Radiobiologia Clinica

G ru po d e tra ba jo so bre
Radiobiologa Clnica
C o o rd in a d o r/ E d ito r
D a m ia n G u ira d o L lo re n te
M iem b ro s
J u a n C iu d a d P la te ro
A lb e r to S a n ch e z -R e y e s F e rn a n d e z
W a ld o S a n ju a n b e n ito R u iz d e A ld a
S a n tia g o V e la z q u e z M ira n d a
SOCIEDAD ESPAOLA DE FSICA MDICA
sefm miembro de la EFOMP y de la IOMP

A u to r e s
J u a n C iu d a d P la te ro
Doctor en Ciencias Fsicas, Especialista en Radiofsica Hospitalaria.
Servicio de Radiofsica y Proteccion Radiolo gica, Hospital Clnico Universitario de Valencia.
D a m ia n G u ira d o L lo r e n te
Licenciado en Ciencias Fsicas, Especialista en Radiofsica Hospitalaria.
Servicio de Radiofsica, Hospital Universitario San Cecilio de Granada.
A lb e r to S a n c h e z -R e y e s F e r n a n d e z
Doctor en Ciencias Fsicas, Especialista en Radiofsica Hospitalaria.
Servicio de Oncologa Radioterapica, Hospital Clnic de Barcelona.
W a ld o S a n ju a n b e n ito R u iz d e A ld a
Servicio de Fsica Me dica y Proteccion Radiolo gica, Hospital Universitario San Juan de Alicante.
S a n tia g o V e la z q u e z M ir a n d a
Servicio de Fsica Me dica y Proteccion Radiolo gica, Hospital Juan Ramo n Jime nez de Huelva.
c S O C IE D A D E S P A N~ O L A D E F IS IC A M E D IC A
C a p ita n H ay a 6 0 , 2 8 0 2 0 M a d rid
G ru po sobre R adiobiologa C ln ica, 2003
IS B N :84-95074-35-4
D ep o sito leg a l:AL-187-2003
Im p rim e:IMPRESUR ARTES GRFICAS
In d ic e
P r o lo g o 1
1 P rin c ip io s b a sic o s 3
1 .1 In tro d u ccio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 3
1 .1 .1 L a esca la d e tiem p o s en ra d io b io lo ga : : : : : : : : : : : : : : : : : 3
1 .1 .2 C u rva s d e resp u esta tem p o ra l, cu rva s d o sis-resp u esta y rela cio n es
d e iso efecto : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 5
1 .1 .3 In d ice tera p e u tico y v en ta n a tera p e u tica : : : : : : : : : : : : : : : 6
1 .2 In tera ccio n fsica y ra d io q um ica celu la r : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 7
1 .2 .1 R a d io lisis d el a g u a : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 7
1 .2 .2 A ccio n d e la ra d ia cio n en d iso lu cio n es a cu o sa s : : : : : : : : : : : : 10
1 .2 .3 R en d im ien to ra d io q um ico : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 11
1 .2 .4 M eca n ism o s d e a ccio n d e lo s m o d i ca d o res q um ico s d e la ra d io sen -
sib ilid a d : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 12
1 .3 E fecto s d e la ra d ia cio n so b re el A D N y lo s cro m o so m a s : : : : : : : : : : : 14
1 .3 .1 E stru ctu ra d el A D N y d e lo s cro m o so m a s : : : : : : : : : : : : : : : 14
1 .3 .2 T ip o s d e lesio n es ra d io in d u cid a s en el A D N : : : : : : : : : : : : : 16
1 .3 .3 M u ta cio n es ra d io in d u cid a s : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 17
1 .3 .4 Im p o rta n cia d el d a n~ o d e la ra d ia cio n a l A D N : : : : : : : : : : : : 18
1 .3 .5 A b erra cio n es C ro m o so m ica s : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 19
1 .3 .6 E v o lu cio n d e la s lesio n es en el A D N : rep a ra cio n y m u erte celu la r : : 20
1 .3 .7 L a secu en cia d e su ceso s q u e d eterm in a la ra d io sen sib ilid a d : : : : : 21
1 .4 E fecto s celu la res d e la ra d ia cio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 22
1 .4 .1 M u erte celu la r y cu rva s d e su p erv iv en cia : : : : : : : : : : : : : : : 22
1 .4 .2 M o d elo s teo rico s d e su p erv iv en cia celu la r. E l m o d elo lin ea l-cu a d ra tico 25
1 .5 C recim ien to tu m o ra l : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 27
1 .5 .1 G en era lid a d es : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 27
1 .5 .2 M o d elo s teo rico s d e crecim ien to tu m o ra l : : : : : : : : : : : : : : : 30
1 .6 T ejid o s S a n o s : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 32
1 .6 .1 G en era lid a d es : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 32
1 .6 .2 D o sis d e to lera n cia . R esp u esta s p reco ces y ta rda s : : : : : : : : : : 32
1 .6 .3 E fecto d el v o lu m en tra ta d o : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 34
2 E l fr a c c io n a m ie n to e n ra d io te ra p ia : m o d e lo s d e iso e fe c to 37
2 .1 In tro d u ccio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 37
2 .2 M o d elo s d e iso efecto em prico s : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 38
2 .3 S u p erv iv en cia celu la r e iso efecto : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 40
2 .4 A p lica cio n es p ra ctica s : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 45
2 .4 .1 E jem p lo 1 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 45
2 .4 .2 E jem p lo 2 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 45
i
2 .4 .3 E jem p lo 3 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 4 6
3 R e la c io n e s d o s is-r e sp u e sta 49
3 .1 In tro d u ccio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 49
3 .2 D e n icio n d e lo s n d ices b io lo g ico s P T , P S y P S C : : : : : : : : : : : : : : : 50
3 .3 M o d elo s d e co n tro l tu m o ra l : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 51
3 .3 .1 P ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l b a sa d a en la esta dstica d e P o isso n 52
3 .3 .2 H etero g en eid a d en la d en sid a d celu la r. M ov im ien to d el tu m o r : : : 53
3 .3 .3 P ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l en u n esq u em a tem p o ra l d e tra ta -
m ien to cu a lq u iera : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 56
3 .3 .4 M e to d o s d e red u ccio n d e la in fo rm a cio n d e la s d istrib u cio n es d e
d o sis p a ra eva lu a r la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l : : : : : : : : 57
3 .4 L a a rq u itectu ra d e lo s o rg a n o s y la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es d el
tejid o sa n o , P S : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 61
3 .4 .1 M o d elo s d e p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es d el tejid o sa n o : : : : : 62
3 .4 .2 M e to d o s d e red u ccio n d e la in fo rm a cio n d e lo s H D V p a ra eva lu a r
la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es so b re el tejid o sa n o : : : : : : : : 64
3 .4 .3 L a eva lu a cio n d e la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es d el tejid o sa n o
en la p ra ctica : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 65
3 .5 A p lica cio n p ra ctica : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 66
4 E l tie m p o e n ra d io te r a p ia fr a c c io n a d a 71
4 .1 In tro d u ccio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 71
4 .2 M o d elo teo rico : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 71
4 .2 .1 R ep a ra cio n in co m p leta : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 72
4 .2 .2 R ep o b la cio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 73
4 .2 .3 E cu a cio n d e iso efecto : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 74
4 .2 .4 F a cto r tiem p o y rep o b la cio n en el tejid o sa n o : : : : : : : : : : : : 79
4 .3 F ra ccio n a m ien to a celera d o : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 80
4 .3 .1 R ep o b la cio n a celera d a : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 81
4 .3 .2 S im u la cio n co m p u ta riza d a d e u n tra ta m ien to fra ccio n a d o : : : : : : 81
4 .4 R etra ta m ien to : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 82
4 .5 A p lica cio n es p ra ctica s : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 84
4 .5 .1 E jem p lo 1 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 84
4 .5 .2 E jem p lo 2 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 85
4 .5 .3 E jem p lo 3 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 87
5 E l e fe c to d e la ta sa d e d o sis 91
5 .1 In tro d u ccio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 91
5 .2 B ra q u itera p ia : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 94
5 .3 E l m o d elo L Q : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 97
5 .4 E fecto d e la ta sa d e d o sis co n rep a ra cio n co m p leta en tre fra ccio n es : : : : : 97
5 .5 E fecto d e la ta sa d e d o sis co n rep a ra cio n in co m p leta en tre fra ccio n es : : : : 99
5 .6 E fecto d e la ta sa d e d o sis va ria b le. R a d io n u clid o s d e v id a co rta : : : : : : 99
5 .7 E fecto d e la ta sa d e d o sis co n rep o b la cio n : : : : : : : : : : : : : : : : : : 100
5 .8 A p lica cio n p ra ctica d el m o d elo L Q : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 101
B ib lio g r a fa 105
ii
P r o lo g o
E l E sp ecia lista en R a d io fsica H o sp ita la ria es h o y u n m iem b ro im p rescin d ib le d e to d o

eq u ip o h u m a n o q u e p ra ctiq u e la R a d io tera p ia ; n o o b sta n te, el p ro ceso p a ra d eterm in a r
su s fu n cio n es y resp o n sa b ilid a d es h a sid o la rg o . C o m o fru to d e lo s esfu erzo s d e u n a g e-
n era cio n d e p ro fesio n a les, en E sp a n~ a co n ta m o s co n u n cu erp o leg a l en el q u e se d elim ita n
a m b o s a sp ecto s; lo q u e p erm ite a l ra d io fsico g o za r d e la esta b ilid a d p ro fesio n a l n ecesa ria
p a ra el p len o d esa rro llo d e su s ca p a cid a d es en el a m b ito d e la m ed icin a m o d ern a . P ero ,
ta l co m o h a o cu rrid o en el p a sa d o , es im p o sib le esta b lecer m ed ia n te n o rm a s to d a s la s
a p o rta cio n es q u e el ra d io fsico p u ed e h a cer a l eq u ip o m u ltid iscip lin a r q u e lleva a ca b o la
R a d io tera p ia , n i la s fu n cio n es y resp o n sa b ilid a d es q u e sera ca p a z d e a su m ir en el fu tu ro .
L a ca ra cteriza cio n d e la s fu en tes y h a ces d e ra d ia cio n , la p la n i ca cio n y su p erv isio n

d e ca d a a ccio n tera p e u tica in d iv id u a l, so n h oy p a rte fu n d a m en ta l d el tra b a jo d el E sp e-
cia lista en R a d io fsica H o sp ita la ria en el a rea d e R a d io tera p ia . P a ra ello h a d e co n o cer
en p ro fu n d id a d lo s a sp ecto s fsico s y tecn o lo g ico s d e la s h erra m ien ta s q u e u tiliza . N o
o b sta n te, el ra d io fsico d eb e p o seer co n o cim ien to s so b re el o rig en d el p ro b lem a m e d ico ;
y a p o rta r a l estu d io d el p ro b lem a b io lo g ico d e la irra d ia cio n su d o m in io d e la s te cn ica s
m a tem a tica s y d e la m eto d o lo ga cien t ca .
L o a n terio r, ju n to co n el in tere s p o r a d q u irir u n co n o cim ien to m a s p ro fu n d o d e la

R a d io b io lo ga ex p resa d o p o r m u ch o s m iem b ro s d e la S o cied a d E sp a n~ o la d e F sica M e d ica ,
ju sti ca ro n la crea cio n d e u n g ru p o d e tra b a jo q u e se o cu p a se d e lo s fu n d a m en to s ra d io -
b io lo g ico s d e la R a d io tera p ia ; este d o cu m en to es el resu lta d o d e su la b o r.
E l m a teria l q u e a q u se p resen ta es u n a reco p ila cio n d e la s h erra m ien ta s ra d io b io lo -

g ica s q u e p u ed en a p lica rse a la p ra ctica cln ica . P o r ello n o in clu y e a lg u n a s cu estio n es
teo rica s, co m o el estu d io ex h a u stiv o d e lo s d iferen tes m o d elo s d e su p erv iv en cia celu la r,
d e d ifcil a p lica cio n ; y s o tra s, co m o la ex p o sicio n d e va rio s m o d elo s d e la s rela cio n es
d o sis-resp u esta d e lo s tejid o s, d e m ay o r in tere s cln ico . E n esta s p a g in a s p reten d em o s
m o stra r el m o d o en q u e p u ed en reso lv erse lo s p ro b lem a s b a sico s q u e se p resen ta n en la
p ra ctica , p o r lo q u e in clu im o s lo s va lo res d e to d o s a q u ello s p a ra m etro s ex p erim en ta les
n ecesa rio s p a ra la a p lica cio n d e lo s m o d elo s y p la n tea m o s su cien tes ejem p lo s. A lg u n o s
tem a s, co m o la tera p ia co n ra d ia cio n es d e a lta tra n sferen cia lin ea l d e en erga y cierto s
a sp ecto s p a rticu la res d e lo s tra ta m ien to s d e a lta ta sa a d m in istra d o s en p o ca s fra ccio n es
d e d o sis, n o so n a b o rd a d o s en este d o cu m en to .
1
2 R a d io b io lo ga C ln ica
D eb id o a la crecien te co m p lejid a d d e lo s m e to d o s m a tem a tico s a p lica d o s en R a d io -

b io lo ga , q u e p recisa n , en m u ch o s ca so s, d el m a n ejo y la in terp reta cio n d e lo s d a to s q u e
a p o rta n lo s sistem a s d e p la n i ca cio n trid im en sio n a les; la s eva lu a cio n es ra d io b io lo g ica s
d e lo s tra ta m ien to s, ca d a v ez m a s, esta n sien d o rea liza d a s p o r lo s ra d io fsico s. E sta
n u ev a fu n cio n im p lica u n a g ra n resp o n sa b ilid a d : el ra d io fsico tien e q u e d o m in a r lo s
u tiles n ecesa rio s p a ra esta s ev a lu a cio n es y ser co n scien te d e su p o ten cia l lim ita cio n en el
co n o cim ien to d el p ro ceso b io lo g ico ; lo q u e ex ig e q u e ra d io tera p eu ta y ra d io fsico a n a licen
esta s cu estio n es d e fo rm a co n ju n ta , en a rm o na co n el espritu m u ltid iscip lin a r d e la
R a d io tera p ia .
E n d e n itiv a , este tra b a jo q u iere ser u n p u n to d e p a rtid a p a ra a u m en ta r la frecu en cia

y ex a ctitu d d el u so d e la s h erra m ien ta s ra d io b io lo g ica s en el q u eh a cer co tid ia n o d e u n a
u n id a d d e ra d io tera p ia ; y, a u n q u e n o tra ta d e esa cu estio n d irecta m en te, m o stra r en q u e
a rea s p u ed e p a rticip a r el ra d io fsico en la in v estig a cio n so b re R a d io b io lo ga .
D . G u ira d o
G ra n a d a , 2 0 0 3
C a p tu lo 1
P r in c ip io s b a sic o s
W a ld o S an ju a n b en ito R u iz d e A ld a , D am ia n G u ira d o L loren te
1 .1 In tr o d u c c io n
L a s tres a rm a s m a s efectiva s co n la s q u e a ctu a lm en te cu en ta el h o m b re en la lu ch a
co n tra el ca n cer so n la ciru ga , la ra d io tera p ia y la q u im io tera p ia . L a ciru ga es, en la
m ay o ra d e lo s ca so s, el tra ta m ien to d e eleccio n ; y co n sig u e b u en o s resu lta d o s tera p e u ti-
co s p a ra tu m o res n o m eta sta sico s. L a ra d io tera p ia h a su stitu id o o es co m p lem en to d e la
ciru ga en el tra ta m ien to d e n u m ero so s tu m o res, en lo s q u e lo g ra p ro b a b ilid a d es d e co n tro l
a la rg o p la zo ra zo n a b les co n b u en o s resu lta d o s co sm e tico s y fu n cio n a les; a d em a s, es u n a
h erra m ien ta e ca z en el tra ta m ien to o n co lo g ico d e ca ra cter p a lia tiv o . L a q u im io tera p ia ,
em p lea d a en a lg u n a s fa ses d e lo s tra ta m ien to s o n co lo g ico s, ev ita o ra len tiza la d isem i-
n a cio n d e la en ferm ed a d y red u ce su s sn to m a s.
P ese a la d i cu lta d d e o b ten er d a to s rea les so b re la e ca cia rela tiva d e ca d a u n a d e

esta s m o d a lid a d es d e tera p ia , d iv erso s a u to res h a n rea liza d o a n a lisis en lo s q u e se estim a
q u e el tra ta m ien to lo ca l (ciru ga o ra d io tera p ia ) tien e e x ito en el 3 0 -4 0 % d e lo s n u ev o s
ca so s d e ca n cer, co n la ra d io tera p ia co m o p rin cip a l fo rm a d e tra ta m ien to en el 1 5 % d e ello s
[4 2 , 1 5 0 ]. A u n q u e recib a n q u im io tera p ia u n 4 0 % d e lo s p a cien tes, so lo en u n 2 % d el to ta l
d e n u ev o s ca so s p u ed e a trib u irse a e sta la cu ra cio n ; n o o b sta n te, la q u im io tera p ia p erm ite
m ejo ra s sig n i ca tiva s co m o la p o sib ilid a d d e ciru ga m en o s m u tila d o ra . L a im p o rta n cia
d e la ra d io tera p ia co m o a rm a cu ra tiva q u ed a re eja d a p o r la p ro p o rcio n d e p a cien tes
a ctu a lm en te cu ra d o s m ed ia n te ra d io tera p ia fren te a q u im io tera p ia , q u e es d e 7 a 1 .
J u n to co n lo s p ro g reso s te cn ico s, u n a d e la s p rin cip a les va s p a ra m ejo ra r lo s resu lta d o s

a ctu a les d e la ra d io tera p ia es a u m en ta r la ex a ctitu d y a p lica cio n d e la s h erra m ien ta s
ra d io b io lo g ica s. L a ra d io b io lo ga p ro p o rcio n a l la s b a ses co n cep tu a les d e la ra d io tera p ia ;
m u estra n u eva s va s d e a ccio n co n tra la en ferm ed a d o n co lo g ica , co m o lo s sen sib iliza d o res
d e ce lu la s h ip o x ica s o el u so d e h a ces d e a lta tra n sferen cia lin ea l d e en erga (T L E ); a p o rta
lo s criterio s p a ra la eleccio n d e d o sis y esq u em a s tera p e u tico s, y a sp ira a esta b lecerlo s
b a sa n d o se en la s resp u esta s d e lo s tejid o s tu m o ra l y sa n o d e ca d a p a cien te en p a rticu la r
(ra d io tera p ia in d iv id u a liza d a ).
1 .1 .1 L a e sc a la d e tie m p o s e n ra d io b io lo ga
L a irra d ia cio n d e cu a lq u ier sistem a b io lo g ico g en era u n a su cesio n d e p ro ceso s q u e
tien en lu g a r en u n a esca la d e tiem p o s m u y a m p lia . P u ed e h a b la rse d el d esa rro llo d e
3
Biolgicos
Qumicos Esperanza de
la vida humana
Fsicos
-18 -12 -6 3 6 9
10 10 10 1 10 10 10
segundos
3 6
1 10 10
horas
3
1 10
das
Reacciones de Efectos
radicales libres precoces
Efectos tardos
Excitacin Carcinognesis
ionizacin
F ig u ra 1 .1 : L a esca la d e tiem p o s ra d io b io lo g ica . T o m a d o d e [1 5 3 ].
tres fa ses so la p a d a s y co n tin u a s, ta l y co m o d escrib e la F ig u ra 1 .1 , q u e se ex p lica n a

co n tin u a cio n .
F a se F sic a : la in tera ccio n en tre la s p a rtcu la s ca rg a d a s y lo s a to m o s q u e co m p o n en

u n tejid o tien e lu g a r m ed ia n te lo s co n o cid o s m eca n ism o s d e io n iza cio n (p rim a ria o
secu n d a ria ) y ex cita cio n . U n electro n d e a lta en erga ta rd a u n o s 1 0 1 8 s en a trav esa r
u n a m o le cu la d e A D N , y d el o rd en d e 1 0 1 4 s p a ra u n a ce lu la d e m a m fero . U n a
d o sis a b so rb id a d e 1 G y p ro d u ce u n a s 1 0 5 io n iza cio n es en u n v o lu m en celu la r tp ico
d e 1 0 m d e d ia m etro .
F a se Q u m ic a : lo s a to m o s y m o le cu la s a fecta d o s p o r la ra d ia cio n rea ccio n a n q um ica -

m en te en tre s y co n o tro s co m p o n en tes celu la res. L o s en la ces q um ico s ro to s p o r
efecto d e la ra d ia cio n co n lleva n la a p a ricio n d e radicales libres q u e so n a lta m en te re-
a ctiv o s. E sto s ra d ica les lib res tien d en a resta b lecer el eq u ilib rio electro n ico en p la zo s
d el o rd en d e 1 m s tra s la irra d ia cio n . C o n v ien e d esta ca r la co m p eten cia q u e tien e
lu g a r en tre la s rea ccio n es d e lim p ieza (p o r ejem p lo , lo s co m p u esto s su l d rilo s q u e
in a ctiva n lo s ra d ica les lib res) y la s rea ccio n es d e ja cio n q u e co n d u cen a ca m b io s
q um ico s esta b les.
F a se B io lo g ic a : p o sterio rm en te tien en lu g a r rea ccio n es en zim a tica s q u e a ctu a n so b re el

d a n~ o q um ico resid u a l, d e ta l m o d o q u e la m ay o ra d e la s lesio n es ra d io in d u cid a s
so n rep a ra d a s co n e x ito (in clu id a s la s d el A D N ). A lg u n a s lesio n es co m p leja s n o
so n rep a ra d a s, y esto p u ed e co n d u cir a la m u erte celu la r, a v eces tra s u n a serie
d e d iv isio n es m ito tica s. L o s efecto s a g u d o s d e la irra d ia cio n so b re lo s p a cien tes,
q u e se o b serva n en la s p rim era s sem a n a s o m eses tra s el in icio d e su tra ta m ien to ,
so n ca u sa d o s p o r la m u erte d e esa s ce lu la s q u e, si so n ce lu la s m a d re, d a ra lu g a r
ta m b ie n a la a u sen cia d e la s ce lu la s q u e e sta s h a b ra n o rig in a d o . E sta p e rd id a celu la r
m a siva tien d e a a ten u a rse co n u n a p ro lifera cio n celu la r co m p en sa to ria p o sterio r a
lo s p ro ceso s d e rep a ra cio n . L a s rea ccio n es ta rda s ( b ro sis y tela n g iecta sia d e la p iel,
C a ptu lo 1 : P rin cip io s b a sico s 5
A B
0.15 0.8
Telangiectasia
0.12 0.6 grado 1
Respuesta
Respuesta
Telangiectasia
0.09 grado 1
0.4 grado 2
grado 2
0.06
grado = 3
0.2
0.03 grado = 3
0.00 0.0
0 3 6 9 12 15 0 2 4 6 8 10
Tiempo tras la irradiacin (aos) Tiempo tras la irradiacin (aos)
C D
1.00 128
Probabilidad del efecto
Dosis total (Gy)

0.75
64 Tumor
0.50 Tejido sano
32
0.25
Tumor
Tejido sano
0.00 16
20 40 60 80 100 1 2 4 8 16 32 64 128 256
Dosis (Gy) Nmero de fracciones
F ig u ra 1 .2 : (A ) C u rvas d e resp u esta tem p ora l, (B ) cu rva s d e resp u esta a cu m u la d a corresp o n d ien tes
a la s cu rva s d e (A ), (C ) relacio n es d o sis-resp u esta , (D ) rela cio n es d e iso efecto . P ara (A ) y (B ) ve a se
[9 ].
d a n~ o d e la m e d u la esp in a l, etc.) a s co m o la ca rcin o ge n esis (tu m o res ra d io in d u cid o s)

p u ed en a p a recer va rio s a n~ o s d esp u e s d e la ex p o sicio n .
1 .1 .2 C u r v a s d e r e sp u e sta te m p o ra l, c u rv a s d o sis-re sp u e sta y re la c io n e s d e

iso e fe c to
E l d a n~ o ca u sa d o en u n tejid o irra d ia d o m ed ia n te u n cierto esq u em a tera p e u tico (o su
p ro b a b ilid a d d e a p a ricio n ), se in crem en ta d u ra n te u n cierto p ero d o d e tiem p o y p u ed e
d ecrecer d esp u e s, ta l y co m o d escrib e la cu rva d e resp u esta tem p o ra l d e la g u ra 1 .2 A .
P a ra cu a n ti ca r la m a g n itu d d e la resp u esta a la ra d ia cio n , e sta p o d ra m ed irse en

el m o m en to en q u e se h a ce m a x im a , lo cu a l p ro d u cira im p recisio n es p o r la n ecesid a d
d e co n o cer la lo ca liza cio n d e este m a x im o , q u e ca m b ia co n la d o sis. P o r ello , lo s m o d o s
h a b itu a les p a ra m ed ir esta resp u esta so n :
C u rv a d e r e sp u e sta a c u m u la d a : ( g u ra 1 .2 B ) resu lta n te d e la in teg ra cio n d e la cu rva

d e resp u esta tem p o ra l. E n lo s tejid o s en q u e la cu rva a lca n za u n \ p la tea u " , su a ltu ra
es u n a b u en a m ed id a d el efecto to ta l d e la irra d ia cio n d el tejid o . E n lo s d e resp u esta
ta rda , co m o lo s tejid o s co n ectiv o s o lo s n erv io so s, la cu rva co n tin u a su crecim ien to ,
co n lo q u e n o h ay m a s a ltern a tiva q u e eleg ir u n tiem p o jo d e m ed id a .
R e la c io n e s d o sis-r e sp u e sta : ( g u ra 1 .2 C ) rep resen ta cio n d e la m a g n itu d o p ro b a b ili-

d a d d e la resp u esta en u n tiem p o jo en fu n cio n d e la d o sis a d m in istra d a p a ra u n
1.00

B
0.75
A
0.50 Tumor
Tejido sano
0.25
tolerancia mxima
del tejido sano
0.00
20 40 60 80 100 20 40 60 80 100
Dosis (Gy) Dosis (Gy)
F ig u ra 1 .3 : In d ice tera p e u tico y ven ta n a tera p e u tica . V e a se la exp lica cio n en el texto .
esq u em a tera p e u tico d eterm in a d o . L a s cu rva s d e su p erv iv en cia celu la r so n u n ejem -

p lo tp ico d e esta s rela cio n es ra d io b io lo g ica s. L a p o sicio n d e la cu rva so b re la esca la
d e d o sis in d ica la sen sib ilid a d d el tejid o a la ra d ia cio n , m ien tra s q u e la p en d ien te
in d ica el ca m b io d e resp u esta q u e su p o n e u n a va ria cio n d e la d o sis.
R e la c io n e s d e iso e fe c to : ( g u ra 1 .2 D ) rep resen ta cio n d el m o d o en q u e va ra la d o sis

to ta l d e u n tra ta m ien to fra ccio n a d o en fu n cio n d el esq u em a eleg id o (q u e p u ed e d e-
term in a rse, p o r ejem p lo , m ed ia n te el n u m ero d e sesio n es) p a ra p ro d u cir u n m ism o
efecto en u n d eterm in a d o tejid o . E x p erim en ta lm en te esta s cu rva s se o b tien en re-
a liza n d o m u ltip les estu d io s a d iferen tes d o sis p a ra ca d a esq u em a seleccio n a d o , y
ca lcu la n d o la s cu rv a s d e d o sis resp u esta : p a ra u n efecto d a d o , E , se o b tien e la d o sis
n ecesa ria en ca d a esq u em a y se rep resen ta co m o u n p u n to en la g ra ca d e iso efecto .
1 .1 .3 In d ic e te r a p e u tic o y v e n ta n a te ra p e u tic a
E l b en e cio d e u n d eterm in a d o esq u em a d e tra ta m ien to d eb e co n sid era r co n ju n ta m en te

la resp u esta tu m o ra l y el d a n~ o a l tejid o sa n o , p u esto q u e a l in crem en ta r la d o sis d e
ra d ia cio n se in crem en ta n ta n to el efecto so b re el tu m o r co m o el efecto so b re el tejid o
sa n o . S i se m id e la resp u esta tu m o ra l co m o la p ro p o rcio n d e tu m o res co n tro la d o s p a ra
u n a d eterm in a d a d o sis, se en cu en tra q u e se rela cio n a d e fo rm a sig m o id a l co n la d o sis a d m i-
n istra d a (en ten d id a co m o d o sis to ta l u o tra fo rm a d e m ed ir la in ten sid a d d el tra ta m ien to ).
P o r o tro la d o , la cu rva q u e rela cio n a la d o sis co n u n d eterm in a d o efecto so b re u n tejid o
sa n o (tox icid a d ) tien e u n a fo rm a d iferen te (ta n to en su p u n to d e in icio co m o en su p en d ien -
te) y h a b itu a lm en te n o p o d em o s co n o cer m a s q u e la p a rte in icia l d e la m ism a ; y a q u e,
p o r ra zo n es e tica s, so n in a cep ta b les en say o s cln ico s q u e p ro d u zca n u n d a n~ o ex cesiv o .
P o d em o s d e n ir la toleran cia co m o la m a x im a d o sis q u e p u ed e ser a cep ta d a , y q u e se
re ere en to d o ca so a u n d eterm in a d o efecto y a u n d eterm in a d o esq u em a d e tra ta m ien to
(v o lv erem o s so b re esta d e n icio n a l n a l d el ca ptu lo ). L a ven tan a terapeu tica es el esp a cio
en tre la s d o s cu rva s d escrita s (v e a se la F ig u ra 1 .3 ).
C o n sid e rese u n a d ro g a cito to x ica q u e, co m b in a d a co n la ra d ia cio n , su p o n g a u n in cre-

m en to d el efecto so b re la s ce lu la s tu m o ra les y, co n secu en tem en te, so b re la s ce lu la s sa n a s.
L a s cu rva s d e resp u esta tu m o ra l y d e tox icid a d se d esp la za ra n h a cia la izq u ierd a d e fo rm a
d iferen te, d e ta l m o d o q u e m en o s d o sis p ro d u cira m a s efecto . P a ra d istin g u ir cu a l d e lo s
d o s tra ta m ien to s, tra ta m ien to co m b in a d o o ra d ia cio n ex clu siva , es m a s a co n seja b le, d eb e
o b serva rse cu a l d e la s d o s o p cio n es co n sig u e u n m ay o r efecto tu m o ra l p a ra u n m ism o n iv el

d e to lera n cia , a u n q u e e ste se p ro d u zca a d istin ta s d o sis. A s se d e n e eln dice terape u tico
co m o la resp u esta tu m o ra l p a ra u n d eterm in a d o n iv el d e d a n~ o a l tejid o sa n o , rep resen ta -
d o s p o r A y B en la F ig u ra 1 .3 seg u n el tra ta m ien to a d m in istra d o . L a a p lica cio n d e este
co n cep to en la cln ica n o es sen cilla ; d e h ech o , la s m ejo ra s d el n d ice tera p eu tico o b ser-
va d a s en estu d io s d e tu m o res ex p erim en ta les en a n im a les so n ra ra m en te co n rm a d a s en
la cln ica h u m a n a .
1 .2 In te r a c c io n fsic a y r a d io q u m ic a c e lu la r
L a s in tera ccio n es d e la s p a rtcu la s io n iza n tes co n lo s m ed io s b io lo g ico s co n sisten , esen -
cia lm en te, en co lisio n es d e e sta s co n lo s electro n es d el m ed io . D ep en d ien d o d e la en erga
tra n sm itid a a l electro n , la m o le cu la a la q u e p erten ece su fre u n a io n iza cio n , u n a ex cita cio n
electro n ica o u n a g a n a n cia d e en erga te rm ica . L a s tra n sferen cia s d e en erga te rm ica n o
tien en co n secu en cia s b io lo g ica s im p o rta n tes (sera n n ecesa ria s d o sis m u y a lta s, d el o rd en
d e 1 0 4 G y, p a ra a u m en ta r la tem p era tu ra d el m ed io u n o s p o co s g ra d o s y a ltera r a s la b io -
q um ica celu la r). L a s io n iza cio n es y ex cita cio n es rep resen ta n , en ca m b io , u n co n sid era b le
in crem en to d e la en erga in tern a d e la m o le cu la , lo q u e co m p ro m ete su esta b ilid a d .
U n a p a rtcu la ca rg a d a (p o r ejem p lo , u n electro n d e 1 M eV ) se m u ev e ra p id a m en te en

el in icio d e su reco rrid o p o r el m ed io , d ep o sita n d o m u y p o ca en erga (d ep o sito s sep a ra d o s
en tre s u n o s 1 0 0 n m d e p ro m ed io ). C o n fo rm e red u ce su v elo cid a d (y en erga ) in tera ccio n a
m a s co n lo s electro n es o rb ita les d el m ed io , in crem en ta n d o su ta sa d e p e rd id a en erge tica .
E sto se tra d u ce en d esv ia cio n es d e su tray ecto ria in icia l y en u n a cla ra ten d en cia a fo rm a r
\ ra cim o s" , o g ru p o s d e io n iza cio n es, d e u n ta m a n~ o d e u n o s p o co s n a n o m etro s. S e p ien sa
q u e lo s p rin cip a les efecto s d e la ra d ia cio n so n ca u sa d o s fu n d a m en ta lm en te p o r el d a n~ o
p ro d u cid o p o r esta s \ zo n a s ca lien tes" [1 0 9 , 1 3 6 ] (v e a se la F ig u ra 1 .4 ).
H ay u n a g ra n d iferen cia en tre el n u m ero d e in tera ccio n es q u e tien en lu g a r en tre la

ra d ia cio n y el m ed io (o la en erga q u e rep resen ta n ) y el efecto b io lo g ico q u e p ro d u cen . S e
estim a q u e 1 G y d e d o sis a b so rb id a p u ed e g en era r u n a s 1 0 5 io n iza cio n es en ca d a ce lu la .
C o n sid era n d o q u e u n a ce lu la p u ed e co n ten er u n a s 1 0 1 3 m o le cu la s d e a g u a y u n a s 1 0 8
m o le cu la s m ay o res, la p ro p o rcio n d e m o le cu la s q u e su fren u n a io n iza cio n es m u y p eq u e~n a
y, n o o b sta n te, u n a d e esa s 1 0 5 lesio n es p u ed e ser leta l p a ra la ce lu la . L a in e ca cia leta l
d e la m a y o ra d e la s io n iza cio n es se d eb e fu n d a m en ta lm en te a tres fa cto res: el p eq u e~n o
n u m ero d e io n iza cio n es q u e se p ro d u cen lo su cien tem en te cerca d el A D N co m o p a ra
d a n~ a rlo , lo s p ro ceso s d e rep a ra cio n celu la r y lo s p ro ceso s d e lim p ieza o b a rrid o d e lo s
ra d ica les lib res.
1 .2 .1 R a d io lisis d e l a g u a
L o s sistem a s b io lo g ico s esta n co m p u esto s m ay o rita ria m en te p o r a g u a , p o r lo q u e la s
io n iza cio n es p ro d u cid a s p o r la ra d ia cio n o cu rren en su m ay o r p a rte en m o le cu la s d e a g u a .
L o s efecto s q um ico s g en era d o s p o r la in tera ccio n d e la ra d ia cio n co n la s m o le cu la s d e
a g u a se d esa rro lla n en d o s fa ses q u e se d escrib en a co n tin u a cio n .
F a se d e d e sc o m p o sic io n d e l a g u a e n ra d ic a le s
D esd e 1 9 0 1 se sa b e q u e la ra d ia cio n es ca p a z d e d esco m p o n er el a g u a , m ed ia n te co m -

p lejo s p ro ceso s, en lo s ra d ica les H O y H . E l te rm in o radical d escrib e a u n a to m o o
A B
2.3 nm
0 10 20 30 40
Rango en agua (nm)
F ig u ra 1 .4 : S im u la cio n d e lo s even to s d e d ep o sicio n d e en erga p ara vario s electro n es d e 1 K eV (A ).

N o tese la rela cio n d e esca la co n resp ecto a lo s 2 n m d e la d o b le h e lice d e A D N (B ). T o m a d a d e
[1 0 9 ].
g ru p o d e a to m o s q u e co n tien e u n electro n d esa p a rea d o y q u e tien e u n a g ra n rea ctiv id a d

q um ica ; se rep resen ta n a n~ a d ien d o u n \ " a l sm b o lo q um ico . U n ra d ica l p u ed e ser n eu tro
o esta r ca rg a d o (ra d ica l io n ). L o s ra d ica les H O y H p ro d u cid o s en la ra d io lisis d el a g u a
so n m u y rea ctiv o s, lo q u e les d istin g u e d e lo s io n es O H y H + fo rm a d o s en la d iso cia cio n
io n ica esp o n ta n ea d el a g u a , p u esto q u e esto s u ltim o s n o tien en electro n es d esa p a rea d o s,
v e a se la F ig u ra 1 .5 .
E l fen o m en o in icia l en la fo rm a cio n d e ra d ica les es la io n iza cio n d e m o le cu la s d e a g u a ,

lo q u e req u iere u n o s 1 3 eV :
H 2O ! H 2O +
+ e
L o s ra d ica les io n es, co m o el H 2 O + , so n ex trem a d a m en te in esta b les, co n u n tiem p o d e

v id a d e u n o s 1 0 1 0 s, y o rig in a n ra d ica les n eu tro s, co m o el h id rox ilo H O (g ra n a g en te
ox id a n te), q u e so n m u y rea ctiv o s (1 0 5 s):
+ +
H 2O ! H + HO
L o s electro n es a rra n ca d o s in icia lm en te a la s m o le cu la s d e a g u a tien en p o ca en erga

cin e tica co m o p a ra q u e su p ro b a b ilid a d d e reco m b in a cio n sea sig n i ca tiva ; p ro g resiva -
m en te va n p erd ie n d o la p o r co lisio n es y, cu a n d o e sta es p eq u e~n a , so n ca p tu ra d o s p o r
m o le cu la s d e a g u a fu ertem en te p o la riza d a s, co n v irtie n d o se en electro n es a cu o so s o d isu el-
to s, e ac . E sto s electro n es so n p o d ero so s a g en tes red u cto res ca p a ces d e d iso cia r m o le cu la s
d e a g u a p ro x im a s en lo s ra d ica les H O y H . L o s electro n es a cu o so s d esa p a recen d e fo rm a
h a b itu a l rea ccio n a n d o q um ica m en te co n io n es H + , co n oxg en o d isu elto o co n m o le cu la s
o rg a n ica s.
electrones
desapareados
Rayos X
A
Molcula de agua Radical HO Radical H
- +
Molcula de agua Ion OH Ion H
F ig u ra 1 .5 : C o m p ara cio n en tre la rad io lisis d el a g u a (A ) y su d iso cia cio n esp o n ta n ea (B ). T o m ad a

d e [1 7 0 ].
P o r o tro la d o , se cree q u e la s m o le cu la s d e a g u a ex cita d a s p o r la ra d ia cio n , H 2 O ? , se

d iso cia n en ra d ica les H O y H y a q u e so lo se n ecesita n 5 eV p a ra p ro d u cir la d iso cia cio n .
L a m ay o r p a rte d e esto s ra d ica les se reco m b in a n p o r p rox im id a d , a u n q u e a lg u n o s p u ed en
esca p a r a la reco m b in a cio n .
F a se d e d e sc o m p o sic io n m o le c u la r d e l a g u a
L o s ra d ica les resu lta n tes d e la fa se a n terio r (H O y H y e a c ) rea ccio n a n o ca sio n a l-
m en te en tre ello s p a ra v o lv er a fo rm a r a g u a , p ero m a s frecu en tem en te rea ccio n a n crea n d o
n u eva s m o le cu la s y o tro s ra d ica les. A s, in m ed ia ta m en te d esp u e s d el p a so d e u n a p a rtcu la
io n iza n te (1 0 1 2 s) lo s ra d ica les se d istrib u y en m u y h etero ge n ea m en te a lo la rg o d e su
tray ecto ria . E sta d istrib u cio n d ep en d e d e la T L E d e la p a rtcu la y va ra a lo la rg o d e la
tray ecto ria . L o s ra d ica les H O y H p u ed en rea ccio n a r en tre ello s o rig in a n d o m o le cu la s d e
a g u a , p ero x id o d e h id ro g en o e h id ro g en o , q u e en co n tra rem o s a lo s 1 0 7 s (ju n to co n H O
y H ) a lred ed o r d el reco rrid o d e la p a rtcu la in cid en te. L a T a b la 1 .1 m u estra co m o va ra
su p ro p o rcio n en fu n cio n d e la T L E d e la p a rtcu la in cid en te. E l p a ra m etro ta b u la d o ,
ren dim ien to radioqum ico (G ), q u e se d e n ira m a s ta rd e, d a la co n cen tra cio n d e d iv erso s
p ro d u cto s n a les d e la ra d io lisis d el a g u a p ro d u cid a p o r 1 G y si m u ltip lica m o s su va lo r
p o r 1 0 8 m o l/ l.
L a s rea ccio n es q u e tien en lu g a r en tre lo s 1 0 7 y lo s 1 0 3 s d ep en d en d e d iv erso s fa cto res

co m o la T L E d e la ra d ia cio n , la p u reza d el a g u a y, so b re to d o , d e la p resen cia d e oxg en o
d isu elto . M a s a d ela n te se estu d ia ra la in u en cia d el g ra d o d e ox ig en a cio n d el m ed io .
L a p ro b a b ilid a d d e q u e u n a rea ccio n p a rticu la r ten g a lu g a r d ep en d e fu ertem en te d e la

d istrib u cio n esp a cia l d e ra d ica les y, p o r ta n to , d e la T L E . P o r ejem p lo , la s rea ccio n es
HO + HO ! H 2O 2
H + H ! H 2
so n m a s p ro b a b les en la s tray ecto ria s d e la s p a rtcu la s d e a lta T L E .
E l esq u em a d e la F ig u ra 1 .6 resu m e el p ro ceso d e ra d io lisis d el a g u a .
1 .2 .2 A c c io n d e la r a d ia c io n e n d iso lu c io n e s a c u o sa s
S i se co n sid era la ce lu la co m o u n a d iso lu cio n a cu o sa , p u ed e h a b la rse d e u n efecto
directo d e la ra d ia cio n a l p ro d u cir e sta lesio n es en la s m o le cu la s d e so lu to d e la ce lu la , y
d e u n efecto in directo co n secu en cia d e la in tera ccio n d e la s m o le cu la s d e so lu to co n lo s
p ro d u cto s d e la ra d io lisis d el a g u a . N o s o cu p a m o s a co n tin u a cio n d e ca d a u n o d e ello s.
E fe c to d ire c to
E l ex ceso d e en erga d e la s m o le cu la s ex cita d a s o io n iza d a s p o r la ra d ia cio n p u ed e ser

d isip a d o , b ien p o r em isio n d e fo to n es y reg reso a la situ a cio n in icia l ( u o rescen cia ), o b ien
p o r la ru p tu ra d e u n en la ce cova len te y ex cisio n d e la m o le cu la en d o s ra d ica les. E sta
seg u n d a o p cio n es m a s frecu en te en la s io n iza cio n es q u e en la s ex cita cio n es, p u esto q u e
la en erga tra n sm itid a es m ay o r.
E l en la ce cova len te, rep resen ta d o p o r \ :" , esta co n stitu id o p o r u n p a r d e electro n es

d e esp in es o p u esto s; cu a n d o se ro m p e, ca d a fra g m en to m o lecu la r o ra d ica l se lleva u n
electro n d esa p a rea d o , esto lo s h a ce m u y rea ctiv o s (co n v id a m ed ia d el o rd en d e 1 0 5 s).
R : R 0 ! R + R 0

