fase III sera con menos pacientes, ms rpido y, por supuesto, ms econmi-
co. Por otra parte, no sera tico incluir en el estudio a aquellos pacientes con
un perfil farmacogentico que nos indica una baja probabilidad de obtener
respuesta teraputica, ya que los estaramos exponiendo a la posibilidad de
padecer los potenciales efectos adversos del medicamento en desarrollo.
Si el resultado de este estudio en fase III fuese positivo, sera posible que
las autoridades reguladoras diesen una autorizacin provisional slo para
aquellos pacientes con un perfil respondedor. Una vez que el frmaco se hu-
biese comercializado, sera posible tomar muestras sanguneas de una cohor-
te de los primeros pacientes que tomen el medicamento e intentar de nuevo
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establecer un perfil de SNPs que prediga la aparicin de efectos adversos. Es-


to se hara, lgicamente, comparando el perfil de los pacientes que sufrieran
un efecto adverso con los que no lo hubieran sufrido. Dados los graves pro-
blemas metodolgicos a los que se enfrenta hoy en da la farmacovigilancia,
esto supondra un avance fundamental para detectar precozmente la apari-
cin de efectos adversos.

Aspectos ticos y terminolgicos

Todos los sistemas de salud, pblicos o privados, estn muy preocupados


por el incremento en la factura de los medicamentos. En esta factura suponen
un peso muy relevante aquellos medicamentos de eficacia marginal, pero
muy caros, que se utilizan para tratar enfermedades para las que no existen
tratamientos establecidos (Alzheimer, esclerosis mltiple, diversos tipos de
tumores). Los medicamentos aqu utilizados slo benefician a un pequeo
porcentaje de los pacientes afectados, no existiendo, adems, un marcador de
respuesta que permita seleccionarlos. Por lo tanto, el desarrollo de perfiles de
SNPs predictivos de eficacia y seguridad supondra una modificacin radical
de las polticas de reembolso de medicamentos. La actual discusin sobre si
se deben financiar o no este tipo de tratamientos quedara franqueada al dis-
cutir en este caso si se financia un medicamento con alta probabilidad de te-
ner eficacia teraputica, y una baja probabilidad de producir efectos adversos.
Parece claro, por tanto, que la farmacogentica contribuira positivamente al
debate tico alrededor de la distribucin de recursos.
Sin embargo, el trmino farmacogentica inquieta a muchas personas, por
lo que pudiera suponer de seleccin de pacientes, invasin de la intimidad de
los mismos o de implicacin para sus familias. Allen D. Roses, autor de dos
recientes artculos sobre el tema en Nature y The Lancet (4, 7), ha insistido en
establecer claramente el permetro de la farmacogentica: La farmacogenti-
ca no es terapia gnica, no son alimentos genticamente modificados, no es
ingeniera gentica, y no es clonacin de humanos o de sus rganos. Esta
aclaracin, que podra parecer demasiado obvia, se hace necesaria inmedia-
tamente en el debate pblico. Incluso en los ambientes mdicos, tambin se
genera cierta confusin, por ser un tema emergente, cambiante y con una ter-
minologa a menudo poco precisa. Por ejemplo, el trmino genetic testing,
o prueba genticas, es utilizado indiscriminadamente para designar cual-
quier tipo de prueba que tenga que ver con los genes.
Imaginemos un paciente que presenta sntomas de demencia compatibles
con la enfermedad de Alzheimer. Para intentar confirmar el diagnstico se le
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realiza una prueba gentica consistente en investigar su gen Apo E. Si el pa-


ciente tiene la mutacin APP717 o es homocigtico para el genotipo Apo E
4/4, la probabilidad de asegurar el diagnstico con respecto a la confirmacin
por necropsia pasa de un 60-70% que tendramos al disponer slo de los da-
tos clnicos, a ms de un 97% con estos datos genticos (12).
Una vez confirmado el diagnstico de enfermedad de Alzheirmer median-
te esta prueba gentica, podra plantearse tratar a este paciente con un nuevo
medicamento que tuviera dos propiedades. La primera, que su semivida
plasmtica variara en funcin de un polimorfismo que afectara al citocromo
P450. La segunda, que su eficacia estuviera relacionada con un determinado
perfil farmacogentico.
Para poder evaluar la utilizacin del nuevo medicamento en nuestro pa-
ciente sera necesario hacer dos nuevas pruebas genticas, que nada tienen
que ver con la que se haba realizado anteriormente, para confirmar el diag-
nstico. Estas consistiran en un perfil de SNPs para determinar la probabili-
dad de que el frmaco sea eficaz, y otra prueba para determinar la funciona-
lidad del correspondiente citocromo P450. Es decir, a un mismo paciente se le
realizaran tres diferentes pruebas genticas, con diferentes implicaciones ti-
cas para el enfermo, su familia y el sistema de salud.

Medicina como ciencia y arte

En el texto de Osler que se citaba al principio de este captulo (Principles


and Practice of Medicine), se deca que si no fuera por la gran variabilidad
entre individuos, la medicina sera una ciencia y no un arte. Este pensa-
miento de Sir William Osler en 1892 refleja la visin de la medicina en la lti-
ma centuria. Ms de 100 aos despus, empezamos a atisbar la posibilidad de
hacer una medicina ms individualizada, complementando el efecto predic-
tivo sobre poblaciones que nos da el mtodo epidemiolgico, con el efecto
predictivo sobre los pacientes que nos empiezan a dar algunas pruebas ge-
nticas. Es decir, haciendo de la medicina ms una ciencia que un arte.
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Bibliografa

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