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INTRODUCCIN

Hasta hace pocos aos el endotelio vascular se consideraba como una simple
barrera fsica, que separaba la sangre en los tejidos y facilitaba el intercambio
gaseoso. Actualmente es reconocido como un rgano importante con actividades
metablicas y funcionales que participa en muchos procesos incluyendo en los de
defensa inmune.

Las clulas del endotelio vascular se originan en la medula sea, entran en


circulacin y colonizan al interior de los vasos. Su nmero de circulacin incrementa
cuando es necesario reparar el endotelio como en el caso de cicatrizacin de
heridas.

Gracias a la presencia de molculas, cumple funciones de gran importancia, varias


de las cuales hacen parte de la respuesta inmune, a saber:

1) Permite el transito preferencial hacia los tejidos de diferentes tipos de


leucocitos, segn las necesidades de los mecanismos de fagocitosis,
inflamacin o respuesta inmune especifica.

2) Responde a estmulos recibidos de los tejidos para expresar en su membrana


molculas que facilitan en su adherencia de los diferentes tipos de leucocitos.
3) Modifica su permeabilidad para que los leucocitos, Acs y factores del
complemento puedan pasar a los tejidos.

4) Produce varias citoquinas y quimioquinas que cooperan en la modulacin de


la respuesta inmune.

5) En determinados territorios producen ciertas citoquinas con accin local. En


el hgado producen un factor de crecimiento, VEGF-A, que facilita la
regeneracin de las clulas hepticas y que es responsable de la
extraordinaria capacidad de regenerar el tejido heptico.

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Las clulas del endotelio vascular son, en su gran mayora, planas. No obstante en
los rganos linfoides, el endotelio venoso posterior, est conformado por clulas
cuboides o altas.

La migracin de los leucocitos hacia los tejidos se logra por una cascada de eventos
moleculares en los cuales participan las clulas del endotelio vascular que por
medio de citoquinas y quimioquinas, permiten la migracin, adherencia y
transmisin selectiva de leucocitos

Durante los procesos inflamatorios parte del epitelio plano se otros territorios del
organismo puede convertirse en cuboides por donde el trnsito de linfocitos hacia
los rganos linfoides es mayor.

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I. QUIMIOQUINAS

Todas las clulas del sistema inmune necesitan estar conectadas entre si para
elaborar de forma conjunta y ordenada una respuesta inmune que termine con la
eliminacin del patgeno. Para ello, las clulas utilizan dos medios principales de
comunicacin: uno es el contacto directo mediante las distintas molculas de
membrana.

Otra forma, igualmente importante, de relacionarse es mediante la sntesis de


pequeas protenas que reciben el nombre genrico de citocinas. Estas citocinas
son producidas en 105 primeros instantes de la activaci6n celular, alertando a las
diferentes clulas que poseen receptores de citosinas en la membrana, de que hay
una respuesta inmune en marcha. A men do tienen un efecto local, actuando en el
espacio de reconocimiento antignico, aunque tambin pueden actuar sobre dianas
que se encuentran ms alejadas. Sus funciones son regular la duraci6n y la amplitud
de la respuesta inmune, tanto innata como especfica, reclutar clulas a la zona en
conflicto, e inducir la generacin de nuevas clulas a partir de 105precursores
hematopoyticos.

A. DEFINICIN

Son citocinas que facilitan: La migracin y la ubicacin en el lugar donde son


requeridas las diferentes poblaciones de leucocitos.

B. FUNCIN

Cuando una clula se activa en respuesta a ciertos estmulos (por ejemplo, una
bacteria), comienza a sintetizar citocinas para advertir de 10 que est sucediendo
al resto de las clulas del sistema inmune. La unin de la citocina a su receptor en
la clula diana, genera una serial intracelular en la que intervienen un gran nmero
de proternas, entre ellas cinasas de la familia JAK que reclutan y activan factores
de transcripcin de la familia STAT. Cada receptor activa un nmero limitado de
rutas Como consecuencia de esta cascada de reacciones bioqumicas, se inducen
ciertos genes, que median las actividades bio-16gicas de las citocinas. Las citocinas
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pueden ejercer sus acciones de forma autocrina, cuando la propia clula productora
a la vez diana, o paracrina, cuando la clula productora y la clula diana son
distintas. Si un patgeno consigue atravesar las barreras fsicas y qumicas de un
organismo y alcanzar un determinado tejido, se encontrara con 105macr6fagos y
105mastocitos que se localizan en ese tejido. La unin del patgeno provoca la
sntesis de diversas citocinas. Estimulan la degranulacin en algunos leucocitos y
activan angiognesis

C. ESTRUCTURA Y PRODUCCIN
Todas las quimiocinas son polipptidos de 8-12 kD que poseen dos puentes
disulfuro. Hasta el momento se han identificado unas 50 quimiocinas y
probablemente existan ms. Existen dos familias de quimiocinas.

Las que poseen contiguas las dos cistenas que forman el puente disulfuro se llaman
quimiocinas CC y aquellas que poseen las dos cistenas separadas por otro
aminocido se llaman quimiocinas CXC.

Estas diferencias se correlacionan con sus genes, que se organizan en dos grupos
genticos separados.

