M. BALCELLS-RIBA COMPLICACIONES DEL CNCER SISTMICO EN ONO.
INTRODUCCIN
Anotaciones sobre la historia
de los sndromes neurolgicos paraneoplsicos
M. Balcells-Riba
Los sndromes paraneoplsicos son un conjunto de cuadros cl-
nicos que se presentan en pacientes con cncer y cuya etiologa,
desconocida, no obedece a la invasin directa por el tumor, me-
tstasis del mismo, trastornos metablicos, infecciones oportu-
nistas, ni son consecuencia de la radio ni quimioterapia aplicadas
para el tratamiento del cncer [1].
Los neurlogos anglosajones fueron los primeros en llamar la
atencin sobre esta patologa. De forma curiosa, fue prcticamen-
te nula la descripcin y estudio de estos sndromes por los onc-
logos, como dice Lord Brain [2]: It has been and the whole
neurologits who have draw attention to these complications of
cancer and not the oncologist.
A finales del siglo XIX, diversos sndromes neurolgicos fue-
ron estudiados por Oppenhein (1884), Lubarch (1887) [3] y otros
autores, pero la primera descripcin completa de un cuadro de
esta naturaleza apareci en 1919, fecha en que Brouwer [4] des-
cribi un caso de degeneracin cerebelosa, coincidiendo con un
sarcoma de pelvis. Posteriormente, en 1929, Casper describi en
una enferma con carcinoma de mama un sndrome cerebeloso, a
los dos aos de su diagnstico y sin presencia de metstasis [3].
Desde 1940, se realizaron numerosas comunicaciones sobre
estos sndromes. En 1948, Wyburn-Mason [5] refiri tres casos
de polineuropata como primera manifestacin de un carcinoma
bronquial. En el mismo ao, Denny-Brown [6] describi dos casos
de neuropata sensitiva por afeccin ganglio-radicular posterior,
sin invasin de esta formacin anatmica por clulas del carcino-
ma pulmonar que sufran estos enfermos.
En 1959, Victor et al [7] revisaron los casos de 17 sndromes
cerebelosos paraneoplsicos de la literatura, todos ellos verifica-
dos anatmicamente, y aadieron otros tres de aportaciones re-
cientes. El cuadro se distingua por la degeneracin selectiva de
las clulas de Purkinje, y la neoplasia se localizaba en nueve casos
en el pulmn, en cinco pacientes en el ovario, en dos enfermos en
la mama y en uno en la trompa de Falopio.
Norris y Hengel [8], al revisar 130 casos de esclerosis lateral
amiotrfica, encontraron 13 enfermos (10%) que padecan al mis-
mo tiempo tumores de distinta localizacin.
El cuadro de encefalitis bulbar fue establecido como entidad
en 1954 por Henson. En 1958, Astrm et al [9] describieron la
leucoencefalopata multifocal progresiva, un cuadro neurolgi-
co de focalidad mltiple, de evolucin fatal subaguda y con
lesiones desmielinizantes en ambos hemisferios cerebrales. Los
Recibido: 31.03.00. Aceptado: 27.04.00.
Servicio de Neurologa. Hospital del Sagrat Cor. Barcelona, Espaa.
Correspondencia: Dr. Miquel Balcells Riba. Servei de Neurologia. Hospital
del Sagrat Cor. Viladomat, 288. E-08029 Barcelona.
[http://www.revneurol.com/3112/j121204.pdf]
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enfermos sufran enfermedad de Hodgkin o leucemia crnica
progresiva. En 1960, Brierly describi la encefalitis lmbica
[10] y, posteriormente, Corsellis confirm su asociacin con un
carcinoma. Mancall y Rosales, en 1964, [11] describieron la
mielopata necrtica subaguda, asociada a enfermos afectados
de carcinoma de pulmn y a linfomas.
El inters despertado por estos sndromes neurolgicos
fue el motivo de un simposio celebrado en 1965 en Rochester,
Estados Unidos, y de la publicacin de una monografa titula-
da The remote effects of cancer on the nervous system [2]; en
esta obra, Brain y Adams establecieron la primera clasifica-
cin de los sndromes neurolgicos paraneoplsicos desde un
prisma anatomotopogrfico.
Los sndromes neurolgicos paraneoplsicos no son frecuen-
tes. As, en 1965, Croft y Wilkinson [12] estudiaron a 1.465 en-
fermos de cncer y slo encontraron sndrome paraneoplsico en
un 6% de los pacientes. En 1982, Henson y Urich [13] entre 3.843
casos de cncer de pulmn hallaron 14 casos (0,36%) de encefa-
lomielitis paraneoplsica y menos enfermos con degeneracin
cerebelosa. Si bien los cnceres de pulmn y de ovario son los que
se asocian con mayor frecuencia a los sndromes neurolgicos
paraneoplsicos, los diversos estudios neurolgicos coinciden en
que estas manifestaciones se presentan en el 1% de los enfermos
afectados de cncer.