L a ru p tu ra d e u n en la ce n o req u iere q u e el ev en to fsico in icia l ten g a lu g a r en u n

electro n d el en la ce, y a q u e la en erga a b so rb id a p u ed e m ig ra r d en tro d e la m o le cu la y la
ru p tu ra p u ed e p ro d u cirse en el lu g a r d e la m ism a d o n d e el en la ce sea m a s d e b il. A d em a s
d e esta m ig ra cio n in tra m o lecu la r, p u ed e p ro d u cirse u n efecto a n a lo g o d e tra n sm isio n d e
en erga y ru p tu ra d e en la ces en tre d iferen tes m o le cu la s.
E fe c to in d ire c to
L o s ra d ica les p ro ced en tes d e la ra d io lisis d el a g u a se d ifu n d en en la ce lu la y rea ccio n a n

co n la s m o le cu la s d e so lu to d e la m ism a p ro d u cien d o m o d i ca cio n es q um ica s. P o r ejem -
p lo , u n electro n p ro ced en te d e la ra d io lisis d el a g u a p u ed e in tera ccio n a r co n u n a m o le cu la
d e a g u a o rig in a n d o u n g ru p o H O q u e, a su v ez, p ro d u ce u n a lesio n en u n a m o le cu la
T LE G
1
(K eV m ) H 2O e ac HO H H 2 H 2O 2 HO 2
0 .2 3 4 .0 8 2 .6 3 2 .7 2 0 .5 5 0 .4 5 0 .6 8 0 .0 0 8
1 2 .3 3 .4 6 1 .4 8 1 .7 8 0 .6 2 0 .6 8 0 .8 4 |
61 3 .0 1 0 .7 2 0 .9 1 0 .4 2 0 .9 6 1 .0 0 0 .0 5
108 2 .8 4 0 .4 2 0 .5 4 0 .2 7 1 .1 1 1 .0 8 0 .0 7
T a b la 1 .1 : R en d im ien to ra d io q um ico , G , en fu n cio n d e la T L E d e la s p artcu la s p ara a lg u n as esp ecies

m o lecu lares y ra d icales form a d o s en la ra d io lisis d el a g u a . L a co n cen tra cio n p ro d u cid a p or u n a d o sis
d e 1 G y es G 10 8 m o l/ l. C ita d o en [1 7 0 ].
irradiacin
H2O H2O + + e-
H2O H3O +
Ionizacin
H + + HO -
eac H + H2O
H2O H3O +
H + HO H + H2O
Excitacin
irradiacin
H2O H2O * H + HO
F ig u ra 1 .6 : R ep resen ta cio n esq u em a tica d e lo s esta d o s en la ra d io lisis d el a g u a . T o m a d a d e [1 7 0 ].
d e A D N . E l efecto in d irecto p red o m in a p a ra ra d ia cio n es d e b a ja T L E . A lg u n a s d e la s

rea ccio n es q u e p u ed en p ro d u cirse p a ra u n a m o le cu la o rg a n ica R : H so n :
D esh id ro g en a cio n seg u id a d e h id rox ila cio n p ro d u cid a p o r ra d ica les H O :
R :H + H O ! R + H 2O
R + H O ! R :O H
D esh id ro g en a cio n y fo rm a cio n d e n u ev o s co m p u esto s p ro d u cid a p o r ra d ica les H :
R :H + H ! R + H 2
0 0
R + R ! R :R
R u p tu ra d e en la ces d o b les p o r e ac seg u id a d e la fo rm a cio n d e n u ev o s co m p u esto s p o r

a d icio n .
1 .2 .3 R e n d im ie n to r a d io q u m ic o
T ra s el p a so d e la ra d ia cio n io n iza n te p o r u n m ed io b io lo g ico , to d a s la s m o le cu la s d e
la d iso lu cio n v u elv en a u n esta d o esta b le, a u n q u e a lg u n a s d e ella s co n ca m b io s q um ico s.
S e d e n e el ren d im ien to ra d io q um ico p a ra u n a rea ccio n , G , co m o el n u m ero d e m o le cu la s
d a n~ a d a s o fo rm a d a s p o r ca d a 1 0 0 eV d e en erga a b so rb id a .
E n p rin cip io , to d o s lo s ra d ica les fo rm a d o s a p a rtir d e la s m o le cu la s d e a g u a q u e es-

ca p a n a la reco m b in a cio n term in a n p o r rea ccio n a r co n la s m o le cu la s d e so lu to . P o r lo
ta n to , en d iso lu cio n es d ilu id a s, el n u m ero d e m o le cu la s tra n sfo rm a d a s n o d ep en d e d e su
co n cen tra cio n in icia l, sin o d el n u m ero d e ra d ica les fo rm a d o s (es d ecir, d e la d o sis a b -
so rb id a ). N o o b sta n te, cu a n d o la co n cen tra cio n es m u y p eq u e~n a , el tiem p o req u erid o
p a ra q u e u n ra d ica l en cu en tre a u n a m o le cu la se h a ce la rg o , p o r lo q u e la p ro b a b ilid a d d e
reco m b in a cio n a u m en ta y, en co n secu en cia , d ism in u y e G .
E l n u m ero d e m o le cu la s d e so lu to tra n sfo rm a d a s p u ed e ser em p lea d o p a ra m ed ir la

d o sis a b so rb id a p o r la so lu cio n . E l d o sm etro q um ico m a s u sa d o en la a ctu a lid a d es
el d o sm etro d e F rick e, q u e se b a sa en la ox id a cio n d el F e 2 + a F e 3 + en d iso lu cio n a cid a
(H 2 S O 4 ).
S i co n sid era m o s u n a d iso lu cio n co n u n a so la esp ecie, m o le cu la s A , el n u m ero d e m o le cu -

la s fo rm a d a s p o r la ra d ia cio n , A ', es ca si in d ep en d ien te d e la co n cen tra cio n in icia l d e
m o le cu la s A (co m o a ca b a d e se~n a la rse). S i u n a seg u n d a esp ecie, m o le cu la s B , esta p re-
sen te, el a ta q u e d e lo s ra d ica les a la s m o le cu la s A se m o d i ca : p u ed e red u cirse si h ay
co m p eticio n en tre ella s p a ra ca p tu ra r lo s ra d ica les (la m o le cu la B esta ra a ctu a n d o co m o
radioprotector) o p u ed e in crem en ta rse si la m o le cu la B a u m en ta la a ctiv id a d d e lo s ra d i-
ca les (B a ctu a ra co m o radiosen sibilizador). L a a ccio n d e la m o le cu la B p u ed e ser m u y
im p o rta n te, in clu so co n co n cen tra cio n es m u y b a ja s, si su a n id a d p o r lo s ra d ica les es
m u y g ra n d e. E ste es el fu n d a m en to d e lo s m o d i ca d o res q um ico s d e la ra d io sen sib ilid a d ,
so b re lo s q u e se tra ta a co n tin u a cio n .
1 .2 .4 M e c a n ism o s d e a c c io n d e lo s m o d i c a d o re s q u m ic o s d e la ra d io se n si-
b ilid a d
E x isten su sta n cia s q um ica s q u e a ctu a n en la s rea ccio n es q um ica s d escrita s a n te-
rio rm en te m o d i ca n d o la ra d io sen sib ilid a d d e lo s sistem a s b io lo g ico s. N o s o cu p a m o s a
co n tin u a cio n d e u n a d e la s m a s im p o rta n tes, el oxg en o .
E fe c to o x g e n o
E l oxg en o es u n g ra n ra d io sen sib iliza d o r, y a q u e in crem en ta el efecto d e lo s ra d ica les
lib res si esta p resen te en el m o m en to d e la irra d ia cio n . S e co n o ce co m o O E R (oxygen
en han cem en t ratio), o factor de poten ciacio n del oxgen o, a la p ro p o rcio n en q u e h a d e
ser a u m en ta d a la d o sis, cu a n d o e sta se im p a rte en co n d icio n es d e h ip ox ia , p a ra o b ten er
u n efecto ra d io q um ico o b io lo g ico id e n tico a l q u e se o b ten d ra en co n d icio n es d e b u en a
ox ig en a cio n . P o r ejem p lo , p a ra ra d ia cio n es d e b a ja T L E , ten em o s va lo res d e O E R d e
en tre 2 .5 y 3 (es d ecir, se n ecesita in crem en ta r en u n fa cto r d e 2 .5 a 3 la d o sis p a ra
p ro d u cir el m ism o efecto q u e en p resen cia d e oxg en o ).
A u n q u e el m eca n ism o d e ra d io sen sib iliza cio n n o se co n o ce ex a cta m en te, se co n sid era
q u e el oxg en o p u ed e co n trib u ir a la ja cio n d e ra d io lesio n es q u e, d e n o en co n tra rse e ste
en el m ed io irra d ia d o , p o d ra n h a b er sid o rep a ra d a s. P a ra q u e ten g a lu g a r d ich o efecto , el
oxg en o d eb e esta r p resen te en el m o m en to d e la irra d ia cio n , y a q u e la ra d io sen sib iliza cio n
sera p a rcia l si se a d m in istra u n o s p o co s m iliseg u n d o s d esp u e s.
L o s d iferen tes tip o s d e rea ccio n q u e p u ed en p ro d u cirse so n [1 7 0 ]:

1 . L a m o le cu la d e o xg en o , q u e tien e g ra n a n id a d p o r lo s electro n es y a q u e d isp o n e d e
d o s d esa p a rea d o s (g ra n a g en te ox id a n te), ca p tu ra a q u e llo s fo rm a d o s in m ed ia ta m en te
d esp u e s d e u n a io n iza cio n , ev ita n d o su reco m b in a cio n co n lo s io n es p o sitiv o s.
2 . C ierta s rea ccio n es co n ra d ica les o cu rren so lo en d iso lu cio n es ox ig en a d a s:
C a p tu ra d e u n ra d ica l H p o r u n a m o le cu la d e O 2 :
H + O 2 ! H O 2
y, p o sterio rm en te, la fo rm a cio n d e p ero x id o d e h id ro g en o m ed ia n te:

HO 2 + HO 2 ! H 2O 2 + O 2
HO 2 + H ! H 2O 2
E n este p ro ceso la ca p tu ra d e ra d ica les H in crem en ta el n u m ero d e ra d ica les

H O d isp o n ib les, y a q u e se red u ce el n u m ero d e rea ccio n es d e reco m b in a cio n
en tre lo s ra d ica les H y H O .
L o s electro n es a cu o so s p u ed en rea ccio n a r co n el oxg en o d isu elto o rig in a n d o
n u ev o s ra d ica les:

e ac + O 2 ! O 2

O 2 + H 2O ! H 2O + HO
E l ra d ica l H 2 O es u n a g en te ox id a n te m en o s p o d ero so q u e el oxg en o p ero tien e
u n tiem p o d e v id a m ed ia su p erio r, lo q u e le p erm ite d ifu n d irse m a s y o rig in a r
p ero x id o d e h id ro g en o a la v ez q u e ca p tu ra ra d ica les H .
L a rea ccio n d el oxg en o co n ra d ica les o rg a n ico s d isu elto s p u ed e p ro d u cir ra d ica -
les p ero x id o (R O O ), h id ro p ero x id o s (R O O H ) y p ero x id o s (R O O R 0) m ed ia n te:
R ea ccio n es en ca d en a
R + O 2 ! R O O
ROO + R 0H ! R O O H + R 0

0
R + O 2 ! R 0O O (etc:)
F o rm a cio n d e p ero x id o s
0 0
R O O + R ! ROOR
L o s h id ro p ero x id o s y p ero x id o s so n su sta n cia s to x ica s q u e se a cu m u la n d u ra n te
la irra d ia cio n , y ca u sa n lesio n es q u e se su m a n a la s p ro d u cid a s p o r la ra d ia cio n
en a u sen cia d e oxg en o . E n la m a teria v iva , u n a a ccio n im p o rta n te d el oxg en o
es la p erox id a cio n d e lp id o s in sa tu ra d o s, q u e d a lu g a r a u n a a ltera cio n fu n cio n a l
y estru ctu ra l d e la s m em b ra n a s celu la res.
O tro s r a d io se n sib iliz a n te s y ra d io p ro te c to r e s

L a s su sta n cia s q u e tien en u n a lto p o ten cia l ox id a n te p o seen ta m b ie n p ro p ied a d es ra -
d io sen sib iliza n tes a n a lo g a s a la s d el oxg en o . E n tre lo s ra d io sen sib iliza n tes m a s im p o r-
ta n tes ten em o s la s p irim id in a s h a lo g en a d a s, el m eta y m eso n id a zo l y a lg u n o s cito sta tico s
co m o el cisp la tin o , la h id rox iu rea , la a d ria m icin a y la a ctin o m icin a -D ; lo q u e d eb e co n -
sid era rse cu a n d o se a d m in istra n co n ju n ta m en te co n la ra d io tera p ia .
L o s ra d io p ro tecto res so n su sta n cia s q u e, esta n d o p resen tes d u ra n te la irra d ia cio n , d is-
m in u y en su s efecto s, p o r lo q u e tien en u n a a ccio n p rev en tiva . L a tox icid a d d e esto s
co m p u esto s lim ita su u so p ra ctico . S u m eca n ism o d e a ccio n q um ica es p o co co n o cid o ;
p o r ejem p lo , la s p ro ten a s o p e p tid o s co n g ru p o s R S H so n d o n a d o res d e H q u e p u ed en
ev ita r, m ed ia n te reco m b in a cio n , el d a n~ o q u e ca u sa ra n lo s ra d ica les p rov en ien tes d e la
ra d io lisis d el a g u a .
1 .3 E fe c to s d e la r a d ia c io n so b r e e l A D N y lo s c r o m o s o m a s
L o s ra d ica les lib res p ro d u cid o s p o r la in tera ccio n d e la ra d ia cio n co n la s m o le cu la s d e
a g u a rea ccio n a n co n d iv ersa s m a cro m o le cu la s celu la res. L a m ay o ra d e esta s rea ccio n es
n o so n im p o rta n tes p a ra la su p erv iv en cia ; n o o b sta n te, el co rrecto fu n cio n a m ien to celu la r
y la e ca z tra n sm isio n d e su in fo rm a cio n g en e tica d ep en d en d el m a n ten im ien to d e la
in teg rid a d d e la s m o le cu la s d e a cid o d esox irrib o n u cleico (A D N ).
L o s d a n~ o s a l A D N so n la p rin cip a l ca u sa d e lo s efecto s ra d io b io lo g ico s (m u erte celu la r,

p e rd id a d e ca p a cid a d rep ro d u ctiva , m u ta cio n es,...); p o r ello , lo s m eca n ism o s d e rep a ra cio n
d e la s m o le cu la s d e A D N d a n~ a d a s ju eg a n u n p a p el esen cia l. L o s p ro ceso s d e rep a ra cio n
p u ed en co n seg u ir u n a resta u ra cio n co m p leta o in co m p leta d el A D N ; en este u ltim o ca so ,
la s co n secu en cia s p u ed en ser seria s (p o r ejem p lo , u n a ca rcin o ge n esis).
L a s m o le cu la s d e A D N so n lo s p rin cip a les co n stitu y en tes d e lo s cro m o so m a s, q u e

tra n sm iten la in fo rm a cio n g en e tica a la s ce lu la s h ija s. L a s lesio n es en lo s cro m o so m a s, o
la s a b erra cio n es cro m o so m ica s, so n u n b u en in d ica d o r d el d a n~ o en u n a p o b la cio n celu la r
y p u ed en ay u d a r a p red ecir lo s efecto s d e la ra d ia cio n . D e h ech o , el a n a lisis cro m o so m ico
es la te cn ica m a s u tiliza d a p a ra rea liza r d o sim etra b io lo g ica .
1 .3 .1 E str u c tu r a d e l A D N y d e lo s c ro m o so m a s
L a m o le cu la d e A D N es la rg a y p o see u n a estru ctu ra ca ra cterstica en fo rm a d e d o b le
h e lice co n stitu id a p o r d o s ra m a s (v e a se la F ig u ra 1 .7 ), ca d a u n a d e la s cu a les esta fo rm a d a
p o r u n a secu en cia d e n u cleo tid o s. L o s n u cleo tid o s se u n en en tre s d a n d o lu g a r a u n a la rg a
ca d en a q u e sig u e u n o rd en esp ec co , y sirv e d e co d ig o p a ra a lm a cen a r la in fo rm a cio n
p recisa p a ra in stru ir a la ce lu la en la p ro d u ccio n d e lo s co m p u esto s n ecesa rio s p a ra la
v id a . C a d a n u cleo tid o esta co m p u esto p o r tres fra g m en to s: u n a b a se p u rica (aden in a, A ,
o gu an in a, G ) o u n a b a se p irim idn ica (citoxin a, C , o tim in a, T ), u n a m o le cu la d el a zu ca r
d esox irrib o sa co n ecta d a a la b a se, y u n a m o le cu la d e a cid o fo sfo rico co n ecta d a a l a zu ca r.
L o s n u cleo tid o s esta n u n id o s en tre s p o r en la ces fo sfo d ie ster (fu erza s d e V a n d er

W a a ls) q u e u n en la s m o le cu la s d e a zu ca r co n la s d e a cid o fo sfo rico . O tra s fu erza s q u e
co n trib u y en a m a n ten er la esta b ilid a d d e la d o b le h e lice so n lo s p u en tes d e h id ro g en o q u e
u n en la s b a ses en fren ta d a s en tre s. L a s b a ses la s ca d en a s co m p lem en ta ria s se em p a reja n
en tre ella s en la p a rte in terio r d e la h e lice d e m o d o esp ec co : la d e a d en in a se en fren ta
a su b a se co m p lem en ta ria , la tim in a , co n d o s en la ces (A = T ); m ien tra s q u e la g u a n in a y
la cito sin a se u n en en tre s m ed ia n te tres en la ces (G C ).
L a su cesio n d e n u cleo tid o s en el A D N es la b a se d e la in fo rm a cio n g en e tica , y a q u e

co d i ca la secu en cia d e a m in o a cid o s en la s p ro ten a s. E l A D N d e ca d a ce lu la d e u n
o rg a n ism o tien e n o rm a lm en te la m ism a co m p o sicio n . M a s a u n , el n u m ero d e b a ses p u rica s
(A + G ) es ig u a l a l d e b a ses p irim idn ica s (C + T ), p ero el co cien te (G + C )/ (A + T ) va ra
seg u n la esp ecie a n im a l d e q u e se tra te.
U n a v u elta d e la d o b le h e lice tien e u n a lo n g itu d d e 3 .4 n m y en ca d a v u elta h ay 1 0

p a res d e b a ses, p o r lo q u e la d ista n cia en tre ello s es d e u n o s 0 .3 4 n m . E n to ta l ex isten d el
o rd en d e 3 1 0 6 n u cleo tid o s/ n m en la m o le cu la d e A D N . E l d ia m etro d e la d o b le h e lice
es d e u n o s 2 n m , m u y p eq u e~n o co m p a ra d o co n su lo n g itu d , q u e tien e va rio s cen tm etro s.
F ig u ra 1 .7 : E stru ctu ra b a sica y em p a q u eta m ien to d el A D N . T o m a d o d e [1 3 6 ]
D u ra n te la fa se S d el ciclo celu la r tien e lu g a r la sn tesis d e A D N , d en o m in a d a repli-

cacio n . L a o tra fu n cio n d el A D N es la tran scripcio n , p o r la cu a l el A D N ex p resa su
in fo rm a cio n . D e esta s d o s fu n cio n es d el A D N , la rep lica cio n es la m a s ra d io sen sib le. In -
fo rm a cio n m a s d eta lla d a so b re esto s p ro ceso s p u ed e en co n tra rse en T u b ia n a et al., 1 9 9 0
[1 7 0 ].
T a l y co m o se rep resen ta en la F ig u ra 1 .7 , la d o b le h e lice d e la m o le cu la d e A D N se

en ro lla a lred ed o r d e p a rtcu la s g lo b u la res d e p ro ten a s b a sica s, d en o m in a d a s histon as, y
fo rm a lo s n u cleosom as. L o s n u cleo so m a s se a g ru p a n p a ra g en era r la b ra q u e co n stitu y e
el cro m o so m a , q u e tien e u n d ia m etro d e u n o s 2 5 n m . E sta s b ra s fo rm a n u n a esp ira l
irreg u la r (d e u n d ia m etro d e u n o s 3 0 0 n m ) q u e d a lu g a r la estru ctu ra q u e se o b serva p o r
el m icro sco p io .
S o lo d u ra n te la d iv isio n celu la r lo s cro m o so m a s a p a recen b ien d e n id o s g ra cia s a l en -

ro lla m ien to d e su s b ra s. E n la in terfa se se en cu en tra n d isten d id o s e h id ra ta d o s, y n o so n
v isib les in d iv id u a lm en te. C u a n d o n o p u ed en d istin g u irse lo s cro m o so m a s in d iv id u a liza d o s,
el m a teria l cro m o so m ico recib e el n o m b re d e crom atin a.
L o s cro m o so m a s n o rm a les p o seen u n a co n striccio n cen tra l d en o m in a d a cen tro m ero, y

la s zo n a s ex trem a s, q u e so n esen cia les p a ra su esta b ilid a d , se d en o m in a n telo m eros. C a si
to d o s lo s cro m o so m a s se d iv id en lo n g itu d in a lm en te en d o s p a rtes d en o m in a d a s crom a ti-
das. A s p u es, u n a sim p le m o le cu la d e A D N co n stitu y e el esq u eleto d e u n cro m o so m a ;
d ich a m o le cu la se ex tien d e co n tin u a m en te d e u n ex trem o a o tro d el m ism o . L a fu n cio n a -
lid a d in teg ra l d el cro m o so m a d ep en d e d e la co n tin u id a d d e la m o le cu la d e A D N .
E l n u cleo d e u n a ce lu la h u m a n a co n tien e ca si u n m etro d e A D N d iv id id o en 4 6 cro -

m o so m a s, lo q u e se tra d u ce en u n o s 3 1 0 9 p a res d e n u cleo tid o s. S e n ecesita n u n o s
1 0 0 0 p a res p a ra co d i ca r ca d a u n a d e la s 1 0 5 p ro ten a s d el g en o m a d e la s ce lu la s d e u n
m a m fero . L a s zo n a s q u e co d i ca n la sn tesis d e p ro ten a s (gen es) n o se ex p resa n to d a s en
u n a m ism a ce lu la . E sta ex p resio n selectiva se in crem en ta co n el g ra d o d e d iferen cia cio n
celu la r.
1 .3 .2 T ip o s d e le sio n e s r a d io in d u c id a s e n e l A D N
L a irra d ia cio n d el A D N p u ed e ten er co m o resu lta d o va rio s tip o s d e lesio n es q u e d e-
p en d en d e la co m p o n en te d a n~ a d a (v e a se la T a b la 1 .2 ). S e h a n id en ti ca d o a lred ed o r d e
cien lesio n es d istin ta s, en tre la s q u e d esta ca n la s ro tu ra s d e ca d en a p o r su frecu en cia e
im p o rta n cia . A co n tin u a cio n se d escrib en la s lesio n es d e m ay o r in tere s:
R o tu ra s d e la c a d e n a d e A D N
S o n la s lesio n es m ejo r co n o cid a s; en ella s lo s efecto s in d irecto s ju eg a n u n p a p el fu n -

d a m en ta l. L a s ro tu ra s p u ed en ser:
R otu ras sim ples. S u elen ten er lu g a r en el en la ce en tre la b a se y la d esox irrib o sa , a u n q u e

ta m b ie n p u ed en d a rse en el en la ce fo sfo d ie ster en tre el fo sfa to y la d esox irrib o sa .
U n a g ra n p ro p o rcio n d e ro tu ra s sim p les se p ro d u cen p o r la a ccio n d e lo s ra d ica les
H O . E l n u m ero d e ro tu ra s sim p les es tres o cu a tro v eces m ay o r en ce lu la s b ien
ox ig en a d a s q u e en ce lu la s h ip o x ica s.
R otu ras dobles. Im p lica n a la s d o s ca d en a s d e la d o b le h e lice d el A D N . P u ed en p ro d u cirse

p o r la in tera ccio n d e u n a so la p a rtcu la , o p o r la co m b in a cio n d e d o s ro tu ra s sim p les
d eb id a s a d o s p a rtcu la s q u e a trav iesa n la m ism a reg io n (a n tes d e q u e la p rim era
ro tu ra p u ed a ser rep a ra d a ).
L a en erga n ecesa ria p a ra q u e se p ro d u zca u n a ro tu ra sim p le es d e 1 0 a 2 0 eV , y el

n u m ero d e esta s ro tu ra s es d irecta m en te p ro p o rcio n a l a la d o sis en u n ra n g o m u y a m p lio .
P a ra la va ria cio n d el n u m ero d e ro tu ra s d o b les co n la d o sis, h a ex istid o co n trov ersia
en tre u n a rela cio n lin ea l o n o lin ea l, q u e q u iza s p u ed a a trib u irse a lo s d iferen tes m e to d o s
ex p erim en ta les em p lea d o s. H oy p a rece q u e esta s d iscrep a n cia s se resu elv en a fav o r d e la
rela cio n lin ea l [1 1 8 , 1 1 9 ].
U n a d o sis d e fo to n es d e 1 G y p ro d u ce a lred ed o r d e 1 0 0 0 ro tu ra s sim p les y 5 0 ro tu ra s

d o b les p o r ce lu la . E sta d o sis p rov o ca la m u erte rep ro d u ctiva d e u n 5 0 % d e la s ce lu la s
irra d ia d a s, lo q u e d em u estra q u e la s ro tu ra s d o b les n o so n n ecesa ria m en te leta les y p u ed en
ser rep a ra d a s.
A lte r a c io n d e b a se s
L a s b a ses p u ed en ser p a rcia lm en te d estru id a s o m o d i ca d a s q um ica m en te p o r la ra -

d ia cio n . L o m a s frecu en te es q u e su fra n h id rox ila cio n (p o r el ra d ica l H O ) co n fo rm a cio n
d e h id ro p ero x id o en p resen cia d e o xg en o . L a m a s im p o rta n te d e esta s rea ccio n es es la
h id ro p erox id a cio n d e la tim in a .
L o s ra d ica les p ro d u cid o s p o r lo s efecto s in d irecto s rea ccio n a n co n la s b a ses, sien d o

m u ch o m a s sen sib les la s p irim idn ica s q u e la s p u rica s. P o d ra m o s o rd en a rla s d e m ay o r a
m en o r ra d io sen sib ilid a d d e la sig u ien te m a n era :
T im in a (T ) > C ito sin a (C ) A d en in a (A ) > G u a n in a (G )
P o r ca d a u n a d e la s b a ses se h a n d escrito u n a s 2 0 m o d i ca cio n es d e la estru ctu ra

m o lecu la r. E l n u m ero d e a ltera cio n es d e la s b a ses es u n 2 5 % d el n u m ero d e ro tu ra s
sim p les p ro d u cid a s.
D e str u c c io n d e a z u c a re s y o tra s le sio n e s

O tra s p o sib les lesio n es p ro d u cid a s p o r la ra d ia cio n en el A D N so n la s a ltera cio n es d e
la d eso x irrib o sa (2 -3 % d e la s ro tu ra s sim p les), cru ces d e esla b o n es en la esp ira l, u n io n es
d e d o s p a rtes d e u n a ca d en a sim p le, u n io n es en tre ca d en a s, fo rm a cio n d e dm ero s (b a ses
a d y a cen tes q u e se u n en p o r en la ces cova len tes fo rm a n d o u n a n illo ciclo b u ta n o en tre ella s),
etc. L a fo rm a cio n d e dm ero s tien e im p o rta n tes co n secu en cia s, y a q u e en ese p u n to d e la
ca d en a se in terru m p e la rep lica cio n d el A D N .
U n a d e la s m ay o res d i cu lta d es p a ra el estu d io d e lo s efecto s d e la s ra d ia cio n es io n i-

za n tes so b re el A D N es el g ra n n u m ero d e p ro d u cto s q u e se fo rm a n .
1 .3 .3 M u ta c io n e s ra d io in d u c id a s
A lg u n a s d e la s lesio n es p ro d u cid a s p o r la ra d ia cio n p u ed en ser in su cien tes p a ra in -
ca p a cita r la rep ro d u ccio n d e la ce lu la , p ero p u ed en d a r lu g a r a u n a m u ta cio n . L a s m u ta -
cio n es g en era lm en te se m a n i esta n co m o a ltera cio n es n o leta les d e la secu en cia d e b a ses
d el A D N , a u n q u e, si so n sev era s, p u ed en ser leta les. E l resu lta d o d e u n a m u ta cio n es la
ex p resio n d e u n a p ro ten a a ltera d a o el in crem en to o d ecrem en to d el n iv el d e u n a p ro ten a
n o rm a l.
L a frecu en cia d e la s m u ta cio n es ra d io in d u cid a s a u m en ta co n la d o sis h a sta la s d o sis

p o r fra ccio n h a b itu a lm en te em p lea d a s en ra d io tera p ia . A d o sis m a y o res p red o m in a n lo s
efecto s leta les y la frecu en cia d e la s m u ta cio n es se red u ce. P o r o tra p a rte, la frecu en cia
d e m u ta cio n es p o r u n id a d d e d o sis a u m en ta co n la T L E d e la ra d ia cio n .
Io n iza cio n es en el n u cleo celu la r 1 0 0 .0 0 0

D a n~ o fs ic o in ic ia l Io n iza cio n es d irecta s en el A D N 2 .0 0 0
E x cita cio n es d irecta s en el A D N 2 .0 0 0
R o tu ra s sim p les d e la ca d en a d e A D N 1 .0 0 0
L e sio n e s r a d io in d u c id a s A ltera cio n es d e la T im in a 250
R o tu ra s d o b les d e la ca d en a d e A D N 40
A ltera cio n es d e la d esox irrib o sa 25
E fecto s leta les 2 0 -8 0 %
E fe c to s c e lu la r e s A b erra cio n es cro m o so m ica s 100%
M u ta cio n es 0 ,0 0 1 %
T a b la 1 .2 : L esio n es y efecto s in d u cid o s en el A D N p or 1 G y d e ra d ia cio n d e b aja T L E en u n a ce lu la

[1 7 8 ].
L a s co n secu en cia s b io lo g ica s d e la s m u ta cio n es d ep en d en d el lu g a r en el q u e o cu rren .

P o r ejem p lo , se p u ed e eleva r la resisten cia celu la r a lo s a g en tes cito to x ico s p o r m u ta cio n
d e la en zim a a la cu a l la d ro g a va d irig id a y, p o r o tro la d o , p u ed e d a rse u n a tra n sfo r-
m a cio n celu la r si u n g en m u ta d o h a ce d ecrecer lo s m eca n ism o s n o rm a les d e co n tro l d e la
p ro lifera cio n celu la r. C a d a u n o d e esto s ejem p lo s tien e im p lica cio n es o b v ia s en el u so d e la
ra d ia cio n en tera p ia o n co lo g ica y en lo s efecto s d e la ex p o sicio n a la ra d ia cio n a m b ien ta l.
E l a n a lisis m o lecu la r d e la s m u ta cio n es n o leta les h a p erm itid o estu d ia r co n d eta lle el
d a n~ o in d u cid o p o r la ra d ia cio n a l A D N . U n a o b serva cio n in teresa n te es q u e la ra d ia cio n
io n iza n te tien d e a p ro d u cir u n a m ay o r p ro p o rcio n d e g ra n d es ca m b io s q u e lo s m eca n ism o s
esp o n ta n eo s d e m u ta cio n . M ien tra s q u e p u ed e a rg u m en ta rse q u e la s ra d ia cio n es io n iza n tes
tien en u n esp ectro d e m u ta cio n es p a rticu la r, n o esta b ien fu n d a m en ta d o q u e u n cierto tip o
d e m u ta cio n sea in d u cid o esp ec ca m en te p o r la ra d ia cio n [1 7 2 ].
1 .3 .4 Im p o rta n c ia d e l d a n~ o d e la ra d ia c io n a l A D N
L a irra d ia cio n co n d o sis d e u so cln ico h a b itu a l (d e 1 a 3 G y ) in d u ce u n g ra n n u m ero
d e d a n~ o s a l A D N , ta l y co m o se d escrib io en el a p a rta d o a n terio r. D iv erso s ex p erim en to s
m u estra n q u e la in cid en cia d e m u erte celu la r n o se co rrela cio n a b ien co n el n u m ero d e
ro tu ra s sim p les d e la ca d en a d e A D N y, en ca m b io , se co rrela cio n a m ejo r co n la in cid en cia
d e la s ro tu ra s d o b les d el A D N [1 1 8 ]. L a T a b la 1 .3 m u estra la co rrela cio n en tre la m u erte
celu la r y d istin to s tip o s d e d a n~ o a l A D N p a ra d istin to s m o d i ca d o res d el efecto d e la
ra d ia cio n .
L a m ed id a d e ro tu ra s d o b les es el m e to d o m a s em p lea d o p a ra estu d ia r el d a n~ o in d u cid o

en el A D N p o r la ra d ia cio n . E n tre lo s p ro ced im ien to s ex p erim en ta les u su a les q u e p erm iten
el estu d io d e lo s fra g m en to s d e A D N d e ce lu la s irra d ia d a s, p o d em o s cita r la elu cio n por
ltracio n n eu tra, la electroforesis de gel con cam po pu lsan te y la electroforesis de gel de
ce lu la u n ica (com et assay) [1 0 9 ].
P ero , >p o r q u e se cree q u e el d a n~ o ra d io in d u cid o en el A D N es el su ceso q u e d eterm in a

la m u erte celu la r p o r irra d ia cio n y la s m u ta cio n es? E n tre la s p rin cip a les p ru eb a s esta n
la s sig u ien tes [1 0 9 ]:
1 . L a d o sis n ecesa ria p a ra m a ta r ce lu la s irra d ia n d o so lo el cito p la sm a es m u ch o m ay o r
q u e la d o sis q u e p ro d u ce ig u a l efecto irra d ia n d o so lo el n u cleo .
2 . L o s d a n~ o s p ro d u cid o s p o r iso to p o s d e em isio n ra d ia ctiva d e co rto a lca n ce (co m o el
H 3 y el I1 2 5 ) so n m ay o res si se en cu en tra n in co rp o ra d o s a l A D N .
3 . L a in cid en cia d e a b erra cio n es cro m o so m ica s tra s la irra d ia cio n esta fu ertem en te li-
g a d a a la m u erte celu la r p ro d u cid a .
4 . L o s a n a lo g o s d e la tim id in a, como el IUdR y el BrUdR, modifican la radiosensibilidad

cuando se incorporan especficamente a la cromatina.
A lg u n o s d e lo s d a n~ o s ca u sa d o s p o r la ra d ia cio n en el A D N so n q um ica m en te se-

m eja n tes a lo s q u e o cu rren d e fo rm a n a tu ra l en la s ce lu la s: este d a n~ o \ esp o n ta n eo " se
p ro d u ce p o r la in esta b ilid a d te rm ica d el A D N , a s co m o p o r p ro ceso s ox id a tiv o s y en zi-
m a tico s en d o g en o s; a lg u n o s p ro ceso s m eta b o lico s g en era n ra d ica les q u e a ta ca n a l A D N .
S in em b a rg o , lo s tip o s d e d a n~ o m a s co m p lejo s ca u sa d o s p o r la ra d ia cio n , co m p lejid a d q u e

a u m en ta co n la T L E , p u ed en n o o cu rrir esp o n ta n ea m en te, p u esto q u e la s co n cen tra cio n es
lo ca liza d a s d e ra d ica les en d o g en o s so n m en o s p ro b a b les en la v en cid a d in m ed ia ta d el A D N
[1 7 2 ].
1 .3 .5 A b e r r a c io n e s C r o m o so m ic a s
S o n u n o s d e lo s efecto s cito lo g ico s d e la ra d ia cio n m a s ev id en tes. L a ra d ia cio n in d u ce
u n retra so (d ep en d ien te d e la d o sis) en la en tra d a d e la s ce lu la s en la m ito sis (v e a se
la F ig u ra 1 .8 ) y, cu a n d o la s ce lu la s irra d ia d a s en la in terfa se em p ieza n a d iv id irse, se
o b serva n a b erra cio n es cro m o so m ica s. M ien tra s la s a b erra cio n es m a s seria s co n d u cen a la
m u erte celu la r p rem a tu ra , o tra s se m a n i esta n so lo tra s va ria s d iv isio n es celu la res.
L a s a b erra cio n es p u ed en cla si ca rse co m o crom a tidas, si a fecta n a u n a so la cro m a tid a

(se d a n p referen tem en te en la fa se G 2 ); o co m o crom oso m icas, si a fecta n a la s d o s (p rin ci-
p a lm en te d eb id a s a irra d ia cio n es en la fa se G 1 ). L a s irra d ia cio n es en la fa se S co n d u cen a
a m b o s tip o s d e a b erra cio n es d ep en d ien d o d e si la zo n a a fecta d a d el cro m o so m a se h a ba
rep lica d o y a o n o . L a s a b erra cio n es co n sisten en u n a va ried a d d e ca m b io s y d esa p a ri-
cio n es en lo s cro m o so m a s, q u e so n o b serva b les a l m icro sco p io y q u e se o rig in a n en la n o
rep a ra cio n o m a la rep a ra cio n d e cierta s ro tu ra s. L o s fra g m en to s p u ed en in terca m b ia rse
en tre cro m o so m a s, en tre ra m a s d e u n m ism o cro m o so m a o in clu so d en tro d e u n a m ism a
ra m a . A s, p u ed e h a b er cro m o so m a s co n lo n g itu d es d e b ra zo s a n o rm a les, cro m o so m a s
p eg a d o s en tre s q u e fo rm a n estru ctu ra s en fo rm a d e \ X " o d e \ O " , in clu so cro m o so m a s
dice n tricos, q u e co n tien en d o s cen tro m ero s, o ace n tricos, q u e n o co n tien en cen tro m ero .
P a rece q u e la s ce lu la s to lera n u n a g ra n va ried a d d e ca m b io s en la estru ctu ra d e lo s

cro m o so m a s y q u e en lo s in d iv id u o s irra d ia d o s a lg u n o s ca m b io s p ersisten a lo la rg o d e
su v id a . L o s tu m o res se ca ra cteriza n p o r su in estabilidad crom oso m ica y la ra d ia cio n la
in crem en ta . S in em b a rg o , p a rece q u e so n leta les lo s ca m b io s cro m o so m ico s q u e co n lleva n
u n a p e rd id a su sta n cia l d el g en o m a .
E l a n a lisis cro m o so m ico es el m e to d o m a s d esa rro lla d o y a b le p a ra rea liza r d o sim etra
b io lo g ica . D istin ta s te cn ica s co m o la con den sacio n prem atu ra de crom osom as (P C C ) o la
hibridacio n u orescen te in situ (F IS H ) [1 0 9 ] h a n p erm itid o el d esa rro llo d e va rio s m e to d o s
d e a n a lisis cro m o so m ico : a n a lisis d e cro m o so m a s d ice n trico s p resen tes en la p rim era m ito -
sis in d u cid a in vitro, q u e es el m e to d o em p lea d o h a b itu a lm en te p a ra p ro p o sito s d o sim e tri-
F a c to r M u e r te R o tu ra s R o tu ra s D a n~ o s E n tre c ru z a m ie n to
c e lu la r d o b le s sim p le s a b a se s A D N -p ro ten a s
A lta T L E " " # # -
H ip ox ia # # # 0 "
T io les # # # 0 #
H ip erterm ia " " 0 0 0
P ero x id o d e 0 0 " " -
H id ro g en o
" in crem en to ; # d ism in u cio n ; 0 efecto p eq u e~n o o in ex isten te; - d esco n o cid o
T a b la 1 .3 : C o rrela cio n d el n u m ero d e ro tu ra s d o b les en el A D N co n la m u erte celu lar [6 0 ].