En la inflamacin, las citocinas CC actan sobre monocitos, linfocitos y eosinfilos


mientras que las CXC actan sobre todo sobre neutrfilos. Como excepciones,
existe una quimiocina con una sola cistena y otra con dos cistenas separadas por
tres aminocidos (CX3C).

Las quimiocinas, tanto CC como CXC, son producidas por leucocitos y por varios
tipos de clulas tisulares, como endoteliales, epiteliales y fibroblastos.

En muchas de estas clulas la secrecin de quimiocinas es inducida por microbios


y por citocinas inflamatorias como el TNF y la IL-1. Algunas quimiocinas CC son
producidas por linfocitos T activados actuando de puente entre la inmunidad
adaptativa y la innata.

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Algunas citocinas se producen de forma constitutiva, sin ningn estmulo
inflamatorio, en los rganos linfoides, por lo que estn relacionadas con el trafico
fisiolgico de linfocitos entre los rganos linfoides. Las quimiocinas de ambas
familias se unen en la superficie de la clula endotelial a proteoglicanos de heparn
sulfato y de esta forma quedan expuestas a los leucocitos circulantes. Los leucocitos
circulantes, al contacto con las quimiocinas, se unen al endotelio por medio de las
molculas de adhesin y aumentan su motilidad para abandonar la sangre.

1. ESTRUCTURA DE UNA QUIMIOQUINA

2. INDUCCIN DE LA SECRECIN DE QUIMIOQUINAS

Son inducidas por RLT y citocinas inflamatorias: TNF, IL-1

Se han identificados 45 diferentes quimioquinas que se subdividen en 4 grupos:

- FAMILIA CC (CISTEINAS ADYACENTES)

-FAMILIA CXC (CISTEINAS SEPARADAS POR UN AMINOACIDO)


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-FAMILIA C (CON UNA SOLA CISTEINA)

-FAMILIA CX3C (CISTEINAS SEPARADAS POR TRES AMINOCIDOS)

Entonces:

Son citoquinas que facilitan la migracin y ubicacin de las diferentes poblaciones


de leucocitos, a la vez que estimulan su degranulacin y activan los angiognesis.
Recientemente se ha reglamentado la clasificacin de las 45 existentes, as como
la de sus receptores. Se subdividen en 4 grupos

LAS CXCL O A-QUIMOQUINAS:

en las cuales un aminocido (a.a.) diferente se interpone entre dos cistenas. Los
genes que codifican para su produccin estn localizados en los cromosomas 4 (q
12-21) Y10. Varias actan principalmente sobre los PMN como quimioatractantes y
activadores, induciendo la degranulacin y liberacin de mieloperoxidasa y otras
enzimas.

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LAS CCL O B-QUIMOQUINAS:

Que presentan dos cistenas adyacentes, los genes que codifican para once de ellas
estn localizados en el cromosoma 17 (q 11-21), pero cuatro de las ms
recientemente caracterizadas se encuentran en los cromosomas 2, 9 Y16 (Tabla 4-
1). En esta tabla aparecen todas las conocidas hasta diciembre del 2000 y las
clulas que ellas atraen.

LAS CX3CL O O-QUIMOQUINAS Y XCL:

En las cuales tres a.a. se interponen entre dos cistenas.

En la tercera y cuarta familia slo se han clasificado hasta la fecha una molcula en
cada una: la linfoactina y la fractalquina, respectivamente. La linfotactina es
producida por clulas NK y acta tanto sobre ellas como sobre LsT.

El que codifica para esta quimoquina est localizado en el cromosoma 1.

Las distintas quimoquinas son especficas para determinado tipo de leucocitos; as,
por ejemplo, la CXCL8 (IL-8) atrae PMN. La eotaxina, CCL 11, atrae exclusivamente
eosinfilos.

Las citoquinas se clasifican tambin en constitutivas u homeostticas e inducibles a


inflamatorias.

Las primeras regulan el trfico normal de las clulas, en tanto que las segundas se
generan en los procesos inflamatorios para acelerar y facilitar el flujo del tipo de
leucocitos requeridos en el lugar de la agresin.

Las citoquinas tienen actividad sobre clulas diferentes a los del sistema inmune
como son las del sistema nervioso central y el endotelio vascular, los factores C5a.
C3a y C4a, derivados del sistema del complemento.

Tambin actan como quimoquinas, as como varios leucotrienos y molculas


derivadas de microorganismos.

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Todas las quimoquinas tienen cargas positivas por lo cual reaccionan con las cargas
negativas de los proteoglicanos presentes en la superficie celular (heparina y
glucosaminoglicanos).

Probablemente todo tipo de clula puede producir quimoquinas bajo las condiciones
apropiadas.

En general. Hay dos modos de produccin:

Uno constitutivo y otro inducible este ltimo en respuesta a estmulos microbianos


inflamatorios o inmunes.