Brown [14] afirma que es difcil valorar la incidencia de los
sndromes neurolgicos paraneoplsicos, ya que la clasificacin
de estos sndromes vara en los diferentes estudios y es probable
que muchos enfermos no sean valorados neurolgicamente en
profundidad. En la revisin de 1.500 enfermos neoplsicos, este
autor encontr que el 7% presentaban sndromes neurolgicos
paraneoplsicos, aunque en su opinin la incidencia era algo
ms baja. Un sndromes neurolgicos paraneoplsicos se en-
cuentra en una sexta parte del total de los casos de tumor de
ovario, en una sptima parte de los tumores de pulmn y con
menor frecuencia en los tumores de mama, prstata y estmago.
A principios de siglo, Branwer y Diemond consideraron a
estos sndromes como abiotrofias neuronales. En 1958, Brain
y Henson [15] aportaron cuatro posibles hiptesis patognicas:
1. Txica: una toxina segregada por el tumor; 2. Infecciosa: un
virus producira los cambios anatmicos de naturaleza aparen-
temente inflamatoria observados en el sistema nervioso; 3. Al-
teracin inmunolgica: con produccin de antgenos tumorales
que condicionaran la formacin de anticuerpos de accin cru-
zada contra antgenos tumorales y del sistema nervioso,
y 4. Proceso metablico: inducido por el tumor que secunda-
riamente afectara al sistema nervioso.
En la actualidad, la teora viral y la autoinmune son las ms
aceptadas. La primera de ellas adquiri especial importancia al
descubrirse en la leucoencefalopata multifocal progresiva un
virus del grupo Papovaviruses, segn demostraron Zu Rhein
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y Chou [16] en 1965. No obstante, en otros procesos paraneo-
plsicos no ha podido aislarse ningn virus.
Como afirma Graus [17], uno de los investigadores ms
aventajados del problema: A pesar del progreso de los ltimos
aos, seguimos desconociendo aspectos fundamentales de la
causa y del mecanismo patognico de los sndromes paraneo-
plsicos del sistema nervioso.
El hallazgo de anticuerpos circulantes contra antgenos
del sistema nervioso es un argumento muy slido para el
apoyo de la teora inmunolgica. En enfermos afectados de
encefalomielitis con carcinoma pulmonar de clulas peque-
as, se ha aislado el anticuerpo anti-Hu, que reacciona con el
ncleo de las neuronas, pero no con el de otros tipos de c-
lulas. Este anticuerpo, que se encuentra en el suero y en el
lquido cefalorraqudeo (LCR), no se halla en testigos sanos,
pacientes con otros sndromes paraneoplsicos ni en enfer-
mos cancerosos sin clnica neurolgica.
En 1992, nuestro compatriota Dalmau, junto con Graus,
Rosenblum y Posner [18], estudiaron profundamente los an-
ticuerpos anti-Hu y su relacin con los sndromes neurolgi-
cos paraneoplsicos, en un grupo de 71 enfermos afectados
de encefalomielitis y neuronopata sensitiva paraneoplsi-
cas, y encontraron que los anticuerpos anti-Hu eran positivos
en el suero de todos los enfermos y en el LCR de los 47 en-
fermos en que se estudi. Estos hallazgos permitieron con-
firmar que la encefalomielitis y la neuronopata sensitiva
BIBLIOGRAFA
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IX CONGRESO ONO
paraneoplsicas eran diferentes manifestaciones de un mis-
mo proceso inmunolgico dirigido hacia un tumor y con
reactividad cruzada hacia el sistema nervioso. Como en el
82% de los casos el sndrome neurolgico preceda a la ma-
nifestacin del tumor, la presencia de anticuerpos anti-Hu se
mostr como dato de gran valor para iniciar la bsqueda de
un tumor hasta aquel momento clnicamente silente.
En otros sndromes neurolgicos paraneoplsicos se han
aislado anticuerpos como el anti-Yo en la degeneracin cere-
belosa paraneoplsica, el cual reacciona con antgenos cito-
plasmticos de las clulas de Purkinje [19]. El anticuerpo
anti-Ri se ha aislado en casos de degeneracin retiniana en
enfermos con neoplasia pulmonar [20]. En el sndrome de
Eaton-Lambert se ha aislado un anticuerpo contra los canales
del calcio presinpticos [21], que es capaz de reproducir la
enfermedad en animales de experimentacin, proceso que no
se presenta con los otros anticuerpos estudiados.
Dalmau y Posner [22] han resaltado la necesidad de utili-
zar tcnicas de inmunohistoqumica y el Western blot con el
fin de evitar la valoracin de resultados falsos-positivos en el
estudio de los sndromes neurolgicos paraneoplsicos.
No podemos terminar esta introduccin sin mencionar la
aportacin de dos grandes internistas de nuestro pas, Farreras
Valenti y Dalmau Ciria, quienes, en 1964, con la monografa
Nueva clnica del cncer [23] iniciaron el conocimiento y el
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