Comienza el ciclo
La clula se divide
La clula crece y fabrica
nuevas protenas
M
G1
La clula se prepara G2
La clula se
para la divisin G 0 detiene
S R
La clula
replica su ADN
Punto de restriccin: La
clula decide si debe o no
continuar el ciclo
F ig u ra 1 .8 : E l ciclo celu lar. E n tejid o s p ro lifera tivo s y a ctivo s, co m o el ep itelio in testin a l y la m e d u la

o sea , a l ig u a l q u e p ara cu ltivo s celu lares in vitro , la d u ra cio n d el ciclo celu lar esta en tre 1 0 y 4 8 h ora s.
E n g en era l, la s ce lu las so n m a s sen sib les cu a n d o se en cu en tra n en m ito sis (M ) y m a s resisten tes en
la fa se S ; la s fases G 1 y G 2 tien en u n a ra d io sen sib ilid a d in term ed ia .
co s; a n a lisis d e m icro n u cleo s, cu erp o s esfe rico s d e m a teria l n u clea r p resen tes en el cito -
p la sm a , q u e p erm ite u n reco n o cim ien to ra p id o d el d a n~ o o rig in a d o p o r la s ra d ia cio n es
io n iza n tes; y frecu en cia d e in terca m b io s en tre cro m a tid a s h erm a n a s (S C E ).
1 .3 .6 E v o lu c io n d e la s le sio n e s e n e l A D N : re p a ra c io n y m u e rte c e lu la r
L a ca p a cid a d d e rep a ra cio n d el A D N es co m u n a to d o s lo s o rg a n ism o s, d esd e la s b a c-
teria s a lo s h u m a n o s. E n lo s m eca n ism o s d e rep a ra cio n se en cu en tra n im p lica d o s m u ch o s
g en es, cu y o s p ro d u cto s in terv ien en en p ro ceso s co o rd in a d o s q u e co n tro la n la restitu cio n
d e lo s d iferen tes tip o s d e d a n~ o s.
E s p ro b a b le q u e la s fo rm a s m a s sen cilla s d e d a n~ o en el A D N p ro d u cid a s p o r fa cto res

en d o g en o s o p o r la ra d ia cio n (ro tu ra s sim p les, p o r ejem p lo ), sea n rep a ra d a s d e m o d o
ra p id o y e cien te; d e ta l m a n era q u e este tip o d e lesio n es n o p ro d u cen ca m b io s im p o rta n tes
en lo s o rg a n ism o s.
L o s d a n~ o s m a s co m p lejo s so b re la s m o le cu la s d e A D N (co m o la s ro tu ra s d o b les) so n

m a s d ifciles d e rep a ra r y, m u ch a s v eces, la rep a ra cio n se p ro d u ce co n erro res; lo q u e
in crem en ta la frecu en cia d e m u ta cio n es y a b erra cio n es cro m o so m ica s. N o o b sta n te, la
su p erv iv en cia celu la r n o im p lica u n a rep a ra cio n co m p leta d el A D N , p u esto q u e ex isten
m u ta cio n es g en e tica s o a b erra cio n es cro m o so m ica s co m p a tib les co n la v id a .
L o s sistem a s d e rep a ra cio n p u ed en ser co n stitu cio n a les, ex isten p erm a n en tem en te en
la s ce lu la s ejercien d o u n co n tro l co n tin u o d e la in teg rid a d d el A D N , co m o la excisio n -
resn tesis; o in d u cid o s, a p a recen co m o resp u esta a u n a lesio n esp ec ca y a q u e a p en a s

fu n cio n a n p erm a n en tem en te en la ce lu la , co m o el m eca n ism o S O S . P a ra a m p lia r la in fo r-
m a cio n so b re m eca n ism o s d e rep a ra cio n p u ed en co n su lta rse la s o b ra s T u b ia n a et al. 1 9 9 0
y U N S C E A R 2 0 0 2 [1 7 0 , 1 7 2 ].
E l p a ra m etro q u e se co rrela cio n a m ejo r co n la m u erte celu la r p a ra la m ay o r p a rte d e

tip o s d e ce lu la s, es la ca n tid a d d e d a n~ o en lo s cro m o so m a s o b serva d a tra s la p rim era
m ito sis. E sto h a in cen tiva d o la id ea d e q u e la p rin cip a l ca u sa d e m u erte celu la r tra s la
irra d ia cio n so n la s m ito sis a b erra n tes, q u e co n lleva n u n a d istrib u cio n d esig u a l d e cro -
m o so m a s o u n a p e rd id a d e fra g m en to s cro m o so m ico s. E l d eseq u ilib rio m eta b o lico q u e
p ro b a b lem en te p ro d u ce ta l p e rd id a d e A D N es in co m p a tib le co n la p ro lifera cio n celu la r
p o sterio r, y co n d u ce a la m u erte celu la r.
D esd e h a ce m u ch o s a n~ o s se sa b e q u e a lg u n a s ce lu la s irra d ia d a s n o en tra n en m ito sis

h a sta q u e n o em p ieza n a d eg en era r. A s, lo s lin fo cito s m u eren ra p id a m en te en la d e-
n o m in a d a m u erte en in terfase, lo q u e p ro d u ce la s co n secu en cia s cln ica s d e u n a ra p id a
d ism in u cio n d el n u m ero d e ce lu la s tra s la a d m in istra cio n d e u n a d ro g a o u n tra ta m ien to
co n ra d ia cio n es. E l fen o m en o d e la apoptosis esta estrech a m en te rela cio n a d o co n la m u erte
celu la r en in terfa se. L a a p o p to sis es im p o rta n te en el d esa rro llo em b rio lo g ico d e lo s tejid o s
y p u ed e ser d escrita co m o u n p ro ceso p ro g ra m a d o d e m u erte celu la r. A ctu a lm en te se esta
in v estig a n d o el co n tro l d e este p ro ceso co m o h erra m ien ta en la lu ch a co n tra el ca n cer.
1 .3 .7 L a se c u e n c ia d e su c e so s q u e d e te rm in a la ra d io se n sib ilid a d
L a co m p leja secu en cia d e p ro ceso s q u e sig u en a la in d u ccio n in icia l d el d a n~ o p ro d u cid o
p o r lo s ra d ica les lib res a l A D N , y q u e p u ed e co n d u cir a la m u erte celu la r o a m u ta cio n es,
se ilu stra en la F ig u ra 1 .9 .
P a ra esta b lecer en q u e eta p a d e esta secu en cia se d eterm in a la ra d io sen sib ilid a d celu la r,
se h a n estu d ia d o la s d iferen tes ca teg o ra s d e ce lu la s d e m a m fero s q u e so n m a s sen sib les a
la ra d ia cio n . L a s ev id en cia s a ctu a les su g ieren q u e lo s m eca n ism o s d e sen sib ilid a d d i eren
en tre d ich a s ca teg o ra s celu la res.
L a ra d io sen sib ilid a d celu la r p o d ra d eterm in a rse d u ra n te la fase de in du ccio n [1 8 0 ,

1 3 9 ]. S e h a co m p ro b a d o u n a co rrela cio n en tre la rep a ra cio n d e la s ro tu ra s d e ca d en a s
d el A D N y la su p erv iv en cia celu la r, sien d o im p o rta n te la v elo cid a d d e la rep a ra cio n en
a lg u n o s y el n iv el resid u a l d e d a n~ o a l A D N n o rep a ra d o en o tro s [1 1 8 ]. A m b o s p a ra m etro s
p u ed en esta r lig a d o s. T a m b ie n se h a a p recia d o q u e la rep a ra cio n d e ro tu ra s d o b les d e la
ca d en a d e A D N n o sig n i ca n ecesa ria m en te q u e la fu n cio n d e lo s g en es d a n~ a d o s se h ay a
resta u ra d o . S e h a p ro b a d o la ca p a cid a d d e la s ce lu la s p a ra resta u ra r la fu n cio n d e lo s
g en es [1 3 0 ] y se h a m ed id o la d elid a d d e la rep a ra cio n d e la s lesio n es, o b serv a n d o se q u e
d ich a d elid a d es m en o r en la s ln ea s celu la res h u m a n a s m a s ra d io sen sib les. A d em a s, lo s
sig u ien tes fa cto res p u ed en a ltera r lo s p ro ceso s q u e tien en lu g a r en la in d u ccio n y rep a ra cio n
d el d a n~ o p o sterio r a la ra d ia cio n [1 0 9 ]: estru ctu ra de la crom atin a, q u e p u ed e in u ir en
la in d u ccio n y rep a ra cio n d e la s lesio n es d el A D N ; estru ctu ra de la m em bran a, el d a n~ o
ca u sa d o a la s m em b ra n a s celu la res en el p u n to d e u n io n en tre el A D N y la m em b ra n a
n u clea r p u ed e ser im p o rta n te en d eterm in a d a s situ a cio n es; respu estas in du cidas por la
radiacio n , h ay ev id en cia s d e rep a ra cio n in d u cib le; la ra d ia cio n p u ed e p ro d u cir efecto s
su b leta les d e la rg a d u ra cio n q u e se m a n i esta n co m o in estabilidad crom oso m ica, fen o m en o
q u e tien e u n p a p el im p o rta n tes en lo s efecto s ta rdo s d e la ra d ia cio n .
Ionizaciones
INDUCCIN
Dao inicial en el ADN
Expresin de genes
modificada Transformaciones
TRANSFORMACIN
Dao residual en el ADN
Muerte celular Aberraciones Reparacin

activa cromosmicas Mutaciones completa
La clula muere La clula sobrevive MANIFESTACIN
F ig u ra 1 .9 : L a secu en cia d e p ro ceso s d esd e la irra d ia cio n h a sta lo s efecto s en las ce lu la s. T o m ad a

d e [1 0 9 ].
1 .4 E fe c to s c e lu la r e s d e la r a d ia c io n
L a ex p resio n en el n iv el celu la r d el d a n~ o m o lecu la r q u e p ro d u ce la ra d ia cio n p u ed e
p resen ta rse d e d iferen tes fo rm a s. T ra s la irra d ia cio n , la ce lu la in ten ta ra ev ita r la ja cio n
d e la s lesio n es y la tra n sm isio n a la s ce lu la s h ija s d el m a teria l g en e tico d a n~ a d o ; p a ra
ello d isp o n e d e p u n to s d e co n tro l d el ciclo celu la r d o n d e tra ta ra d e rep a ra r la s lesio n es
p ro d u cid a s (v e a se la F ig u ra 1 .8 ). E l resu lta d o p u ed e ser, en esen cia , u n o d e en tre lo s
sig u ien tes: m u erte d iferid a , q u e su p o n e q u e la s ce lu la s so lo efectu a n u n o s p o co s ciclo s
a n tes d e m o rir; ce lu la v ia b le p ero m o d i ca d a en su g en o m a , m o d i ca cio n q u e p u ed e
m a n ifesta rse tra s u n p ero d o d e la ten cia m a s o m en o s la rg o ; y m u erte celu la r.
E n R a d io tera p ia , y d esd e u n p u n to d e v ista teo rico , u n tu m o r se co n sid era co n tro -

la d o cu a n d o to d a s su s ce lu la s h a n p erd id o la ca p a cid a d p ro lifera tiva in d e n id a y, p o r
co n sig u ien te, la ca p a cid a d d e in va sio n lo ca l y d e m eta sta sis a d ista n cia . E s d ecir, co n
la tera p ia p erseg u im o s p ro d u cir en la s ce lu la s tu m o ra les u n o d e lo s d o s m eca n ism o s d e
m u erte p o sib les: m u erte d iferid a o m u erte celu la r. N o s o cu p a m o s a co n tin u a cio n d el m o d o
en q u e p u ed e cu a n ti ca rse esta m u erte celu la r en ten d id a en el sen tid o a m p lio q u e a ca b a
d e ex p o n erse.
1 .4 .1 M u e r te c e lu la r y c u r v a s d e su p e rv iv e n c ia
E s u su a l cu a n ti ca r la m u erte celu la r m ed ia n te u n a cu rva de su perviven cia, q u e co n -
siste en la rep resen ta cio n g ra ca d e la fra ccio n d e ce lu la s su p erv iv ien tes en fu n cio n d e la
d o sis a d m in istra d a . L a fraccio n de su perviven cia, s, v ien e d a d a p o r:
N (d )
s= (1 .1 )
N 0
d o n d e N (d ) es el n u m ero d e ce lu la s su p erv iv ien tes tra s la d o sis d y N 0 el n u m ero d e

ce lu la s in icia l.
U n tu m o r h u m a n o d e u n o s 2 cm d e d ia m etro p u ed e co n ten er 1 0 1 1 ce lu la s, d e la s cu a les

u n 0 .1 % en p ro m ed io so n clo n o ge n ica s [1 7 0 ], p o r lo q u e ten em o s u n o s 1 0 8 clo n o g en o s en
el tu m o r. H a g a m o s a h o ra u n ca lcu lo g ro sero : si el co n tro l tu m o ra l sig u e la esta dstica d e
P o isso n (v e a se el C a ptu lo 3 ), la p ro b a b ilid a d d e cu ra cio n es P = ex p ( N 0 s), d o n d e N 0
es el n u m ero d e clo n o g en o s d el tu m o r y s la fra ccio n d e su p erv iv en cia p a ra el p ro g ra m a
d e ra d io tera p ia co m p leto . P o r ta n to , u n a su p erv iv en cia g lo b a l N 0 s = 1 n o s d a u n a p ro b a -
b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l d el 3 7 % ; y u n a su p erv iv en cia d e N 0 s = 0 :1 , u n a p ro b a b ilid a d
d el 9 0 % . P o r ello , es in teresa n te estu d ia r la cu rva d e su p erv iv en cia h a sta va lo res d e s d e
1 0 9 y a u n m en o res; a s p u es, la rep resen ta cio n u su a l d e la s cu rva s d e su p erv iv en cia se
h a ce m ed ia n te co o rd en a d a s sem ilo g a rtm ica s.
L a situ a cio n id ea l es d isp o n er d e u n a cu rva d e su p erv iv en cia p a ra u n cierto tu m o r y u n

cierto esq u em a tera p e u tico ; lo cu a l, p o r el m o m en to , es in a ccesib le. L a m a n era h a b itu a l
d e o b ten er la cu rva d e su p erv iv en cia d e u n a p o b la cio n celu la r es el en sayo clon oge n ico
(F ig u ra 1 .1 0 ). E ste co n siste en la siem b ra d e u n n u m ero d eterm in a d o d e ce lu la s en
ca ja s d e cu ltiv o ; tra s co n serva r u n a m u estra d e co n tro l e irra d ia r el resto co n d iferen tes
d o sis, se cu ltiva n d u ra n te va rio s da s, d esp u e s d e esto la s ce lu la s se ja n , se ti~n en y se
p ro ced e a co n ta r la s co lo n ia s fo rm a d a s; en ten d ien d o p o r co lo n ia a q u ella p o b la cio n d e
ce lu la s in teg ra d a p o r u n m n im o d e 5 0 elem en to s fo rm a d o s a p a rtir d e u n a so la ce lu la .
S i d e n im o s la e cacia de siem bra co m o el n u m ero d e co lo n ia s fo rm a d a s d iv id id o p o r el
n u m ero d e ce lu la s sem b ra d a s, la su p erv iv ien cia p a ra u n a d o sis d se o b tien e d iv id ien d o la
e ca cia d e siem b ra d e la m u estra irra d ia d a p o r la e ca cia d e siem b ra d el co n tro l, esto es:
C (d )=M (d )
s= (1 .2 )
C 0 =M 0
d o n d e C (d ) y C 0 so n el n u m ero d e co lo n ia s fo rm a d a s tra s la d o sis d y p a ra el co n tro l
resp ectiva m en te, M (d ) es el n u m ero d e ce lu la s sem b ra d a s en la m u estra q u e se irra d ia
co n u n a d o sis d y M 0 es el n u m ero d e ce lu la s sem b ra d a s en la m u estra em p lea d a co m o
co n tro l.
P a ra u n a p o b la cio n d e ce lu la s en la q u e la m u erte p o r ra d ia cio n su p ere a la p ro life-

ra cio n , la s cu rva s d e su p erv iv en cia sera n m o n o to n a s d ecrecien tes, y p u ed en cla si ca rse
a ten d ien d o a su fo rm a [2 7 ].
E s n ecesa rio d esta ca r q u e la estru ctu ra d el a g reg a d o celu la r en el m o m en to d e la

irra d ia cio n ju eg a u n im p o rta n te p a p el en el m o d o en q u e e ste resp o n d era m a s ta rd e.
C a b e esp era r q u e la su p erv iv en cia d ep en d a d e la s ca ra cterstica s d e lo s a g reg a d o s y,
co n secu en tem en te, q u e lo s lla m a d o s cu ltiv o s en m on ocapa p resen ten u n a resp u esta a la
ra d ia cio n d iferen te d e la d e o tro s cu ltiv o s o rg a n iza d o s co n u n a estru ctu ra trid im en sio n a l,
m a s p ro x im a a la fo rm a tu m o ra l rea l, co m o su ced e en lo s esfero id es m u lticelu la res [6 8 ].
M ed ia n te en say o s clo n o ge n ico s, y a trav e s d e lo s va lo res q u e a d o p ta n a lg u n o s p a ra -

m etro s (co m o lo s d e u n m o d elo d e su p erv iv en cia ), p u ed e ev id en cia rse la va ria cio n d e
la ra d io sen sib ilid a d p o r la in cid en cia d e fa cto res fsico s, q um ico s y b io lo g ico s (ta sa d e
d o sis, T L E , efecto s d el fra ccio n a m ien to , ra d io sen sib iliza n tes y ra d io p ro tecto res, fa se d el
ciclo celu la r y o tro s). E sto s se co n sid era n fa cto res ex tern o s en co n tra p o sicio n a la n a -
tu ra leza d e la p o b la cio n celu la r, q u e d eterm in a lo q u e se co n o ce co m o radiosen sibilidad
Control 2 Gy 4 Gy 6 Gy
eficacia
de siembra 0.03 0.02 0.012 0.006
s 1.00 0.67 0.40 0.20
1.0
s
=0.165 Gy-1
=0.017 Gy-2
0.1
0 2 4 6 8
Dosis (Gy)
F ig u ra 1 .1 0 : E sq u em a d e u n en sayo clo n o g e n ico . P ara u n a d eterm in a d a d o sis, la fraccio n d e su p er-

viven cia, s , se calcu la d ivid ien d o la e ca cia d e siem b ra p ara esa d o sis p or la e ca cia d e siem b ra p ara
el co n tro l. L o s d a to s se a ju sta n al m o d elo L Q .
in trn seca. A s, seg u n esta d e n icio n , u n a p o b la cio n celu la r p o see u n a ra d io sen sib ilid a d
in h eren te, in d ep en d ien te d e la s co n d icio n es en q u e se en cu en tre, a la q u e se a n~ a d en o tra s
co m p o n en tes a so cia d a s co n fa cto res ex tern o s. S in em b a rg o , la ra d io sen sib ilid a d d ep en d e
d el en say o q u e se em p lee p a ra d eterm in a rla .
P u esto q u e el m e to d o u su a l p a ra d eterm in a r la ra d io sen sib ilid a d es el en say o clo -

n o g e n ico p a ra u n cu ltiv o en m o n o ca p a , a su m im o s q u e la ra d io sen sib ilid a d in trn seca se
re ere a la o b ten id a m ed ia n te este tip o d e ex p erim en to en co n d icio n es d e cu ltiv o esta n d a r.
A h o ra b ien , el co n o cim ien to d e la ra d io sen sib ilid a d d e u n a p o b la cio n celu la r m ed ia n te u n
en say o clo n o ge n ico n o s a p o rta a lg u n a in fo rm a cio n , p ero en m o d o a lg u n o p erm ite eva lu a r
el resu lta d o d e u n tra ta m ien to . E n la rea ccio n d e lo s tejid o s sa n o y tu m o ra l a la ra d ia cio n
in terv ien e u n g ra n n u m ero d e fa cto res q u e h a cen d e la m o n o ca p a u n m o d elo sim p le en
ex ceso . E n p rin cip io , n a d a n o s a seg u ra q u e lo s resu lta d o s o b ten id o s m ed ia n te m e to d o s
d istin to s p u ed a n ser co m p a ra d o s d e fo rm a sen cilla .
E n el ca so d e u n tejid o tu m o ra l, la ra d io sen sib ilid a d g lo b a l d e la s ce lu la s q u e lo co n s-

titu y en d ep en d e, en tre o tra s co sa s, d e lo s sig u ien tes a sp ecto s: la p ro p ia estirp e celu la r
q u e co m p o n e el tu m o r (o va ria s si ex iste h etero g en eid a d ), el n iv el d e ox ig en a cio n d e
la s ce lu la s, el n iv el d e n u trien tes, la estru ctu ra trid im en sio n a l y el m icro a m b ien te fsico .
A h o ra b ien , p a ra d eterm in a r la ra d io sen sib ilid a d in trn seca h em o s d e va ria r p o r co m p leto
la s co n d icio n es en q u e se en cu en tra n la s ce lu la s, p u es la d e n icio n ex ig e la rea liza cio n
d e u n en say o clo n o ge n ico . C a b e p reg u n ta rse si este h ech o h a ra in u til el co n cep to o si,
p o r el co n tra rio , ex iste a lg u n a rela cio n en tre la ra d io sen sib ilid a d in trn seca d eterm in a d a
m ed ia n te u n en say o clo n o ge n ico , y la resp u esta a la ra d ia cio n d e lo s tu m o res h u m a n o s in
vivo.
E n 1 9 8 1 F ertil y M a la ise [5 0 ] m o stra ro n la co rrela cio n d e la resp u esta in vitro a b a ja s

d o sis co n la resp u esta cln ica ca ra cterstica d e va rio s tip o s d e tu m o res. E ste estu d io in clua
2 6 ln ea s celu la res y, p a ra m ed ir la ra d io sen sib ilid a d , F ertil y M a la ise u tiliza ro n la fra ccio n
d e su p erv iv en cia a 2 G y, co n v en ien te p o r ser d el o rd en d e la s q u e se a d m in istra n en lo s
tra ta m ien to s fra ccio n a d o s d e la ra d io tera p ia d el ca n cer. E stu d io s p o sterio res co n rm a n
lo s resu lta d o s d e esto s a u to res [3 9 ].
1 .4 .2 M o d e lo s te o r ic o s d e su p e rv iv e n c ia c e lu la r. E l m o d e lo lin e a l-c u a d ra tic o

U n a v ez d escrita s la s cu rva s d e su p erv iv en cia , es co n v en ien te su m o d eliza cio n teo rica .
L o s m o d elo s em p lea d o s p a ra d escrib ir la s cu rva s d e su p erv iv en cia h a n d e co n sid era r cierto s
a sp ecto s a cep ta d o s en la a ctu a lid a d . E l p rim ero d e ello s se re ere a la ex isten cia d e d o s
co m p o n en tes fu n d a m en ta les d el d a n~ o celu la r: da n~ o letal y da n~ o su bletal1 . E l d a n~ o leta l
p ro d u ce la m u erte d irecta d e la ce lu la . E l d a n~ o su b leta l p u ed e, o b ien ser rep a ra d o , o b ien
p ro d u cir la m u erte d e la ce lu la p o r a cu m u la cio n tra s u n a d o sis d e ra d ia cio n a d icio n a l.
S eg u n esto , la ta sa d e rep a ra cio n d el d a n~ o su b leta l ju g a ra u n im p o rta n te p a p el. L o s
resu lta d o s ex p erim en ta les m u estra n q u e p u ed en ex istir d iferen tes tip o s d e d a n~ o su b leta l
co n ta sa s d e rep a ra cio n d iferen tes, y q u e e sta s p u ed en a p rox im a rse co n v en ien tem en te p o r
u n p ro ceso ex p o n en cia l [1 6 5 ], a u n q u e este p ro ceso n o h a d e ten er n ecesa ria m en te u n a so la
co m p o n en te [1 1 7 ]. P o r o tra p a rte, h ay resu lta d o s q u e a p oy a n la ex isten cia d e p ro ceso s
d e rep a ra cio n m u ltip le [4 , 5 3 , 1 6 7 , 1 7 3 , 1 7 6 ]. A d em a s, se h a su g erid o q u e lo s p ro ceso s d e
rep a ra cio n ex h ib en efecto s d e sa tu ra cio n [6 4 ]. Ig u a lm en te se h a m o stra d o q u e la ta sa d e
rep a ra cio n a p a ren te d el d a n~ o su b leta l d ep en d e d e la d o sis [5 3 , 1 3 5 , 1 6 7 ].
O tro h ech o a ten er en cu en ta es q u e, el efecto n a l d e u n a d o sis d e ra d ia cio n , d ep en d e

d el tip o d e ra d ia cio n y d el ritm o co n q u e e sta se a d m in istre. P o r ta n to , lo s p a ra m etro s q u e
ca ra ctericen la resp u esta d e la p o b la cio n celu la r irra d ia d a d ep en d era n d e la ca lid a d d e la
ra d ia cio n . P o r o tra p a rte, el m o d o en q u e resp o n d e u n a p o b la cio n celu la r a la ra d ia cio n
d ep en d e d e la fo rm a en q u e su s co n stitu y en tes se d istrib u y en en el ciclo rep ro d u ctiv o en el
m o m en to en q u e se a d m in istra la d o sis [1 5 5 ]. A d em a s, si la s co n d icio n es d e la irra d ia cio n
so n ta les q u e, d u ra n te la m ism a , va ra sig n i ca tiv a m en te el n u m ero d e clo n o g en o s q u e
co m p o n en la m u estra irra d ia d a , h a b ra q u e ten er en cu en ta la rep o b la cio n celu la r.
P o r u ltim o , lo s fa cto res fsico s y q um ico s q u e d ep en d en d e la d isp o sicio n celu la r, en tre

lo s cu a les d esta ca m o s la d istrib u cio n d e oxg en o y n u trien tes, in u ira n en la su p erv iv en cia .
E l m ed io a m b ien te y la estru tu ra trid im en sio n a l d e u n a g reg a d o tu m o ra l p ro d u cira n
co m p a rtim en ta cio n celu la r, lo q u e im p lica la ex isten cia d e su b p o b la cio n es celu la res co n
d istin ta resp u esta a la ra d ia cio n d en tro d el a g reg a d o .
E x iste u n b u en n u m ero d e m o d elo s q u e tien en en cu en ta a lg u n o s d e lo s p resu p u esto s

a n terio res, y q u e p u ed en a p lica rse, co n m ay o r o m en o r e x ito , a l a n a lisis d e la su p erv iv en cia
celu la r en fu n cio n d e la s co n d icio n es en q u e se p ro d u ce la irra d ia cio n . E sto s m o d elo s su elen
ser fo rm u la cio n es d eterm in ista s [2 4 , 2 7 , 3 3 , 9 0 , 1 1 1 , 1 4 5 , 1 4 6 , 1 6 2 ], a u n q u e ta m b ie n ex isten
a p rox im a cio n es esto ca stica s a este p ro b lem a [1 , 7 5 , 9 3 ].
U n m o d elo a n a ltico q u e co n sid ere u n b u en n u m ero d e lo s p resu p u esto s a n terio res, si

tien e so lu cio n , resu lta ra lo b a sta n te co m p lica d o co m o p a ra ser in a p lica b le. L o s in ten to s d e
m o d elo s a n a ltico s tien en in tere s d esd e el p u n to d e v ista teo rico , p ero si d esea en ten d erse
1
P u ed e h a b la rse d e u n a tercera fo rm a d e d a n~ o , el da n~ o poten cialm en te letal, q u e es a q u e l q u e p u ed e rep a ra rse
d ep en d ien d o d e la s co n d icio n es d el cu ltiv o o m u estra ex p erim en ta l [1 7 0 ].
el p ro b lem a en to d a su ex ten sio n se req u ieren m e to d o s d e sim u la cio n co m p u ta riza d a . S i

n o q u erem o s ren u n cia r a u n a d escrip cio n a n a ltica , n ecesa ria p o r o tra p a rte en la p ra ctica
cln ica , o p ta rem o s p o r u n m o d elo q u e d escrib a co n su cien te p recisio n la su p erv iv en cia
celu la r, a la v ez q u e p o sea u n tra ta m ien to m a tem a tico lo m a s sen cillo p o sib le. E sto
u ltim o es n ecesa rio p a ra o b ten er lo s p a ra m etro s ex p erim en ta les q u e n o s p erm ita n a p lica r
el m o d elo a la s p o b la cio n es celu la res q u e n o s in teresen en ca d a m o m en to . S in u n co n ju n to
co m p leto d e p a ra m etro s ex p erim en ta les, lo s m o d elo s so lo p o seen u n a tra ctiv o teo rico , p ero
n o p u ed en ser lleva d o s a la p ra ctica .
E l m o d elo m a s em p lea d o en el a n a lisis d e la su p erv iv en cia es el d en o m in a d o lin eal-

cu adra tico (L Q ), q u e se b a sa en la sig u ien te fo rm a fu n cio n a l:
ln s = d + d 2 (1 .3 )
d o n d e s es la fra ccio n d e su p erv iv en cia , d la d o sis y y so n co n sta n tes ca ra cterstica s

d e la p o b la cio n celu la r estu d ia d a .
E l m o d elo L Q h a sid o a m p lia m en te u tiliza d o en lo s u ltim o s a n~ o s, ta n to en su fo rm a

co n v en cio n a l [2 4 , 9 0 ], co m o en la q u e a d o p ta p a ra la ra d io tera p ia fra ccio n a d a [6 , 4 3 ]. A
p esa r d e su sim p licid a d , p ro p o rcio n a u n a d escrip cio n sa tisfa cto ria d e la cu rva d e su p er-
v iv en cia d e u n a p o b la cio n celu la r h o m o ge n ea y se le h a d o ta d o d e sen cilla s in terp reta cio n es
b io lo g ica s [1 2 6 ]2 , si b ien h oy da es co n sid era d o p o r m u ch o s co m o u n m o d elo p u ra m en te
em prico . N o o b sta n te, p a ra d o sis rela tiva m en te b a ja s d e ra d ia cio n d e b a ja T L E (u n o s
p o co s G y ), la d istrib u cio n d e la s lesio n es d el A D N (b a sica m en te ro tu ra s d o b les) sig u en
a p rox im a d a m en te la d istrib u cio n d e P o isso n y el m o d elo L Q p u ed e su sten ta rse en u n a b a se
m eca n icista [1 4 2 , 1 8 8 , 1 8 9 ]. L a a p lica cio n d el m o d elo L Q h a p ro p o rcio n a d o u n co n ju n to
d e d a to s ex p erim en ta les b a sta n te co m p leto p a ra lo s p a ra m etro s , y = d e d iferen tes
tejid o s tu m o ra les y sa n o s. L a s co n d icio n es en q u e p u ed e a p lica rse la fo rm a m a s sim p le d e
este m o d elo so n tres:
1 . L a d o sis se a d m in istra en u n tiem p o m u ch o m en o r q u e el tiem p o m ed io d e rep a ra cio n
d el d a n~ o su b leta l.
2 . D u ra n te la irra d ia cio n la rep o b la cio n celu la r es d esp recia b le.
3 . S i la d o sis se a d m in istra en fra ccio n es, el in terv a lo d e tiem p o en tre d o s irra d ia cio n es
co n secu tiva s es su cien tem en te la rg o co m o p a ra q u e la rep a ra cio n d e to d o el d a n~ o
su b leta l sea co m p leta .
B a jo esto s p resu p u esto s, la fo rm a d el m o d elo p a ra u n a a p lica cio n fra ccio n a d a d e la
d o sis es: " #
XN XN XN
ln s = dk + d k2 = D + d k2 (1 .4 )
k= 1 k= 1
D k= 1
d o n d e D es la d o sis to ta l im p a rtid a en u n a secu en cia d e N fra ccio n es y d k es la d o sis d e

la fra ccio n k -e sim a .
E n lo s C a ptu lo s 4 y 5 v erem o s el m o d o d e ex ten d er el m o d elo L Q a situ a cio n es en

q u e se p ro d u ce rep o b la cio n celu la r y rep a ra cio n in co m p leta d u ra n te el tra ta m ien to .
2
A s, seg u n el m o d elo d e C h a d w ick y L een h o u tsm , la s ro tu ra s d o b les o rig in a d a s p o r la ra d ia cio n en la s m o le cu la s
d e A D N p u ed en p ro d u cirse p o r lo s d ep o sito s d e en erga d e u n a so la p a rtcu la (q u e d a lu g a r a la co m p o n en te lin ea l
d e la m u erte celu la r), y p o r la s d ep o sicio n es d e en erga d e d o s p a rtcu la s (resp o n sa b les d el te rm in o cu a d ra tico )
[2 4 ].
1.000
s
0.100
irradiacin fraccionada
0.010
irradiacin nica
0.001
0 4 8 12 16
Dosis (Gy)
F ig u ra 1 .1 1 : E fecto d el fra ccio n a m ien to en la su p erviven cia celu lar seg u n el m o d elo L Q . C u an d o la
d o sis se a d m in istra en fra ccio n es, en este ca so d e 4 G y, la cu rva resu lta n te es u n a ln ea recta p ro d u cto
d e la \ rep eticio n " d el tra m o in icia l d e la cu rva p ara irra d ia cio n u n ica .
U n a sp ecto in teresa n te q u e p u ed e a n a liza rse co n sen cillez m ed ia n te este m o d elo es la

d iferen cia en tre lo s tra ta m ien to s fra ccio n a d o s y n o fra ccio n a d o s. C o m o p u ed e v erse en la
F ig u ra 1 .1 1 , el fra ccio n a m ien to d e la d o sis p ro d u ce u n a u m en to d e la su p erv iv en cia , co n
resp ecto a la irra d ia cio n u n ica , p a ra u n a m ism a d o sis to ta l.
1 .5 C r e c im ie n to tu m o r a l
1 .5 .1 G e n e ra lid a d e s
E l crecim ien to tu m o ra l m a lig n o se ca ra cteriza p o r la d eso rg a n iza cio n d e su estru ctu ra
tisu la r y el d esa rro llo a n o rm a l y en g en era l in su cien te d e va so s sa n g un eo s. A s, la s
ce lu la s q u e co m p o n en u n tu m o r crecen en u n a m b ien te p reca rio en n u trien tes y oxg en o ,
y en el q u e la elim in a cio n d e resid u o s m eta b o lico s es len ta .
A u n p a ra p eq u e~n o s v o lu m en es (p o r d eb a jo d el ta m a n~ o q u e p u ed e d etecta rse cln ica -

m en te), ex iste h etero g en eid a d en la p o b la cio n celu la r q u e co m p o n e u n tu m o r; h etero g en ei-
d a d q u e co n siste en d iferen tes p a tro n es d e p ro lifera cio n , d iferen tes g ra d o s d e ox ig en a cio n
y d istin ta resp u esta a la tera p ia . L a in u en cia d el m ed io a m b ien te es ta n im p o rta n te, q u e
la tra d icio n a l v isio n q u e ex p lica la p ro g resio n tu m o ra l en te rm in o s g en e tico s esta sien d o
su stitu id a p o r o tra en la q u e se cree ta m b ie n fu n d a m en ta l el a m b ien te en el q u e d ich a
p ro g resio n tien e lu g a r.
E l p a tro n d e va scu la riza cio n p u ed e ca m b ia r d e u n a reg io n a o tra d en tro d e u n tu m o r, lo

q u e co n d icio n a la lleg a d a d e n u trien tes a la s d istin ta s zo n a s. E l te rm in o n o d u lo tu m o ra l se
em p lea p a ra referirn o s a u n a su b u n id a d tu m o ra l q u e m a n i esta cierto p a tro n m o rfo lo g ico :
u n a zo n a p ro lifera tiva , u n a zo n a d e h ip o x ia y u n a zo n a d e n ecro sis. E sta s m u estra n ,
resp ectiva m en te, la s reg io n es co n u n a p o rte su cien te d e oxg en o y n u trien tes, en la s q u e
la s ce lu la s esta n d en tro d el ciclo p ro lifera tiv o ; a q u e lla s co n d e cit d e oxg en o y n u trien tes,
co n ce lu la s en fa se q u iescen te y d eg en era tiva ; y la s zo n a s d o n d e se a cu m u la n d esech o s y
ce lu la s m u erta s. E l tu m o r co m p leto esta fo rm a d o p o r u n co n ju n to d e esto s n o d u lo s cu y a
fo rm a d ep en d era d e co m o se d esa rro lle el sistem a va scu la r en la s d iferen tes reg io n es q u e
F ig u ra 1 .1 2 : P a tro n es esq u em a tico s d e la va scu lariza cio n d e u n tu m o r. (a ) C ap ilar ro d ea d o p or

ce lu las viab les, (b ),(c) y (d ), reg io n es co n d iferen tes m o d o s d e vascu lariza cio n en las q u e se o b serva n
la s ce lu la s via b les y la reg io n d e n ecro sis (en n eg ro ). T o m a d o d e [2 3 ].
lo in teg ra n (F ig u ra 1 .1 2 ).
E n la F ig u ra 1 .1 3 p u ed e v erse u n a fo rm a sim p le d e n o d u lo tu m o ra l, sem eja n te a

la s m icro m eta sta sis a isla d a s o a cierta s reg io n es d e lo s g ra n d es tu m o res. E ste tip o d e
estru ctu ra se rep ro d u ce m u y b ien en el sistem a ex p erim en ta l d e esfero id es m u lticelu la res
[1 5 8 , 1 7 7 ] y en ella p o d em o s a p recia r lo s d iferen tes co m p a rtim en to s q u e su elen co n ten er
lo s tu m o res rea les co n h etero g en eid a d celu la r d esd e eta p a s tem p ra n a s d el crecim ien to ,
co m p a rtim en to s q u e d escrib im o s a co n tin u a cio n :
1 . C e lu la s q u e se en cu en tra n d en tro d el ciclo p ro lifera tiv o y q u e d a n lu g a r a to d a s la s

n u eva s ce lu la s d el tu m o r. E n tre ella s se en cu en tra n la s ce lu la s clo n o ge n ica s, es d ecir,
a q u e lla s q u e tien en la ca p a cid a d d e reg en era r el tu m o r co m p leto o , eq u iv a len tem en te,
a q u ella s ce lu la s q u e en co n d icio n es a d ecu a d a s p u ed en g en era r u n clo n .
2 . C e lu la s en esta d o q u iescen te, p ero q u e p u ed en v o lv er a l ciclo . D e en tre ella s a lg u n a s
tien en ca p a cid a d clo n o ge n ica .
3 . C e lu la s d iferen cia d a s (este riles) q u e n o p u ed en d iv id irse.
4 . E stro m a : tejid o n o rm a l, co m o va so s sa n g un eo s y b ro b la sto s, q u e en a lg u n o s ca so s
ex ced e a l tejid o tu m o ra l p ro p ia m en te d ich o .
5 . E n la m ay o ra d e tu m o res ex iste u n co m p a rtim en to fo rm a d o p o r ce lu la s m u erta s o
m o rib u n d a s q u e co n o cem o s co m o n ecro sis.
E l m ov im ien to en tre co m p a rtim en to s es frecu en te. E l p a so d e la q u iescen cia a la

p ro lifera cio n , q u e p u ed e a co n tecer co m o co n secu en cia d e u n tra ta m ien to , se lla m a reclu -
tam ien to. P u ed e p ro d u cirse el a b a n d o n o d e ce lu la s v ia b les d e la m a sa tu m o ra l, lo q u e
p o d ra o rig in a r m eta sta sis. L a p e rd id a celu la r ta m b ie n se p ro d u ce p o r d iferen cia cio n o
m u erte y su p o n e h a sta u n 9 0 % d el to ta l d e n u eva s ce lu la s g en era d a s en m u ch o s tu m o res.
E l co n cep to d e ce lu la clo n o ge n ica es fu n d a m en ta l en el estu d io d el ca n cer. C u a n d o u n

tu m o r v u elv e a crecer tra s a lg u n tip o d e tera p ia q u e n o h a ten id o e x ito , lo h a ce p o rq u e
ex isten ce lu la s m a d re n eo p la sica s q u e n o h a n sid o d estru id a s. >C o m o p u ed en id en ti ca rse
CLULAS
PROLIFERATIVAS
CLULAS HIPXICAS EXFOLIACIN