II. RECEPTORES (RCPT) PARA LAS QUIMOQUINAS


Cada quimoquina interacta con un Rcpt especfico presente en la membrana de la
clula que atrae; stos pertenecen a la familia de los receptores acoplados a
protena-G conocidos como receptores serpentina debido a los 7 dominios
transmembranosos que presentan. A partir de 1996 se estableci una nomenclatura
especfica para estos Rcpts: receptores CXCRs, aquellos que unen a-quimoquinas;
CCRs para las B-quimoquinas, y CX3CRs para las CX3CL quimoquinas
(fractalquina). Hasta la fecha se han descrito cinco receptores CXCRs, nueve CCRs
y un receptor CX3CRs. El estudio de estos receptores para quimoquinas ha cobrado
bastante importancia en los ltimos aos debido a su relacin con el SIDA; as, el
CXCR-4 ha sido identificado como un co-factor necesario para la entrada del virus
VIH-1 en las clulas TCD4- (estas cepas del virus con tropismo para LsT se
denominan tambin virus X4).

Ms recientemente, el CCR-S ha sido reconocido como un correceptor para la


infeccin con cepas del VIH-1 virus en otras clulas CD4 como los monocitos y

M0s (estas cepas del virus con tropismo por clulas fagocticas se conocen tambin
como virus RS). El antgeno Duffy, tambin conocido como DARC, ha sido
identificado como un receptor serpentina y tiene la capacidad de unirsea a y

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a-quimoquinas, constituye un sitio de unin para el Plasmodium vivax facilitando la
invasin del eritrocito por el parsito.

Algunas quimoquinas y sus receptores son candidatos para el control de la


migracin de los Ls a rganos linfoides primarios, de stos a los secundarios y
durante la respuesta inmune.

Los Ls Th1 y Th2 han mostrado diferencia en el repertorio de receptores para


quimoquina que expresan; as, los Th1 expresan preferencialmente CCR7, CXCR3
y CCR5 mientras que los Th2 expresan ms CCR3 y CXCR4.

III. QUIMOQUINAS Y RESPUESTA INMUNE


Hay importantes avances en el conocimiento de las funciones de las quimoquinas
en la respuesta inmune. As por ejemplo, las DCs reclutan diferentes
subpoblaciones de LsT segn las quimoquinas que produzcan.

Por otra parte su migracin de la periferia a los rganos linfoides est controlada
por la interaccin de diferentes quimoquinas y sus receptores. Las DCs inmaduras
expresan el receptor (R) CCR6 que les permiten responder a la CCL20. Una vez
que maduran por la captura de un Ag inician la expresin del CCR7 con lo cual
pueden responder a las CCL9 y CL21 que les permiten migrar a los ganglios
linfticos y ponerse en contacto con LsT que tienen el mismo R, el CCR7 y que
responden al llamado de una de esas quimoquinas, la CCL21. El CCR9 es esencial
para los LsT CD4+ de memoria puedan colonizar el intestino en tanto que CCR4 lo
son para el ingreso de esos Ls a la piel. Diferentes virus codifican unas 30
quimoquinas o sus receptores como manera de evadir la respuesta inmune. De
esos, seis tienen importancia mdica a saber: HIV, CXV, herpes 6, 7 y 9 y Molluscum
contagiosum.

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A. FRACTALQUINA

La fractalquina es una quimioquina que tiene adems actividad como


molcula de adherencia.
Se expresa en las clulas endoteliales activadas en los procesos infecciosos
e inflamatorios por efecto de los TNF-a y de la IL-1.
Un exceso en su funcionamiento puede ocasionar dao vascular en el rin
y en el corazn.

IV. CLASIFICACIN DE QUIMIOQUINAS

Constitutivas u homeostticas: Regulan el trfico normal de las clulas.


Inducibles a inflamatorias: Se generan en los procesos inflamatorios para
acelerar y facilitar el flujo del tipo de leucocitos requeridos en el lugar de la
agresin.
V. MOLCULAS DE ADHERENCIA
Se conocen con la sigla de CAMs (celulas de adhesin celular). Son protenas o
glucoprotenas que inducen la adherencia de los leucocitos circulantes en la sangre
a las clulas del endotelio vascular como primer paso en su trnsito hacia los tejidos
para llegar a donde est el patgeno que debe atacar. Cuando los leucocitos son
requeridos en los tejidos, expresan en su membrana, y en las clulas endoteliales,
molculas llamadas selectinas, que al interactuar con receptores especficos de tipo
monosacridos permiten el acercamiento de los leucocitos al endotelio. Se agrupan
de 6 familias:

Selectinas
Mucinas
Integrinas
ICAMs
JAMs C
Aderinas

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VI. SELECTINAS

Son glucoprotenas de membrana que poseen un segmento distal tipo lectina que
interacta con cadenas de monosacridos presentes en la membrana de otras
clulas.

Son de tres tipos: P, L y E.

Las selectinas son receptores de adhesin, que pueden formar uniones hetero y
homotpicas, transitorias y especficas. Se caracterizan por poseer una estructura
muy conservada, la cual incluye a un dominio tipo lectina, un dominio tipo factor de
crecimiento epidrmico, dos o ms dominios tipo protena reguladora del
complemento, una regin transmembranal y una regin intracitoplsmica corta en
el extremo carboxilo terminal.

Se han identificado a tres miembros de esta familia, los cuales corresponden a los
antgenos de diferenciacin leucocitaria CD62L (L-selectina), CD62P (P-selectina)
y CD62E (E-selectina); estas tres molculas reconocen y se unen, a travs de su

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dominio tipo lectina, a diversos oligosacridos, los cuales estn usualmente
conjugados con protenas transmembranales.

Los carbohidratos que parecen interaccionar ms fuertemente con las selectinas


corresponden a las formas sializadas y fucosiladas del tetrasacrido Lewis x (sLex)
y su ismero, Lewis a (sLea). Segn se describe posteriormente, las molculas que
interaccionan con las selectinas poseen, en mayor o menor grado, este tipo de
carbohidratos

SELECTINA P:

Se encuentra almacenada en las clulas endoteliales en unas


formaciones conocidas como cuerpos de wibel palade.
Se traslada a la membrana celular, a los pocos minutos de recibir el
estmulo de diferentes molculas originadas por la inflamacin generada
por el ingreso de un patgeno.
Estas molculas son: Histamina, leucotrieno B4, TNF-o y C5a. Tambin
se expresa en las plaquetas activadas por algunas de las molculas
mencionadas.

SELECTINA E:

Aparece en la membrana de las clulas endoteliales despus de 30 min de


iniciado el proceso inflamatorio y de haber recibido el estmulo de la IL-1, el
INFo y el TNF a.

Al igual que la P, proporciona el acercamiento al endotelio de PMNs, Eos y


Mos al unirse en forma interminente a molculas de cido silico o al
antgeno Lewis presentes en estos leucocitos.

En su estructura molecular se diferencian un dominio extracelular


aminoterminal de tipo lectina, capaz de unirse a ligandos carbohidratados del

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tipo oligosacrido sialil Lewisx y lactosaminoglicanos (GlyCAM-1, CD34,
MadCAM-1, PSGL-1 y CLA).

A ste le sigue un dominio EGF-like y 6 secuencias cortas repetidas


("consensus repeat"). Adems, posee un dominio transmembrana y una cola
citoplasmtica corta. En su conjunto, el peso molecular aproximado es de 64
kD, aunque se han caracterizado formas de 107-115 kD segn el grado de
glicosilacin que haya adquirido la molcula en su forma madura.

Su expresin "de novo" en clulas endoteliales activadas por IL-1, LPS o TNF
es un pre-requisito para la activacin de clulas inmunes mediante
mediadores inflamatorios. Esta expresin es mxima entre las 2-4 horas
posteriores a la activacin. Pasadas 24-48 horas el dominio extracelular es
liberado a la circulacin como forma soluble de la E-selectina (sE-selectina).

sta posee efectos quimiotcticos sobre neutrfilos y una funcin activadora


sobre las B2-integrinas. Se han encontrado niveles elevados de sE-selectina
en pacientes con enfermedades autoinmunes como la enfermedad de
Kawashaki o en vasculitis de pequeo vaso.

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SELECTINA L:
Se expresa en los leucocitos y su segmento terminal tipo lectina reconoce
e interacta con carbohidratos o mucinas que se expresan en el endotelio
de los capilares.

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VII. MUCINAS

Las mucinas son protenas altamente glucosiladas, presentes, unas en la


membrana de los leucocitos y otras en el endotelio vascular.
Se conocen tambin como adresinas porque indican la direccin a donde
pueden ingresar determinadas sub- poblaciones de linfocitos.
Las mucinas o adresinas al interactuar con las selectinas inducen el
acercamiento y adhesin interminente o rodamiento de los leucocitos sobre
el endotelio.

VIII. MOLCULAS DE ADHESION INTERCELULAR

Hacen parte de un grupo de molculas de reconocimiento llamadas superfamilia


de las inmunoglobulinas. Las principales son:

ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
ICAM-4
VCAM-1
PECAM-1

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Las CAM1 se encuentra prefabricada en el interior de las clulas endoteliales pero
se expresa en la membrana nicamente despus de 16 a 24 horas de un estmulo
dado por citoquinas como IL-1, el TNF-alfa o el IFN-gamma. S

u presencia se prolonga hasta 72 horas. Tiene como ligando la molcula LFA-1


presentes en otras clulas endoteliales. Es tambin un receptor para eritrocitos
infectados con plasmidium falciparum.

El ICAM-2 se expresa espontneamente, es decir, sin necesidad de que


intervenga una citoquina, en la membrana de las clulas endoteliales as como en
los linfocitos T y B. No est en la membrana de los Macrfagos.

El ICAM-3 tiene como ligando el LFA-1 y se une preferentemente a una integrina,


que se expresa en Macrfagos. Se expresa en LsT inactivos y es el nico ICAM en
los PMN. Su funcin no est an esclarecida.

El ICAM-4 tiene como ligando el LFA-1 pero igualmente su funcin no se conoce


an.

Telencfalon (ICAM-5) se expresa nicamente en clulas del sistema nervioso


central y tienen como ligando de LFA-1 que se expresa en la Microglia.

La regulacin de la produccin de los ICAMs est dada por varios factores como
TNF-a, la IL-1b, IFNg, IL-6, CD40, lipopolisacaridos y molculas de estrs.

El VCAM-1, en cambio, requiere para ser expresada, la accin de la IL-1 y el TNF-


alfa, interacta con la integrina VLA-4 que se encuentra en Ls, Macrfagos y Eos.
La eventual regulacin del VCAM-1 podra convertirse en importante arma
teraputica en el control de la artritis reumatoidea, la sarcoidosis, y del rechazo de
trasplantes.

El PECAM-1 conocida tambin como CD31, est presente en los bordes de las
clulas endoteliales y contribuye al paso de los PMN a los tejidos.