Y DEFICITARIAS
CLULAS
QUIESCENTES
NECROSIS
CLULAS
DIFERENCIADAS
F ig u ra 1 .1 3 : D istrib u cio n d e lo s elem en to s celu lares d e u n n o d u lo tu m oral situ a d o en el sen o d e u n

m ed io d el q u e o b tien e lo s n u trien tes. T o m ad o d e [1 7 7 ].
esta s ce lu la s? E l p ro ced im ien to ex p erim en ta l co n siste en la rea liza cio n d e u n en say o

d e fo rm a cio n d e co lo n ia s (o en say o clo n o ge n ico ) en cierta s co n d icio n es d e cu ltiv o , a s
a q u ella s ce lu la s d el tu m o r q u e p u ed en d a r lu g a r a u n a co lo n ia d e m a s d e 5 0 ce lu la s (5 o 6
g en era cio n es) se lla m a n clo n o ge n ica s. C o n este n u m ero p reten d e elim in a rse d el co m p u to
d e ce lu la s clo n o ge n cia s a la s ce lu la s q u e h a n in icia d o el ca m in o d e la d iferen cia cio n o a la s
q u e h a n sid o d a n~ a d a s p o r el tra ta m ien to . E l co n cep to d e ce lu la clo n o ge n ica p ro p o rcio n a
u n a b a se co n cep tu a l p a ra la co m p ren sio n d e la s ca ra cterstica s d e la ev o lu cio n tem p o ra l
d e la resp u esta d e u n tu m o r a l tra ta m ien to , ta l y co m o se m u estra en la F ig u ra 1 .1 4 . L a
p ro p o rcio n d e ce lu la s clo n o ge n ica s en lo s tu m o res h u m a n o s ra ra v ez ex ced e u n 0 .1 % .
L a ex p erien cia cln ica m u estra q u e lo s tu m o res g ra n d es so n m a s d ifciles d e cu ra r q u e

lo s p eq u e~n o s, p o r ello so n p recisa s m ay o res d o sis d e ra d ia cio n en lo s p rim ero s q u e en lo s
seg u n d o s. E sto se ex p lica en p a rte p o r el m ay o r n u m ero d e clo n o g en o s en lo s tu m o res
g ra n d es, p ero ta m b ie n ju eg a n u n im p o rta n te p a p el en la resp u esta a la tera p ia la fra ccio n
d e ce lu la s h ip o x ica s y la h etero g en eid a d celu la r p resen te en la s g ra n d es m a sa s tu m o ra les,
q u e im p lica n u n a m ay o r resisten cia a la ra d ia cio n . E m prica m en te, cu a n d o u n tu m o r
a u m en ta en u n fa cto r 1 0 su v o lu m en , la d o sis to ta l d eb e a u m en ta rse en u n o s 1 0 G y, v e a se
la T a b la 1 .4 .
D ia m e tro (c m )
< 2 2 -4 4 -6 > 6
D o sis (G y ) 60 70 75 75 - 80
T ie m p o d e tr a ta m ie n to 6 sem a n a s 7 sem a n a s 7 .5 sem a n a s 8 sem a n a s
T a b la 1 .4 : R ela cio n en tre el d ia m etro d el tu m o r y la d o sis req u erid a p ara el co n tro l lo cal d e la m ayor
p arte d e lo s tu m o res d el tra cto a ero d ig estivo su p erior. T o m ad a d e [5 1 ].
A u n q u e p a ra a lca n za r ta sa s d e co n tro l a lta s en lo s ca so s d e m eta sta sis o en ferm ed a d

su b cln ica se req u ieren d o sis d e u n o s 5 0 G y, a d m in istra d o s en fra ccio n es d e 2 G y 5 v eces
p o r sem a n a ; p u ed en o b ten erse b en e cio s co n d o sis m a s b a ja s cu a n d o esta co m p ro m etid a
la to lera n cia d e lo s tejid o s sa n o s [1 8 4 ].
1 0 10
Nmero de clongenos
10 5
10 0
0 100 200 300 400 500 600 80 100 120 140 160
D as desde el diagnstico D as desde el diagnstico
F ig u ra 1 .1 4 : E vo lu cio n d el n u m ero d e clo n o g en o s d e u n tu m o r d esd e el d ia g n o stico y tras la ap li-

ca cio n d e u n tra ta m ien to fraccio n a d o q u e n o co n sig u e elim in arlo s. O b ten id o m ed ia n te sim u lacio n
co m p u tariza d a b asa d a en u n a cin e tica d e p ro lifera cio n co n tiem p o d e d u p lica cio n varia b le co n el
ta m a n~ o tu m oral [2 , 6 7 ].
D eb e d esta ca rse q u e el crecim ien to d el tu m o r es so lo u n o d e lo s a sp ecto s q u e d ecid ira n

el d esa rro llo d e la en ferm ed a d , y n o es el m a s im p o rta n te en m u ch o s ca so s. A lg u n o s
tu m o res q u e se red u cen ra p id a m en te tra s el tra ta m ien to , recrecen ig u a lm en te ra p id o u n a
v ez n a liza d o e ste; p o r ello , la rem isio n parcial n o es u n criterio d e n itiv o p a ra eva lu a r el
resu lta d o d e u n tra ta m ien to .
1 .5 .2 M o d e lo s te o r ic o s d e c r e c im ie n to tu m o ra l
L a fo rm a m a s sim p le d e m o d elo teo rico d e crecim ien to tu m o ra l es u n a rela cio n m a te-
m a tica q u e ex p resa la va ria cio n d el ta m a n~ o d el tu m o r co n el tiem p o .
A u n q u e lo s tu m o res h u m a n o s q u e h a n p o d id o m ed irse co n cierta p recisio n (tu m o res d e

p u lm o n p rim a rio s y m eta sta sico s) m a n i esta n u n p a tro n ex p o n en cia l en su crecim ien to
[1 4 7 , 1 5 4 ], lo s tiem p o s d e seg u im ien to p a rten d el m o m en to en q u e lo s tu m o res so n d e-
tecta b les ra d io lo g ica m en te, esto es, la s p rim era s eta p a s d el crecim ien to n o se o b serva n .
S i a esto a n~ a d im o s q u e el crecim ien to ex p o n en cia l n o es co m u n en tu m o res d e ex p eri-
m en ta cio n , y a sea n a n im a les o in vitro, p o d em o s a d m itir q u e, en g en era l, el a u m en to d e
v o lu m en se ra len tiza a m ed id a q u e crece el tu m o r [9 7 ]. A s, el crecim ien to d e u n tu m o r
sig u e u n a cu rva sig m o id e q u e se ca ra cteriza p o r esta r co m p u esta d e tres fa ses b ien d iferen -
cia d a s: u n a fa se in icia l ex p o n en cia l, u n a fa se lin ea l y u n a fa se d e \ p la tea u " n a l (F ig u ra
1 .1 5 ).
E l m o d elo d e crecim ien to ex p o n en cia l d escrib e la va ria cio n d el v o lu m en tu m o ra l co n

el tiem p o m ed ia n te la ex p resio n :
" #
ln 2
V (t) = V 0 ex p (t t0 ) (1 .5 )
TD
d o n d e T D es el tiem po de du plicacio n , o tiem p o n ecesa rio p a ra q u e el v o lu m en se h a g a

d o b le, y V 0 V (t0 ) es el v o lu m en in icia l.
corteza (proliferativa)
anillo viable
manto (no proliferativo)
modelo ncleo necrtico
Dimetro
" plateau "
crecimiento lineal
crecimiento geomtrico
Tiempo de crecimiento
F ig u ra 1 .1 5 : M o d elo d e \ corteza co n sta n te" d e C o n g er y Z isk in [2 9 ]. E n este m o d elo se su p o n e

q u e la s ce lu la s p ro lifera n co n ritm o co n sta n te en el an illo extern o d el tu m o r, d e u n esp esor q u e n o
ca m b ia sa lvo en la s fa ses in icia les. E l m o d elo n o es ca p a z d e rep ro d u cir la zo n a d e \ p la teau " d e la
cu rva sig m o id e d e crecim ien to , y p red ice u n a u m en to d e vo lu m en in d e n id o .
E l m o d elo d e G o m p ertz es el m a s u tiliza d o p a ra rep resen ta r u n crecim ien to sig m o id a l

co m o el d escrito a n terio rm en te. S e tra ta d e u n m o d elo em prico rela tiva m en te sen cillo
y q u e a ju sta u n a g ra n va ried a d d e cu rva s d e crecim ien to tu m o ra l. E n este m o d elo la
va ria cio n d el v o lu m en co n el tiem p o v ien e d a d a p o r:
V (t) = V 0 ex p f A [1 ex p ( a (t t0 ))]g (1 .6 )
d o n d e A y a so n lo s p a ra m etro s d el m o d elo y V 0 V (t0 ) es el v o lu m en in icia l.
E l va lo r d e A d eterm in a el v o lu m en m a x im o a sin to tico :
Vm ax = lim V (t) = V 0 ex p (A ) (1 .7 )
t! 1
A h o ra el tiem p o d e d u p lica cio n n o p erm a n ece co n sta n te y a u m en ta cu a n d o el tu m o r

se h a ce m a s g ra n d e, es d ecir el ritm o d e crecim ien to se en len tece p ro g resiva m en te.
( )
1 ln 2
TD = ln 1 + (1 .8 )
a ln [V (t)= V m ax ]
E sta ca ra cterstica d el m o d elo d e G o m p ertz p u ed e em p lea rse p a ra tra ta r el fen o m en o

d e repoblacio n acelerada, q u e se p resen ta en la irra d ia cio n d e a lg u n o s tip o s d e tu m o res;
p u es d escrib e a d ecu a d a m en te el a u m en to d el ritm o p ro lifera tiv o cu a n d o el n u m ero d e
clo n o g en o s d ism in u y e co m o co n secu en cia d e la tera p ia [2 , 6 7 , 6 8 ].
E l m o d elo ex p o n en cia l y el m o d elo d e G o m p ertz esta n en tre lo s m o d elo s m a s sim p les

p a ra d escrib ir el crecim ien to d e lo s tu m o res. E x iten m o d elo s d e b a se b io lo g ica p la n tea d o s
m ed ia n te ecu a cio n es d iferen cia les d e g ra n in tere s teo rico p ero , p o r a h o ra , p o ca a p lica cio n
p ra ctica . G ra n p a rte d el tra b a jo q u e h a serv id o d e b a se p a ra el d esa rro llo d e este tip o
d e m o d elo s lo rea lizo G reen sp a n en la d e ca d a d e lo s 7 0 [6 5 , 6 6 ] to m a n d o co m o b a se el

crecim ien to d e lo s esfero id es m u lticelu la res. E n tre lo s tra b a jo s recien tes en esta a rea
p u ed en cita rse lo s d e B y rn e [2 2 ].
1 .6 T e jid o s S a n o s
1 .6 .1 G e n e ra lid a d e s
L a p ro lifera cio n celu la r en lo s tejid o s n o rm a les es, en co n tra ste co n lo s tu m o res, a lta -
m en te o rg a n iza d a , d e ta l m o d o q u e la p ro d u ccio n celu la r se co n tro la m ed ia n te m eca n ism o s
h o m eo sta tico s. E n lo s tejid o s m a d u ro s, siem p re q u e n o ex ista n co n d icio n es p a to lo g ica s,
la p ro d u ccio n d e n u eva s ce lu la s esta eq u ilib ra d a co n la d esa p a ricio n d e la s ce lu la s d ife-
ren cia d a s m a d u ra s (el fa cto r d e p e rd id a celu la r es 1 ).
E l g ra d o d e o rg a n iza cio n d e la s ce lu la s d en tro d e lo s co m p a rtim en to s p ro lifera tiv o y

fu n cio n a l tien e im p o rta n tes co n secu en cia s en la rep u esta d e lo s tejid o s a la ra d ia cio n . E n
te rm in o s g en era les lo s tejid o s p u ed en d iv id irse en d o s ca teg o ra s: a q u e llo s en q u e p u ed en
sep a ra rse cla ra m en te lo s co m p a rtim en to s d e ce lu la s m a d re, d e a m p li ca cio n y ce lu la s
m a d u ra s; y a q u e llo s en lo s q u e n o ex iste ta l sep a ra cio n . A lo s p rim ero s lo s co n o cem o s
co m o tejidos jera rqu icos y a lo s seg u n d o s co m o tejidos exibles. E n rea lid a d ex isten
m u ch a s situ a cio n es in term ed ia s en tre esto s ex trem o s.
L o s tejid o s co n g ra n ren ova cio n celu la r, co m o la p iel, m u co sa s, ep itelio in testin a l y

sistem a h em a to p oy e tico , so n ejem p lo s d e o rg a n iza cio n jera rq u ica co n co m p a rtim en to s d e
ce lu la s m a d re y d iferen cia d a s sep a ra d o s (v e a se la F ig u ra 1 .1 6 ). L a s ce lu la s m a d re q u e
p u ed en reg en era r lo s tejid o s d e este tip o co n stitu y en u n a p eq u e~n a p ro p o rcio n d el to ta l, y
la m ay o r p a rte d el tejid o esta fo rm a d a p o r el co m p a rtim en to d e a m p li ca cio n .
L o s tejid o s d e len ta ren ova cio n , co m o el hg a d o , el ri~n o n , el p u lm o n y el sistem a

n erv io so , so n ejem p lo s d e o rg a n iza cio n ex ib le. E n esto s tejid o s n o h ay co m p a rtim en -
to s sep a ra d o s y la s ce lu la s fu n cio n a les so n ca p a ces d e d iv id irse a u n q u e, en co n d icio n es
n o rm a les, esto su ced e m u y len ta m en te.
L o s tejid o s n o rm a les resp o n d en a la m u erte celu la r p ro d u cid a p o r la ra d ia cio n a u m en -

ta n d o su ta sa d e p ro lifera cio n . E sta es u n a rea ccio n h o m eo sta tica a la p e rd id a celu la r y n o
es ex clu siva d e la resp u esta a la ra d ia cio n co m o a g en te cito to x ico . T ra s la ex p o sicio n a la
ra d ia cio n , el tiem p o en q u e se p ro d u ce el d a n~ o fu n cio n a l esta d eterm in a d o p o r el p ero d o
d e v id a d e la s ce lu la s m a d u ra s. P o r ello , el p ero d o d e la ten cia en tre la irra d ia cio n d e
u n tejid o y la m a n ifesta cio n d e u n cierto d a n~ o en el m ism o d ep en d e d e su ta sa d e ren o -
va cio n y n o d e su ra d io sen sib ilid a d . L o s tejid o s co n g ra n a ctiv id a d p ro lifera tiva (ra p id a
ren ova cio n ), co m o el in testin o y la p iel, ex p resa n el d a n~ o d e la ra d ia cio n ra p id a m en te;
m ien tra s q u e lo s tejid o s d e ren ova cio n len ta , co m o el ri~n o n , m a n i esta n u n tiem p o d e
la ten cia la rg o en tre irra d ia cio n y d a n~ o fu n cio n a l.
1 .6 .2 D o sis d e to le r a n c ia . R e sp u e sta s p re c o c e s y ta rd a s
P u ed e d e n irse la toleran cia d e u n cierto tejid o p a ra u n d eterm in a d o tra ta m ien to co n
ra d ia cio n es, co m o la d o sis q u e g en era u n n d ice d e co m p lica cio n es a cep ta b le p a ra ese
p a cien te en p a rticu la r. S e d isp o n e d e u n co n ju n to d e va lo res p a ra la s d o sis d e to lera n cia
d e d iferen tes o rg a n o s d eterm in a d o s d el a n a lisis esta dstico d e lo s resu lta d o s d e la tera p ia
P rd id a
C lu la s C lu la s n o
M a d u ra s P ro life ra tiv a s
TN
T2
T1 C lu la s
P ro life ra tiv a s
G C lu la s
C lo n o g n ic a s
F ig u ra 1 .1 6 : E jem p lo d e la o rg a n iza cio n jera rq u ica d e la ep id erm is. U n a p eq u e~n a p o b la cio n d e

ce lu las g erm in a les a u to m a n ten id a s (G ) d a lu g ar a u n a g ra n p o b lacio n d e ce lu la s p ro liferativa s en la s
d istin ta s eta p as d el co m p artim en to d e tra n sicio n y a m p li cacio n (T 1 a T N ). T ra s la u ltim a d ivisio n
d e tra n sicio n la s ce lu la s p a sa n al co m p artim en to d e m a d u rez y se va n p erd ien d o p o r d escam a cio n y
m ig ra cio n . T o m a d o d e [1 7 4 ].
p a ra m u ch o s p a cien tes (T a b la 1 .6 ); a s, p u ed e esta b lecerse la to lera n cia d e a cu erd o co n

u n cierto g ra d o d e efecto so b re u n tejid o , la d o sis n ecesa ria p a ra a lca n za r d ich o g ra d o d e
efecto d ep en d era d e fa cto res co m o el esta d o d e sa lu d d el p a cien te, d e la m ed ica cio n y, d e
m a n era im p o rta n te, d el v o lu m en tra ta d o .
L o s efecto s d e la ra d ia cio n so b re lo s tejid o s n o rm a les p u ed en d iv id irse en d o s tip o s:

precoces y tardos. L a d iferen cia en tre ello s es im p o rta n te en la p resen ta cio n cln ica d e la
m o rb ilid a d rela cio n a d a co n el tra ta m ien to , y es p reciso d istin g u irlo s.
E l d esa rro llo d e lo s efecto s p reco ces en tejid o s d e ra p id a ren ova cio n esta d eterm in a d o
p o r su estru ctu ra jera rq u ica . E l tiem p o n ecesa rio p a ra q u e se p resen ten la s rea ccio n es
esta rela cio n a d o co n la v id a d e la s ce lu la s d iferen cia d a s, y la in ten sid a d d e la rea ccio n
re eja el b a la n ce en tre la m o rta n d a d d e ce lu la s m a d re y la reg en era cio n d e lo s clo n o g en o s
su p erv iv ien tes. P a ra lo s efecto s p reco ces la s ce lu la s b la n co esta n b ien id en ti ca d a s en
co n tra ste co n lo q u e su ced e p a ra efecto s ta rdo s.
L o s efecto s ta rdo s su elen p resen ta rse en tejid o s d e len ta p ro lifera cio n , co m o p u lm o n ,

hg a d o , co ra zo n y sistem a n erv io so cen tra l; p ero n o so lo se p ro d u cen en esto s tejid o s.
E n la p iel, ju n to co n la s rea ccio n es p reco ces d e la ep id erm is, p u ed en a co n tecer a lg u n o s
d a n~ o s ta rdo s co m o b ro sis y tela n g iecta sia . A s, p u ed en ten er lu g a r secu en cia lm en te en
u n o rg a n o d iferen tes tip o s d e lesio n es, en resp u esta a m eca n ism o s d e fo rm a cio n y ce lu la s
b la n co d istin to s.
m
(1) m
(3)
(2)
n
n
F ig u ra 1 .1 7 : O rg a n iza cio n tisu lar: (1 ) tejid o en serie co n m u n id a d es fu n cio n a les, (2 ) tejid o en

p aralelo co n n u n id a d es fu n cio n a les, (3 ) tejid o en serie/ p ara lelo co n n m u n id a d es fu n cio n a les.
E sta s estru ctu ra s p u ed en to m arse co m o b a se p ara el ca lcu lo d e la p ro b a b ilid a d d e lesio n en ca d a tip o
d e tejid o , ve ase [8 8 ].
E x isten a lg u n a s o b ra s d e ca ra cter g en era l en la s q u e p u ed e en co n tra rse u n a d escrip cio n

d eta lla d a d e lo s efecto s p reco ces y ta rdo s d e la ra d ia cio n en lo s d iferen tes o rg a n o s o
sistem a s [1 7 0 ], y es ca si o b lig a d a la co n su lta d el tra b a jo d e E m a m i et al. \ T o lera n cia
d e lo s tejid o s n o rm a les a la irra d ia cio n tera p e u tica " [4 8 ], d el cu a l se p resen ta u n a ta b la
resu m en a l n a l d e este a p a rta d o .
1 .6 .3 E fe c to d e l v o lu m e n tr a ta d o
E s h a b itu a l, cu a n d o se irra d ia n g ra n d es v o lu m en es d e tejid o , red u cir la d o sis to ta l
p a ra h a cer to lera b le el tra ta m ien to . E sto fo rm a p a rte d e lo s co n o cim ien to s em prico s en
ra d io tera p ia , a u n q u e p u ed e ex p lica rse a ten d ien d o a va ria s ra zo n es q u e se resu m en en la
T a b la 1 .5 y d e la s q u e h a b la m o s a co n tin u a cio n .
E l efecto d e v o lu m en va ra d e u n o s o rg a n o s a o tro s d ep en d ien d o d e su o rg a n iza cio n

y es u n fa cto r im p o rta n te p a ra d eterm in a r su to lera n cia cln ica . E jem p lo s d e esto so n el
ri~n o n y el p u lm o n . A m b o s o rg a n o s so n m u y sen sib les cu a n d o se irra d ia n p o r co m p leto
(v e a se la T a b la 1 .6 ), p ero to lera n b ien la irra d ia cio n d e v o lu m en es p a rcia les co n a lta s
d o sis, d eb id o a q u e el resto d el o rg a n o p u ed e rea liza r la s fu n cio n es n ecesa ria p a ra la v id a
en co n d icio n es sio lo g ica s n o rm a les.
L a ra d io sen sib ilid a d d e lo s tejid o s d ep en d e m u ch o d e su o rg a n iza cio n en u n id a d es

fu n cio n a les sep a ra d a s, y ta m b ie n d e la p o sib ilid a d d e q u e la s ce lu la s clo n o ge n ica s su p er-
v iv ien tes p u ed a n m ig ra r d en tro d el tejid o y rep o b la rlo . L o s tejid o s co n a lta ca p a cid a d
m ig ra to ria co m o la p iel, la s m u co sa s y el tra cto in testin a l, p u ed en ser tra ta d o s co n a lta s
d o sis en p eq u e~n o s v o lu m en es, p u esto q u e la rep o b la cio n se p ro d u ce ra p id a m en te a p a rtir
d e lo s tejid o s circu n d a n tes. L a a lta sen sib ilid a d d e o rg a n o s co m o el ri~n o n y lo s p u lm o n es
se d eb e en g ra n p a rte a su a lto g ra d o d e co m p a rtim en ta cio n en u n id a d es fu n cio n a les (n e-
fro n a s y a lv eo lo s resp ectiva m en te); su a lta to lera n cia a la irra d ia cio n p a rcia l se d eb e a la
o rg a n iza cio n en p a ra lelo d e su s u n id a d es fu n cio n a les (F ig u ra 1 .1 7 ).
E n co n tra ste co n lo a n terio r, o tra s estru ctu ra s m a s sem eja n tes a fo rm a s tu b u la res,
co m o la m e d u la esp in a l, tien en u n a o rg a n iza cio n en serie d e su s u n id a d es fu n cio n a les
(F ig u ra 1 .1 7 ). E n teo ra , la d estru ccio n d e u n a d e esta s u n id a d es p u ed e ca u sa r u n fa llo en
el fu n cio n a m ien to d el o rg a n o en tero . C o n la m ism a d o sis en u n g ra n v o lu m en d el o rg a n o ,
la p ro b a b ilid a d d el d a n~ o d e u n a u n id a d a isla d a a u m en ta .
L a m o d eliza cio n d e lo s tejid o s to m a n d o co m o b a se u n a o rg a n iza cio n serie-p a ra lelo ,

ex p lica la a p a ren te p a ra d o ja d e q u e u n o rg a n o d e a lta to lera n cia , co m o la m e d u la esp in a l,
p u ed a ser d eterio ra d o g rav em en te p o r la in a ctiva cio n d e u n a p eq u e~n a p a rte; o d e q u e
u n o rg a n o co n b a ja to lera n cia , co m o el ri~n o n , p u ed e so p o rta r a lta s d o sis en p a rte d e su
v o lu m en sin rep ercu sio n es v ita les. L a cu a n ti ca cio n d e esto s p rin cip io s se a n a liza ra co n
cierto d eta lle en el C a ptu lo 3 , d ed ica d o a la s rela cio n es d o sis-resp u esta .
M e c a n is m o E x p lic a c io n
A u m en ta la tox icid a d L a tox icid a d celu la r p u ed e in crem en ta rse si se irra d ia
p a ra la s ce lu la s u n g ra n v o lu m en
M ig ra cio n celu la r L o s p eq u e~n o s v o lu m en es a fecta d o s p u ed en recu p era rse
g ra cia s a la m ig ra cio n d e ce lu la s d esd e lo s tejid o s q u e lo s
ro d ea n . T a m b ie n so n p o sib les efecto s d e n u eva in erva cio n
y n u eva va scu la riza cio n
O rg a n iza cio n fu n cio n a l L a p e rd id a lo ca l d e fu n cio n a lid a d p u ed e d a rse o n o
d ep en d ien d o d e la o rg a n iza cio n (en serie o p a ra lelo )
d el o rg a n o
C a p a cid a d d e reserva M u ch o s o rg a n o s a u n q u e sea n a fecta d o s p a rcia lm en te
sio lo g ica p u ed en co m p en sa r este d a n~ o si el resto fu n cio n a b ien
T o lera n cia d el p a cien te C ierta s rea ccio n es, co m o la m u co sitis, p u ed en ser m en o s
m o lesta s p a ra a lg u n o s p a cien tes si se co n n a n en u n
p eq u e~n o v o lu m en
H etero g en eid a d d e la d o sis L o s p u n to s ca lien tes en la d o sis a b so rb id a p o r lo s
tejid o s n o rm a les p u ed en a p a recer co n m a s frecu en cia
si lo s v o lu m en es tra ta d o s so n m ay o res
T a b la 1 .5 : M eca n ism o s d el efecto vo lu m en y su exp lica cio n . M o d i ca d o d e [1 3 ].

T a b la 1 .6 : D o sis d e to lera n cia p ara u n a p ro b a b ilid ad d el 5 % d e co m p lica cio n es a lo s 5 a ~n o s d el

tra ta m ien to (D T 5 / 5 ) y d o sis d e to lera n cia p ara 5 0 % d e co m p lica cio n es a lo s 5 a ~n o s (D T 5 0 / 5 ),
ten ien d o en cu en ta el efecto d e vo lu m en , p ara u n tra ta m ien to a d m in istra d o en fra ccio n es d e 2 G y, 5
da s p or sem a n a . T o m a d a d e [4 8 ].
D T 5 / 5 (c G y ) D T 5 0 / 5 (c G y)
V o lu m e n V o lu m e n
O rg a n o 1/3 2/3 3/3 1/3 2/3 3/3 E fe c to n a l
R i~n o n 5000 3000 2300 4000 2800 N efritis cln ica
V ejig a 8000 6500 8500 8000 Contractura y
pe rdida de volumen
C a b eza fem o ra l 5200 6500 N ecro sis
A rticu la cio n 6500 6000 6000 7700 7200 7200 L im ita cio n d e la
m a n d ib u la r fu n cio n a rticu la r
C o stilla 5000 6500 Fractura patologica
P iel 10 cm 2 30 cm 2
100 cm 2
10 cm 2
30 cm 2
100 cm 2
5000 6500 T ela n g iecta sia

7000 6000 5500 7000 N ecro sis
C ereb ro 6000 5000 4500 7500 6500 6000 N ecro sis, in fa rto
Base del encefalo 6000 5300 5000 6500 N ecro sis, in fa rto
N erv io o p tico N o v o l. p a rcia l 5000 6500 C eg u era
Q u ia sm a N o v o l. p a rcia l 5000 6500 C eg u era
M e d u la esp in a l 5 cm 10 cm 20 cm 5 cm 10 cm 20 cm
5000 5000 4700 7000 7000 M ieliltis, n ecro sis
Cola de caballo N o efecto v o l. 6000 6000 Da~no nervioso clnico
P lex o b ra q u ia l 6200 6100 6000 7700 7600 7500 Da~no nervioso clnico
C rista lin o N o v o l. p a rcia l 1000 1800 C a ta ra ta
R etin a N o v o l. p a rcia l 4500 6500 C eg u era
O d o m ed / ex t 3000 3000 3000 4000 4000 4000 O titis a g u d a
5500 5500 5500 6500 6500 6500 O titis cro n ica
P a ro tid a 3200 3200 4600 4600 X ero sto m ia
L a rin g e 7900 7000 7000 9000 8000 8000 Necrosis del cartlago
4500 4500 8000 E d em a la rn g eo
P u lm o n 4500 3000 1750 6500 4000 2450 N eu m o n itis
C o ra zo n 6000 4500 4000 7000 5500 5000 P erica rd itis
E so fa g o 6000 5800 5500 7200 7000 6800 E sten o sis cln ica
p erfo ra cio n
E sto m a g o 6000 5500 5000 7000 6700 6500 U lcera cio n
p erfo ra cio n
Intestino delgado 5000 4000 6000 5500 O b stru ccio n ,
p erfo ra cio n , fstu la
C o lo n 5500 4500 6500 5500 O b stru ccio n ,
p erfo ra cio n
R ecto N o efecto v o l. 6000 8000 N ecro sis, fstu la ,
esten o sis,
p ro ctitis sev era
H g a d o 5000 3500 3000 5500 4500 4000 F a llo h ep a tico
C a p tu lo 2
E l fr a c c io n a m ie n to e n r a d io te r a p ia :
m o d e lo s d e iso e fe c to
A lb erto S a n ch ez-R eyes F ern a n d ez
L a m ay o r p a rte d e lo s tra ta m ien to s efectu a d o s en ra d io tera p ia se a d m in istra n en u n a
fra ccio n d ia ria d e 1 8 0 o 2 0 0 cG y, cin co da s p o r sem a n a , h a sta a lca n za r la d o sis to ta l
d esea d a , q u e su ele esta r co m p ren d id a en tre 4 0 y 8 0 G y. E ste fra ccio n a m ien to es co n se-
cu en cia d e lo s p rim itiv o s estu d io s d e lo s a u to res fra n ceses R eg a u d [1 3 1 , 1 3 2 ] y C o u ta rd
[3 0 , 3 1 ] rea liza d o s en lo s a n~ o s 2 0 y 3 0 , p rim ero en testcu lo s d e m a ch o s ca b ro s y lu eg o co n
p a cien tes h u m a n o s. E sto s a u to res, p a rtien d o d e ex p erien cia s p rev ia s, en say a ro n d iv ersa s
p a u ta s d e fra ccio n a m ien to ; y va lo ra ro n lo s resu lta d o s seg u n tres p a ra m etro s fu n d a m en -
ta les: cu ra cio n d el tu m o r, efecto s a g u d o s y efecto s cro n ico s. T ra s m u ltip les ex p erim en to s
lleg a ro n a la co n clu sio n d e q u e la s fra ccio n es d ia ria s d e 1 8 0 a 2 0 0 cG y a d m in istra d a s 5 o
6 v eces p o r sem a n a a lo la rg o d e 6 o 7 sem a n a s, era n la p a u ta d e tra ta m ien to q u e m ay o r
n d ice d e cu ra cio n es p ro p icia b a , co n u n o s efecto s a g u d o s (so b re p iel y m u co sa s) to lera b les
p o r el p a cien te y u n o s efecto s ta rdo s a cep ta b les. E sta p a u ta se co n o ce u n iv ersa lm en te
co m o tratam ien to esta n dar. S in em b a rg o , y a sea p o r n ecesid a d es d e irra d ia cio n , av era s
d e la s u n id a d es g en era d o ra s, o p o r co n sid era cio n es d e n d o le ra d io b io lo g ico , a v eces esta
p a u ta h a d e ca m b ia rse, su m in istra n d o se d o sis p o r da d iferen tes a 1 8 0 -2 0 0 cG y. S u rg e
a s la p reg u n ta d e co m o va ria ra n lo s d iv erso s fa cto res (cu ra cio n tu m o ra l y a p a ricio n d e
efecto s a g u d o s o ta rdo s) resp ecto a este n u ev o fra ccio n a m ien to y, p o r ta n to , q u e n u eva
d o sis to ta l resp ecto a la co n v en cio n a l, d eb e a d m in istra rse a l p a cien te. E l p ro b lem a n o
es d e en tra d a sen cillo , y a q u e se p la n tea la p o sib ilid a d d e rela cio n a r y a ju sta r en tre s
lo s p a ra m etro s q u e d e n en u n tra ta m ien to , ta les co m o d o sis p o r fra ccio n , d o sis to ta l y
tiem p o d e rea liza cio n d el m ism o .
P a ra resp o n d er a esta p reg u n ta su rg iero n d esd e lo s p rim ero s a n~ o s 4 0 lo s m o d elo s d e

iso efecto , q u e in ten ta n p recisa m en te co m p a ra r la efectiv id a d d e tra ta m ien to s efectu a d o s
co n p a u ta s d e d o sis d iferen tes; a s co m o ex p lica r el p o rq u e d e d ich a s d iferen cia s. E s-
to s m o d elo s p u ed en d iv id irse en d o s cla ses: m o d elo s em prico s b a sa d o s u n ica m en te en
co n sid era cio n es ex p erim en ta les y m o d elo s d ed u cid o s a p a rtir d e b a ses ra d io b io lo g ica s.
E n este ca ptu lo ex p lica rem o s d e u n a fo rm a so m era d ich o s m o d elo s y se m o stra ra n

va rio s ejem p lo s p ra ctico s, co n el n d e q u e el lecto r p u ed a fa m ilia riza rse co n ello s d e u n a
fo rm a sim p le y a g ra d a b le.
37
2 .2 M o d e lo s d e iso e fe c to e m p r ic o s
L a im p o rta n cia d el tiem p o en el cu a l la d o sis es a d m in istra d a en u n tra ta m ien to fu e
y a reco n o cid a en la p rim era d e ca d a d el p a sa d o m ilen io , cu a n d o em p eza ro n a reem p la za rse
lo s tra ta m ien to s d e sesio n u n ica p o r lo s tra ta m ien to s fra ccio n a d o s. A s, en la s d e ca d a s
d e lo s a n~ o s 1 9 2 0 y 1 9 3 0 se em p eza ro n a ta b u la r lo s p rim ero s fa cto res d e recu p era cio n
celu la r a p a rtir d e la ex p erien cia cln ica co n lo s p a cien tes. E n esto s p rim itiv o s m o d elo s
se rela cio n a b a la to lera n cia resp ecto a la d o sis to ta l en fu n cio n d e la d o sis p o r fra ccio n ,
cla si ca n d o se la to lera n cia seg u n la sig u ien te esca la : d ep ig m en ta cio n d el v ello , d ep ila cio n
p erm a n en te, a tro a , n ecro sis y, p o r u ltim o , h ip erq u era to sis [1 1 0 ].
E l p rim er m o d elo rea lm en te d e iso efecto su rg io en lo s a n~ o s 4 0 y es d eb id o a S tra n d q v ist

[1 5 7 ], q u e co rrela cio n o la d o sis to ta l su m in istra d a y el tiem p o g lo b a l d el tra ta m ien to .
D ich o m o d elo se b a sa en la lla m a d a ley d e S ch w a rzsch ild , a p lica d a en fo to q um ica y
d eterm in a d a en lo s a n~ o s 1 9 3 0 , q u e esta b lece q u e el efecto d e la ex p o sicio n a la lu z es
p ro p o rcio n a l a l p ro d u cto d e la in ten sid a d (I ) y el tiem p o (T ) eleva d o a u n a p o ten cia p ,
sien d o p m en o r q u e 1 . E s d ecir:
p
IT = co n sta n te (2 .1 )
E sta ecu a cio n in d ica q u e cu a n d o el tiem p o d e ex p o sicio n a u m en ta , el efecto d e la lu z
so lo p u ed e ser el m ism o si la d o sis D (D = in ten sid a d tiem p o ) ta m b ie n a u m en ta , sien d o
p o r ta n to la ecu a cio n (2 .1 ) eq u iva len te a :
p 1
D T = co n sta n te (2 .2 )
o b ien
1 p
D = co n sta n te T (2 .3 )
S tra n d q v ist d eterm in o q u e el iso efecto seg ua p recisa m en te la ley d e S ch w a rzsch ild
[ecu a cio n (2 .3 )], y en co n tro q u e el va lo r d e 1 p d el iso efecto p a ra la p iel esta b a a lred ed o r
d e 0 .2 2 ; es d ecir, q u e la d o sis to ta l p a ra u n m ism o s efecto era p ro p o rcio n a l a T 0 :2 2 (v e a se
la F ig u ra 2 .1 ).
C o h en (1 9 4 9 ) [2 8 ] fu e el p rim ero en co m p a ra r lo s d a to s d e la resp u esta d e tejid o s

n o rm a les co m o la p iel (tra ta m ien to s u n ico s d e u n da ) co n la recu rren cia d el ca n cer d e
p iel. A p a rtir d e d a to s ex p erim en ta les d eterm in a q u e la s p en d ien tes en la ecu a cio n d e
S tra n d q v ist d ep en d en d el tip o d e tejid o y d el tu m o r, p u d ien d o va ria r d esd e va lo res d e
0 .2 2 h a sta 0 .3 5 .
M u ltip les ex p erim en to s fu ero n rea liza d o s en a n im a les p a ra d eterm in a r rela cio n es en tre
el tip o d e efecto , la d o sis p o r fra ccio n y el efecto to ta l, p ero n o fu e h a sta m ed ia d o s d e lo s
a n~ o s 1 9 6 0 cu a n d o a p a recio la fo rm u la d e E llis d e la N S D [4 5 , 4 7 ]. E n 1 9 6 7 F . E llis p u b lico
u n a fo rm u la m a tem a tica b a sa d a en esto s a n tig u o s tra b a jo s d e S tra n d q v ist y en n u ev o s
d a to s ex p erim en ta les, en la q u e se rela cio n a b a n la d o sis to ta l, el tiem p o d e d u ra cio n
d el tra ta m ien to y el n u m ero d e fra ccio n es co n q u e se a d m in istra b a e ste. A l p rin cip io
d eterm in o q u e el va lo r d el ex p o n en te q u e a co m p a n~ a b a a l n u m ero d e fra ccio n es era 0 .2 2 ,
p ero co rreg id o p o r R . O liv er y a d a p ta d o a u n p ro to co lo d e tra ta m ien to d e cin co da s p o r
sem a n a , el va lo r n a l d el co e cien te se to m o co m o 0 .2 4 . L a ex p resio n d e n itiva d e la
ecu a cio n fu e a s:
C a ptu lo 2 : M o d elo s d e iso efecto 39
10000
9000
8000
7000
6000
5000
4000
Exposicin (R)
3000
2000
100
1 2 3 4 5 6 7 8 910 15 20 30 40
Tiempo total de tratamiento en das tras la primera dosis
Dosis nica
F ig u ra 2 .1 : D a to s cla sico s d e S tra n d q vist (1 9 4 4 ) o b ten id o s d e la ra d io tera p ia d e tu m ores d e p iel.

L o s crcu lo s rellen o s rep resen ta n la s recu rren cia s y lo s vaco s la s co m p licacio n es.
0 :1 1
D = N SD T n 0 :2 4 (2 .4 )
d o n d e N S D (n om in al stan dart dose), d e d o n d e to m a p resta d o el n o m b re este m o d elo , es
u n fa cto r cu y a s u n id a d es se d en o m in a n rets; T es el tiem p o d el tra ta m ien to (en da s)
y n el n u m ero d e fra ccio n es to ta l, y a q u e N S D so lo esta d e n id a p a ra el tra ta m ien to
co m p leto . A s, d o s p a u ta s d e fra ccio n a m ien to so n ig u a les si el va lo r d e la N S D p a ra
a m b a s es el m ism o . E v id en tem en te este m o d elo es m u y sen cillo y n o d istin g u e n i d istin to s
tip o s d e tejid o s n i la d iferen te resp u esta d e lo s m ism o s a la ra d ia cio n (a p a ricio n d e efecto s
a g u d o s y ta rdo s). A s m ism o , este m o d elo so lo es v a lid o p a ra el tejid o co n ju n tiv o , p red ice
u n ica m en te lo s efecto s a g u d o s y n o p u ed en su m a rse lo s d a to s o b ten id o s p a ra tra ta m ien to s
co n secu tiv o s (n o es a d itiv o ).
U n a va ria cio n d e esta fo rm u la es la d esa rro lla d a p o r K irk et al. [9 2 ] lla m a d a m o d elo
C R E (cu m u lative radiation e ect), q u e d eterm in a b a lo s n iv eles d e d a n~ o en p iel, sien d o la
ecu a cio n :
0 :1 1
D = CRE T n 0 :2 4 (2 .5 )
A h o ra n es el n u m ero d e sesio n es recib id a s, p ero n o n ecesa ria m en te el n u m ero d e se-
sio n es to ta l. A to lera n cia co m p leta C R E = N S D , a u n q u e p a ra n iv eles d e rea ccio n m en o res
p u ed en g en era rse fa m ilia s d e cu rva s d e iso efecto , ca d a u n a d e ella s co rresp o n d ien te a u n
va lo r d e C R E . N u eva m en te, la fa lta d e lin ea lid a d en esta ecu a cio n h a ce q u e la s co rres-
p o n d ien tes m a g n itu d es n o sea n a d itiva s, p o r lo q u e n o p o d em o s ca lcu la r el efecto to ta l
d e u n tra ta m ien to co m o su m a d e lo s efecto s p a rcia les d e la s d iferen tes fa ses d el m ism o .
O rto n y E llis rea liza ro n u n a m ejo ra y d ep u ra cio n d e este tip o d e m o d elo s en 1 9 7 3

[1 2 2 ], esta b lecien d o lo q u e se co n o ce en la b ib lio g ra fa co m o m o d elo T D F (tim e, dose,
an d fraction ation ). D ich o m o d elo co n sid era q u e d o s p a u ta s tera p e u tica s so n ig u a les, es
d ecir, p ro d u cen el m ism o efecto , si el va lo r d e u n p a ra m etro lla m a d o T D F es el m ism o
p a ra a m b a s. D ich o v a lo r se ca lcu la en fu n cio n d el tiem p o y d el fra ccio n a m ien to m ed ia n te

la sig u ien te ex p resio n :
0 :1 6 9
T D F = n d 1 :5 3 8 X 1 0 3 (2 .6 )
d o n d e n es el n u m ero to ta l d e fra ccio n es, d es la d o sis p o r fra ccio n y X es u n fa cto r
d e p ro p o rcio n a lid a d q u e rela cio n a lo s da s d e la sem a n a co n el n u m ero d e sesio n es p o r
sem a n a , es d ecir, el va lo r d e T = n (en el ca so d el fra ccio n a m ien to cla sico este va lo r es d e
7 / 5 : 7 da s, 5 sesio n es). E l p a ra m etro T D F s es a d itiv o p o r ser la ex p resio n (2 .6 ) lin ea l
en n .
E n g en era l u n T D F d e 1 0 0 se co rresp o n d e co n la d o sis m a x im a d e to lera n cia d e la

p iel y d el tejid o co n ectiv o -va scu la r. A u n q u e el m o d elo m a tem a tico se ca ra cteriza b a p o r
ser d e fa cil a p lica cio n y co rrela cio n a r lo s tres fa cto res fu n d a m en ta les en la rea liza cio n d el
tra ta m ien to ra d io tera p ico (tiem p o , d o sis y n u m ero d e fra ccio n es), so lo es u til p a ra p red ecir
lo s efecto s d el tra ta m ien to so b re a lg u n o s tejid o s. A n a lisis p o sterio res h a n d eterm in a d o
q u e lo s ex p o n en tes q u e em p lea so n , en g en era l, m a s p ro p io s d e lo s efecto s a g u d o s q u e d e
lo s cro n ico s. A l ig u a l q u e o cu rra co n el m o d elo N S D , el T D F so lo es u til p a ra u n cierto
ra n g o d e va lo res en la s va ria b les d el tra ta m ien to : cu a n d o in ten ta m o s ca lcu la r v a lo res d e
fra ccio n a m ien to s n o co n v en cio n a les lo s resu lta d o s so n erro n eo s.
A ctu a lm en te esto s m o d elo s n o se u tiliza n , y h a n sid o d esp la za d o s p o r a q u e llo s q u e

se d ed u cen d e la s ecu a cio n es d e su p erv iv en cia celu la r. P a ra u n estu d io h isto rico d e la
ev o lu cio n d e esto s m o d elo s m a s a m p lio q u e el p resen ta d o a q u, p u ed e co n su lta rse el tra b a jo
d e T h a m es (1 9 8 8 ) [1 6 4 ].
2 .3 S u p e r v iv e n c ia c e lu la r e iso e fe c to
C o m o y a se h a co m en ta d o en el p rim er ca ptu lo , p u ed e o b ten erse la cu rva d e su p er-
v iv en cia celu la r p a ra u n d eterm in a d o tip o d e ce lu la s m ed ia n te u n en say o clo n o ge n ico . P a ra
la m o d eliza cio n d e esta cu rva , ta l co m o se h a ex p lica d o a n terio rm en te, ex isten m u ltitu d d e
m o d elo s m a tem a tico s q u e in ten ta n , d e u n a fo rm a m a s o m en o s a fo rtu n a d a , rep ro d u cir el
h ech o ex p erim en ta l d e la ex isten cia d el h o m b ro a b a ja s d o sis y el co m p o rta m ien to lin ea l a
a lta s d o sis. A s m ism o , esto s m o d elo s in tro d u cen la va ria b le tem p o ra l a n d e rep ro d u cir
to d o s lo fen o m en o s a so cia d o s co n este p a ra m etro , ta les co m o la d ep en d en cia co n la ta sa
d e d o sis, lo s fen o m en o s d e rep a ra cio n , etc.
A h o ra b ien , rea licem o s el sig u ien te ex p erim en to :
S eleccio n em o s u n tip o d e ce lu la s, y a sea n tu m o ra les o d e cu a lq u ier tejid o h u m a n o ,

irra d ie m o sla s y d eterm in em o s su cu rva d e su p erv iv en cia celu la r. D ejem o s p a sa r u n tiem p o
p ru d en cia l y v o lva m o s a irra d ia r la s ce lu la s su p erv iv ien tes; v o lva m o s a d eterm in a r la
cu rva d e su p erv iv en cia celu la r... R ep ita m o s este p ro ced im ien to n -v eces. O b serva rem o s
en m u ch a s o ca sio n es q u e:
1 . O b ten em o s ca d a v ez m en o s ce lu la s su p erv iv ien tes.
P
2 . G en era lm en te la su p erv iv en cia n a l o b ten id a p a ra la d o sis to ta l, D = d , n o es la
m ism a q u e la q u e h u b ie ra m o s ca lcu la d o a p a rtir d e la cu rva d e su p erv iv en cia in icia l.
3 . L a fo rm a d e la cu rva d e su p erv iv en cia siem p re es la m ism a in d ep en d ien tem en te d e
la h isto ria a n terio r d e la s ce lu la s irra d ia d a s (v e a se la F ig u ra 2 .2 A ).
E ste ex p erim en to n o s in d ica q u e la s ce lu la s su p erv iv ien tes tien en u n a recu p era cio n
to ta l, co m p o rta n d o se co m o la s ce lu la s q u e n o se h a n irra d ia d o n u n ca 1 .
E ste h ech o , h a b itu a l en el la b o ra to rio y en ce lu la s cu ltiva s in vitro, d eterm in o q u e

d iv erso s a u to res co m o B a ren d sen (1 9 8 2 ) [6 ], T h a m es et al. (1 9 8 2 ) [1 6 1 ], W ith ers (1 9 8 3 )
et al. [1 8 2 ] o F ow ler (1 9 8 4 ) [5 2 ], y m ed ia n te u n a serie d e ra zo n a m ien to s d e o rd en ra -
d io b io lo g ico , in ten ta ra n g en era liza rlo ta n to a tejid o s sa n o s co m o a tu m o res, co n el n d e
d eterm in a r y m o d eliza r el iso efecto en lo s tra ta m ien to s d e ra d io tera p ia .
A s, sig u ien d o lo s ra zo n a m ien to s d e esto s a u to res, p o d em o s co n sid era r q u e el efecto

b io lo g ico , E , en tejid o s irra d ia d o s o tu m o res (co n la p a u ta tera p e u tica q u e sea ) esta
u n ica m en te d eterm in a d o p o r la fra ccio n celu la r su p erv iv ien te:
E = ln (fra ccio n celu la r su p erv iv ien te) (2 .7 )

S i u sa m o s el m o d elo d e su p erv iv en cia L Q p a ra u n tra ta m ien to a d m in istra d o en n
fra ccio n es d e d o sis d , su p o n ien d o u n a recu p era cio n celu la r to ta l en tre sesio n y sesio n , E
a d o p ta ra la sig u ien te fo rm a :
E = n d + n d2 (2 .8 )
E l m o d elo lin ea l-cu a d ra tico p ro p o rcio n a d iv ersa s fo rm a s d e ca lcu la r rela cio n es d e iso e-
fecto , p ero to d a s se b a sa n en su p o sicio n es sim ila res. L a s d o s p rin cip a les so n la dosis
extrapolada de toleran cia (D E T ), in tro d u cid a p o r B a ren d sen en 1 9 8 2 [6 ] y el efecto total,
in tro d u cid o p o r T h a m es y H en d ry en 1 9 8 7 [1 6 3 ]. F ow ler (1 9 8 9 ) [5 4 ] su g irio el te rm in o dosis
biologica equ ivalen te (D B E ) p a ra u n a ca n tid a d eq u iva len te a la D E T . A q u em p lea rem o s
la term in o lo ga D B E .
D e n ien d o la D B E (B iological e ective dose) o su tra d u cio n a l esp a n~ o l dosis biolo gica
equ ivalen te co m o E = , o b ten em o s n a lm en te:
D B E = n d (1 + = d ) (2 .9 )
o ta m b ie n
!
d
D BE = nd 1 + (2 .1 0 )
=
U n a ex p resio n q u e so la m en te d ep en d e d el co cien te = , ca ra cterstico p a ra u n tip o d e
tejid o y u n a rea ccio n p a rticu la r, d e la d o sis d y d el n u m ero d e fra ccio n es n . O b serv em o s
cu a l es el sig n i ca d o ra d io b io lo g ico d e la D B E :
1 . D B E tien e u n id a d es d e d o sis (G y ).
2 . D B E es la d o sis q u e ten d ra m o s q u e su m in istra r a l tejid o o tu m o r p a ra co n seg u ir

el iso efecto d esea d o en fra ccio n es in n ita m en te p eq u e~n a s (n in n ita m en te g ra n d e),
su p o n ien d o q u e la ce lu la so lo tien e p o sib ilid a d d e m o rirse sig u ien d o la va d e m u erte
celu la r (v e a se la F ig u ra 2 .2 B ).
1
E n rea lid a d la s ce lu la s irra d ia d a s p rev ia m en te p u ed en m a n ifesta r u n a sen sib ilid a d m ay o r en irra d ia cio n es
p o sterio res p o r el a u m en to d el d a n~ o resid u a l, y, si la p o b la cio n celu la r es h etero ge n ea , la irra d ia cio n p rev ia
d estru ira p referen tem en te la s ce lu la s m a s sen sib les. A d em a s, p u ed en p ro d u cirse o tro s fen o m en o s co m o la in d u ccio n
d e m eca n ism o s d e rep a ra cio n p o r la s irra d ia cio n es p rev ia s o la sin cro n iza cio n d e la s ce lu la s en el ciclo p ro lifera tiv o .
Fraccin de supervivencia 1.000

A 100 B
Dosis total (Gy)

0.100
75
/=30 Gy
0.010 50
/=3 Gy DBE=100 Gy
/=3 Gy
/=15 Gy
0.001 25
0 5 10 15 20 0 1 2 3 4 5
Dosis total (Gy) Dosis por fraccin (Gy)
F ig u ra 2 .2 : E n la g ra ca A se m u estra q u e la irra d iacio n fra ccio n ad a p ro d u ce u n a \ rep eticio n " d e

la cu rva d e su p erviven cia , y el efecto d el valo r d e = so b re su s resu lta d o s p ara d o sis p o r fra ccio n
d e 2 G y (ln ea d isco n tin u a ) y 3 G y (ln ea co n tin u a ) ( = 0:3 G y 1 ). E n la g ra ca B se rep resen ta n
d o s cu rva s p ara u n a D B E co n sta n te d e 1 0 0 G y y 2 valo res d e = d istin to s. T a m b ie n ilu stra la
in terp reta cio n d e la D B E co m o d o sis extra p o la d a d e to lera n cia, ya q u e su va lo r co in cid e co n la d o sis
fsica si e sta se im p arte en fra ccio n es in n itam en te p eq u e~n as.
3 . P u esto q u e la fo rm u la cio n D B E esta b lece q u e u n cierto efecto se co rresp o n d e co n

u n a cierta fra ccio n d e ce lu la s m u erta s, la D B E es a d itiva ; d e ta l m a n era q u e el efecto
g lo b a l d e va ria s irra d ia cio n es co n secu tiva s p u ed e ca lcu la rse co m o la su m a d e la D B E
co rresp o n d ien te a ca d a u n a d e ella s.
D eb em o s rese~n a r ta m b ie n q u e el co n cep to d e D B E p u ed e a p lica rse a cu a lq u ier m o -
d elo d e su p erv iv en cia celu la r ex isten te en la litera tu ra , lo q u e d a ra lu g a r a ex p resio n es
m a tem a tica s d iferen tes p a ra ca d a u n o d e ello s [1 4 6 ].
A h o ra es p ertin en te h a cerse la sig u ien te p reg u n ta : >cu a n d o d o s tra ta m ien to s d e ra -

d io tera p ia co n d istin to fra ccio n a m ien to [n u m ero d e fra ccio n es y d o sis p o r fra ccio n (n 1 ;d 1 )
y (n 2 ;d 2 )] so n eq u iv a len tes p a ra u n cierto efecto ? L a resp u esta es in m ed ia ta : cu a n d o lo s
va lo res d e la D B E q u e p ro p o rcio n a n d ich o s esq u em a s sea n ig u a les, es d ecir:
! !
d1 d2
n 1d1 1+ = n 2d2 1+ (2 .1 1 )
= =
E sta ex p resio n h a ten id o u n g ra n a u g e en tre lo s ra d io tera p eu ta s en lo s u ltim o s a n~ o s

p o r d o s m o tiv o s: d e u n a p a rte su sim p licid a d m a tem a tica ; d e o tra , y esta es la ra zo n m a s
im p o rta n te, su ca p a cid a d p a ra p red ecir lo s efecto s a g u d o s y ta rdo s d e d iv erso s tejid o s.
E n efecto , esta ecu a cio n , ra d io b io lo g ica m en te h a b la n d o , so lo d ep en d e d el co cien te = y
se h a d em o stra d o q u e lo s va lo res p eq u e~n o s d e este co cien te co rresp o n d en a tejid o s co n
resp u esta ta rda , m ien tra s q u e lo s va lo res g ra n d es co rresp o n d en a lo s tejid o s d e resp u esta
a g u d a . V e a se la F ig u ra 2 .3 .
C o n la a p lica cio n d el m o d elo lin ea l-cu a d ra tico a l a n a lisis d e lo s resu lta d o s cln ico s, se
h a g en era d o u n a co leccio n su cien te d e d a to s ex p erim en ta les p a ra el co e cien te = d e
Fraccin de supervivencia
1.0000
/=2 Gy
=0.1 Gy -1
0.1000
=0.05 Gy -2
0.0100
0.0010 /=15 Gy
=0.3 Gy -1
=0.02 Gy -2
0.0001
0 3 6 9 12 15
Dosis (Gy)
F ig u ra 2 .3 : R ep resen ta cio n d e cu rva s d e su p erviven cia d el m o d elo L Q tp ica s p ara tejid o s d e resp u esta
ra p id a y tu m ores (ln ea co n tin u a ), y p ara tejid o s d e resp u esta len ta (ln ea d isco n tin u a ). L o s va lo res
d e lo s p ara m etro s u tiliza d o s p ara co n feccio n arla s se m u estra n en la g u ra .
d iferen tes tejid o s, tu m o ra les y sa n o s [1 6 6 ] (co n su ltese la T a b la 2 .1 ). L o s va lo res d e =

su elen ser g ra n d es p a ra lo s tu m o res sa lv o ex cep cio n es (m ela n o m a , lip o sa rco m a y, ta l v ez,
tu m o res d e p ro sta ta [2 0 ]) y p a ra la s rea ccio n es p reco ces d e lo s tejid o s sa n o s; u n va lo r
o rien ta tiv o en tre 1 0 y 1 5 G y es a d ecu a d o en g ra n va ried a d d e situ a cio n es [1 4 , 1 6 6 , 1 8 1 ].
P a ra la s rea ccio n es ta rda s d el tejid o sa n o , el va lo r d e = es p eq u e~n o , u n o s 2 G y [1 6 6 ].
P o r co n sig u ien te, el efecto d e la d o sis p o r fra ccio n y d e la rep a ra cio n en tre fra ccio n es
co n secu tiva s es esp ecia lm en te im p o rta n te p a ra la resp u esta ta rda d e lo s tejid o s sa n o s,
p ero in u y e m u ch o m en o s en la resp u esta d el tu m o r y la s rea ccio n es p reco ces d e lo s
tejid o s sa n o s (v e a se la F ig u ra 2 .2 B ).
E n la F ig u ra 2 .4 , se m u estra la rela cio n en tre la d o sis to ta l y la d o sis p o r fra ccio n p a ra

co n seg u ir u n m ism o efecto en va rio s tejid o s d e a n im a les d e ex p erim en ta cio n . L a p en d ien te
es m ay o r p a ra la s resp u esta s ta rda s q u e p a ra la s p reco ces.
T a b la 2 .1 : V a lores d el p ara m etro = . M o d i cad o d e [8 1 , 1 6 6 ].
T e jid o / T u m o r = (Gy) T e jid o / T u m o r = (Gy)

R ea ccio n es p recoces
Piel (eritema) 8.8(6. 9,11. 6) Pulmo n (agudo) > 8:8
Piel (descamacio n) (t 29 das) 11. 2 Piel (descamacion) (t > 29 das) 18-35
Mucosa oral (mucositis) 9.3(5. 8,17. 9)
R ea ccio n es ta rda s
Laringe supraglo tica 3. 8(0. 8,14) Laringe (necrosis) 3:4
Orofaringe 4:5 Piel (telangiectasia) 3. 9(2. 7,4. 8)
Piel (brosis subcutanea) 1. 9(0.8,3) Hombro (movimiento) 3. 5(0. 7,6. 2)
Oj o (da~no en cornea) 2. 9(-4,10) Intestino (estenosis/perf.) 3:9 0:7
Nervio (plexopata braquial) 2 Nervio (neuropata o ptica) 1. 6(-7,10)
Pulmo n (neumonitis) 3:3 1:5 Me dula (mielopata) < 3:3
Pulmo n (brosis) 3. 1(-0. 2,8.5)
T u m o res
Laringe 14:5 4:9 Orofaringe 16
Cuerda vocal > 9:9 Cavidad oral > 6:5;10:3
Amgdala 7. 2(3. 6,1 ) Nasofaringe 16(-11,43)
Pulmo n 50 90 Cervix > 13:9
Piel 8.5(4. 5,11. 3) Melanoma 0. 6(-1. 1,2.5)
Liposarcoma 0. 4(-1. 4,5.4) Pro stata 1.2(0. 03,4. 1)
T o m a d o d e [2 0 ].
L o s p a re n tesis en cierra n u n in terva lo d e co n a n za d el 9 5 %
80
Piel Piel (precoces)
(tardos)
60
50 Piel (tardos)
DOSIS TOTAL (Gy)-VARIOS ISOEFECTOS
40
Colon
Mdula Rin
30 Testculos
espinal
Pulmn
Yeyuno
20
Fibrosarcoma
10 Vrtebra
8
Mdula sea
10 8 6 4 2 1 0.8 0.6
DOSIS POR FRACCIN (Gy)
F ig u ra 2 .4 : R ela cio n en tre la d o sis to ta l y la d o sis p o r fra ccio n q u e p ro d u cen u n m ism o efecto p ara
vario s tejid o s en a n im ales d e exp erim en ta cio n . L a p en d ien te es m ayor p ara la s resp u estas tarda s
(ln ea s co n tin u a s) q u e p ara la s p reco ces (ln eas d isco n tin u a s). T o m a d o d e [8 2 ].
2 .4 A p lic a c io n e s p r a c tic a s
2 .4 .1 E je m p lo 1
C o m p a ra r u n tra ta m ien to co n v en cio n a l, 3 0 fra ccio n es d e 2 G y, 1 fra ccio n p o r da , 5
da s p o r sem a n a ; co n o tro tra ta m ien to a 3 G y / da , 1 sesio n p o r da , 5 da s p o r sem a n a .
P a ra lo s ca lcu lo s d e este ejem p lo se h a a su m id o u n va lo r d e = = 3 G y p a ra tejid o s

d e resp u esta ta rda , m ien tra s q u e u n va lo r d el co cien te = = 1 0 G y se h a esco g id o p a ra
el ca so d e tejid o s d e resp u esta a g u d a . E v id en tem en te el lecto r p u ed e em p lea r o tro s va lo res
d e lo s co e cien tes.
tem p ra n o s o a g u d o s: D B E =
E fecto s 6 0 (1 + 0 :2 ) = 7 2 G y 1 0 ; co m o : 7 2 G y 1 0 =
3
3n 1 + =
; n = 1 8 :5 (red o n d ea m o s a 1 9 ). P o r ta n to , la d o sis fsica to ta l eq u iva len te a
3 G y / fr es 5 7 G y.

E fecto s ta rdo s: D B E = 6 0 (1 + 2 = 3 ) = 1 0 0 G y 3 ; 1 0 0 G y 3 = 3 n 1 + 33 ; n = 1 6 :6
(red o n d ea m o s a 1 7 ). P o r ta n to , la d o sis fsica to ta l eq u iva len te a 3 G y es 5 1 G y.
O b se rv ese q u e, p a ra ev ita r co n fu sio n es y n o su m a r ca n tid a d es q u e n o d eb en su m a rse,

se h a n escrito la s u n id a d es d e D B E co m o G y = .
2 .4 .2 E je m p lo 2
E n u n tra ta m ien to d e ca n cer d e ca b eza y cu ello se p la n i ca u n esq u em a esta n d a r: 7 0 G y
en 3 5 fra ccio n es, u n a p o r da , d e 2 G y. S e rea liza u n a red u ccio n d e ca m p o s p a ra ex clu ir
la m e d u la esp in a l cu a n d o la d o sis lleg a a 4 4 G y. P o r u n erro r d o sim e trico , la s 5 p rim era s
fra ccio n es q u e se a d m in istra n so n d e 4 G y. >C u a n ta s fra ccio n es d e 2 G y so n n ecesa ria s
p a ra esta b lecer u n n u ev o tra ta m ien to eq u iva len te a l p rev isto ? >C u a n d o d eb em o s rea liza r
la ex clu sio n m ed u la r en este n u ev o esq u em a ? >Q u e d iferen cia se p ro d u ce en tre la s d o sis
b io lo g ica s eq u iv a len tes a l tu m o r a q u e d a n lu g a r lo s esq u em a s p rev isto y rea liza d o ?
P a ra sim p li ca r, su p o n d rem o s q u e, ta n to el tu m o r co m o la m e d u la esp in a l, recib en

ex a cta m en te 4 G y o 2 G y, seg u n el ca so , p a ra ca d a fra ccio n d el tra ta m ien to .
T o m em o s co m o efecto ta rdo lim ita n te la b ro sis su b cu ta n ea , = = 1 :9 G y . P a ra

m ielo p a ta d e la m e d u la esp in a l = = 3 G y . P a ra el tu m o r to m a rem o s = = 1 0 G y .
S u p o n g a m o s q u e se p ro d u ce rep a ra cio n co m p leta tra s la irra d ia cio n , p u esto q u e d o s fra c-
cio n es co n secu tiva s esta n sep a ra d a s p o r 2 4 h . T a m p o co ten em o s en cu en ta el efecto d e la
p ro lifera cio n .
E n p rim er lu g a r ca lcu la rem o s la d o sis b io lo g ica eq u iva len te p a ra b ro sis su b cu ta n ea a

q u e d a ra lu g a r el esq u em a o rig in a l seg u n la ex p resio n (2 .1 0 ):

2
D B E o = 70 1 + = 1 4 3 :6 8 G y 1 :9
1 :9
A h o ra , p a ra eva lu a r co m o h a d e ser el n u ev o p ro g ra m a ten ien d o en cu en ta el erro r
co m etid o , a p lica rem o s la p ro p ied a d a d itiva d e la d o sis b io lo g ica eq u iva len te. P a ra el
tra ta m ien to erro n eo se tien e:

4
D B E e = 20 1 + = 6 2 :1 1 G y 1 :9
1 :9
A s, lla m a n d o D B E c a la d o sis b io lo g ica eq u iva len te d el tra ta m ien to co rreg id o h a d e

cu m p lirse:
D B E o = D B E e + D B E c
co n lo q u e

2
D B E c = 2n 1+ = 1 4 3 :6 8 6 2 :1 1 = 8 1 :5 7 G y 1 :9
1 :9
d e d o n d e n = 1 9 :8 7 . P u esto q u e h em o s d e to m a r u n n u m ero en tero d e fra ccio n es, re-
d o n d ea m o s en la fo rm a h a b itu a l y h a cem o s n = 2 0 .
C o n resp ecto a la m e d u la esp in a l p ro ced em o s d e id e n tica fo rm a . L a d o sis b io lo g ica

eq u iva len te p la n i ca d a h a sta el m o m en to d e la ex clu sio n fu e:

2
D B E o ;ex = 44 1 + = 7 3 :3 3 G y 3
3
a p lica n d o la m ism a p ro p ied a d d e a n tes se o b tien e n = 8 .
L a d o sis b io lo g ica eq u iva len te so b re el tu m o r p a ra ca d a u n o d e lo s esq u em a s se ca lcu la

d e la m ism a fo rm a q u e la s a n terio res.
E n co n clu sio n , el p ro g ra m a co n q u e co n tin u a m o s esta ra co n stitu id o p o r 2 0 fra ccio n es

d e 2 G y, y se rea liza ra la ex clu sio n m ed u la r tra s la sesio n 8 d e esta n u eva serie. E n la
T a b la 2 .2 se p resen ta u n resu m en d e lo s resu lta d o s d el p ro ceso d e ca lcu lo .
T a b la 2 .2 : R esu lta d o s d e la D B E p ara lo s d iferen tes tejid o s y efecto s d el ejem p lo 2 .
D B E (G y ) P rim itivo A ctu a l

E rro n eo C alcu lad o T o ta l
T u m or 8 4 .0 0 2 8 .0 0 4 8 .0 0 7 6 .0 0 (-9 .5 % )
P iel ( b ro sis) 1 4 3 .6 7 6 2 .1 1 8 2 .1 1 1 4 4 .2 2 (+ 0 .4 % )y
M e d u la (m ielitis) 7 3 .3 3 4 6 .6 7 2 6 .6 7 7 3 .3 3 (+ 0 .0 % )
T iem p o to ta lz 4 7 da s 3 3 da s
y D eb id o a l red o n d eo en el n u m ero d e fra ccio n es.
z C a lcu la d o su p o n ien d o q u e el tra ta m ien to co m ien za u n lu n es.
2 .4 .3 E je m p lo 3
P u ed en em p lea rse la s ecu a cio n es d e iso efecto p a ra rea liza r u n a p resen ta cio n d e lo s h is-
to g ra m a s d o sis-v o lu m en en te rm in o s d e d o sis b io lo g ica . U n a p rim era o p cio n es rep resen ta r
la fra ccio n d e v o lu m en d e u n cierto tejid o , sa n o o tu m o ra l, fren te a la D B E q u e recib e. S in
em b a rg o , es m u ch o m a s sim p le rea liza r u n a tra n sfo rm a cio n d e la s d o sis fsica s recib id a s a
d iferen tes d o sis p o r fra ccio n (co m o co n secu en cia d e la in h o m o g en eid a d d e la d istrib u cio n
d e d o sis) a u n a d o sis eq u iv a len te a la a d m in istra d a co n u n a d o sis p o r fra ccio n d e 2 G y,
p a ra la cu a l se d e n en lo s n iv eles d e to lera n cia d e lo s d iferen tes tejid o s.
D e la ecu a cio n d e iso efecto (2 .1 0 ) p o d em o s ca lcu la r la \ d o sis eq u iva len te a la a lca n za d a

m ed ia n te u n esq u em a d e 2 G y p o r fra ccio n " co m o sig u e:
Pulmn Mdula espinal (15 cm)

1.00 1.00
Fraccin del volumen
0.75 0.75
Original
0.50 0.50
Equiv. a 2 Gy/fr Original
0.25 0.25 Equiv. a 2 Gy/fr
0.00 0.00
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50
F ig u ra 2 .5 : H isto g ra m a s d o sis-vo lu m en p ara d o sis \ fsicas" (ln eas co n tin u a s) y d o sis eq u ivalen tes a
la s a d m in istra d a s m ed ia n te u n esq u em a d e 2 G y p or fra ccio n (ln ea s d e tra zo s), p ara el p u lm o n y
la m e d u la esp in a l en d o s p la n i cacio n es d e tra ta m ien to s d istin to s. E n el ca so d e la m e d u la esp in a l
se rep resen ta el n ivel d e to lera n cia p ara u n tra ta m ien to d e 2 G y p o r fraccio n q u e en el h isto g ra m a
d o sis-vo lu m en o rig in a l p arece su p erarse.
= + d
D E 2G y = D (2 .1 2 )
= + 2
d o n d e d es la d o sis p o r fra ccio n d el esq u em a p a ra el q u e ca lcu la m o s la eq u iva len cia .
L a ecu a cio n (2 .1 2 ) p u ed e a p lica rse a lo s d a to s d e lo s h isto g ra m a s d e d o sis-v o lu m en

su m in istra d o s p o r u n p la n i ca d o r. E n la F ig u ra 2 .5 se p resen ta n d o s ejem p lo s: u n o p a ra
tejid o p u lm o n a r irra d ia d o en u n tra ta m ien to d e ca n cer d e m a m a , y o tro p a ra la irra d ia cio n
d e la m e d u la esp in a l en u n tra ta m ien to d e ca b eza y cu ello . E n a m b o s ca so s se m u estra ,
ju n to a l h isto g ra m a d e d o sis-v o lu m en o rig in a l, la tra n sfo rm a cio n d e la s d o sis a D E 2 G y .
E l m o d elo L Q es u sa d o u n iv ersa lm en te p a ra la s eva lu a cio n es ra d io b io lo g ica s en ra -

d io tera p ia . N o o b sta n te, fen o m en o s co m o la reox ig en a cio n y la red istrib u cio n en el ciclo
celu la r n o so n tra ta d o s co n sen cillez p o r esta a p rox im a cio n . P o r o tra p a rte, lo s va lo res
q u e p o seem o s p a ra lo s p a ra m etro s d el m o d elo p u ed en n o rep resen ta r a d ecu a d a m en te a u n
in d iv id u o p a rticu la r; y ex isten g ra n d es esp era n za s en el d esa rro llo d e en say o s p red ictiv o s
d e la ra d io sen sib ilid a d (p a ra el tu m o r y lo s tejid o s sa n o s) q u e p u ed a n a p lica rse in d iv id u a l-
m en te a ca d a p a cien te. P o r u ltim o , n o esta cla ro q u e el fo rm a lism o L Q sea co n sisten te
p a ra b a ja s d o sis p o r fra ccio n (p o r d eb a jo d e 1 G y ): a lg u n o s d a to s su g ieren q u e la s p red ic-
cio n es d el m o d elo su b estim a n el efecto d e la ra d ia cio n a b a ja s d o sis p o r fra ccio n , ta l v ez
p o rq u e esa s d o sis n o so n su cien tes p a ra a ctiva r cierto s m eca n ism o s d e rep a ra cio n [1 0 7 ].
A p esa r d e esta s lim ita cio n es, el m o d elo L Q p ro p o rcio n a u n a in terp reta cio n a d ecu a d a
p a ra lo s tra ta m ien to s co n v en cio n a les d e ra d io tera p ia ; cierta m en te m a s co rrecta q u e la
in terp reta cio n a q u e d a lu g a r el u so d e d o sis fsica s n o co rreg id a s p o r lo s efecto s d el
fra ccio n a m ien to .
C a p tu lo 3
R e la c io n e s d o sis-r e sp u e sta
S an tiag o V ela zq u ez M iran d a
E l im p o rta n te d esa rro llo d e la s n u eva s tecn o lo ga s a p lica d a s a la ra d io tera p ia co n fo r-
m a d a h a a m p lia d o el h o rizo n te d e p o sib ilid a d es, lo q u e h a p ro d u cid o u n crecien te in tere s
p o r lo s m e to d o s p a ra la va lo ra cio n d e lo s p la n es tera p e u tico s. N o resu lta ex tra n~ o : lo s
sistem a s d e p la n i ca cio n trid im en sio n a l g en era n u n a in g en te ca n tid a d d e d a to s q u e se
m u estra a v eces a b ru m a d o ra y n o siem p re p len a m en te a p ro v ech a b le. In clu so a p esa r d el
ava n ce q u e su p u so la co n d en sa cio n d e in fo rm a cio n en fo rm a d e histogram as dosis-volu m en
(H D V ), n o se reso lv iero n lo s p ro b lem a s d e la va lo ra cio n d e la co m p eticio n en tre co n tro l
tu m o ra l y tox icid a d .
D e h ech o , la s co n cep cio n es tra d icio n a les b a sa d a s en el sen tid o co m u n y la ex p erien cia
a la h o ra d e va lo ra r el m ejo r p la n d e tra ta m ien to , so n sim p lem en te in a d ecu a d a s p a ra
co n testa r a la s cu estio n es q u e co tid ia n a m en te a p a recen en la ra d io tera p ia m o d ern a , p o r
ejem p lo : > co m o se d eb e a u m en ta r la d o sis a u n a p ro sta ta m a s a lla d el lm ite co n v en cio n a l,
co n m ay o r o m en o r h etero g en eid a d d e d istrib u cio n so b re el volu m en blan co de plan i cacio n
(P T V )?, >p u ed en el recto o la v ejig a to lera r u n a d o sis lo ca liza d a en u n p eq u e~n o v o lu m en ?,
y, si es a s, >co m o d e p eq u e~n o el v o lu m en y co m o d e a lta la d o sis? >C o m o d eb em o s tra ta r
la d em a n d a d e m a y o res d o sis d e tra ta m ien to y m en o s tox icid a d ? >C o m o p o d em o s rea liza r
u n a n a lisis ep id em io lo g ico m a s ex a cto co n to d o s lo s d a to s a n u estra d isp o sicio n ? >C o m o
co m p a ra r d o s p a cien tes co n te cn ica s d e tra ta m ien to n o esta n d a r?
E s p o sib le en co n tra r to d ava estu d io s so b re la rep ercu sio n d e d istin to s n iv eles d e d o -

sis en la tera p ia d el ca n cer d e v ejig a o cu a lq u ier o tro , en lo s q u e n o se esp eci ca si el
tra ta m ien to esta rea liza d o co n d o s o cu a tro ca m p o s o co n a lg u n a te cn ica m a s so stica d a ;
en lo s q u e n o se rese~n a la en erga d e lo s h a ces u tiliza d o s, o n o se d ice n a d a d el tip o
d e n o rm a liza cio n o co m o rep ercu tio el v o lu m en d el p a cien te en la d istrib u cio n d e d o sis.
>C o m o a b o rd a r la su p era cio n d e esta cla se d e d isp a rid a d es tera p e u tica s?
E n este ca ptu lo se d escrib e u n a m a n era d e reso lv er este tip o d e p ro b lem a s a trav e s

d e la u tiliza cio n d e n d ices b io lo g ico s co m o la probabilidad de con trol tu m oral (P T ), la
probabilidad de com plicacio n de los tejidos san os (P S ) y la probabilidad de con trol tu m oral
sin com plicacion es (P S C o P + ).
49
1.00 1.00
A B
0.75 0.75
0.50 Tejido sano (PS) 0.50

Tumor (PT)
PSC = PT(1-PS)
0.25 0.25
0.00 0.00
25 50 75 100 25 50 75 100
Dosis total del tratamiento (Gy) Dosis total del tratamiento (Gy)
F ig u ra 3 .1 : C u rva s d e p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l (P T ), p ro b a b ilid a d d e d a ~n o so b re el tejid o sa n o

(P S ) y p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m ora l sin co m p lica cio n es (P S C ) en d o s ca so s: (A ) p u ed e co n seg u irse
u n a p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m ora l a lta co n b aja toxicid a d ; (B ) si la p ro b ab ilid a d d e co n tro l tu m o ra l
es a lta , ta m b ie n lo es la toxicid a d .
3 .2 D e n ic io n d e lo s n d ic e s b io lo g ic o s P T , P S y P SC
P a ra q u e la ra d io tera p ia sea efectiva , la cu rva d e p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l
fren te a la d o sis p rescrita d eb e situ a rse a la izq u ierd a d e la cu rva d e p ro b a b ilid a d d e
co m p lica cio n es en el tejid o sa n o . C u a n to m a s cerca este n esta s cu rva s, m a s d ifcil sera
eleg ir el n iv el d e d o sis p a ra co n tro la r el tu m o r sin ca u sa r d a n~ o s a lo s tejid o s n o rm a les.
E sto es p a rticu la rm en te p ro b lem a tico si el P T V y el o rg a n o (u o rg a n o s) d e riesg o esta n lo
su cien tem en te cerca co m o p a ra q u e recib a n d o sis sim ila res. P a ra ilu stra rlo se m u estra la
F ig u ra 3 .1 , en ella p u ed en v erse u n a situ a cio n d esea b le, en la q u e u n a a lta p ro b a b ilid a d
d e co n tro l tu m o ra l se co n sig u e co n b a ja to x icid a d (A ), y u n a situ a cio n en la q u e u n
co n tro l a cep ta b le se p ro d u ce co n u n a a lta tox icid a d (B ). L a d iferen cia en tre (A ) y (B )
p u ed e d eb erse a l em p leo d e u n a te cn ica co n fo rm a d a o n o , lo q u e rev ela la im p o rta n cia d el
d esa rro llo d e la s te cn ica s tera p e u tica s.
L a p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l sin co m p lica cio n es v ien e d a d a p o r P S C = P T (1

P S ), siem p re q u e P T y P S sea n in d ep en d ien tes. L a d o sis o p tim a p a ra u n a d istrib u cio n
d a d a so b re u n p a cien te co n creto se d e n e a v eces co m o la d o sis p a ra la q u e se h a ce m a x im a
la fu n cio n P S C .
E n la F ig u ra 3 .1 p u ed e v erse q u e, cu a n to m a s cerca esta n la s cu rva s P T y P S , m a s b a ja

es la p ro b a b ilid a d d e co n tro l sin co m p lica cio n es. E s a q u d o n d e a p a rece la d ecisio n cln ica ,
y a q u e d eb en co n tra p esa rse el riesg o d e d a n~ o y la p ro b a b ilid a d d e co n tro l, p a rtien d o d e
la in fo rm a cio n d isp o n ib le so b re la to lera n cia d e lo s tejid o s sa n o s p a ra d iferen tes tip o s d e
efecto s (v e a se el C a ptu lo 1 )[4 8 ].
L a situ a cio n q u e a ca b a d e d escrib irse es d em a sia d o sim p li ca d o ra . E n lo s tra ta m ien to s

co tid ia n o s es in ev ita b le u n a va ria cio n d e la d o sis a trav e s d el P T V y o tra va ria cio n d istin ta
so b re lo s o rg a n o s d e riesg o . E sto es u n a d i cu lta d , p ero a ctu a lm en te p o d em o s g en era r
h isto g ra m a s d o sis-v o lu m en d el P T V y d e lo s o rg a n o s crtico s y co n v ertirlo s en in teg ra les
d e p ro b a b ilid a d d e lo s efecto s. E n este p a so ex iste cierta co n tro v ersia ; a u n q u e n o es
co m p lica d o a p lica r la s m a tem a tica s, p u ed e resu lta r co m p ro m etid o a cep ta r la s p red iccio n es
d e lo s resu lta d o s.
C a ptu lo 3 : R ela cio n es d o sis-resp u esta 51
E l p ro b lem a co n siste en co n v ertir lo s H D V en u n riesg o m en su ra b le. E n p a rticu la r

d eb em o s d isp o n er d e a lg u n m e to d o p a ra eleg ir en tre p la n es cu y o s H D V se cru cen , y a
q u e e ste n o s sa ca ra d el d ilem a d e eleg ir en tre p eq u e~n o s v o lu m en es q u e recib en a lta s d o sis
o v o lu m en es im p o rta n tes q u e recib en d o sis m a s b a ja s [9 5 ]. E n la b ib lio g ra fa p o d em o s
en co n tra r cu rva s d e p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n en fu n cio n d e la d o sis p a ra d iferen tes
tejid o s y tox icid a d es. T en em o s q u e tra b a ja r co n la fu n cio n P S d esd e este tip o d e d a to s
ta n g en era les.
E l p u n to d e p a rtid a p a ra co n v ertir u n a d istrib u cio n d e d o sis trid im en sio n a l en u n a

fu n cio n P T es la fo rm a d e la fu n cio n d o sis-resp u esta , es d ecir, la p ro b a b ilid a d d e co n -
tro l tu m o ra l p a ra u n n u m ero co n o cid o d e ce lu la s clo n o ge n ica s y u n a d o sis a d m in istra d a
u n ifo rm e. L a in clu sio n d e la h etero g en eid a d d e la d o sis, se red u ce en to n ces a d iv id ir el
v o lu m en en su b v o lu m en es lo su cien tem en te p eq u e~n o s co m o p a ra q u e la d o sis p u ed a co n -
sid era rse lo ca lm en te co n sta n te; a s, p o d em o s ex p resa r P T en fu n cio n d e la p ro b a b ilid a d
d e co n tro l, P T ;i, d e esto s su b v o lu m en es:
Y
PT = P T ;i (3 .1 )
i
E ste tip o d e a ta q u e d e la fu n cio n P T ch o ca co n la esca sez d e d a to s d o sis-resp u esta

a b les p a ra tu m o res h u m a n o s in vivo. L a ra zo n es ev id en te: la p ra ctica cln ica tien e
esta b lecid o s u n o s p eq u e~n o s m a rg en es d e d o sis en lo s q u e u n tu m o r esp ec co p u ed e ser
tra ta d o , y a q u e p o r cu estio n es e tica s n o p u ed e tra ta rse a a lg u n o s p a cien tes co n b a ja s d o sis
y b a ja s p ro b a b ilid a d es d e cu ra cio n , o p o r en cim a d e u n riesg o ra zo n a b le p a ra su s o rg a n o s.
3 .3 M o d e lo s d e c o n tr o l tu m o r a l
C u a n d o se rea liza u n tra ta m ien to co n ra d ia cio n es io n iza n tes so b re u n a d eterm in a d a
zo n a d el o rg a n ism o , su resu lta d o p u ed e ex p resa rse en te rm in o s d e con trol tu m oral local:
d ecim o s q u e u n tu m o r h a sid o co n tro la d o lo ca lm en te si n o ex isten ev id en cia s cln ica s
d e su p resen cia u n d eterm in a d o in sta n te p o sterio r a la n a liza cio n d e la tera p ia . E sta
d e n icio n cln ica d el co n tro l tu m o ra l d ep en d e d el n iv el d e d eteccio n d e la en ferm ed a d ; ello
h a ce p o sib le q u e u n tu m o r, in icia lm en te co n tro la d o , se h a g a d etecta b le y, p o r ta n to , n o
co n tro la d o , tra s u n la p so d e tiem p o m a s o m en o s la rg o . E ste fen o m en o se lla m a recidiva.
L a recid iva es p o sib le en ta n to q u e se p ro d u zca la p erm a n en cia d e clo n o g en o s tu m o ra les

en la reg io n irra d ia d a u n a v ez n a liza d o el tra ta m ien to . P o r ta n to , la d e n icio n teo rica d e
co n tro l tu m o ra l h a d e en u n cia rse en te rm in o s d e la su p erv iv en cia d e clo n o g en o s en la zo n a
tra ta d a : se p ro d u ce co n tro l lo ca l si, tra s el tra ta m ien to , n o so b rev iv e n in g u n clo n o g en o
tu m o ra l. E n g en era l, se h a b la d e p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l y el resu lta d o q u e se
esp era d e u n tra ta m ien to se ex p resa co m o u n a rela cio n en tre la p ro b a b ilid a d d e co n tro l y
la d o sis a d m in istra d a .
E n tre lo s a sp ecto s q u e d eb e co n tem p la r u n m o d elo d e co n tro l tu m o ra l p u ed en d esta ca rse

lo s sig u ien tes:
1 . T o d a s la s cu estio n es referen tes a la su p erv iv en cia celu la r, d esd e el u so d e u n m o -

d elo co n creto d e su p erv iv en cia a la h etero g en eid a d d e la s p o b la cio n es celu la res q u e
co m p o n en u n tu m o r.
2 . L a p o sib le h etero g en eid a d en la d istrib u cio n d e d o sis en el sen o d el tu m o r.