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IX. INTEGRINAS

A. ESTRUCTURA DE ALTA RESOLUCIN


A pesar de muchos aos de esfuerzo, el descubrimiento de la estructura de las
integrina a alta resolucin sigue siendo un reto: las protenas de membrana son
protenas de difcil purificacin.

Las integrinas son adems grandes, complejas y estn unidas a multitud de


azcares (estn altamente "glicosiladas").

Se han combinado imgenes de baja resolucin de la integrina GPIIbIIIa en


extractos de detergente, obtenidas mediante microscopa electrnica, y datos
obtenidos mediante tcnicas indirectas, estudiando las propiedades de las
integrinas en solucin mediante ultracentrifugacin y light scattering, con datos
fragmentarios de cristalografa de alta resolucin o de RMN de dominios nicos o
emparejados de algunas cadenas de integrinas, y con modelos moleculares para
predecir el resto de la estructura de las cadenas.

A pesar de todo ello, la estructura obtenida mediante cristalografa de rayos X para


la regin extracelular completa de la integrina v3 result inesperada y
sorprendente.

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Se demostr como la molcula se encuentra plegada en forma de "V" invertida, con
los sitios de unin a ligando cerca de la membrana celular.

La estructura cristalogrfica tambin fue obtenida en el caso de esta misma integrina


unida a un pequeo ligando que posea la secuencia RGD (arginina-glicina-
asprtico), el frmaco cilengitida.

Estos datos revelaron finalmente por qu los cationes divalentes de los dominios A
son crticos para la unin de la secuencia RGD del ligando a la integrina.

La interaccin con tales secuencias parece ser una primera fase mediante la cual la
matriz extracelular ejerce su efecto en el comportamiento celular.

La estructura suscita numerosas cuestiones, especialmente en lo referente a la


unin del ligando y la transduccin de la seal. El sitio de unin al ligando est
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dirigido hacia el extremo C-terminal de la integrina, la regin donde la molcula
emerge de la membrana celular.

Si emerge ortogonalmente de la membrana, el sitio de unin a ligando sera


aparentemente obstruido, especialmente teniendo en cuenta que los ligandos de las
integrinas suelen encontrarse a elevadas concentraciones, y entrecruzado con los
componente de la matriz extracelular.

De hecho, poco se conoce acerca del ngulo existente entre las protenas de
membrana y el plano de la misma; este es un problema difcil de abordar con las
tecnologas actuales. Por defecto, se asume que las protenas emergen en forma
de pequeas "piruletas", algo de lo que no existe ninguna evidencia.

Aunque la estructura cristalina de la integrina antes mencionada sorprendentemente


apenas cambia cuando lleva unida la cilengitida, la actual hiptesis es que la funcin
de la integrina implica cambios en la forma para mover el sitio de unin a ligando a
una posicin ms accesible en la superficie celular, y este cambio conformacional
pone en funcionamiento la sealizacin intracelular.

Hay una gran cantidad de literatura biolgica y bioqumica que apoya esta hiptesis.

Quizs, la evidencia ms convincente es la que ofrece el uso de anticuerpos que


slo reconocen integrinas cuando estn unidas a sus correspondientes ligandos, o
cuando estn activadas. Pues to que la "huella" que deja el anticuerpo en su diana
de unin es ms o menos un crculo de 3 nm de dimetro, la resolucin de esta
tcnica es baja.

En cualquier caso, estos denominados anticuerpos LIBS (Ligand-Induced-Binding-


Sites), demuestran inequvocamente que la forma de la integrina sufre un cambio
drstico al unirse a su ligando.

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B. FUNCIN
Representacin esquemtica de la estructura de una integrina.

Fundamentalmente son receptores de membrana, algunos reconocen fibronectina,


laminina, que son componentes mayoritarios de la matriz extracelular.

Algunas de estas integrinas pueden ser especficas para una sola molcula, pero
en cambio hay otras que pueden reconocer diferentes ligandos.

Las integrinas 1 forman dmeros con, como mnimo, 9 tipos distintos de cadenas
alfa.

Las 2, dimerizan con al menos tres tipos de cadenas alfa y median contactos
clula-clula. Hay algunas que estn muy estudiadas, como son LFA1 o el antgeno
de funcin linfocitaria L2. Mayormente se encuentra en la superficie de los
leucocitos. m2 es el equivalente al anterior pero se presenta en los macrfagos.
VLA-4 est en los linfocitos. Los receptores para estas tres molculas son I-CAM y
V-CAM, que se encuentran en la superficie de las clulas endoteliales.

Las 3, se pueden hallar en plaquetas, entre otro tipo de clulas, y se unen a


protenas como el fibringeno, participando en la coagulacin sangunea.

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En el interior celular principalmente se ligan a molculas de actina, excepto las
integrinas que poseen la cadena 4 que pueden unirse a los filamentos intermedios,
como la queratina. Participan en uniones hemidesmosomales, habindose
caracterizado principalmente dos; una de ellas tiene siempre la cadena 6 mientras
que la otra contiene siempre 4. Las integrinas tambin desempean un papel
fundamental en la adhesin de los leucocitos al endotelio, cuando estos migran
hacia un foco inflamado. Intervienen en la parada de los leucocitos y permite el
paso de stos a travs del endotelio.