3 . L a rep o b la cio n celu la r, q u e se ca ra cteriza p o r u n cierto m o d elo d e crecim ien to .
4 . L a estru ctu ra d el a g reg a d o tu m o ra l, la va ria cio n d e la d istrib u cio n celu la r en su sen o
y su s p o sib les m ov im ien to s d u ra n te el tra ta m ien to .
5 . L a eleccio n d e u n cierto m o d elo esta dstico q u e d escrib a el p ro ceso d e d estru ccio n
celu la r.
E n este a p a rta d o d escrib irem o s a lg u n a s d e la s p o sib les a p rox im a cio n es a este p ro b lem a ,
co m en za n d o p o r lo s m o d elo s m a s sim p les y p la n tea n d o a lg u n o s o tro s q u e tien en en cu en ta
u n o o v a rio s d e lo s a sp ecto s recie n en u m era d o s.
3 .3 .1 P ro b a b ilid a d d e c o n tr o l tu m o ra l b a sa d a e n la e sta d stic a d e P o isso n

S i p a ra u n cierto esq u em a tera p e u tico el n u m ero m ed io d e ce lu la s su p erv iv ien tes es
N S ;T y la su p erv iv en cia celu la r sig u e el m o d elo d e P o isso n , la p ro b a b ilid a d d e q u e n o
ex ista n clo n o g en o s su p erv iv ien tes a l n a l d el tra ta m ien to es:
)0 e N S ;T
(N S ;T
PT = = e N S ;T (3 .2 )
0!
p o r lo q u e, si to m a m o s el m o d elo d e su p erv iv en cia L Q p a ra u n a d istrib u cio n d e d o sis
h o m o ge n ea :
h i
P T = ex p ( N S ;T ) = ex p ( N 0 S ) = ex p N 0 ex p d d 2 (3 .3 )
d o n d e d es la d o sis a d m in istra d a , N 0 el n u m ero in icia l d e ce lu la s clo n o ge n ica s en el
tu m o r, y lo s p a ra m etro s d el m o d elo L Q y S la fra ccio n d e su p erv iv en cia tra s la d o sis
d.
S i co n sid era m o s a h o ra u n tra ta m ien to a d m in istra d o en n fra ccio n es y ten em o s en

cu en ta la p ro lifera cio n tu m o ra l a lo la rg o d el m ism o :
P T = ex p [ N 0 S n ex p ( T )] = ex p [ N 0 ex p ( D d D + T )] (3 .4 )
d o n d e se h a su p u esto q u e la fra ccio n d e su p erv iv en cia se m a n tien e co n sta n te a lo la rg o
d el tra ta m ien to , d e u n a d u ra cio n T ; a l ig u a l q u e la ta sa d e p ro lifera cio n , g o b ern a d a p o r
el p a ra m etro . D es la d o sis to ta l y d la d o sis p o r fra ccio n .
P a ra u n a d istrib u cio n d e d o sis h etero ge n ea , el n u m ero d e ce lu la s su p erv iv ien tes se

p u ed e ca lcu la r p a ra v o lu m en es elem en ta les en lo s q u e la d o sis p u ed e co n sid era rse co n sta n te
e ig u a l a D j. D e esta m a n era la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l se ex p resa co m o el
p ro d u cto d e la s p ro b a b ilid a d es d e co n tro l en ca d a in terva lo d e d o sis (bin con trolprobability,
B C P ), co n lo q u e tra s co m b in a r (3 .1 ) y (3 .4 ):
Y Y
PT = B C Pj= ex p [ N 0 ;j ex p ( D j d jD j + T )] (3 .5 )
j j
S i se tien e en cu en ta la va ria cio n d e lo s p a ra m etro s d e ra d io sen sib ilid a d en la p o b la cio n

d e p a cien tes, id en ti ca d o s p o r eln d ice i, la ex p resio n a n terio r p u ed e escrib irse co m o [1 7 9 ]:
X X Y
PT = g i( )P T ( i) = g i( ) ex p [ N 0 ;j ex p ( D j d jD j + T )] (3 .6 )
i i j
d o n d e g i es la fra ccio n d e p a cien tes co n u n p a ra m etro d e ra d io sen sib ilid a d i (d eb e

P
cu m p lirse g i = 1 ). E sta d istrib u cio n p u ed e to m a rse g a u ssia n a .
C u a n d o se tien e en cu en ta la p ro lifera cio n celu la r, el m o d elo d e P o isso n en su fo rm a

u su a l su b estim a la p ro b a b ilid a d d e co n tro l fren te a l m o d elo b in o m ia l [1 7 1 ]. L a s d iferen cia s
en tre a m b o s d ep en d en d e la ta sa d e p ro lifera cio n y a u m en ta n co n ella . U n tra ta m ien to
ex a cto d e esta cu estio n , m ed ia n te el m o d elo b in o m ia l o co n el d e P o isso n si se rea liza n
lo s ca m b io s a d ecu a d o s, ex ig e el em p leo d e fo rm u la s recu rsiv a s y n o sera tra ta d o a q u
[4 0 , 1 5 9 , 1 8 7 ].
3 .3 .2 H e te r o g e n e id a d e n la d e n sid a d c e lu la r. M o v im ie n to d e l tu m o r
S i se tien e en cu en ta la h etero g en eid a d en la d en sid a d d e ce lu la s clo n o ge n ica s, p u ed e
escrib irse:
N j = jV T f j (3 .7 )
d o n d e j es la d en sid a d clo n o ge n ica en el v o lu m en j-e sim o , V T es el v o lu m en tu m o ra l
to ta l y f j es la fra ccio n resp ecto d el v o lu m en to ta l d el v o lu m en j-e sim o . L a d en sid a d
clo n o ge n ica se su p o n e co n sta n te en ca d a v o lu m en elem en ta l.
P u ed e estu d ia rse la in u en cia d e d iferen tes d istrib u cio n es d e clo n o g en o s y d o sis; en

p a rticu la r p u ed e p ro b a rse q u e, si la d en sid a d d e ce lu la s clo n o ge n ica s es co n sta n te en to d o
el tu m o r, u n a d istrib u cio n d e d o sis u n ifo rm e p ro d u ce u n m a x im o p a ra la p ro b a b ilid a d d e
co n tro l, ja d a la d ep o sicio n d e en erga [1 7 9 ].
P o r o tra p a rte, b a jo la a p rox im a cio n d e d o sis a lta s y p ro b a b ilid a d es d e su p erv iv en cia

celu la r p eq u e~n a s, p a ra la s q u e p o d em o s a rm a r q u e el n u m ero d e ce lu la s su p erv iv ien tes
esta su jeto a la esta dstica p o isso n ia n a [1 8 ], la d istrib u cio n d e d o sis d eb e ten er u n a d e-
p en d en cia lo g a rtm ica resp ecto a la d en sid a d clo n o ge n ica p a ra la co n secu cio n d e u n efecto
h o m o ge n eo so b re el tu m o r [1 5 1 ]. E n esta s co n d icio n es p o d em o s ex p resa r el n u m ero d e
clo n o g en o s N s;t p a ra n u estro a n a lisis co m o :
Z Z
N S ;T = S ;T (r )d V = 0 ;T (r) ex p [ (r)D (r) (r )d (r)D (r)]d V (3 .8 )
VT VT
E sta ex p resio n es d em a sia d o co m p leja d e m a n eja r p a ra el a su n to q u e n o s o cu p a , a s q u e

n o s a trev em o s, en p o s d el p ra g m a tism o , co n u n a serie d e a p rox im a cio n es a cep ta b les. L a
p rim era sera so b re (r ), a p rox im a n d o la ex p resio n L Q a u n a m a tem a tica m en te eq u iva len te
a la d el m o d elo d e \ b la n co u n ico , im p a cto u n ico " [1 5 1 ]:
D (r )
[ (r)D (r) + (r )d (r)D (r )] (3 .9 )
D 0 ;e (r )
S ;T (r ) = 0 ;T (r) ex p [ D (r)= D 0 ;e (r )] (3 .1 0 )
d o n d e D 0 ;e (r ) D 0 (r ) = ( + D c )1 [1 7 ]. D c es lo q u e v ien e en lla m a rse la d o sis cen tra l
d e in tere s y d eterm in a la va lid ez d e la a p rox im a cio n , y a q u e e sta fu n cio n a so lo en u n
m a rg en a lred ed o r d e D c . S i su p o n em o s q u e to d a s la s ce lu la s d el tu m o r tien en la m ism a
sen sib ilid a d , d a d a p o r 1 = D 0 , p o d em o s o b ten er co n lo a n terio r la sig u ien te ex p resio n p a ra
N S ;T y, p o r ta n to , ta m b ie n p a ra la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l en el a n a lisis so b re la
in u en cia d e la va ria b ilid a d d e la d en sid a d clo n o ge n ica :
Z
N S ;T = 0 ;T (r) ex p [ D (r )= D 0 (r)]d V (3 .1 1 )
VT
Z
P T = ex p 0 ;T (r ) ex p [ D (r )= D 0 (r )]d V (3 .1 2 )
VT
E n esta u ltim a ex p resio n y a p o d em o s co m p ro b a r q u e p a ra o b ten er u n efecto h o m o ge n eo

o , lo q u e es lo m ism o , u n a d en sid a d d e ce lu la s tu m o ra les su p erv iv ien tes h o m o ge n ea , es
n ecesa ria u n a d istrib u cio n d e d o sis lo g a rtm ica resp ecto d e la d en sid a d clo n o ge n ica , co m o
la q u e se p ro p o n e a co n tin u a cio n :
" #
0 ;T (r )
D (r ) = D 0 ln + D (0 ) (3 .1 3 )
0 ;T (0 )
sien d o 0 ;T (0 ) la d en sid a d tu m o ra l en el cen tro d el tu m o r y D (0 ) la d o sis lib era d a en ese
p u n to . S u stitu y en d o la d istrib u cio n a n terio r en (3 .1 2 ) ten em o s q u e P T = cte:
P T = ex p f 0 ;T (0 )V ex p [ D (0 )= D 0 ]g (3 .1 4 )
D e u n a m a n era in m ed ia ta se n o s o cu rre q u e u n fa cto r q u e in u y e so b re la d en si-
d a d clo n o ge n ica es el m ov im ien to d el tu m o r \ resp ecto a la d istrib u cio n " d u ra n te to d o
el tra ta m ien to , es d ecir, se p u ed e in terp reta r el m ov im ien to co m o u n a va ria cio n d e la
d en sid a d clo n o ge n ica . D e a q u p u ed e esta b lecerse u n a d en sid a d redu cida d el m o d o en q u e
v erem o s a co n tin u a cio n .
S e p ro d u cira u n a red u ccio n d e la d en sid a d in icia l d e ce lu la s tu m o ra les en la reg io n

a so cia d a co n la m ov ilid a d d el tu m o r (v e a se la F ig u ra 3 .2 ). S i su p o n em o s q u e el tu m o r es
u n so lid o -rg id o p o d rem o s d escrib ir su m ov im ien to m ed ia n te u n so lo p a ra m etro , ig u a l
a l ca m b io d e p o sicio n d el cen tro d el tu m o r d esd e su p o sicio n m a s p ro b a b le ( = 0 ).
P a ra en fren ta rn o s a l estu d io d e la in u en cia d el m ov im ien to en la d en sid a d clo n o ge n ica
y, p o r en d e, en la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l, es n ecesa rio esta b lecer u n o rig en d e
co o rd en a d a s \ esta cio n a rio " en el cen tro d el P T V , y u n sistem a d e co o rd en a d a s a so cia d o
a l tu m o r cen tra d o en el volu m en tu m or m acrosco pico (G T V ). T a m b ie n , p o r a g iliza r el
a n a lisis, es co n v en ien te tra b a ja r en u n a d im en sio n p a ra q u e sea u n esca la r. D esd e
a q u, es p la u sib le a su m ir q u e el m ov im ien to d el tu m o r esta su jeto a u n a d istrib u cio n
g a u ssia n a co n m ed ia ig u a l a cero y va ria n za 2 , y q u e, p o r ta n to , la fu n cio n d e d en sid a d
d e p ro b a b ilid a d d e es:
2 !2 3
1 1
f j0 ; 2 = 1 = 2
ex p 4 5 (3 .1 5 )
(2 ) 2
E l m ov im ien to d el tu m o r a u n a d ista n cia es eq u iva len te a la tra sla cio n d el sistem a
d e co o rd en a d a s-tu m o r a la d ista n cia d el sistem a d e referen cia esta cio n a rio . E n to n ces
la d en sid a d (lin ea l) in icia l d e ce lu la s tu m o ra les 0 (x f ) en el p u n to x f en el sistem a d e
referen cia esta cio n a rio , sera ig u a l a la d en sid a d d e ce lu la s tu m o ra les 0 (x ) en el p u n to x
d el sistem a d e co o rd en a d a s-tu m o r:
0 (x f ) = 0 ;T (x ) = 0 ;T (x f ) (3 .1 6 )
L a d en sid a d d e p ro b a b ilid a d f ( 0 (x f )) d e 0 (x f ) esta co n ecta d a co n la d en sid a d d e
p ro b a b ilid a d d e p o r la ex p resio n :
f ( 0 (x f ))d 0 = f ()d (3 .1 7 )
A B
CTV CTV
r r
PTV PTV
F ig u ra 3 .2 : E l efecto d el m o vim ien to d el tu m o r p u ed e tratarse co m o u n a varia cio n en la d en sid a d d e

ce lu las: (A) densidad constante, (B) densidad no constante.
d e d o n d e p u ed e o b ten erse la d en sid a d red u cid a d e ce lu la s,
2 !2 3
Z+ 1 Z+ 1 1 1
0 (x f ) = f ( 0 (x f )) 0 (x f )d 0 = 1 = 2
ex p 4 5 0 ;T (x f )d (3 .1 8 )
1 1 (2 ) 2
E sta ecu a cio n es la co n v o lu cio n d e la d en sid a d celu la r co n el m ov im ien to d el tu m o r.

L a zo n a en la q u e p u ed en en co n tra rse ce lu la s tu m o ra les co n u n a p ro b a b ilid a d m ay o r q u e
cero , 0 (x f ) > 0 , p u ed e co n sid era rse co m o el P T V . P a ra la eva lu a cio n d e la in u en cia
d el ta m a n~ o d el P T V en la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l, p o d em o s u tiliza r to d a s la s
fo rm u la cio n es a n terio res:
" Z #
+ l
0
P T ( ) = ex p 0 ;T (x ) ex p ( D (x f )= D 0 )d x
l
" Z #
+ l
0
= ex p 0 ;T (x ) ex p ( D (x + )= D 0 )d x (3 .1 9 )
l
d o n d e 0 d eterm in a la p o sicio n d el tu m o r d u ra n te la irra d ia cio n . L a in teg ra cio n se

rea liza a q u en el sistem a d e referen cia d el tu m o r.
P o r u ltim o , co n v ien e d eja r cla ro q u e ta m b ie n se h a su p u esto u n a sen sib ilid a d in tra tu -

m o ra l u n ifo rm e, p ero lo n o rm a l es q u e u n tu m o r sea u n a m ezcla d e ce lu la s d e d iferen te
ra d io sen sib ilid a d ; d istin to s g ru p o s celu la res p u ed en en co n tra rse en d iferen tes p a rtes d el
ciclo celu la r o ten er d iferen tes n iv eles d e ox ig en a cio n . S i ca d a ce lu la resp o n d e a la ra -
d ia cio n d e m a n era in d ep en d ien te, en to n ces la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l sera el
p ro d u cto d e la co rresp o n d ien te a ca d a g ru p o h o m o ge n eo . E n la p ra ctica , sin em b a rg o , la
ra d io sen sib ilid a d d e la s ce lu la s m a s resisten tes es, a v eces, la u n ica q u e d eb e co n sid era rse,
sim p lem en te p o rq u e su p ro b a b ilid a d d e co n tro l d eterm in a ra la d el tu m o r co m p leto .
3 .3 .3 P ro b a b ilid a d d e c o n tr o l tu m o ra l e n u n e sq u e m a te m p o ra l d e tra ta -
m ie n to c u a lq u ie r a
P a ra reso lv er la cu estio n q u e se n o s p la n tea en el ttu lo d e este a p a rta d o d eb em o s
tra b a ja r so b re u n a fu n cio n d e p ro b a b ilid a d d e co n cep to m a s a m p lio , esto es, P i(t), q u e
es la p ro b a b ilid a d d e q u e en u n in sta n te t ex ista n i clo n o g en o s v iv o s. L a co n ex io n co n la
p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l es in m ed ia ta : P T = P 0 (t).
P a ra u n i 1 la fu n cio n P i(t) sa tisfa ce la ecu a cio n sig u ien te [4 9 ]:
d P i(t)
= (i 1 )bP i 1 (t) i(b + )P i(t) + (i + 1 ) P i+ 1 (t) (3 .2 0 )
dt
d o n d e b y so n , resp ectiva m en te, la s ta sa s d e n a cim ien to y m u erte celu la res. E sta u ltim a
p u ed e ex p resa rse co m o la su m a d e u n term in o m ra d io -in d ep en d ien te y u n te rm in o h (t)
ra d io -d ep en d ien te:
(t) = m + h (t) (3 .2 1 )
L a d eriva d a a n terio r es fa cilm en te co m p ren sib le si rep a sa m o s el p ro ceso q u e n o s lleva a
la ex isten cia d e i clo n o g en o s en el in sta n te t, esto es, el p ro ceso co n ju n to d e d iv isio n celu la r
(b t) y m u erte celu la r ( t). E l esta d o co n (i 1 ) clo n o g en o s en el in sta n te t co n trib u ira a
la ex isten cia d e u n esta d o co n i clo n o g en o s en el in sta n te t+ t en u n a ra zo n p ro p o rcio n a l
a l n u m ero d e ce lu la s d e ese esta d o , (i 1 ), y a la ta sa d e n a cim ien to d e n u eva s ce lu la s, b.
E l esta d o co n (i+ 1 ) clo n o g en o s co n trib u ira d e la m ism a m a n era p ero en fu n cio n d e la ta sa
d e m u erte . P o r u ltim o , d el esta d o co n i clo n o g en o s en el in sta n te t se p ierd en ce lu la s
p o r n a cim ien to o m u erte. N o h ay q u e o lv id a r q u e esta m o s tra b a ja n d o co n p eq u e~n o s
in terva lo s d e tiem p o , p o r lo q u e so lo el esta d o a n terio r y p o sterio r p u ed en co n trib u ir a l
esta d o d e i-clo n o g en o s, d a d a la rela tiva \ len titu d d e la d iv isio n celu la r" resp ecto d e eso s
p eq u e~n o s in terva lo s. A d em a s q u ed a im p lcito q u e n o ex isten co rrela cio n es en la s fu n cio n es
d e p ro b a b ilid a d co n la s q u e esta m o s tra b a ja n d o .
L a ra zo n m = b es co n o cid a co m o factor de perdida celu lar; y b = ln 2 = T p o t , d o n d e T p o t

es el tiem p o d e d u p lica cio n tu m o ra l cu a n d o n o h ay p e rd id a celu la r [1 5 2 ]. P o r sim p licid a d
h em o s su p u esto q u e n i b n i m d ep en d en d el tiem p o , a u n q u e la fo rm u la cio n co n b(t) y
m (t) se en cu en tra d isp o n ib le y es a p lica b le a ca so s en lo s q u e el retra so m ito tico d eb id o a
la ra d ia cio n a fecta sen sib lem en te a la p ro lifera cio n clo n o ge n ica . A d em a s, p ro fu n d iza n d o
u n p o co en el te rm in o ra d io d ep en d ien te d e la ta sa d e m u erte celu la r, p o d em o s en ten -
d er h (D )d D co m o la p ro b a b ilid a d d e q u e u n a ce lu la tu m o ra l, v iva en u n m o m en to t,
sea d estru id a d u ra n te el sig u ien te in terva lo d e irra d ia cio n (d D = d t) t = D_ t, d e d o n d e
p o d em o s ex p resa r:
d S (D ) d S (D ) 1 _
h (D )d t = = D d t; (3 .2 2 )
S (D ) d D S (D )
sien d o D (t) la d o sis to ta l im p a rtid a en u n in terva lo d e tiem p o [0 ;t]. S i co n tin u a m o s co n
la fo rm u la cio n y p a rtien d o d el m o d elo L Q , esto es, S (D ) = ex p [ D D 2 ], lleg a m o s
a ex p resa r h (D ) = ( + 2 D )D_ . L a fu n cio n tien e, p o r ta n to , el sig n i ca d o d e ta sa d e
p ro b a b ilid a d d e su p erv iv en cia en este tip o d e a n a lisis.
L a ex p resio n d e d P i(t)= d t q u e n o s o cu p a rep resen ta u n sistem a in n ito d e ecu a cio n es

d iferen cia les, y su reso lu cio n d eta lla d a co n v ertira a este a p a rta d o en in n ecesa ria m en te
p ro lijo ; el p ro ceso p u ed e v erse en [1 9 1 ], y n o s lleva a :
8 9N 0 ;T
< S (t) ex p [(b m )t] =
P T (t) = : 1 R t0 (3 .2 3 )
1 + bS (t) ex p [(b m )t] 0t S (t0) ex pd [(b m )t0]
;
d o n d e S (t) es la p ro b a b ilid a d d e su p erv iv en cia en el in sta n te t d e la s N 0 ;T ce lu la s in icia l-

m en te p resen tes en el tu m o r (t = 0 ).
E sta u ltim a ex p resio n p erm ite h a cer p red iccio n es p a ra cu a lq u ier d istrib u cio n d e d o sis y
n o so lo p a ra u n d eterm in a d o esq u em a d e fra ccio n a m ien to . R esp ecto a esta fo rm u la cio n , la
v ersio n p o isso n ia n a su b estim a la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l. E n rea lid a d la v ersio n
b in o m ia l (cu y o lm ite es la d istrib u cio n p o isso n ia n a ) es u n ca so esp ecia l d e la ex p resio n
a n terio r cu a n d o b = 0 y m = 0 .
D e n u ev o se n~ a la m o s en este p u n to la lim ita cio n d el m o d elo d e P o isso n p a ra tra ta r

a d ecu a d a m en te la p ro lifera cio n celu la r d u ra n te el tra ta m ien to , lo cu a l se m u estra esp ecia l-
m en te en lo s tra ta m ien to s co n b ra q u itera p ia d e b a ja ta sa , d o n d e la d o sis es a d m in istra d a
en u n tiem p o rela tiva m en te la rg o resp ecto a l tiem p o d e d u p lica cio n tu m o ra l [1 7 1 , 1 9 1 ].
A n tes d e term in a r este a p a rta d o n o s q u ed a p en d ien te la cu estio n d e cu a l es el tiem p o

t p a ra el q u e d eb em o s ca lcu la r P T (t). L a p rim era eleccio n q u e se n o s o cu rre es t = T ,
d o n d e T sea la d u ra cio n d el tra ta m ien to . P ero , en u n tra ta m ien to ex a cto , n o es n ecesa rio
p a ra co n seg u ir la \ cu ra cio n " q u e n o q u ed en ce lu la s tu m o ra les a l n a l d el tra ta m ien to . S i
en el m o m en to t = T to d ava ex isten c ce lu la s clo n o ge n ica s sin d a n~ a r, la p ro b a b ilid a d d e
q u e t0 a n~ o s d esp u e s n o h ay a ce lu la s su p erv iv ien tes es (su p u esto S (t) = 1 ):
( )c
ex p [(b m )t0 ]
P T (t0 ) = 1 (3 .2 4 )
1 + [b= (b m )][ex p ((b m )t0 ) 1 ]
S i so lo su p o n em o s t > T :
8 9 N 0 ;T
< S(T) exp[(b m) t] =
P T (t) = 1 RT
: 1 + bS(T) exp[(b m)t] d t0
+ b
[exp((b m) (t T)) 1] ;
0 S (t0) ex p [(b m )t0] b m
(3.25)
3 .3 .4 M e to d o s d e re d u c c io n d e la in fo rm a c io n d e la s d istrib u c io n e s d e d o sis
p a ra e v a lu a r la p r o b a b ilid a d d e c o n tro l tu m o ra l
L o s sistem a s d e p la n i ca cio n m o d ern o s p ro p o rcio n a n d istrib u cio n es d e d o sis trid i-
m en sio n a les p recisa s p a ra ca d a p a cien te, p o r ello es n ecesa rio d esa rro lla r m e to d o s q u e
p erm ita n resu m ir esa in fo rm a cio n , d e m o d o q u e p u ed a n co m p a ra rse sen cilla m en te va rio s
esq u em a s tera p e u tico s a ltern a tiv o s. E n lo q u e sig u e n o s o cu p a rem o s d e tres d e esto s
m e to d o s.
L a d o sis e fe c tiv a , D e
E n este a p a rta d o seg u irem o s el tra b a jo d e B ra h m e (1 9 8 4 ) [1 7 ].
L a p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l p a ra u n tra ta m ien to en el q u e se a d m in istra u n a

d o sis to ta l m ed ia D , co rresp o n d ien te a u n a d istrib u cio n d e d o sis D (~r ), p u ed e a p rox im a rse
p o r:
2
2 D
P T (D e ) P T (D (~r )) P T (D ) (3 .2 6 )
2 P T (D ) D

d o n d e D es la d esv ia cio n esta n d a r d e la d istrib u cio n d e d o sis y es la p en d ien te n o rm a -
liza d a d e la cu rva d o sis-resp u esta p a ra el tu m o r, q u e p u ed e to m a rse d irecta m en te co m o
la p en d ien te en el p u n to d e in ex io n d e la sig m o id e y, p a ra u n tra ta m ien to en el q u e la
d o sis p o r fra ccio n p erm a n ezca co n sta n te, ten em o s:
ln N 0
= (3 .2 7 )
e
d on d e N 0 es el n u m ero d e ce lu la s clo n o ge n ica s a l co m ien zo d el tra ta m ien to .
P o r ta n to , cu a n d o la va ria cio n d e la d o sis es p eq u e~n a ( D p eq u e~n a ), la d o sis m ed ia

d eterm in a el resu lta d o d el tra ta m ien to ; cu a n d o la s u ctu a cio n es d e la d o sis so n m ay o res
d e u n 5 % (1 ), la d o sis m n im a so b re el tu m o r esta m a s rela cio n a d a co n lo s efecto s cln ico s
q u e ca b e esp era r. L a a p rox im a cio n d e la d o sis a l va lo r m ed io d e su d istrib u cio n , a su m e q u e
la s d o sis p o r en cim a d e la m ed ia co m p en sa n a la s q u e esta n p o r d eb a jo ; la a p rox im a cio n
d e d o sis m n im a im p lica q u e lo s \ p u n to s fro s" n o p u ed en ser co m p en sa d o s p o r n in g u n a
o tra d o sis im p a rtid a en el resto d el v o lu m en .
A h o ra p u ed e d e n irse u n a d o sis efectiva q u e, rep a rtid a u n ifo rm em en te en to d o el

v o lu m en , p ro d u ce el m ism o resu lta d o q u e la d istrib u cio n rea l d e d o sis:
" 2 #
2 D
D e = D 1 (3 .2 8 )
2 P (D ) D

q u e m u estra cla ra m en te co m o la d o sis efectiva d ism in u y e p o r d eb a jo d e D cu a n d o a u m en ta

la d esv ia cio n tp ica d e la d istrib u cio n d e d o sis. E l su bn d ice T se h a elim in a d o p o r ser
esta u n a ex p resio n q u e p u ed e u sa rse ta m b ie n p a ra el tejid o sa n o .
P o r o tra p a rte, la p ro b a b ilid a d d e co n tro l sin co m p lica cio n es p u ed e d escrib irse m e-

d ia n te u n a g a u ssia n a (v e a se la F ig u ra 3 .1 ):
2 !2 3
D D^
P S C P S C (D^ ) ex p 4 2 5 (3 .2 9 )
D^
d o n d e D^ es la d o sis o p tim a en el C T V y es la m ed ia d e la p en d ien te n o rm a liza d a d e la s

rela cio n es d o sis-resp u esta p a ra el tu m o r y lo s tejid o s sa n o s (en g en era l esta s p en d ien tes n o
so n m u y d iferen tes). P a rtien d o d e la ecu a cio n (3 .2 9 ) es sen cillo co n clu ir q u e la p recisio n
d o sim e trica n ecesa ria en u n tra ta m ien to esta a lred ed o r d el 5 % . V ea m o s co m o .
S i d esea m o s co n seg u ir a l m en o s u n 9 5 % d el co n tro l m a x im o q u e n o s d a la cu rva d e

P S C , d e a cu erd o co n la ecu a cio n (3 .2 9 ), la d istrib u cio n d e d o sis en el C T V d eb e v a ria r
co m o m u ch o D resp ecto d e D^ d e a cu erd o co n :
D 1
= (3 .3 0 )
D^ 8
E sto sig n i ca q u e p a ra g ra d ien tes d e la cu rva d e d o sis-resp u esta eleva d o s ( eleva d o ),
el in terva lo d e d o sis a cep ta b le cln ica m en te es estrech o . P a ra d a to s cln ico s tp ico s co m o
D^ = 6 4 G y y = 4 , la p recisio n req u erid a p a ra la d o sis es d e 2 G y, es d ecir, la d o sis
d e u n a fra ccio n . E sto co rresp o n d e a u n 3 % d e la d o sis to ta l, cifra b a sta n te ex ig en te en

co m p a ra cio n co n lo q u e p u ed e a lca n za rse en la p ra ctica cln ica . S in em b a rg o , n o ex ced e
d e lo ra zo n a b le in terp reta r la ex ig en cia b a sica d el 5 % d e p recisio n co m o referid a a la
d esv ia cio n m a x im a y, p o r ta n to , eq u ip a ra b le a d o s v eces la d esv ia cio n tp ica , 2 , d e m o d o
q u e se ju sti ca n la s reco m en d a cio n es d e IC R U [7 8 ].
L a d o sis u n ifo r m e e q u iv a le n te (E U D )
O tro d e lo s p ro ced im ien to s p a ra co n d en sa r en u n so lo n u m ero la in fo rm a cio n d e u n a

d istrib u cio n d e d o sis h etero ge n ea co n siste en ca lcu la r la dosis u n iform e equ ivalen te (E U D ),
b a jo la h ip o tesis d e q u e d o s d istrib u cio n es d e d o sis so n eq u iva len tes si p ro d u cen el m ism o
efecto ra d io b io lo g ico . N iem ierk o (1 9 9 7 ) in tro d u jo el co n cep to d e E U D p a ra tu m o res p a r-
tien d o d e la su p o sicio n d e q u e el co n tro l lo ca l esta d eterm in a d o p o r el n u m ero esp era d o
d e clo n o g en o s su p erv iv ien tes, d e a cu erd o co n la esta dstica d e P o isso n [1 1 5 ].
D e este m o d o , la E U D es la d o sis q u e, recib id a d e m a n era h o m o ge n ea en to d a s la s

reg io n es d e u n tu m o r, p ro d u ce u n efecto n a l id e n tico a l d e la d istrib u cio n d e d o sis rea l
q u e siem p re es h etero ge n ea ; y p u ed e ca lcu la rse d irecta m en te d e la s m a trices d e ca lcu lo
o d e lo s H D V . P a ra ello , se to m a la fra ccio n d e clo n o g en o s su p erv iv ien tes a 2 G y co m o
p a ra m etro d e ra d io sen sib ilid a d (a u n q u e esta n o es la u n ica eleccio n p o sib le). V ea m o s el
p ro ced im ien to .
S ea S F (D ) la fra ccio n d e su p erv iv en cia p a ra la d o sis D ; si la s ce lu la s se d istrib u y en

u n ifo rm em en te en el v o lu m en irra d ia d o , la fra ccio n d e su p erv iv en cia g lo b a l es la m ed ia
p o n d era d a d e la s fra ccio n es d e su p erv iv en cia so b re lo s N su b v o lu m en es d el b la n co :
XN
S F (f D ig ) = iS F (D i) (3 .3 1 )
i= 1
d o n d e i es la fra ccio n d e v o lu m en p a rcia l co rresp o n d ien te a la d o sis D i. L o s p a res (D i, i)

d e n en el h isto g ra m a d e d o sis-v o lu m en d iferen cia l.
D e la d e n icio n d e E U D :
S F (E U D ) = S F (f D ig ) (3 .3 2 )
S F (D ) = (S F 2 )D =D ref
(3 .3 3 )
co n D ref = 2 G y.
hP i
ln i i(S F 2 )D i= D ref
E U D (G y ) = D ref (3 .3 4 )
ln S F 2
E l esq u em a tera p e u tico q u e p ro p o rcio n e el m ay o r va lo r d e E U D sera m a s efectiv o en
rela cio n co n el efecto n a l so b re el tu m o r.
L o s co n cep to s d e E U D y D e se b a sa n en h ip o tesis sim ila res, p ero la E U D d i ere d e la

D e en u n a sp ecto im p o rta n te: la E U D d escrib e la ca p a cid a d d e u n a d istrib u cio n d e d o sis
p a ra d estru ir ce lu la s en u n tra ta m ien to fra ccio n a d o , p ero n o d eterm in a la p ro b a b ilid a d
d e co n tro l tu m o ra l.
P u ed en d a rse ex p resio n es p a ra la E U D q u e in clu y a n u n a d en sid a d d e clo n o g en o s n o

u n ifo rm e, lo s efecto s d e la d o sis p o r fra ccio n , la rep o b la cio n clo n o ge n ica y la h etero g en ei-
d a d en la p o b la cio n d e p a cien tes; rem itim o s p a ra ello a l tra b a jo d e N iem ierk o [1 1 5 ].
E x isten o tra s p u b lica cio n es recien tes q u e tra ta n d el esta b lecim ien to d e u n a ca n tid a d
q u e p erm ita co n d en sa r la in fo rm a cio n q u e p ro p o rcio n a n la s d istrib u cio n es d e d o sis rea les
so b re lo s v o lu m en es irra d ia d o s. E n tre ello s p o d em o s cita r el d e M av ro id is et al. (2 0 0 1 ),
d o n d e se d e n e la dosis u n iform e efectiva biolo gica y se co m p a ra co n la dosis efectiva y
la dosis u n iform e equ ivalen te [1 0 8 ]
E l c o n c e p to D e lta -T C P
E l co n cep to D elta -T C P ( P T ) h a sid o d esa rro lla d o p o r B ea triz S a n ch ez N ieto y A .
N a h u m [1 4 3 ]. A q u se d escrib ira d ich o co n cep to y se in teg ra ra en el tem a , p ero es re-
co m en d a b le a cu d ir a l a rtcu lo o rig in a l si se p reten d e tra b a ja r co n el p ro g ra m a \ B io p la n "
d esa rro lla d o p o r esto s a u to res [1 4 4 ].
E ste co n cep to rela cio n a zo n a s d e d iferen te d o sis y su sig n i ca d o en la resp u esta tu -

m o ra l. U liliza h isto g ra m a s d e d o sis-v o lu m en d iferen cia les p a ra el b la n co en cu estio n . E l
P T se ca lcu la p a ra ca d a in terv a lo d e d o sis d el h isto g ra m a y se d e n e co m o :
L a pe rdida o gan an cia (in dicada por el sign o del in crem en to) en la probabilidad de
con trol tu m oral total por el hecho de qu e cada in tervalo con creto n o recibe la dosis pres-
crita.
D e a cu erd o co n esta d e n icio n , y u tiliza n d o la n o ta cio n in tro d u cid a en el in icio d el

ca ptu lo (v e a se la ecu a cio n (3 .5 )) p o d em o s ex p resa r el P T co m o sig u e:
X Y
PT = P1 P2 = g i( ) B C P m ( i;D m )[B C P j( i;D j) B C P j( i;D p )] (3 .3 5 )
i m 6
= j
d o n d e P 1 es la p ro b a b ilid a d d e co n tro l q u e co rresp o n d e a la d istrib u cio n b a jo estu d io

en la q u e el in terva lo j-e sim o recib e u n a d o sis D j, y P 2 es la p ro b a b ilid a d d e co n tro l
q u e resu lta ra si el j-e sim o in terva lo recib iera la d o sis d e p rescrip cio n D p . O rg a n iza n d o
o b ten em o s:
" #
X B C P j( i;D p )
PT = g i( )P T ( i) 1 (3 .3 6 )
i B C P j( i;D j)
E l P T sera n eg a tiv o p a ra d o sis m en o res q u e la d o sis d e p rescrip cio n , y p o sitiv o p a ra
d o sis m ay o res q u e la d e p rescrip cio n , re eja n d o la p e rd id a o g a n a n cia en co n tro l tu m o ra l
to ta l. E s co n v en ien te h a cer n o ta r q u e P T n o es u n a m a g n itu d a d itiva . S i ca m b ia m o s la
d o sis d e u n o d e lo s in terva lo s, se m o d i ca ra a u to m a tica m en te el efecto q u e p ro d u cen lo s
d em a s en la n u eva p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l to ta l.
G ra cia s a este co n cep to p o d em o s tra n sfo rm a r u n h isto g ra m a d e d o sis-v o lu m en en u n a

g ra ca d e d istrib u cio n P T , q u e n o s d a ra u n a in fo rm a cio n m a s o b jetiva . P o d em o s sa b er,
p o r ejem p lo , co m o in u y e la d o sis m n im a en el co n tro l tu m o ra l, in clu so si el v o lu m en
q u e la recib e es m u y p eq u e~n o (el co n tro l tu m o ra l p u ed e d ecrecer en u n 1 % co n q u e u n
0 .2 % d el v o lu m en b la n co recib a el 8 0 % d e la d o sis p rescrita ). T a m b ie n p o d em o s sa b er
h a sta q u e p u n to la s zo n a s \ ca lien tes" p u ed en co m p en sa r a la s zo n a s \ fra s" . E ste tip o d e
in fo rm a cio n esta o cu lto en el va lo r d e P T o en u n H D V , p o r lo q u e p o d em o s a rm a r q u e

la s d istrib u cio n es P T so n u n a h erra m ien ta va lio sa q u e co m p lem en ta a la s a n terio res.
3 .4 L a a r q u ite c tu r a d e lo s o r g a n o s y la p r o b a b ilid a d d e c o m -
p lic a c io n e s d e l te jid o sa n o , P S
U n a p rim era a p rox im a cio n a la estru ctu ra d e lo s tejid o s n o rm a les es su p o n er q u e
e sto s esta n co m p u esto s p o r su bu n idades fu n cion ales in d ep en d ien tes (S U F ) [1 1 4 ], la s cu a les
p u ed en ser d e tip o p u ra m en te estru ctu ra l (p o r ej. la s n efro n a s d el ri~n o n ), o sim p lem en te
o p era cio n a les (p o r ej. la s S U F d e la p iel). L a s S U F so n rela tiva m en te p eq u e~n a s resp ecto
d el v o lu m en to ta l d el o rg a n o , u su a lm en te p u ed en ser en tre 1 0 4 y 1 0 6 S U F p o r o rg a n o y u n a
S U F p o d ra co n ten er u n a s 1 0 3 ce lu la s. L a p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es d el tejid o sa n o
d ep en d era d e la ra d io b io lo ga d e la s S U F , es d ecir, d e la p ro b a b ilid a d d e la a n u la cio n
fu n cio n a l d e u n a S U F ; y d el tip o d e estru ctu ra d e ca d a o rg a n o , esto es, cu a n ta s S U F
es n ecesa rio a n u la r p a ra q u e el o rg a n o d eje d e cu m p lir su fu n cio n . D e la p ro b a b ilid a d
en fu n cio n d e la d o sis d e a n u la r u n a S U F p o d em o s co n seg u ir u n a d istrib u cio n d el d a n~ o
P (M ), q u e n o es o tra co sa q u e la p ro b a b ilid a d d e a n u la cio n d e M y so lo d e M S U F . L a
P S se o b ten d ra , p o r ta n to , co m o la su m a d e la d istrib u cio n d el d a n~ o d esd e u n va lo r lm ite
L (n u m ero m n im o d e S U F elim in a d a s p a ra q u e se p ro d u zca la co m p lica cio n ) h a sta N
(n u m ero to ta l d e S U F en el o rg a n o ):
XN LX1
PS = P (M ) = 1 P (M ) (3 .3 7 )
M = L M = 0
L leg a d o s a este p u n to se h a ce n ecesa rio reco rd a r la cla si ca cio n d e lo s o rg a n o s d e

riesg o q u e se re eja n en el in fo rm e IC R U 6 2 [7 9 ]: o rg a n o s \ en serie" , \ en p a ra lelo " o \ en
serie-p a ra lelo " (v e a se el a p a rta d o 1 .6 ). U n ejem p lo tp ico d e tejid o en serie es la m e d u la
esp in a l, lo q u e im p lica q u e u n a d o sis su p erio r a l lm ite d e to lera n cia , in clu so a u n p eq u e~n o
v o lu m en , p u ed e d a n~ a r to ta lm en te la fu n cio n d el o rg a n o (m ielitis). E n co n tra p o sicio n , n o s
en co n tra m o s a l p u lm o n co m o tp ico o rg a n o en p a ra lelo , lo q u e im p lica q u e el p rin cip a l
p a ra m etro en el d a n~ o d e la fu n cio n p u lm o n a r es la fra ccio n d el o rg a n o q u e recib e u n a
d o sis p o r en cim a d el n iv el d e to lera n cia . P o r u ltim o , el co ra zo n p u ed e ser co n sid era d o
co m o u n a co m b in a cio n d e la s ca ra cterstica s en serie (a rteria s co ro n a ria s) y en p a ra lelo
(m io ca rd io ).
V o lv ien d o a n u estro h ilo a rg u m en ta l, si L = 1 , ten d rem o s en to n ces el m o d elo d e

co m p lica cio n en serie, d o n d e a l m en o s u n a S U F d eb e ser a n u la d a p a ra q u e se p ro d u zca
la co m p lica cio n . E n el m o d elo d e co m p lica cio n en serie es fa cil reco n o cer el p a p el d e la
esta dstica b in o m ia l. P o r ejem p lo , en u n a irra d ia cio n u n ifo rm e d e N S U F , la p ro b a b ilid a d
d e a n u la r a l m en o s u n a es ig u a l a u n o m en o s la p ro b a b ilid a d d e n o a n u la r n in g u n a :
P S = 1 (1 P )N (3 .3 8 )
d o n d e P es la p ro b a b ilid a d d e a n u la r a u n a so la S U F . D e esta ex p resio n se o b tien e u n a
cu rva d o sis-resp u esta sig m o id a l q u e se h a ce p ro p o rcio n a l a l v o lu m en irra d ia d o p a ra d o sis
a lta s. S i L es d iferen te d e 1 , esta m o s a n te u n m o d elo d e co m p lica cio n en p a ra lelo , en
d o n d e ten d rem o s q u e a n u la r a l m en o s L S U F p a ra q u e se p ro d u zca la co m p lica cio n .
C o m o el n u m ero d e S U F es siem p re m u y eleva d o , en esto s o rg a n o s en p a ra lelo es m a s
co m o d o tra b a ja r co n fra ccio n es d e su v o lu m en . H ay a u to res q u e critica n esta m a n era d e
a b o rd a r el p ro b lem a , a rg u y en d o q u e n o ex isten d a to s q u e a p oy en lo s p o stu la d o s d e E m a m i
et al. (1 9 9 1 ) [4 8 ]. E sp ec ca m en te el a rg u m en to p rin cip a l es q u e, m ien tra s la to lera n cia

d el p a cien te p u ed e d ep en d er d el v o lu m en irra d ia d o , esto n o im p lica u n a d ep en d en cia co n
el v o lu m en d e lo s tejid o s in v o lu cra d o s. E sto s ra zo n a n q u e lo s o rg a n o s d e riesg o p u ed en
co n ten er u n a va ried a d d e estru ctu ra s co n d iferen tes fu n cio n es (p o r ej. el co ra zo n ), y q u e la
sim p le esp eci ca cio n d el v o lu m en d e o rg a n o irra d ia d o co n u n a cierta d o sis p a ra d escrib ir
el co m p o rta m ien to d e ta l o rg a n o es m u y sim p lista , p o rq u e ig n o ra la lo ca liza cio n esp a cia l
d e ta l d o sis: u n a d eterm in a d a d o sis p u ed e ser in o cu a p a ra u n a p a rte d e u n o rg a n o p ero
n o civa p a ra o tra p a rte. D ich o d e o tra m a n era , el m ism o H D V p u ed e d a r lu g a r a d iferen tes
co m p lica cio n es si se d istrib u y e esp a cia lm en te d e d istin ta m a n era . S in em b a rg o , a p esa r
d e ta les crtica s, se m a n tien en la s ln ea s d e m o d eliza cio n d escrita s a q u; y so n co n tin u o s
lo s esfu erzo s p o r in co rp o ra r resu lta d o s cln ico s.
3 .4 .1 M o d e lo s d e p ro b a b ilid a d d e c o m p lic a c io n e s d e l te jid o sa n o

Irr a d ia c io n h o m o g e n e a d e o rg a n o s c o n e str u c tu r a e n p a r a le lo
E n este tip o d e tejid o s la p ro b a b ilid a d d e d a n~ o d ep en d e d el n u m ero d e S U F a fecta d a s.

S u p o n ien d o q u e N es el n u m ero d e S U F q u e co m p o n e u n o rg a n o , q u e P es la p ro b a b ilid a d
d e a n u la r u n a S U F co n u n a d o sis D , y q u e se irra d ia h o m o ge n ea m en te u n a fra ccio n d el
v o lu m en d el o rg a n o , la p ro b a b ilid a d d e a n u la r m S U F d e N v ien e d a d a p o r la d istrib u cio n
b in o m ia l:
!
N m m
P (m ;N ) = P (1 P ) N (3 .3 9 )
m
S i se a n u la u n n u m ero d e S U F in ferio r a L , n o se p ro d u cen co m p lica cio n es, p ero u n
n u m ero m ay o r ta l v ez la s p ro d u zca n . E sta u ltim a situ a cio n p u ed e ex p resa rse d el sig u ien te
m od o:
LX1
P S ( ;D ) = 1 P (m ;N ) (3 .4 0 )
m = 0
P ero , y a q u e N y L so n n u m ero s g ra n d es, p o d em o s su stitu ir la d istrib u cio n b in o m ia l

p o r u n a d istrib u cio n g a u ssia n a co n m ed ia = N P y d esv ia cio n tp ica = [ N P (1
P )]1 = 2 :
1 ZL
P S ( ;D ) = 1 p ex p [ (m )2 = 2 2 ]d m (3 .4 1 )
2 0
E n fo rm a ca n o n ica ten em o s:
1 ZU
P S ( ;D ) = 1 p ex p [ t2 = 2 ]d t (3 .4 2 )
2 =
sien d o U = (L )= . C o m o P 1 = ( N ) p o d em o s a p rox im a r = ! 1 .
S i N c es el n u m ero d e ce lu la s p o r S U F , es p o sib le ex p resa r la p ro b a b ilid a d d e a n u la cio n

d e u n a S U F in d iv id u a l co n u n a d o sis D co m o :
P = ex p [ N c ex p ( R D )] (3 .4 3 )
R = 1 + ( = )d (3 .4 4 )
d o n d e R es el factor de e cacia relativa, y lo s co e cien tes d el m o d elo lin ea l cu a d ra tico

y d la d o sis p o r fra ccio n .
E sta ca d en a d e ecu a cio n es n o s p erm itira ex p resa r la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es

d el tejid o sa n o m ed ia n te lo s p a ra m etro s b io lo g ico s b a sico s. S i co n o cem o s N c , , , d y
D , ten d rem o s ta m b ie n P . S i co n o cem o s N y , co n seg u im o s a d em a s lo s va lo res y .
In tro d u cien d o la fu n cio n f = L =N , lla m a d a reserva fu n cion al p o rq u e n o se m a n i esta
n in g u n a co m p lica cio n si u n a fra ccio n m en o r es irra d ia d a , o b ten em o s ta m b ie n el va lo r d e
U .
E n co n creto , cu a n d o L = , esto es, cu a n d o el n u m ero m ed io d e S U F d eb e ser a n u la d o

p a ra o b ten er u n a co m p lica cio n , ten d rem o s q u e U = 0 y P S ( ;D ) = 0 :5 ; a d em a s
f
P = ) N c ex p ( R D 5 0 ;v ) = ln (f = v ) (3 .4 5 )

d o n d e D 5 0 ; es la d o sis en G y a u n v o lu m en p a rcia l en el q u e P S ( ;D ) = 0 :5 . D e la
u ltim a ex p resio n se sig u e q u e lo s p a ra m etro s , N c y R p u ed en ser elim in a d o s p a ra d a r:
D 5 0 ;2 = 3 D 5 0 ln [ln f = (ln f + ln 1 :5 )]
= (3 .4 6 )
D 5 0 ;1 = 3 D 5 0 ;1 ln [ln f = (ln f + ln 3 )]
Y a q u e ex isten va lo res p u b lica d o s d e D 5 0 ;1 , D 5 0 ;2 = 3 , D 5 0 ;1 = 3 [4 8 ] (v e a se la T a b la 1 .6 ), f
p u ed e ser d ed u cid o d esd e esto s va lo res m ed ia n te la u ltim a ecu a cio n .
Irr a d ia c io n h e te ro g e n e a d e o r g a n o s c o n e str u c tu r a s e n p a r a le lo
P a ra a fro n ta r la irra d ia cio n h etero ge n ea d e u n a m a n era p u ra m en te m eca n icista es

co n v en ien te a cu d ir a l tra b a jo d e J a ck so n et al. (1 9 9 3 ) [8 0 ]. S eg u n esto s a u to res, si u n
o rg a n o es irra d ia d o h etero ge n ea m en te la p ro b a b ilid a d d e a n u la cio n d e ca d a S U F , P i, n o
es co n sta n te, a u n q u e s d ep en d e d e la d o sis D i q u e recib en la s S U F . P ero esto p o d em o s
so slay a rlo si n o s lim ita m o s a l in terio r d e u n v o lu m en elem en ta l.
A s, p o d em o s d e n ir la p ro b a b ilid a d d e q u e m i y so lo m i S F U , d el to ta l n i d e S U F en
u n v o lu m en elem en ta l, sea n a n u la d a s p o r la d o sis D i en ese v o lu m en , co m o u n a ex p resio n
d e tip o b in o m ia l:
!
ni
B (n i;m i;P i) = P m i(1 P i)n im i
(3 .4 7 )
m i i
E s in m ed ia to q u e la p ro b a b ilid a d P (m 1 ;m 2 ;:::;m q ) d e q u e u n n u m ero m se a n u le es
el p ro d u cto so b re lo s q v o lu m en es d e la p ro b a b ilid a d a n terio r:
Yq
P (m 1 ;m 2 ;:::;m q ) = B (n i;m i;P i) (3 .4 8 )
i= 1
m = m 1 + m 2 + ::: + m q (3 .4 9 )
D e a h q u e la p ro b a b ilid a d P (m ) d e q u e ex a cta m en te sea n d estru id a s m S U F sea :
nq
n1
X n2
X X Xq
P (m ) = ::: P (m 1 ;m 2 ;:::;m q )( m i m ) (3 .5 0 )
m 1= 0 m 2= 0 m q= 0 i= 1
D o n d e la d elta d e D ira c m a n tien e la co n d icio n (3 .4 9 ). E sta ex p resio n y a n o s p erm itira

u n a co m p u ta cio n d e P S si co n o cie ra m o s P i. S in em b a rg o , esto sera m u y d ifcil p o r
el eleva d o n u m ero d e te rm in o s, p ero a trav e s d el teo rem a d el lm ite cen tra l p o d em o s
co n seg u ir u n a a p rox im a cio n fu n cio n a l a cep ta b le co n la d istrib u cio n g a u ssia n a .
p
P (m ) = (1 2 2 ) ex p [ ( m )2 = 2 2 ] (3 .5 1 )
Xq
= n iP i (3 .5 2 )
i= 1
Xq
2 = n iP i(1 P i) (3 .5 3 )
i= 1
C o n esto y a es p o sib le co n seg u ir u n a co m p u ta cio n a lg o rtm ica d e P S p a ra o rg a n o s

en p a ra lelo en irra d ia cio n h etero ge n ea , y a q u e n i p u ed e o b ten erse d e la s p la n i ca cio n es
trid im en sio n a les.
3 .4 .2 M e to d o s d e r e d u c c io n d e la in fo rm a c io n d e lo s H D V p a ra e v a lu a r la
p r o b a b ilid a d d e c o m p lic a c io n e s so b re e l te jid o sa n o
L o s H D V p u ed en u sa rse d e fo rm a d irecta p a ra eva lu a r v isu a lm en te u n p la n d e tra -
ta m ien to , su p erp o n ien d o va rio s p a ra co m p a ra r p la n es a ltern a tiv o s, o co m o fu en te d e
in fo rm a cio n d o sim e trica p a ra lo s m o d elo s d e estim a cio n d e la resp u esta b io lo g ica a la
ra d ia cio n (m e to d o s d e red u ccio n d e la in fo rm a cio n d e lo s H D V ).
E x isten va rio s d e esto s m o d elo s q u e tra b a ja n so b re u n H D V d e n id o p o r p a res d e

n u m ero s (V i,D i), i = 1 ;2 ;:::;N ; y q u e co n sisten en red u cir el h isto g ra m a a u n so lo p a r
(V ,D ) q u e p ro p o rcio n e u n a estim a cio n a d ecu a d a d e la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es
so b re el tejid o sa n o [1 1 4 ].
S i n o s b a sa m o s en H D V a cu m u la tiv o s, p o d em o s red u cirlo s h a sta u n p a r fo rm a d o p o r

u n a d o sis efectiva D e a d m in istra d a en to d o el v o lu m en d el o rg a n o V N = 1 , m ed ia n te el
sig u ien te p ro ced im ien to itera tiv o [1 0 2 ]:
0
D 1 = D 1 (3 .5 4 )

0 V i 1 0 V i 1
D i = D i1 + 1 D i; p a ra i = 2 ;3 ;:::;N (3 .5 5 )
Vi Vi
D esp u e s d e N 1 o p era cio n es secu en cia les, el resu lta d o D N0 es la d o sis efectiva D e
p a ra to d o el v o lu m en V N = 1 . O b se rv ese q u e el su bn d ice m a s b a jo in d ica la d o sis m a s
a lta . E n la F ig u ra 3 .3 se m u estra el p ro ceso en el ca so d e u n h isto g ra m a d e d o s in terva lo s.
U n a v ez d eterm in a d a la d o sis efectiv a , la p ro b a b ilid a d d e d a n~ o so b re el tejid o sa n o

p u ed e ca lcu la rse a p a rtir d e u n a cu rva d e d o sis-resp u esta q u e, co m o m u estra n lo s d a to s
cln ico s, tien e fo rm a sig m o id a l; p o r lo q u e p u ed e ser d escrita co n d iferen tes ex p resio n es,
u n a d e ella s es la fu n cio n d e p ro b a b ilid a d n o rm a l [1 0 2 ]:
1 Zt
P S (V ;D ) = p ex p ( x 2 = 2 )d x (3 .5 6 )
2 1
LW
V2 =1
KB
V eff
V1
D 2 D eff D 1 =D max
F ig u ra 3 .3 : R ed u ccio n d e u n h isto g ra m a d e d o sis-vo lu m en d e d o s in terva lo s seg u n lo s m e to d o s d e

L ym a n -W o lb arst (LW ) y d e K u tch er-B u rm a n (K B ). T o m a d o d e [1 1 4 ].
D D 5 0 (V )
t= (3 .5 7 )
D 5 0 (V )
d on d e
n
D 5 0 (V )= D 5 0 (1 )V (3 .5 8 )
a q u D 5 0 es la d o sis q u e p ro d u ce u n a p ro b a b ilid a d d el 5 0 % d e ca u sa r d a n~ o s a l o rg a n o ;
D 5 0 (V = 1 ) es el v a lo r a d ecu a d o p a ra u n a irra d ia cio n co m p leta y D 5 0 (V ) p a ra u n a p a rcia l;
es la p en d ien te d e la cu rva d o sis resp u esta y n d escrib e el efecto d el v o lu m en y se o b tien e
a ju sta n d o lo s d a to s d e to lera n cia en fu n cio n d el v o lu m en p a rcia l. P a ra la s ecu a cio n es d e
L y m a n -W o lb a rst (3 .5 6 )-(3 .5 8 ) lo s va lo res d e lo s p a ra m etro s q u e se o b tien en a p a rtir d e
lo s d a to s d e E m a m i et al. p u ed en co n su lta rse en B u rm a n et al. (1 9 9 1 ) [2 1 ].
K u tch er y B u rm a n (1 9 8 9 ) [9 4 ] tra b a ja n so b re u n H D V d iferen cia l p a ra en co n tra r, en

lu g a r d e u n a d o sis efectiva , u n v o lu m en efectiv o :
X 1 = n
D i
V e = Vi (3 .5 9 )
i D m ax
es d ecir, red u cen u n a d istrib u cio n h etero ge n ea d e d o sis en u n o rg a n o a u n a d istrib u cio n

h o m o ge n ea d e la d o sis m a x im a en u n a p a rte d el v o lu m en d el o rg a n o , (V e ); n es el
p a ra m etro d e v o lu m en p a rcia l d e n id o a n tes.
L a p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es se ca lcu la a h o ra u sa n d o el m o d elo d e L y m a n p a ra

u n v o lu m en V e [ecu a cio n es (3 .5 6 ) y (3 .5 7 )].
3 .4 .3 L a e v a lu a c io n d e la p r o b a b ilid a d d e c o m p lic a c io n e s d e l te jid o sa n o e n

la p ra c tic a
L a u n ica co m p ila cio n d e d a to s so b re p ro b a b ilid a d d e d a n~ o p a ra el tejid o sa n o q u e
p o seem o s p o r a h o ra es la d e E m a m i et al. [4 8 ], en ella se a p o rta in fo rm a cio n so b re la
irra d ia cio n d e 1 / 3 , 2 / 3 o 3 / 3 d el v o lu m en d e u n o rg a n o p a ra va lo res d e la p ro b a b ilid a d d e
d a n~ o d e 0 .0 5 y 0 .5 . E ste co n ju n to d e 6 d a to s, p a ra lo s q u e n o se estim a n in certid u m b res,
es in co m p leto p a ra b a sta n tes o rg a n o s y efecto s n a les. P o r ta n to , co m o se h a m o stra d o en
el a p a rta d o a n terio r, en el ca so d e la irra d ia cio n n o u n ifo rm e d e u n o rg a n o en p a rticu la r

p a ra u n tra ta m ien to co n creto , so lo p u ed e rea liza rse u n a estim a cio n d el riesg o d e efecto s
secu n d a rio s d e n ien d o u n p ro ceso p a ra ca lcu la r u n a d o sis efectiva (o u n v o lu m en efectiv o ),
q u e sera lleva d a a u n m o d elo d e p ro b a b ilid a d d eterm in a d o q u e a ju ste lo s d a to s d e E m a m i
et al.
E s d ifcil esta b lecer u n a fo rm a fu n cio n a l p a ra P S (V ;D ) b a sa d a en la a rq u itectu ra d el

tejid o co n sid era d o ; y a q u e, a d em a s d e la in ex a ctitu d a so cia d a a lo s d a to s cln ico s, n o
co n o cem o s el p ro ceso p o r el q u e la ra d ia cio n p ro d u ce el d a n~ o en el tejid o y lo s m o d e-
lo s d e a rq u itectu ra sim p les n o su elen d escrib ir a d ecu a d a m en te m u ch o s o rg a n o s. C o m o
a ltern a tiva , p o d em o s u sa r u n m o d elo em prico p a ra P S (V ;D ), y a ju sta r el va lo r d e su s
p a ra m etro s a lo s d a to s d isp o n ib les; d esp u e s, co n u n o d e lo s m e to d o s p ro p u esto s en lo s
a p a rta d o s a n terio res, ca lcu la rem o s el va lo r d el v o lu m en efectiv o o d e la d o sis efectiva q u e
p erm ita d eterm in a r la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es b u sca d a .
E n situ a cio n es cln ica s rea les ex isten d iferen cia s en tre la s p red iccio n es h ech a s p o r m o -
d elo s d iferen tes p a ra la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es (a u n q u e lo s p a ra m etro s d e esto s
m o d elo s se a ju sten a id e n tico s d a to s cln ico s). S i b ien en el ca so d e tra ta m ien to s co n v en -
cio n a les esta s d iferen cia s n o so n a cu sa d a s, se m u estra n p a rticu la rm en te im p o rta n tes en
situ a cio n es en q u e la fra ccio n d el tejid o irra d ia d a es p eq u e~n a y la s d o sis m u y a lta s [1 9 0 ].
P o r ta n to , el em p leo d e la s p red iccio n es so b re la p ro b a b ilid a d d e co m p lica cio n es p a ra
o p tim iza r tra ta m ien to s o co m p a ra r tra ta m ien to s d istin to s cu a n d o se p ersig u en a lta s d o sis
es a rriesg a d o (co m o en el ca so d e la ra d io tera p ia co n fo rm a d a o co n in ten sid a d m o d u la d a
p a ra la p ro sta ta q u e p u ed e su p era r lo s 8 0 G y ).
C o n el u so g en era liza d o d e lo s sistem a s d e p la n i ca cio n trid im en sio n a les, el n u m ero y la

ca lid a d d e lo s d a to s d isp o n ib les d eb e a u m en ta r d e m o d o im p o rta n te. E n to n ces m o stra ra n
to d a s su s p o sib ilid a d es la s h erra m ien ta s so b re la s q u e h em o s tra ta d o en este tem a .
3 .5 A p lic a c io n p r a c tic a
E n este a p a rta d o se p resen ta n lo s resu lta d o s o b ten id o s a p a rtir d e lo s h isto g ra m a s d e
d o sis-v o lu m en d el P T V y d el co ra zo n p a ra u n tra ta m ien to d e tim o m a (a u n q u e e ste n o es
el u n ico tejid o sa n o d e in tere s) (v e a se la F ig u ra 3 .4 ); ta m b ie n a lg u n o s d eta lles so b re el
p ro ceso seg u id o p a ra o b ten er esto s resu lta d o s. S e in v ita a l lecto r a rea liza r lo s ca lcu lo s y
co n tra sta rlo s co n lo s q u e o frecem o s a q u.
E n el ca so d el P T V ca lcu la m o s la d o sis efectiva d e B ra h m e y la d o sis u n ifo rm e eq u i-

va len te d e N iem ierk o d e a cu erd o co n la s ecu a cio n es (3 .2 6 ) y (3 .3 4 ) resp ectiva m en te. L o s
resu lta d o s se m u estra n en la F ig u ra 3 .4 . L a fra ccio n d e su p erv iv en cia a 2 G y, S F 2 , se
to m a ig u a l a 0 .5 ; y el m o d elo em p lea d o p a ra ca lcu la r la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l
p a ra la d o sis m ed ia , P (D ), es el lo gstico :
" 4 #1
D 50
P (D ) = 1+ (3 .6 0 )
D
d o n d e D 5 0 es la d o sis n ecesa ria p a ra a lca n za r u n a p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l d e 0 .5 ,
y es el va lo r m a x im o d el g ra d ien te d e d o sis-resp u esta n o rm a liza d o . E n el ca so q u e n o s
o cu p a , p a ra ca lcu la r D e to m a m o s = 4 y D 5 0 = 5 0 G y.
PTV PTV Corazn

Dosis Volumen Dosis Volumen
0.0 1.0000 0.0 1.0000
Fraccin del volumen 1.00 43.5 0.9997 3.0 0.9945
44.0 0.9985 4.5 0.9746
44.5 0.9965 6.0 0.9652
0.75 45.0 0.9944 7.5 0.9554
45.5 0.9919 9.0 0.8232
46.0 0.9867 10.5 0.6974
0.50 46.5 0.9771 12.0 0.6081
47.0 0.9671 13.5 0.5466
Dosis fsica 47.5 0.9578 15.0 0.4675
0.25 Dosis equivalente a 2 Gy/fr 48.0 0.9494 16.5 0.4124
48.5 0.9422 18.0 0.3771
49.0 0.9331 19.5 0.3573
0.00 49.5 0.9142 21.0 0.3415
0 10 20 30 40 50 60 50.0 0.8686 22.5 0.3263
Dosis (Gy) 50.5 0.7985 24.0 0.3067
51.0 0.6843 25.5 0.2815
Corazn 51.5 0.5277 27.0 0.2514
52.0 0.3682 28.5 0.2246
52.5 0.2305 30.0 0.2011
53.0 0.1266 31.5 0.1859
Fraccin del volumen
1.00
Dosis fsica 53.5 0.0617 33.0 0.1765
54.0 0.0265 34.5 0.1698
Dosis equivalente a 2 Gy/fr
0.75 54.5 0.0090 36.0 0.1641
55.0 0.0013 37.5 0.1593
55.5 8.1975e-006 39.0 0.1543
0.50 40.5 0.1502
42.0 0.1458
43.5 0.1389
0.25 45.0 0.1304
46.5 0.1228
48.0 0.1118
0.00 49.5 0.0907
0 10 20 30 40 50 60 51.0 0.0404
Dosis (Gy) 52.5 2.0560e-005
Volumen PTV Corazn

Tipo (Clase) Tumor Tejido sano(I)
3
Tamao (cm ) 670.94 462.06
Dosis mnima (Gy) 43.19 2.55
Dosis mxima (Gy) 55.48 52.16
Mediana de dosis (Gy) 51.59 14.38
Dosis media (Gy) 51.40 20.31
Desviacin estndar (Gy) 1.65 14.13
// (Gy) 10 2
n 0 0.31
4 3.71
D 50 (Gy) 50 49.4
DT5/5 (Gy) [fr. irradiada] 60 [1/3]
Deff (Brahme) (Gy) 50.71
EUD (Niemierko) (Gy) 51.01
Veff (Kutcher-Burman)(%) #DIV/0! 16.97
EUD (Kutcher-Burman)(Gy) #DIV/0! 30.10
Deff (Lyman-Wolbarst)(Gy) 51.14 19.57
Prob. de control tumoral para EUD N o de control tum. pericarditis
complicaciones para la EUD K-B (%) 57.97 0.0640
F ig u ra 3 .4 : H isto g ra m a s d e d o sis vo lu m en p ara el P T V y el co ra zo n en u n tra ta m ien to d e tim o -

m a . Ju n to a la s rep resen ta cio n es g ra ca s se m u estran lo s d ato s co n q u e se h a n co n feccio n ad o lo s
h isto g ra m a s co rresp o n d ien tes a las d o sis fsica s, lo s resu lta d o s d e lo s ca lcu lo s p ara la s m a g n itu d es
d e in tere s y lo s p ara m etro s em p lea d o s en eso s ca lcu lo s.
P a ra el co ra zo n se ca lcu la n lo s sig u ien tes in d ica d o res: la d o sis efectiv a d e L y m a n -

W o lb a rst, seg u n la ecu a cio n (3 .5 4 ); el v o lu m en efectiv o d e K u tch er-B u rm a n , seg u n (3 .5 9 );
y la E U D d e K u tch er-B u rm a n , es d ecir, la d o sis u n ifo rm e eq u iva len te ca lcu la d a a p a rtir
d el v o lu m en efectiv o seg u n la ley p o ten cia l:
n
V e
EUD K B = D m ax (3 .6 1 )
VT
L o s p a ra m etro s n , y D 5 0 (1 ) p a ra la p ro b a b ilid a d d e p erica rd itis, se h a n o b ten id o
a ju sta n d o lo s d a to s d e E m a m i et al. (T a b la 1 .6 ) a l m o d elo lo gstico q u e co m b in a la
ecu a cio n (3 .6 0 ) y la ley p o ten cia l (3 .5 8 ):
2 !4 31
D 5 0 (1 )
P (D ) = 41 + 5 (3 .6 2 )
D V n
L o s resu lta d o s se m u estra n en la F ig u ra 3 .4 . P a ra co m p a ra r, ta m b ie n h em o s em p lea d o
la s ex p resio n es (3 .5 6 )-(3 .5 8 ). A co n tin u a cio n se in d ica u n m o d o d e rea liza r esto s a ju stes
m ed ia n te el p ro g ra m a M athem atica [1 8 5 ].
In[1]:=<< Statistics`NonlinearFit`
In[2]:=datos={{60,0.33,0.05},{45,0.67,0.05},{40,1,0.05},
{70,0.33,0.5},{55,0.67,0.5},{50,1,0.5}}
In[3]:=P[d_,v_,m_,n_,g_]=(1+(m/(d*v^n))^(4*g))^(-1)
In[4]:=NonlinearFit[
datos,(1+(m/(d*v^n))^(4*g))^(-1),{d,v},{{m,50},
{n,0.3},{g,4}},ShowProgress->True]
Out[4]=......
......
Iteration:7 ChiSquared:0.00857474
Parameters:{49.4083, 0.312184, 3.70879}
In[5]:=Plot3D[P[d,v,49.4,0.312,3.71],{d,30,80},{v,0.01,1},
ViewPoint->{-0.771, -2.974, 1.418},PlotPoints->30,
AxesLabel\[Rule]{"Dosis"," Volumen"," Probabilidad"}]
Pericarditis

1.00
0.75
=3/3 =2/3 =1/3

0.50
0.25
0.00
30 40 50 60 70 80 90
Dosis (Gy)
Datos de Emami et al.
Ajustes con el modelo gaussiano
Ajustes con el modelo logstico
F ig u ra 3 .5 : C o m p aracio n d e lo s d a to s cln ico s co n lo s o b ten id o s tra s a ju star e sto s a lo s m o d elo s

g a u ssia n o (3 .5 6 )-(3 .5 8 ) y lo gstico (3 .6 2 ).
(* Ahora realizamos los ajustes para el modelo gaussiano *)

In[6]:=G[d_,v_,m_,n_,g_]=(1/((2*Pi)^(0.5)))*
Integrate[E^(-x^2/2),{x,-Infinity,(d-m*v^(-n))/(g*m*v^(-n))}]
In[7]:=NonlinearFit[
d a t o s ,G[d,v,m,n,g] , { d , v } , { { m , 5 0 } ,
{ n , 0 . 3 } , { g ,0.1 } } , S h o w P r o g r e s s - > T r u e ]
Out[7]=......
......
Iteration:7 ChiSquared:0.00870578
Parameters:{49.4179,0.312316,0.108029}
E n la F ig u ra 3 .5 se co m p a ra n lo s d a to s cln ico s d e E m a m i et al. co n lo s resu lta d o s d e

lo s a ju stes a lo s m o d elo s lo gstico y n o rm a l.
C a p tu lo 4
E l tie m p o e n r a d io te r a p ia
fr a c c io n a d a
D am ia n G u irad o L loren te
L a d istrib u cio n d e la d o sis en el tiem p o in u y e en el resu lta d o d e u n tra ta m ien to co n
ra d ia cio n es io n iza n tes co m o co n secu en cia d e tres m eca n ism o s celu la res: la redistribu cio n
d e la s ce lu la s en el ciclo p ro lifera tiv o , la reparacio n d el d a n~ o su b leta l y la repoblacio n d el
tejid o irra d ia d o . S e tra ta d e tres d e la s lla m a d a s cin co \erres" de la radioterapia 1 . E n
este ca ptu lo a n a liza rem o s lo s efecto s q u e, so b re u n tra ta m ien to fra ccio n a d o , tien en la
rep a ra cio n y la p ro lifera cio n . L a im p o rta n cia d e lo s tra ta m ien to s d e b a ja ta sa ex ig e u n
ca ptu lo p a ra su estu d io (C a ptu lo 5 ), p o r lo q u e n o n o s o cu p a rem o s d e ello s a q u.
N o rea liza rem o s u n rep a so h isto rico d e lo s d iferen tes m o d elo s q u e h a n serv id o p a ra
tra ta r esta s cu estio n es, p a ra ello , y en el ca so p a rticu la r d el efecto d el tiem p o to ta l
d e tra ta m ien to , p u ed en co n su lta rse lo s tra b a jo s d e B en tzen et al. y T h a m es et al.
[1 2 , 1 5 , 1 6 4 ]. C o m en za rem o s a s ex p o n ien d o el m a rco teo rico d eriva d o d el m o d elo lin ea l-
cu a d ra tico (L Q ), q u e h a sid o p resen ta d o en lo s C a ptu lo s 1 y 2 ; co n tin u a rem o s co n el estu -
d io d e lo s d iferen tes p a ra m etro s n ecesa rio s p a ra su a p lica cio n p ra ctica , lo q u e n o s p erm itira
p resen ta r a lg u n o s ejem p lo s a l n a l d el ca ptu lo ; h a b la rem o s d el fraccion am ien to acelera-
do, m o d a lid a d tera p e u tica b a sa d a en el a co rta m ien to d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to , e
in d ica rem o s el m o d o en q u e p u ed en u tiliza rse te cn ica s sen cilla s d e sim u la cio n co m p u ta -
riza d a en el a n a lisis d e esto s p ro b lem a s. P o r u ltim o , tra ta rem o s co n b rev ed a d el p ro b lem a
d el retra ta m ien to d e lo s tejid o s n o rm a les.
4 .2 M o d e lo te o r ic o
L a in u en cia d el tiem p o so b re el resu lta d o d e u n p ro g ra m a fra ccio n a d o d e ra d io tera p ia ,
ta n to p a ra el tu m o r co m o p a ra lo s tejid o s sa n o s, a p a recera , en el tra ta m ien to q u e u ti-
liza rem o s a q u, co m o co n secu en cia d e d o s fen o m en o s d iferen tes: la rep a ra cio n in co m p leta
y la p ro lifera cio n .
1
L a s o tra s d o s so n radiosen sibilidad y reoxigen acio n .
71
4 .2 .1 R e p a r a c io n in c o m p le ta
E n la m ay o r p a rte d e la s ex p lica cio n es d el m o d elo lin ea l-cu a d ra tico , la fo rm a d e la cu rva
d e su p erv iv en cia q u e p reten d e d escrib ir, se su p o n e rela cio n a d a co n la g en era cio n d e p a res
d e lesio n es p rim a ria s p o r d o s tra za s d iferen tes d e ra d ia cio n : co n el a u m en to d el tiem p o d e
ex p o sicio n p u ed e a co n tecer la rep a ra cio n d e la p rim era lesio n a n tes d e q u e se p ro d u zca la
seg u n d a . E ste m o d elo d e rep a ra cio n d e d a n~ o su b leta l es la ex p lica cio n m eca n icista m a s
u su a l d el m o d elo L Q , p ero ex isten fu n d a m en to s b io lo g ico s d istin to s q u e p u ed en lleva r a l
m ism o fo rm a lism o . P o r o tra p a rte, se co n o ce d esd e h a ce a lg u n tiem p o q u e fo rm u la cio n es
d iferen tes, q u e co rresp o n d en a o tro s m o d elo s d e m a lrep a ra cio n b in a rio s (R M R , L P L ,
etc.), d a n lu g a r a rela cio n es tiem p o -d o sis co m o la s d el m o d elo L Q . L a co n d icio n p a ra la
eq u iva len cia es q u e la d o sis o la ta sa d e d o sis n o sea n d em a sia d o g ra n d es [1 9 ].
E l m o d elo L Q h a a lca n za d o u n n iv el d e a cep ta cio n g en era l eleva d o . P ersiste, n o

o b sta n te, u n a escu ela p a ra la q u e la cu rva tu ra d e la cu rva d e su p erv iv en cia y, p o r ta n to ,
el efecto d e la p ro lo n g a cio n d e la d o sis, se d eb e a la sa tu ra cio n d e lo s m eca n ism o s d e
rep a ra cio n , d e m o d o q u e la ta sa d e rep a ra cio n d ism in u y e cu a n d o la d o sis (y la p ro d u ccio n
d e d a n~ o in icia l) a u m en ta [6 4 , 1 4 5 ]. E n cu a lq u ier ca so , el fo rm a lism o a q u e co n d u cen la
m ay o r p a rte d e lo s m o d elo s d e rep a ra cio n sa tu ra b le ta m b ie n llev a , en u n a a p rox im a cio n
a d ecu a d a , a la s rela cio n es tiem p o -d o sis q u e p ro p o rcio n a el m o d elo L Q [1 9 ].
S u p o n g a m o s u n a p o b la cio n u n ifo rm e d e ce lu la s irra d ia d a s h a sta u n a d o sis to ta l D . N o

ten d rem o s en cu en ta lo s efecto s d e red istrib u cio n celu la r en el ciclo n i, p o r el m o m en to ,
la p ro lifera cio n . E l p ro g ra m a d e ra d io tera p ia co m p leto p u ed e d escrib irse m ed ia n te u n a
fu n cio n d e la ta sa d e d o sis D_ (t), q u e rep resen ta u n re g im en a g u d o , fra ccio n a d o , d e a lta ta sa
co n sta n te, ta sa d e d o sis b a ja y va ria b le o u n a m ezcla d e lo s a n terio res. L a su p erv iv en cia
v ien e d a d a p o r:
s = ex p [ ( D + G D 2 )] (4 .1 )
d o n d e G es el fa cto r d e p ro lo n g a cio n d e la d o sis d e L ea -C a tch esid e [1 4 1 ]:
2 ZT _ Z t
0
G = 2
D (t)d t e (t t ) D_ (t0)d t0 (4 .2 )
D 0 0
E n esta ex p resio n , el lm ite d e in teg ra cio n T in d ica el m o m en to en q u e n a liza la
irra d ia cio n , q u e p u ed e ser n ito o n o ; y el te rm in o ex p o n en cia l la red u ccio n d el n u m ero
d e lesio n es a lo la rg o d el tiem p o co m o co n secu en cia d e la rep a ra cio n , q u e a q u se su p o n e
in d ep en d ien te d e la d o sis p o r fra ccio n [1 6 2 ].
P a ra u n a irra d ia cio n a g u d a G = 1 ; p ero p a ra u n a p ro lo n g a d a G < 1 , d eb id o a la

rep a ra cio n d u ra n te la irra d ia cio n o en tre irra d ia cio n es a g u d a s co n secu tiva s. O b se rv ese
q u e G = 1 = n en el ca so d e la irra d ia cio n co n n fra ccio n es a g u d a s sep a ra d a s u n tiem p o
su cien te co m o p a ra q u e se p ro d u zca rep a ra cio n co m p leta en tre ella s.
L a ecu a cio n (4 .2 ) a d o p ta la sig u ien te fo rm a p a ra d o s ca so s d e in tere s:

Irra d ia cio n co n tin u a a u n a ta sa d e d o sis co n sta n te D = T en u n tiem p o to ta l T :
2
G = ( 1 + T ) (4 .3 )
( T )2
d o n d e = e T y = ln 2 = T 1 = 2 , co n T 1 = 2 ig u a l a l tiem po m edio de reparacio n d el
d a n~ o su b leta l.
C a ptu lo 4 : E l tiem p o en ra d io tera p ia fra ccio n a d a 73
Irra d ia cio n fra ccio n a d a d e n fra ccio n es d e d o sis d y d e d u ra cio n a ta sa co n sta n te

d = , sep a ra d a s en tre s u n tiem p o t:
( )
1 co sh ( ) 1
G = g ( ) + 2 h n [ex p ( ( + t))] (4 .4 )
n ( )2
co n
1 + ex p ( )
g ( ) = 2
( )2
!
2 1 n
h n ( ) = n
n (1 ) 1
E n el ca so d e irra d ia cio n es a g u d a s co n ! 0 , co m o
co sh ( ) 1
lim g ( ) = lim 2 = 1
! 0 ! 0 ( )2
ten em o s:
1
G = [1 + h n ( )]; co n = ex p ( t) (4 .5 )
n
E n N ilsso n et al. (1 9 9 0 ) [1 1 6 ] p u ed en co n su lta rse lo s d eta lles d e esto s ca lcu lo s;
ta m b ie n en la fo rm u la cio n eq u iva len te, a u n q u e co n n o ta cio n d iferen te, d e D a le (1 9 8 6 )
[3 5 ].
D o s situ a cio n es d e in tere s p ra ctico so n lo s esq u em a s h ip erfra ccio n a d o s d e 2 o 3 fra c-
cio n es sep a ra d a s en tre s u n tiem p o in ferio r a l n ecesa rio p a ra q u e se p ro d u zca la rep a ra cio n
co m p leta d el d a n~ o celu la r. S i ten em o s u n esq u em a d e n fra ccio n es to ta les d e d o sis d co n -
sisten te en m fra ccio n es d ia ria s, y su p o n ien d o q u e la rep a ra cio n en tre la u ltim a fra ccio n
d e u n da y la p rim era d el sig u ien te es co m p leta , resu lta 2 :
s = ex p [ ( n d + (1 + h m ) n d 2 )] (4 .6 )
h 2 ( ) = (4 .7 )
2
h 3 ( ) = (2 + ) (4 .8 )
3
4 .2 .2 R e p o b la c io n
P a ra d escrib ir el crecim ien to d e u n tu m o r o d e u n tejid o sa n o p u ed en em p lea rse d i-
feren tes m o d elo s m a tem a tico s (v e a se el C a ptu lo 1 , a p a rta d o 1 .5 ). E n tre ello s, el m a s
u tiliza d o es el m o d elo ex p o n en cia l:
!
ln 2
N (T ) = N 0 ex p T (4 .9 )
TD
2
P a ra u n a d ed u ccio n d e esta s ex p resio n es sin p a sa r p o r la fo rm a g en era l (4 .2 ) p u ed e co n su lta rse el tra b a jo
d e T h a m es, 1 9 8 5 [1 6 2 ]. P a ra ten er en cu en ta la p o sib ilid a d d e u n a co m p o n en te d e rep a ra cio n m a s len ta , en lo s
esq u em a s d e va ria s fra ccio n es d ia ria s d eb e co n sid era rse ta m b ie n el tiem p o en tre la u ltim a fra ccio n d e u n da y la
p rim era d el sig u ien te, co n su ltese p a ra esto el tra b a jo d e G u tten b erg er et al., 1 9 9 2 [6 9 ]
d o n d e T D es el tiem p o en q u e la p o b la cio n celu la r d o b la su n u m ero , o tiem po de du pli-

cacio n .
E x isten o tra s p o sib ilid a d es m a s rea lista s p a ra eleg ir el m o d elo d e crecim ien to , en tre
ella s d esta ca el m o d elo d e G o m p ertz, ca p a z d e d escrib ir co n m ay o r d elid a d la s cu rva s d e
crecim ien to ex p erim en ta les d e tu m o res in vivo e in vitro [6 8 ]. E n lo q u e sig u e, y sa lv o q u e
se a d v ierta d e lo co n tra rio , em p lea rem o s, p o r ser lo m a s co m u n , el m o d elo ex p o n en cia l.
4 .2 .3 E c u a c io n d e iso e fe c to
L o s d eta lles so b re la d ed u ccio n d e la ecu a cio n d e iso efecto se h a n m o stra d o en el
C a ptu lo 2 , p o r ello n o lo s rep etim o s a q u. P a rtien d o d el m o d elo d e su p erv iv en cia lin ea l-
cu a d ra tico , e in clu y en d o la rep a ra cio n in co m p leta y la rep o b la cio n , su p u esto u n m o d elo
d e crecim ien to ex p o n en cia l d u ra n te u n esq u em a fra ccio n a d o d e ra d io tera p ia , la ecu a cio n
p a ra la dosis biolo gica equ ivalen te (D B E ) es [5 5 , 8 3 , 1 6 2 , 1 8 6 ]:
!
d d
D B E = nd 1 + + hm T (4 .1 0 )
= =
co n
ln 2
= (4 .1 1 )
TD
d o n d e n es el n u m ero d e fra ccio n es d el tra ta m ien to , d la d o sis p a ra ca d a fra ccio n , y
lo s p a ra m etro s d el m o d elo lin ea l-cu a d ra tico , h m el fa cto r d e rep a ra cio n in co m p leta p a ra
m fra ccio n es d ia ria s, T D el tiem p o m ed io d e d u p lica cio n d e la p o b la cio n tu m o ra l y T el
tiem p o to ta l en q u e se a d m in istra el tra ta m ien to .
P a ra a p lica r en la p ra ctica la ecu a cio n (4 .1 0 ) es n ecesa rio co n ta r co n va lo res co n creto s

d e lo s p a ra m etro s en ca d a ca so p a rticu la r. D iscu tirem o s so b re esto a co n tin u a cio n .
L o s p a ra m e tro s d e l m o d e lo lin e a l-c u a d ra tic o
C o n la a p lica cio n d el m o d elo lin ea l-cu a d ra tico a l a n a lisis d e lo s resu lta d o s cln ico s, se
h a g en era d o u n a co leccio n su cien te d e d a to s ex p erim en ta les p a ra el co e cien te = d e
d iferen tes tejid o s, tu m o ra les y sa n o s [1 6 6 ]. S in em b a rg o , el co n o cim ien to d e lo s p a ra m etro s
y p la n tea m ay o res d i cu lta d es, y a q u e n o p u ed en ser o b ten id o s d e a n a lisis in situ
eva lu a n d o la d o sis iso efectiva d e d iferen tes esq u em a s tera p e u tico s [1 8 1 ]. L o s va lo res d e
= su elen ser g ra n d es p a ra lo s tu m o res sa lv o ra ra s ex cep cio n es (m ela n o m a y lip o sa rco m a )
y p a ra la s rea ccio n es p reco ces d e lo s tejid o s sa n o s; u n va lo r o rien ta tiv o en tre 1 0 y 1 5 G y
es a d ecu a d o en g ra n va ried a d d e situ a cio n es [1 4 , 1 6 6 , 1 8 1 ]. P a ra la s rea ccio n es ta rda s
d el tejid o sa n o , el va lo r d e = es p eq u e~n o , u n o s 2 G y [1 6 6 ]. P o r co n sig u ien te, el efecto
d e la d o sis p o r fra ccio n y d e la rep a ra cio n en tre fra ccio n es co n secu tiva s es esp ecia lm en te
im p o rta n te p a ra la resp u esta ta rda d e lo s tejid o s sa n o s, p ero in u y e m u ch o m en o s en la
resp u esta d el tu m o r y la s rea ccio n es p reco ces d el tejid o sa n o . T o d a s esta s cu estio n es h a n
sid o tra ta d a s en el ca ptu lo d ed ica d o a l iso efecto , y a ll p u ed en en co n tra rse lo s va lo res q u e
em p lea rem o s en lo s ca lcu lo s p ra ctico s q u e rea liza rem o s m a s ta rd e (T a b la 2 .1 ).
E l p a ra m e tro d e r e p a ra c io n
C u a n d o u n tra ta m ien to se a d m in istra en m u ltip les fra ccio n es d ia ria s, es im p o rta n te

co n o cer la s ca ra cterstica s d e rep a ra cio n d e lo s tejid o s irra d ia d o s (tu m o ra les y sa n o s). A
T e jid o T 1 = 2 (h ) T e jid o T 1 = 2 (h )
H em a to p oy e tico 0 .3 E sp erm a to ge n ico 0 .3 -0 .4
Y ey u n o 0 .4 5 C o lo n 0 .8
M u co sa la b ia l 0 .8 E p itelio len g u a 0 .7 5
M u co sa o ra l 2 .0 -4 .0 y P iel (ef. a g u d o ) 0 .3 5 -1 .2 y
P iel (ef. ta rdo ) 0 .4 -3 .5 y P u lm o n 0 .5 -1 .4
M e d u la esp in a l 0 .7 -3 .8 R i~n o n 1 .0 -2 .1
R ecto 1 .1 5 E d em a la rn g eo
4 .9 [3 .2 ,6 .4 ]y
T ela n g iecta sia d e la p iel 3 .8 [2 .5 ,4 .6 ]y