C. TRANSDUCCIN DE SEALES
Las integrinas juegan un papel crucial en la sealizacin celular. La conexin con
los componentes de la matriz extracelular pueden causar una seal que ser
transmitida al interior celular por medio de una quinasa que se encuentra indirecta
y temporalmente conectada con el extremo intracelular de la integrina,
probablemente recibiendo los cambios conformacionales inducidos por la unin con
componentes de la matriz extracelular. Las seales que recibe la clula a travs de
las integrinas pueden dar lugar a diversos procesos celulares como los que se
indican a continuacin:

Crecimiento celular.
Divisin celular.
Supervivencia celular.
Diferenciacin celular.
Apoptosis.

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INTEGRINAS

MOLECULA CD LIGANDO EXPRESION EN:

1- 9/ 1 CD49-/ CD29 Matriz extracelular


L, Mon, cel. tmicas
(VLA-4) (CD49D/CD29) Colgeno, laminina.

LFA-1
CD11a/ CD18 ICAM 1,2,3 Leucocitos
(L2)

Mac-1 ICAM-1, C3bi, Granulocitos,


CD11b/CD18
(M2) Fibringeno macrfagos, NK

P150,95
Granulocitos, Mos,
(CR4) CD11c/CD18 C3bi, fibringeno
Mon, Mo
(x2)

MAdCAM-1 Linfocitos(intestino)
4 7
CD49d/CD- VCAM-1 Tejido linfoide
(LPAM-1)
Fibronectina asociado

E7 E-caderina Linfocitos(intestino)

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X. CADHERINAS
Las cadherinas son las principales molculas de adhesin celular. Estas molculas
son glicoprotenas transmembranales responsables de las uniones clula-clula
para mantener la integridad de los tejidos. Es una molcula de unos 700-750 aminos
cidos, y son especficas de tipo celular. Como su nombre lo indica, son molculas
de adhesin calcio-dependientes. La adhesin celular a travs de cadherinas tiene
un papel importante en procesos fisiolgicos como la morfognesis, la estabilizacin
y diferenciacin de los tejidos, y el establecimiento de la polaridad en los tejidos.

A. ESTRUCTURA

Consta de tres regiones: extracelular, transmembranal e intracelular. La regin


extracelular la cual contiene los sitios que van a permitir la unin con otras protenas,
est formada por cinco dominios (EC1 hasta EC5) los cuales tienen
aproximadamente 100 aminocidos cada uno. Se cree que por lo menos 10
aminocidos participan en la unin entre estos dominios, donde se encuentran sitios
de unin de iones calcio los cuales tienen una funcin de proteccin frente a
enzimas de degradacin. La regin transmembranal como su nombre lo indica se
encuentra entre la regin extracelular e intracelular, atravesando la membrana
celular. La regin intracelular, que se encuentra en el citoplasma, conecta el cito
esqueleto de actina a las cadherinas mediante un complejo de protenas llamadas
cateninas

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B. MECANISMO DE ADHESION
Se logra mediante la interaccin de miles de clulas, y de molculas de adhesin
celular de la superfamilia de protenas caderonas, las cuales unen clulas y
establecen vas de interaccin y comunicacin a travs de las membranas celulares.

El proceso es el siguiente: despus de la traduccin del mRNA, las cadherinas son


transportadas a la membrana celular donde se establece como una protena
transmembranal con dominios citoplasmticos y extracelulares, estos ltimos son
los encargados de enlazarse con clulas adyacentes que tengan cadherinas
compatibles.

El segmento extracelular consta de 5 dominios los cuales son calcio-dependientes,


es decir, en presencia de iones calcio (Ca+2) cada segmento extracelular se aparea
con otro segmento extracelular formando dmeros.

Estos dmeros formados tambin se les conocen como dmeros cis, pues ambos
segmentos se unen por el mismo lado (). Una vez se han formado los dmeros
cis, estos se unen con otros dmeros cis de clulas adyacentes formando nuevos
dmeros denominados trans, pues la unin de estos dmeros es en sentido contrario
().

Cuando no hay iones Ca+2, las cadherinas no pueden formar estos dmeros y la
adhesin celular es irrumpida. La cola o segmento citoplasmtico permanece
intracelularmente e interacta con un tri de cateninas (P1-20, ,) formando un
complejo el cual se une al citoesqueleto de actina proveyendo un soporte para una
fuerte adhesin clula-clula.

As mismo se encontr que los mecanismos de adhesin clula-clula pueden ser


divididos en dos sistemas: dependiente de Ca2+ e independiente de Ca2+ .

El sistema dependiente de calcio (CADS) es altamente sensible a la tripsina, pero


puede ser protegido por iones Ca2+ contra la protelisis. Por el contrario, el sistema
independiente de calcio (CIDS) es inactivo nicamente con concentraciones altas
de tripsina y la degradacin proteoltica no puede ser protegida por Ca 2+.

Por esta razn, el ion Ca2+ es esencial para la adhesin celular en todos los
animales; por ejemplo, si se incuban tejidos en un medio libre de Ca 2+ puede que
estos fcilmente se disocien.

Una definicin mucho ms precisa de CADS es un mecanismo cuyos componentes


estn expuestos en la superficie celular, que requieren Ca2+ para que haya una

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unin clula-clula y que al mismo tiempo estn protegidos por este ion contra el
clivaje proteoltico.

Este tipo de agregacin ha sido encontrada en muchas lneas celulares


recolectadas de tejidos en varios organismos. Una caracterstica clave de CADS es
la resistencia a la tripsina en presencia de Ca2+, adems se ha visto que esta
resistencia no es nicamente contra tripsina sino tambin contra una gran cantidad
de enzimas proteoltica

C. TIPOS DE CADHERINAS

CADHERINAS CLSICAS O TRADICIONALES:


Existen varios tipos de cadherinas y siendo las ms representativas:

Cadherina-E (cadherinas epiteliales, o llamada uvomorulina): es expresada en


todas las clulas tempranas en embriones de mamferos, probablemente aun en la
etapa celular-1 y juega un papel indispensable en la compactacin desde la etapa
celular-8 hasta la etapa celular-16 . A medida que las clulas embrionarias se van
diferenciando en varios tipos, la cadherina-E desaparece de algunas capas de
clulas. En embriones que se encuentran en etapas tardas, esencialmente todas
las clulas epiteliales que proliferan derivan del ectodermo y el endodermo expresa
cadherina-E, de alguna forma quedando restringida nicamente a tejidos epiteliales
en adultos. Tejido neural y mesodrmico a parte de algunas excepciones no tienen
cadherinas-E. Estas cadherinas juegan un papel importante en la morfognesis de
rganos epiteliales como pulmones.

Cadherina-N (cadherinas neurales): fue detectada por primera vez en la


gastrulacin de algunas clulas del ectodermo (epiblasto). Las clulas que se
invaginan inicialmente tienen cadherinas-E y cadherinas-N, sin embargo a medida
que las clulas se diferencian en mesodermo, se pierden las cadherinas-E y se
empieza solamente a expresar cadherinas-N. Son altamente expresadas en clulas
que desarrollan el sistema nervioso central y juegan un papel importante en la
mediacin de seales neurales. Un ejemplo del papel de las cadherinas-N en el
desarrollo mesodermal se ve en los somitas y diferenciacin del nefrotoma (tejido

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primordial del sistema urogenital y da origen al cordn nefrgeno). En el desarrollo
ecto y endodermal, la cadherina-E es la principal cadherina que se encuentra en
estas clulas epiteliales, sin embargo, la cadherina-N se expresa en algunas zonas
de este epitelio, como en los primordios de rganos endodermales como el
cristalino.

Cadherina-P: detectada inicialmente en capas extraembrionarias de embriones


tempranos, como en el cono ectoplacentario y el endodermo visceral. El tero de
ratones no embarazados no expresa cadherina-P, por tanto se establece que esta
cadherina est continuamente distribuida desde los tejidos maternales hasta tejidos
embrionarios dando origen a la placenta, lo cual sugiere que esta protena puede
servir para conectar los embriones al tero.

Cadherina-R: es crtica en la formacin de la retina.

Cadherina-VE: presente en clulas endoteliales que revisten a los vasos


sanguneos

CADHERINAS NO CLSICAS O NO TRADICIONALES:


Cadherina-T: una superfamilia de cadherinas que carecen de dominios
transmembranales y citoplasmticos. Estn ancladas a la membrana de las clulas
a travs del ancla GPI. La funcin de la cadherina-T in situ, en condiciones
normales, y en la patologa sigue siendo en gran parte desconocido. -cadherina se
expresa altamente en el corazn, la pared artica, las neuronas de la corteza
cerebral y la mdula espinal y tambin en los pequeos vasos sanguneos en el
bazo y otros rganos.

Protocadherina: una clase de cadherinas que carecen de las conexiones al


citoesqueleto de actina mediante las cateninas. Se ha encontrado que son
importantes en separar la notocorda de otros tejidos mesodermales durante la
gastrulacin de Xenopus.

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Caderinas Lugar de Expresin

E Endotelio

N Tejidos neural y muscular

P Placenta

D. FUNCIONES DE LA CADHERINAS
Mantener adhesin entre clulas

Transferir seales entre clulas vecinas.

Las kinasas, las tirosinofosfatasas, componentes del RAS y protenas de unin de


GTP se concentran en la zona de uniones adherentes formadas por las cadherinas.

Al controlar los niveles de catetinas citoplasmticas, regulan las seales.

Son responsables del reconocimiento cl-cl y de la segregacin de tejido.

ROL en AUMENTO DE PERMEABILIDAD, al disminuir la unin cadherina-catetinas


por cambios de calcio

La adhesin leucocitaria al endotelio induce aumento de permeabilidad por


disminuir anclaje de catenina y favorece con ello la infiltracin.

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XI. JAMS
Son molculas que aseguran la unin ntima entre las clulas endoteliales que en
condiciones normales evitan el paso de clulas de los vasos a los tejidos, pero que
en los procesos inflamatorios se expresan en menos cantidad para permitir su
separacin y facilitar el paso de los leucocitos. Se conocen dos, la JAM-1 que
controla el paso de monocitos y la JAM-2 el de los Ls.

La disminucin en la expresin de una molcula similar, presente en la barrera


hematoenceflica conocida como claudina-1, incrementa la permeabilidad de esta
barrera.

XII. MIGRACIN DE LEUCOCITOS Y OTRAS FUNCIONES

Los leucocitos tienen caracterstica de llegar al lugar preciso en el momento


requerido.
Esto se logra gracias a la actividad coordinadora de 4 sistemas de
molculas: citoquinas, y los mediadores de inflamacin como histamina,
factores de complemento, prostaglandinas y leucotrienos originados en
tejidos agredidos por infeccin o procesos inflamatorios, inducen la
produccin de quimioquinas que atraen al lugar requerido diferentes tipos de
clulas.
stos tienen receptores especficos para esas quimioquinas.
Los factores mencionados, generados en los tejidos, actan sobre el
endotelio y hacen que se expresen en l y en diferentes leucocitos, selectinas
e integrinas.
stas al interactuar con sus ligandos, ICAMs y carbohidratos, favorecen la
adherencia de diferentes tipos de clulas al endotelio y su posterior migracin
a los tejidos.
Algunas selectinas e integrinas, como se emocion antes, se expresan
constitutivamente, en tanto otras se expresan en membrana de leucocitos o

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del endotelio, cuando son estimulados por citoquinas como IL 1, IFN y
TNF generados en tejidos.
Las quimioquinas estimulan la degranulacin de Mas perivasculares que
liberan histamina y TNF , que incrementan la expresin de selectinas P y E,
respectivamente.
La accin combinada de estos 4 sistemas moleculares se convierte en un
cdigo especfico para la migracin a los tejidos de cada clase de leucocitos.
Cada clase de leucocitos se adhiere al endotelio por medio de diferentes
molculas.
En los procesos inflamatorios, la rapidez de migracin es diferente: de mins
para PMN, horas para Ms y das para Ls. Vrgenes (no han tenido contacto
con antgenos).
En la migracin de PMN, participan 3 diferentes integrinas: LFA 1, CR3,
p150, p95, que interactan con la selectina E y con ICAM 1 de clulas
endoteliales.
Otra molcula, PECAM 1, conocida como CD31, ayuda al trnsito de PMN
a tejidos.
Durante procesos inflamatorios se requiere de mayor presencia de Ms en
tejidos.
Las diferentes citoquinas incrementan la adhesividad del endotelio para Ms,
los cuales expresan adems LFA 1 y CR3, molculas que permiten
adherirse al ICAM 1 del endotelio e iniciar la migracin hacia tejidos.
Posiblemente intervienen otras molculas no bien definidas an.
La migracin de Ls., que est controlada por integrinas LFA 1 y VLA 4,
que interactan con ICAM 1 y VCAM 1. Su circulacin se hace en circuitos
diferentes, uno por rganos linfoides y otro por los dems tejidos-
Los Ls. Vrgenes pasan por la sangre a los rganos linfoides, a travs de
endotelio cuboide poscapilar; en tanto los Ls. de memoria, capaces de
reconocer al antgeno que los gener, pana por el endotelio comn al
territorio tisular, no linfoide, en donde es requerida su presencia.

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XIII. RESPUESTA A CITOQUINAS
Las diferentes citoquinas modifican el metabolismo y funcin de las clulas
endoteliales y posibilitan el paso de diferentes leucocitos a tejidos al incrementar la
expresin de las molculas de adherencia.

A. PRODUCCIN DE CITOQUINAS:

Durante los procesos de fagocitosis e inflamacin las citoquinas liberadas estimulan


el endotelio ha producido atrs y toxinas las principales son las IL-1, IL-6 y IL-8.

B. PARTICIPACIN DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LOS


PROCESOS INFLAMATORIOS

Las clulas endoteliales no expresan normalmente algunos de los Ags del sistema
mayor de histocompatibilidad, pero lo hacen bajo el influjo de IFNs. La expresin en
su membrana de molculas HLA posibilita que LsT citotoxicos puedan adherirse al
endotelio y dirigirse a los distintos rganos produciendo el procesos auto inmune.

C. OXIDO NTRICO:

Hasta 1987 se crean que era el factor relajante derivado del endotelio pero se
demostr que no, tambin se demostr que este radical tiene diversas funciones y
es producido por varios tipos de clulas. En el endotelio se produce a partir de L-
arginina en respuesta a los estimulos de la acetilcolina y bradiquinina e induce la
vasodilatacin el favorecer los procesos inflamatorios.

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XIV. CORRELACIONES CLNICAS:
Deficiencia de adhesin leucocitaria: deficiencia en la cadena B2 de las integrinas
son responsables de un defecto de adherencia de los PMN que se traduce en una
mayor frecuencia de procesos infecciosos.

Tipo 1: deficiencia de CD18

Tipo2: ausencia del Ag Sialyl Lewis X, ligando para la E. Selectina, se debe a


defectos genticos en la sntesis de la fucos impidiendo la interaccin de leucocitos
con las selectinas E y P dificultando una adecuada respuesta fagocitaria e
inflamatoria.

Ausencia de receptores para quimioquinas, como el CXCR-4 y el CCR-5, constituye


un factor de resistencia innata contra el sida.

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XV. IMPLICACIONES TERAPUTICAS:
IFN-a : se emplea en el tratamiento de la esclerosis mltiple

VCAM-1: extravasion de leucocitos en CNS

Se ah logrado frenar los procesos inflamatorios con los antagonistas de selectinas


L y E.

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