F ib ro sis su b cu ta n ea 4 .4 [3 .8 ,4 .9 ]y
y D a to s o b ten id o s p a ra h u m a n o s.
T iem p o s d e rep a ra cio n estim a d o s d el p ro g ra m a C H A R T d e ca b eza y cu ello [1 6 ].
L o s in terva lo s d e co n a n za se re eren a l 9 5 % .
T a b la 4 .1 : T iem p o s m ed io s d e rep ara cio n celu lar p ara d iverso s tejid o s en a n im a les d e exp erim en tacio n
y h u m a n o s. T o m a d o s d e [8 1 ] y [1 6 ].
este resp ecto h a n d e ten erse en cu en ta la s sig u ien tes co n clu sio n es ex p erim en ta les (v e a n se
lo s tra b a jo s [1 4 , 5 9 , 1 3 5 , 1 6 6 , 1 7 5 ]):
1 . L o s fen o m en o s d e rep a ra cio n so n , en g en era l, m u ch o m a s im p o rta n tes p a ra la s rea c-
cio n es ta rda s d e lo s tejid o s sa n o s q u e p a ra la s rea ccio n es p reco ces d e lo s tejid o s
sa n o s y la resp u esta d el tu m o r.
2 . L o s tiem p o s m ed io s d e rep a ra cio n , T 1 = 2 , su p u esto u n ritm o d e rep a ra cio n ex p o n en cia l
sim p le, a d o p ta n va lo res en tre 0 .5 h y 2 h p a ra la m ay o ra d e lo s tejid o s, in d ep en d ien -
tem en te d e su cin e tica d e p ro lifera cio n (a u n q u e a lg u n o s estu d io s h a b la n d e va lo res
m a s a lto s [1 6 ]).
3 . P a ra d a to s d e ex p erim en ta cio n a n im a l, y a la s d o sis p o r fra ccio n u sa d a s en regm en es
m u ltifra ccio n a d o s, el d a n~ o a lo s tejid o s n o rm a les a u m en ta m u ch o si el in terva lo en tre
fra ccio n es es m en o r d e 6 h .
L o s p a ra m etro s = y T 1 = 2 p erm iten cu a n ti ca r la ca p a cid a d d e la s ce lu la s p a ra rep a ra r
el d a n~ o su b leta l y la cin e tica d e esa rep a ra cio n . P a ra a p lica r to d o s esto s co n o cim ien to s
en la p ra ctica , h em o s d e a d o p ta r lo s va lo res d el tiem p o m ed io d e rep a ra cio n p a ra ca d a
tejid o y efecto co n sid era d o (v e a se la T a b la 4 .1 ).
E s im p o rta n te d esta ca r q u e en cierto s ca so s, co m o el d e la m e d u la esp in a l, el tiem p o

d e rep a ra cio n p u ed e ser b a sta n te g ra n d e. A lg u n o s a n a lisis in d ica n q u e en tre u n 6 0 y u n
8 0 % d el d a n~ o en la m e d u la esp in a l p u ed e q u e sea rep a ra d o co n u n tiem p o m ed io q u e esta
en tre 6 y 8 h [6 9 ], lo q u e su g iere la n ecesid a d d e to m a r p reca u cio n es cu a n d o se d ise~n a n
esq u em a s d e fra ccio n a m ien to q u e in clu y en v o lu m en es g ra n d es q u e a fecta n a estru ctu ra s
im p o rta n tes, co m o lo s tejid o s n erv io so s [1 0 0 ].
E l p a ra m e tro d e p r o life ra c io n
A u n q u e en la s ecu a cio n es se h a escrito el tiem p o d e d u p lica cio n , T D , ex isten va ria s
o p cio n es p a ra eleg ir el p a ra m etro q u e d escrib e la p ro lifera cio n en el m o d elo d e iso efecto
q u e a d o p ta m o s a q u. L a p rim era d e ella s es el tiem po poten cial de du plicacio n del volu m en ,
T p o t . E ste in d ica d o r ig n o ra la p o sib le p e rd id a celu la r, q u e siem p re se p ro d u ce en u n tu m o r

o tejid o sa n o , y q u e su ele su p era r el 5 0 % d el to ta l d e ce lu la s resu lta n tes d e u n a d iv isio n
clo n o ge n ica . A d em a s, a u n q u e el co n cep to d e T p o t n o rev iste d i cu lta d , la m eto d o lo ga
p a ra su ca lcu lo va ra d e u n o s cen tro s d e in v estig a cio n a o tro s y p ro d u ce in co n sisten cia s
en la in terco m p a ra cio n d e resu lta d o s [1 6 0 ]. O tra s p o sib ilid a d es co n sisten en to m a r, o
b ien el el tiem po de du plicacio n d e la p o b la cio n tu m o ra l, T D [q u e es el em p lea d o en la s
ecu a cio n es (4 .1 0 ) y (? ? ) a trav e s d e la rela cio n (4 .1 1 )], o b ien el tiem po de du racio n del
ciclo celu lar, T C . E ste u ltim o re eja so la m en te lo s a sp ecto s rep ro d u ctiv o s d e la p o b la cio n ,
m ien tra s q u e T D tien e en cu en ta to d a s la s ca ra cterstica s d el crecim ien to , es d ecir, ta n to
lo s p ro ceso s d e p e rd id a celu la r co m o lo s d e g a n a n cia . T p o t es, p o r ta n to , u n a m ed id a d e
cin e tica celu la r in term ed ia en tre T C y T D p u es, a u n q u e a su m e a sp ecto s co m o la q u iescen cia
y d iferen cia cio n , q u e d a n lu g a r a ce lu la s q u e n o co n trib u y en a la fra ccio n d e crecim ien to ,
n o tien e en cu en ta la p e rd id a celu la r p o r p ro ceso s co m o ex fo lia cio n , m eta sta sis, n ecro sis
o a p o p to sis. D e esta m a n era T D sera m ay o r o ig u a l q u e T p o t , es d ecir, la cin e tica celu la r
q u e d escrib e T D es m a s len ta . T D es u n p a ra m etro m a s a d ecu a d o q u e T p o t , a u n q u e, en
g en era l, la d eterm in a cio n d el p rim ero es m a s co m p leja q u e la d el seg u n d o .
E n la T a b la 4 .2 se m u estra n lo s va lo res d e T p o t a n a liza d o s en estu d io s in vivo p o r L a in g

et al. [9 6 ]. C o m o p u ed e v erse, lo s tiem p o s p o ten cia les d e d u p lica cio n p a ra tu m o res d e
ca b eza y cu ello , eso fa g o , p u lm o n y cerv ix , tien en va lo res m ed io s m u y p a recid o s; sin em -
b a rg o , ex iste u n a g ra n va ria b ilid a d en el va lo r d e T p o t d e u n o s p a cien tes a o tro s, ex p resa d a
p o r el co e cien te d e va ria cio n (C V ).
G r u p o d e tu m o re s M e d ia (d ) R an go C V
C a b eza y cu ello 6 .4 1 .8 - 6 7 .8 101
P u lm o n 7 .3 1 .4 - 1 3 2 .0 167
E so fa g o 5 .2 1 .6 - 1 0 7 .1 151
C erv ix 4 .5 2 .9 - 1 5 .8 61
T a b la 4 .2 : S u m ario d e lo s p ara m etro s d el tiem p o p o ten cia l d e d u p lica cio n , T p o t , en da s, p ara lo s

tu m ores estu d iad o s en el M o u n t V ern o n H o sp ita l [9 6 ]. C V es el co e cien te d e varia cio n .
P a ra en co n tra r va lo res d el p a ra m etro d e p ro lifera cio n q u e p u ed a n a p lica rse en la p ra c-

tica , ex a m in a rem o s a lg u n o s d e lo s estu d io s cln ico s q u e se o cu p a n d el efecto q u e el tiem p o
to ta l d e tra ta m ien to tien e so b re la p ro b a b ilid a d d e co n tro l lo ca l. E n la T a b la 4 .3 se
m u estra u n resu m en d e lo s d a to s q u e o frecen a lg u n o s d e esto s estu d io s. E n ella p u ed e
o b serva rse si, p a ra u n a d eterm in a d a lo ca liza cio n , el tra b a jo cita d o m u estra in u en cia o
n o d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to so b re la p ro b a b ilid a d d e co n tro l y, cu a n d o el d a to esta
d isp o n ib le, el va lo r d el fa cto r tiem p o . P a rece ex istir u n b u en a cu erd o en la co rreccio n
p a ra el ca so d e ca n ceres d e ca b eza y cu ello , co n u n va lo r m ed io p a ra el fa cto r tiem p o d e
0 .6 G y / da , a u n q u e a lg u n o s estu d io s esta b lecen la a u sen cia d e sig n i ca cio n esta dstica .
E n g en era l, p a ra lo ca liza cio n es d istin ta s a ca b eza y cu ello p u ed e to m a rse en la p ra ctica
co m o va lo r d e referen cia u n fa cto r tiem p o d e 0 .2 G y / da .
L a p resen ta cio n d e esto s d a to s en fo rm a d e ta b la les o to rg a u n a co n sisten cia d e la q u e

ca recen . L a lectu ra d e la s referen cia s es o b lig a d a p a ra en ten d er la s d e cien cia s q u e p o see la
m eto d o lo ga u tiliza d a en lo s estu d io s retro sp ectiv o s (m u y p o co s estu d io s so n p ro sp ectiv o s
[1 3 3 ]), lim ita cio n q u e y a h a sid o p u esta d e m a n i esto [1 0 , 8 9 ]. S o n ta n to s lo s a sp ecto s
q u e in cid en en el resu lta d o n a l d el tra ta m ien to q u e ca b e p red ecir u n a co m p leja in tera c-
cio n en tre ello s, d e m a n era q u e se o scu recen lo s d a to s a p o rta d o s p o r cu a lq u ier a n a lisis

esta dstico p o r so stica d o q u e este sea . E n tre d ich o s a sp ecto s ca b e d esta ca r lo s sig u ien tes:
in certid u m b re en la d istrib u cio n d e d o sis en la zo n a irra d ia d a , efecto d e o tro s tra ta m ien to s
o estra teg ia s p rev ia s a la ra d io tera p ia , efecto s d e lo s ca m b io s d e in stru m en ta l y p o ltica d e
lo s cen tro s h o sp ita la rio s, y sesg o p ro d u cid o p o r u n a m ay o r d o sis y, co n secu en tem en te, u n
m ay o r tiem p o to ta l p a ra lo s p a cien tes co n p eo r p ro n o stico . E n cu a lq u ier ca so , si se p ro d u ce
p ro lifera cio n tu m o ra l, u n a u m en to en el tiem p o d e tra ta m ien to h a d e g en era r u n a u m en to
d el n u m ero d e clo n o g en o s y, en co n secu en cia , u n em p eo ra m ien to d e la p ro b a b ilid a d d e
cu ra cio n p a ra el p a cien te. E ste a sp ecto h a d e ser ten id o en cu en ta a u n q u e n o to d o s lo s
estu d io s restro sp ectiv o s lo m u estren .
P a ra ca lcu la r el fa cto r tiem p o = , ten em o s q u e m u ltip lica r el fa cto r tiem p o p a ra u n

esq u em a d e 2 G y p o r fra ccio n p o r (1 + 2 = ( = )), to m a n d o p a ra = el va lo r co rresp o n -
d ien te a l tu m o r o a la resp u esta d e lo s tejid o s sa n o s. E sta o p era cio n se en tien d e co n
sen cillez sin m a s q u e ten er en cu en ta la in terp reta cio n d e la D B E co m o d o sis ex tra p o -
la d a , d e m a n era q u e = d eb e ser el va lo r m a x im o d e la co rreccio n p o r tiem p o , d a d o
q u e co rresp o n d e a u n a d o sis p o r fra ccio n n u la . T a m b ie n p u ed e d em o stra rse ca lcu la n d o la
eq u iva len cia en te rm in o s d e su p erv iv en cia d e d o s esq u em a s d e d iferen te d u ra cio n :
D d D + T = D 0 d D 0+ T 0
(4 .1 2 )
D d D = T (4 .1 3 )
D 1
= (4 .1 4 )
T 1+ d
=
E n la T a b la 4 .3 ta m b ie n se in clu y e el fa cto r tiem p o estim a d o p a ra la s resp u esta s

p reco ces y ta rda s d el tejid o sa n o , d e la s q u e h a b la rem o s u n p o co m a s en el sig u ien te
a p a rta d o . C o n resp ecto a la s p rim era s, d ich o fa cto r p o see u n va lo r sig n i ca tiv o , m o stra n d o
q u e lo s fen o m en o s d e rep a ra cio n so n im p o rta n tes en el tejid o sa n o d e resp u esta ra p id a . P o r
el co n tra rio , p a ra lo s efecto s ta rdo s, la in u en cia d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to p a rece
ser m u y p eq u e~n a o in ex isten te; a u n q u e a lg u n o s estu d io s m u estra n va lo res d istin to s d e cero
p a ra el p a ra m etro = , esto p o d ra ser u n a co n secu en cia d el efecto d e u n a co m p o n en te
d e rep a ra cio n len ta q u e n o h a sid o in clu id a en el p ro ceso d e a n a lisis m ed ia n te el q u e se
ca lcu la d ich o p a ra m etro [1 6 6 ].
E n el tra b a jo d e H en d ry et al. [7 3 ] se d istin g u e, co n el p ro p o sito d e esta b lecer el

m e to d o d e co rreccio n cu a n d o se p ro d u ce u n a la rg a m ien to d el tiem p o to ta l p rev isto , en -
tre la s in terru p cio n es o rig in a d a s co m o co n secu en cia d e da s d e esta o m a n ten im ien to y
rep a ra cio n d e eq u ip o s, y la s q u e se d eb en a rea ccio n es sev era s d el tejid o sa n o . A p lica n
su s m e to d o s d e co rreccio n a l p rim er ca so y se d esen tien d en d el seg u n d o . E sto su p o n e
o lv id a r d e d o n d e p ro ced en lo s d a to s q u e a p lica n en la co rreccio n y a q u e, en m u ch o s d e lo s
estu d io s d e lo s q u e o b tien en d ich o s va lo res, u n a p a rte im p o rta n te d e la s in terru p cio n es
se p ro d u cen co m o co n secu en cia d e la s rea ccio n es d e lo s tejid o s sa n o s (co n su lten se co m o
m u estra la s referen cia s [8 6 , 1 4 0 ]). P o r o tra p a rte, la s rea ccio n es p reco ces sev era s d e lo s
tejid o s sa n o s so n u n m o tiv o d e p ro lo n g a cio n en el tiem p o d e tra ta m ien to q u e n o s o b lig a
a to m a r u n a d ecisio n en cu a n to a la co m p en sa cio n d e la d o sis to ta l, p o r ello n o p u ed en
ser ex clu id a s sin m a s; a u n q u e ca d a u n o d e esto s ca so s d eb e va lo ra rse co n cu id a d o , y a q u e
la s co n d icio n es d el p a cien te p u ed en lim ita r el a u m en to d e d o sis.
T a b la 4 .3 : R esu lta d o s d e vario s estu d io s cln ico s so b re la in u en cia d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to
en el co n tro l lo ca l y fa ctor tiem p o estim a d o en ello s. E l fa ctor d o sis-tiem p o p ara la ecu a cio n d e
iso efecto = , se ca lcu lam u ltip lica n d o el fa ctor d e tiem p o d e esta ta b la , q u e corresp o n d en a u n
2
esq u em a d e 2 G y/ fr, p or 1 + = ; d o n d e = se to m a d e acu erd o co n el tip o d e tejid o y resp u esta
co n sid era d o s.
T u m or E fe c to d e l tie m p o F a c to r d o sis-tie m p o R e f.
to ta l d e tr a ta m ie n to (G y / d )
cabeza y cuello signicativo 0. 6 [103, 183]
orofaringe signicativo 0.68 [0.05,1. 3] a [11]
laringe signicativo 0.64-0. 73 [7]
laringe signicativo 0. 8 [0.5,1. 1] a [133]
laringe signicativo 0.6-0. 8 [72]
laringe signicativo 0.5 (T2) y 0. 6 (T3) [149]
laringe signicativo 0. 76 [0. 51,1.26] a [25]
faringe/laringe no signicativo 0. 30 [-9. 2,1.3] a [25]
glotis no signicativo 0. 48 [-0. 88,1.83] a [140]
nasofaringe no signicativo | [99]
eso fago no signicativo para T1 (-3.75)
signicativo para T2 0.24 [0.1,1. 96] a [87]
pulmo n signicativo | [32]
pro stata no signicativo | [86]
cuello uterino signicativo (est. III) | [98]
cuello uterino signicativo | [62, 63, 127, 128]
vej iga signicativo 0.36 [105]
vej iga no signicativo | [41, 113]
mama (no inamatoria) sin conclusiones | [166]
T e jid o sa n o E fe c to d e l tie m p o F a c to r d o sis-tie m p o R e f.
to ta l d e tr a ta m ie n to (G y / d )
Respuestas precoces
cabeza y cuello (mucosa) signicativo 1. 8 [166]
laringe/faringe signicativo 0. 83 [0. 5,1.6] a [25]
Respuestas tardas
Cavidad oral signicativo 0.46 [104]
telangiectasia no signicativo 0. 41 [-0. 74,2.78] a [25]
a
in terva lo d e co n a n za 9 5 %
T a b la 4 .4 : M e to d o s d e co m p en sa n cio n p o r in terru p cio n d el tra ta m ien to . T o m ad o d e [7 3 ].
M e to d o V e n ta ja s In c o n v e n ie n te s
1 . S e m a n tien en el tiem po to ta l
y la d o sis po r fra ccio n
1. a. Se trata nes de semana Se mantienen el tiempo total Costes a~nadidos, horas extra
y la dosis por fraccio n. problemas al nal del tto.
Intervalo entre fracciones 24 h
1. b. 2 fracciones/da Se mantienen el tiempo total Disminuye la tolerancia
y la dosis por fraccio n para las reacciones tardas
2 . S e m a n tien e el tiem po to ta l
y a u m en ta la d o sis po r fra ccio n
2. a+b Se mantiene el tiempo total No es conveniente en
1 fraccio n/da tratamientos cortos que ya
emplean dosis/fr altas
2. a Isoefecto para tumor Produce un aumento
de los efectos tardos
2. b Isoefecto para tejidos sanos Produce una disminucio n
de la dosis sobre el tumor
3 . S e a cep ta el a la rga m ien to co n Se mantiene la probabilidad Aumentan las reacciones
1 o m a s fra ccio n es extra a l n a l de control tardas
E n la T a b la 4 .4 se m u estra n d iv erso s m e to d o s d e co m p en sa cio n p o r in terru p cio n d el

tra ta m ien to , su s v en ta ja s y su s in co n v en ien tes [7 3 ]. V o lv erem o s so b re ello s en el seg u n d o
ejem p lo .
L o d ich o h a sta a q u h a d e en ten d erse a p lica d o a u n a p ro lo n g a cio n d el tiem p o to ta l d e

tra ta m ien to co m o co n secu en cia d e u n a in terru p cio n d el m ism o . E l efecto d e u n a d em o ra
en el in icio d e la ra d io tera p ia ta m b ie n tien e q u e v er co n la p ro lifera cio n tu m o ra l, a u n q u e
el fa cto r tiem p o estim a d o en este ca so es m en o r [2 , 3 , 6 7 ].
4 .2 .4 F a c to r tie m p o y re p o b la c io n e n e l te jid o sa n o
E n la resp u esta p reco z d e lo s tejid o s sa n o s a la ra d ia cio n (co m o la m e d u la o sea , p iel,
m u co sa o ra l y m u co ca in testin a l), el m eca n ism o celu la r b a sico p a rece ser la rep o b la cio n
a celera d a d e la s u n id a d es q u e co n stitu y en d ich o tejid o . E x iste u n a d iferen cia fu n d a m en ta l
en tre este efecto y el a n a lo g o en el tejid o tu m o ra l; en lo s tu m o res, la rep o b la cio n a celera d a
es im p o rta n te so lo si o cu rre en la s ce lu la s clo n o ge n ica s su p erv iv ien tes, sin em b a rg o , en
lo s tejid o s sa n o s, la p rev en cio n d e la s rea ccio n es a g u d a s sev era s req u iere el m a n ten im ien -
to d e u n a p ro d u ccio n g lo b a l d e ce lu la s: en tre la s q u e se in clu y en la s ce lu la s g erm in a les,
la s d e tra n sicio n y la s d iferen cia d a s. P o r ta n to , el in crem en to d el fa cto r tiem p o m ed id o
d u ra n te la ra d io tera p ia re eja la a celera cio n d e la rep ro d u ccio n d e la p o b la cio n co m p leta
d el tejid o .
L a s ce lu la s b la n co a so cia d a s a la s rea ccio n es ta rda s q u e se m a n i esta n p ro g resiva m en te

en lo s tejid o s m u estra n u n a p ro lifera cio n m u y len ta . L a s ce lu la s en d o telia les resp o n sa b les
d el d a n~ o cro n ico q u e p ro d u ce la ra d ia cio n en u n o rg a n o , tien en u n tiem p o m ed io in ter-

m ito tico d e 1 a n~ o en a n im a les a d u lto s. P o r ello es d ifcil d etecta r u n fa cto r tiem p o p a ra
esta s rea ccio n es ta rda s y, co m o p rin cip io , se h a su p u esto q u e n o ex iste. P o r o tra p a rte,
h ay su cien tes ex p erien cia s cln ica s q u e m u estra n u n a rela cio n en tre el n iv el d e efecto s
p reco ces so b re el tejid o sa n o y el d esa rro llo d e efecto s cro n ico s. C o n frecu en cia , a u n q u e n o
siem p re, este d a n~ o cro n ico p u ed e red u cirse in crem en ta n d o el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to .
A esta cla se d e rea ccio n es p seu d o cro n ica s se la s h a d en o m in a d o efectos tardos con se-
cu en tes p a ra d istin g u irlo s d e a q u e llo s q u e so n in d ep en d ien tes d e la s resp u esta s p reco ces.
O b v ia m en te, p a ra lo s efecto s ta rdo s co n secu en tes, el fa cto r tiem p o q u e ca b e esp era r es el
m ism o q u e p a ra la s resp u esta s p reco ces co n q u e se rela cio n a n . N o o b sta n te, ta m b ie n se h a
o b serva d o en a lg u n o s estu d io s u n fa cto r tiem p o n o n u lo p a ra verdaderas resp u esta s ta rda s
q u e esta en tre 0 .1 y 0 .4 G y / d [1 6 8 ], a u n q u e este resu lta d o ex p erim en ta l p u ed e d eb erse a
u n a co m p o n en te d e rep a ra cio n len ta co m o y a se h a d ich o a n tes. L o s m eca n ism o s p o r lo s
q u e se p ro d u ce u n efecto d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to so b re la resp u esta cro n ica d e
lo s tejid o s sa n o s a la ra d ia cio n so n d esco n o cid o .
4 .3 F r a c c io n a m ie n to a c e le r a d o
C o m o v ien e m o stra n d o se en este ca ptu lo , en a lg u n o s tip o s d e tu m o res, esp ecia lm en te
lo s d e ca b eza y cu ello , es u n h ech o b ien d o cu m en ta d o q u e la d u ra cio n d e u n tra ta m ien to
co n ra d ia cio n es io n iza n tes in u y e m u ch o en la efectiv id a d d e esta m o d a lid a d tera p e u tica ,
d e m o d o q u e u n a p ro lo n g a cio n d el tiem p o to ta l p ro d u ce u n a cad a sig n i ca tiva d e la
p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l. L a ra zo n d e este fen o m en o h a d e b u sca rse en la p ro life-
ra cio n tu m o ra l q u e, en cierto s ca so s, p u ed e ser esp ecia lm en te im p o rta n te en la fa se n a l
d el tra ta m ien to , en la q u e el tiem p o d e d u p lica cio n d e lo s clo n o g en o s tu m o ra les es d e u n o s
p o co s da s [5 8 , 1 8 3 ]. P o r ello , es ra zo n a b le p en sa r q u e en esto s ca so s el a co rta m ien to d e
lo s esq u em a s fra ccio n a d o s p u ed e d a r lu g a r a u n in crem en to d el co n tro l tu m o ra l. S u rg e a s
el fra ccio n a m ien to a celera d o q u e, en su v ersio n m a s g en u in a , co n siste en u n a red u ccio n
d el tiem p o to ta l m a n ten ien d o in a ltera d a la d o sis p o r fra ccio n y la d o sis to ta l, lo q u e
p u ed e co n seg u irse a d m in istra n d o m a s d e u n a fra ccio n d ia ria d e 1 .8 -2 G y o em p lea n d o
lo s n es d e sem a n a . S in em b a rg o , el co n cep to d e ra d io tera p ia a celera d a se h a ex ten d id o
p a ra en g lo b a r o tro s esq u em a s fra ccio n a d o s co m o el con tin u ou s hyperfraction ated accele-
rated radiotherapy (C H A R T ), esq u em a s p a rtid o s (split-cou rses) o boost co n co m ita n te, y
a q u e llo s en lo s q u e se a u m en ta p ro g resiva m en te la d o sis sem a n a l [5 ].
U n o d e lo s esq u em a a celera d o s m a s sim p les q u e p u ed e d ise n~ a rse co n siste en u n a irra -

d ia cio n d ia ria d u ra n te to d o s lo s da s d e la sem a n a . S i la d o sis p o r fra ccio n se m a n tien e
ig u a l a 2 G y, co m o es u su a l en lo s esq u em a s co n v en cio n a les, el n iv el d e efecto s secu n d a rio s
p u ed e ser ex cesiv o [1 0 6 ]. S in em b a rg o , es p o sib le a co rta r el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to
d ism in u y en d o la d o sis p o r fra ccio n y m a n ten ien d o ta n to la d o sis to ta l co m o el esq u em a
d e 7 da s p o r sem a n a , p o r ejem p lo p a sa n d o d e 2 a 1 .8 G y p o r fra ccio n [1 4 8 ]. A ltern a tiva -
m en te, es p o sib le a co rta r el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to , a la v ez q u e se co n serva la d o sis
to ta l, m a n ten ien d o u n esq u em a co n v en cio n a l d u ra n te la s p rim era s sem a n a s d e tra ta m ien to
y u n esq u em a d e 7 fra ccio n es sem a n a les en la s u ltim a s, lo q u e esta ra en co n so n a n cia co n
el fen o m en o d e repoblacio n acelerada, q u e se m a n i esta co m o u n a d ism in u cio n d el tiem p o
d e d u p lica cio n en la u ltim a p a rte d el tra ta m ien to . D e este m o d o , el ritm o d e irra d ia cio n
se a u m en ta en el m o m en to en q u e el efecto d e la p ro lifera cio n es m a s im p o rta n te, a s n o se
in flig e u n m ay o r d a n~ o a l tejid o sa n o en la fa se d e tra ta m ien to d o n d e ello n o co n d u ce a u n
b en e cio tera p e u tico (tra ta rem o s so b re esta cu estio n en el p ro x im o a p a rta d o ). P o r lo q u e
sa b em o s, este tip o d e fra ccio n a m ien to n o se h a p u esto en p ra ctica , y esta m o s estu d ia n d o
su s p o sib les efecto s m ed ia n te te cn ica s d e sim u la cio n d e M o n te C a rlo [3 ].
4 .3 .1 R e p o b la c io n a c e le r a d a
E l fen o m en o co n o cid o co m o rep o b la cio n a celera d a co n siste en u n a u m en to co n sid era b le
d el ritm o p ro lifera tiv o co n resp ecto a l q u e el a g reg a d o tu m o ra l p o sea a n tes d e co m en za r
la tera p ia . L o s m eca n ism o s q u e d a n lu g a r a la rep o b la cio n a celera d a n o so n to d ava
b ien co n o cid o s, a u n q u e se h a n p ro p u esto va ria s ex p lica cio n es b a sa d a s p rin cip a lm en te en
tres p ro ceso s [5 7 , 1 6 8 ]: a co rta m ien to d el tiem p o d el ciclo celu la r, a u m en to d e la fra ccio n
d e crecim ien to y red u ccio n d e la p e rd id a celu la r. E l p rim ero d e esto s p ro ceso s h a sid o
m o stra d o en a lg u n o s tra b a jo s [7 1 ], a u n q u e en o tro s n o h a p o d id o co m p ro b a rse [4 4 ]. P o r
o tra p a rte, s se h a co m p ro b a d o q u e la ra d ia cio n p ro d u ce el p a so d e G 0 a G 1 en tu m o res
in vivo; la s ce lu la s p ro lifera tiva s n o so lo co n tin u a n en el ciclo d u ra n te la ra d io tera p ia ,
sin o q u e la m ay o ra d e la s ce lu la s, a n tes q u iescen tes, en tra n en e l d u ra n te la m ism a . E ste
in crem en to d e la fra ccio n d e crecim ien to p u ed e p ro d u cirse tra s u n a s p o ca s sesio n es d e
ra d io tera p ia co n v en cio n a l [4 4 ]. P u esto q u e lo s p a tro n es d e p ro lifera cio n va ra n m u ch o d e
u n o s tip o s d e tu m o res a o tro s, y y a q u e la rep o b la cio n a celera d a es ca ra cterstica , p o r
ejem p lo , d e lo s tu m o res d e ce lu la s esca m o sa s, se h a su g erid o q u e esto s tu m o res retien en
a lg u n o s d e lo s m eca n ism o s h o m eo sta tico s ca ra cterstico s d e lo s tejid o s d e q u e p ro ced en
(co m o la m u co sa o ra l) [1 6 8 ]; y la a celera cio n es a s resu lta d o d e la co m p en sa cio n d e la
p e rd id a celu la r p ro d u cid a p o r la ra d ia cio n u o tro s a g en tes.
P u esto q u e la rep o b la cio n a celera d a se m a n i esta va ria s sem a n a s d esp u e s d e co m en za r

el tra ta m ien to [1 8 3 ], lo q u e su g iere u n a d ism in u cio n d el tiem p o d e d u p lica cio n , T D , a lo
la rg o d el m ism o , el u so d e la s ecu a cio n es (4 .1 0 ) y (4 .1 1 ) p u ed en ten er en cu en ta este
h ech o co n sid era n d o a T D co m o u n a fu n cio n d el n u m ero d e clo n o g en o s q u e co n tien e el
tu m o r. P a ra ello , p u ed e to m a rse u n va lo r d e T D d istin to d ep en d ien d o d el m o m en to en
q u e se p ro d u zca la in terru p cio n q u e d e lu g a r a l in crem en to d el tiem p o to ta l, a u n q u e esto ,
o b v ia m en te, es p o co p ra ctico p o r n u estro d esco n o cim ien to d el m o d o en q u e este va lo r
d ep en d e d el n u m ero d e clo n o g en o s q u e co n tien e el tu m o r. U n m o d o m a s sen cillo d e
p ro ced er co n siste en escrib ir (4 .1 0 ) d e la sig u ien te fo rm a :
!
d d
D B E = nd 1 + + hm m a x (T T 0 ;0 ) (4 .1 5 )
= =
es d ecir, el efecto d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to n o se d eja sen tir si n o su p era m o s
u n cierto va lo r T 0 , a p a rtir d el cu a l la rep o b la cio n a celera d a p ro d u ce u n a d ism in u cio n
cln ica m en te sig n i ca tiva d el tiem p o d e d u p lica cio n . P a ra tu m o res d e ca b eza y cu ello la
estim a cio n p a ra T 0 es d e u n o s 2 8 7 da s co n u n in terva lo d e co n a n za d el 9 5 % [3 8 ].
E n el sig u ien te a p a rta d o v erem o s el m o d o en q u e p u ed en em p lea rse m e to d o s d e si-

m u la cio n co m p u ta cio n a l p a ra estu d ia r el efecto d e la s in terru p cio n es y d e la a celera cio n
d e u n tra ta m ien to d e ra d io terp ia fra ccio n a d a so b re la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l,
ten ien d o en cu en ta q u e el tiem p o d e d u p lica cio n p u ed e va ria r en fu n cio n d el n u m ero d e
clo n o g en o s q u e co n ten g a el tu m o r.
4 .3 .2 S im u la c io n c o m p u ta r iz a d a d e u n tra ta m ie n to fra c c io n a d o
L o s m e to d o s co m p u ta cio n a les b a sa d o s en te cn ica s d e M o n te C a rlo p u ed en ser u tiles
p a ra tra ta r el p ro b lem a d el tiem p o d e tra ta m ien to en la ra d io tera p ia fra ccio n a d a . E n el
ca so d e la resp u esta tu m o ra l, p u ed e in tro d u cirse la p ro lifera cio n m ed ia n te u n m o d elo d e
crecim ien to q u e d e cu en ta d e la ex isten cia ex p erim en ta l d e la rep o b la cio n a celera d a , co m o

el d e G o m p ertz [2 , 3 , 6 7 ]. G en era n d o u n a p o b la cio n d e tu m o res en la q u e se in tro d u zca
a lea to ried a d en lo s p a ra m etro s d e crecim ien to , la ra d io sen sib ilid a d d e lo s clo n o g en o s,
su n u m ero in icia l, la s d o sis recib id a s en ca d a fra ccio n ; y so m etie n d o la a u n p ro g ra m a
d e irra d ia cio n fra ccio n a d a en el q u e p u ed a n p ro d u cirse in terru p cio n es, se o b tien en , en
el ca so d e eleccio n es rea lista s d e esto s p a ra m etro s y su va ria cio n (en el sen tid o d e q u e
d ich o s p a ra m etro s sea n o b ten id o s d e la ex p erim en ta cio n cln ica y d e la b o ra to rio ), a lg u n o s
resu lta d o s cu a n tita tiv o s in teresa n tes so b re el efecto q u e el tiem p o d e tra ta m ien to tien e en
el p ro g ra m a tera p e u tico .
M ed ia n te u n p ro ced im ien to d e sim u la cio n co m o el d escrito , p o d em o s so rtea r d o s d i -

cu lta d es im p o rta n tes en el a n a lisis d el fa cto r tiem p o en el co n tro l tu m o ra l. L a p rim era
es la su p o sicio n d e u n a ta sa d e p ro lifera cio n co n sta n te a lo la rg o d el tra ta m ien to , co n d i-
cio n im p u esta p o r el m o d elo d e crecim ien to ex p o n en cia l. L a seg u n d a , el ca lcu lo d e lo s
p a ra m etro s d e crecim ien to a p a rtir d e d a to s cln ico s q u e n o p ro ced en d e la o b serva cio n
d irecta d el crecim ien to d e tu m o res h u m a n o s rea les [3 ]; o b serva cio n q u e so lo es p o sib le en
el ca so p a rticu la r d el ca n cer d e p u lm o n p a ra series d e ra d io g ra fa s [9 1 ].
L o s resu lta d o s q u e se o b tien en m ed ia n te esto s m e to d o s so n co m p a ra b les a lo s q u e

p ro p o rcio n a n lo s estu d io s cln ico s y, en ln ea s g en era les, su p o n en q u e el efecto d e la in -
terru p cio n d el tra ta m ien to es m a s im p o rta n te q u e el d e u n retra so en su co m ien zo y m a s
im p o rta n te cu a n to m a s ta rd e se p ro d u ce [2 , 3 ]. E sto se d eb e, sen cilla m en te, a l efecto d el
a u m en to d e la ta sa d e p ro lifera cio n , d e m o d o q u e u n a in terru p cio n es m a s p erju d icia l
cu a n to m en o r e s el v a lo r d e T D . L o s va lo res d el a u m en to d e la d o sis to ta l p o r da d e
in terru p cio n p a ra co m p en sa r el efecto d e la m ism a esta n en tre 0 .1 G y / da , si se tra ta d e
u n a d em o ra en el in icio , y 1 .4 G y / da si la in terru p cio n se p ro d u ce ju sto d esp u e s d e la
q u in ta sem a n a d e tra ta m ien to .
N o o b sta n te, a lg u n o s estu d io s cln ico s m u estra n q u e la p o sicio n d e la in terru p cio n n o

in u y e en la p e rd id a d e co n tro l tu m o ra l [3 8 ]; sin em b a rg o , esto n o p a rece co m p a tib le co n
u n tiem p o d e d u p lica cio n va ria b le co n el n u m ero d e clo n o g en o s, ta l y co m o su g iere el
fen o m en o d e la rep o b la cio n a celera d a . C la ro q u e la h ip o tesis co n ju n ta d e la ex isten cia
d e u n T 0 p o r d eb a jo d el cu a l la p ro lifera cio n a celera d a n o se p ro d u ce, y u n va lo r d e =
co n sta n te, fu erza u n in terp reta cio n d e lo s d a to s cln ico s d iferen te a la q u e p ro p o rcio n a
la ex isten cia d e u n tiem p o d e d u p lica cio n va ria b le d u ra n te to d o el tra ta m ien to . P u esto
q u e la s estim a cio n es T 0 y = se h a n rea liza d o a p a rtir d e la s co n sid era cio n es a n terio res,
u tiliza rem o s la ex p resio n (4 .1 5 ) a ten d ien d o a esto s criterio s.
4 .4 R e tr a ta m ie n to
L o s ca n ceres recu rren tes tra s ra d io tera p ia g en era n p ro b lem a s p a rticu la res p a ra el
tra ta m ien to en la m ay o ra d e lo ca liza cio n es. C u a n d o n o p u ed e co n sid era rse ciru ga ra d i-
ca l, o la resp u esta a la q u im io tera p ia n o es su cien te, la ra d io tera p ia p u ed e em p lea rse co n
p ro p o sito s p a lia tiv o s o ra d ica les, so la o en co m b in a cio n co n ciru ga y q u im io tera p ia .
T ra s ra d io tera p ia p rev ia , es p o sib le u n a n u eva irra d ia cio n p o r recad a en a lg u n a s situ a -

cio n es cln ica s; n o o b sta n te, la resp u esta a la reirra d ia cio n es m en o r q u e la resp u esta a l
tra ta m ien to in icia l y ex iste u n a lto riesg o d e efecto s ta rdo s a d v erso s.
L a ra d io b io lo ga ex p erim en ta l d el retra ta m ien to d e tejid o s n o rm a les h a sid o co m p en -

d ia d a p o r F io n a S tew a rt [1 5 6 ]. L o s tejid o s a n im a les d e p ro lifera cio n ra p id a , co m o la p iel
y el in testin o , to lera n g en era lm en te u n tra ta m ien to co n d o sis ra d ica les d esp u e s d e u n
p ero d o d e tiem p o d e en tre 1 y 3 m eses tra s la p rim era irra d ia cio n . E n lo s tejid o s d e
p ro lifera cio n len ta , p a rece p ro d u cirse u n a recu p era cio n p a rcia l cu a n d o el tiem p o tra s la
p rim era irra d ia cio n es su cien tem en te g ra n d e. D a to s d e ex p erim en ta cio n a n im a l m u es-
tra n q u e la m e d u la esp in a l y lo s p u lm o n es p u ed en v o lv er a irra d ia rse co n d o sis red u cid a s
d e 3 a 6 m eses d esp u e s d el p rim er tra ta m ien to [1 0 1 ], a u n q u e lo s ri~n o n es y el co ra zo n n o
to lera n la reirra d ia cio n .
S i se p la n tea la p o sib ilid a d d e u n retra ta m ien to , es p reciso p resta r g ra n a ten cio n en la

va lo ra cio n y la seleccio n d e lo s p a cien tes p a ra ra d io tera p ia p a lia tiva o ra d ica l. L a d ecisio n
d e v o lv er a irra d ia r ex ig e u n a cu id a d o sa a p recia cio n d e lo s a sp ecto s cln ico s, p a to lo g i-
co s, ra d io b io lo g ico s y te cn ico s, ju n to co n la co m u n ica cio n co n el p a cien te q u e resu lta ra
en la ela b o ra cio n d e u n co n sen tim ien to in fo rm a d o . L o s esq u em a s d e retra ta m ien to co n
in ten cio n cu ra tiva req u ieren u n a d o sis to ta l eleva d a , y a q u e si e sta es m en o r d e 5 5 G y la
p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l es b a ja ; p o r ta n to , el riesg o d e efecto s a d v erso s es a lto .
E n el ca so d e ca n ceres d e ca b eza y cu ello la in cid en cia d e n ecro sis en h u eso y tejid o s
b la n d o s es su p erio r a l 2 0 % , co n u n a a lta in cid en cia d e trism u s [1 5 6 ].
E n la reu n io n o rg a n iza d a p o r el B rachyterapy W orkin g P arty of the B ritish In stitu te

of R adiology p a ra estu d ia r lo s p ro b lem a s cln ico s d el retra ta m ien to , se lleg o a u n a serie
d e co n clu sio n es q u e se resu m en a co n tin u a cio n [8 4 ]:
1 . L o s p a cien tes seleccio n a d o s p a ra n u eva irra d ia cio n tien en q u e h a b er to lera d o b ien la
irra d ia cio n p rev ia y m a n ifesta r ev id en cia s in d u d a b les d e u n ca n cer recu rren te: u n o
d e lo s m ay o res d eterm in a n tes d e la s co m p lica cio n es d el retra ta m ien to es la sev erid a d
d e d a n~ o en el tra ta m ien to in icia l; el efecto d e la resp u esta in d iv id u a l d eb e ten erse
en cu en ta [1 0 1 ]. L a in ten cio n ra d ica l o p a lia tiva d e la n u eva irra d ia cio n d ep en d e d e
la lo ca liza cio n , lo s sn to m a s, la s d o sis p rev ia s, la ex ten sio n d el tu m o r y la p resen cia
o a u sen cia d e m eta sta sis.
2 . L o s b en e cio s p o ten cia les y lo s riesg o s d e efecto s secu n d a rio s sev ero s d eb en d iscu tirse
co m p leta m en te co n el p a cien te y su fa m ilia . D eb e o b ten erse u n co n sen tim ien to
in fo rm a d o a n tes d e la irra d ia cio n .
3 . D eb e eleg irse la co m b in a cio n o p tim a d e m o d a lid a d es y te cn ica s tera p e u tica s. P u ed e
ser a d ecu a d o rea liza r q u im io tera p ia p rev ia p a ra red u cir el ta m a n~ o d el tu m o r y q u e lo s
v o lu m en es a tra ta r sea n m en o res. L a irra d ia cio n p u ed e co n sistir en u n a co m b in a cio n
d e ra d io tera p ia ex tern a y b ra q u itera p ia , la co n g u ra cio n d e lo s h a ces d e ra d ia cio n
d eb e h a cerse d e m o d o q u e se m in im ice el v o lu m en d e tejid o s reirra d ia d o s.
4 . L a eleccio n d el fra ccio n a m ien to d ep en d e d el p ro p o sito d e la tera p ia y d e la lo -
ca liza cio n d e la en ferm en d a d . P a ra irra d ia cio n es p a lia tiv a s, u n m o d esto h ip o fra c-
cio n a m ien to co n d o sis to ta les b a ja s p u ed e ser a d ecu a d o (p o r ej., 2 5 -3 0 G y en 1 0 -1 2
fra ccio n es p u ed en ser b ien to lera d o s p o r v o lu m en es rela tiva m en te p eq u e~n o s). P a ra
a rea s g ra n d es e in ten cio n ra d ica l, so n p o sib les el fra ccio n a m ien to co n v en cio n a l, el
h ip erfra ccio n a m ien to o u n a m o d esta a celera cio n . D eb e ca lcu la rse la D B E d el p rim er
tra ta m ien to , y se a d m ite q u e u n 6 0 -8 0 % d e ese va lo r p u ed e ser b ien to lera d o en el
seg u n d o tra ta m ien to . L o s va lo res d el p a ra m etro = d eb en ser co n serva d o res: 2 G y
p a ra el S N C , in clu so u n va lo r m en o r, 1 .5 G y, p a ra p a cien tes m u y m ay o res o m u y
jo v en es. L o s esq u em a s d e tres fra ccio n es d ia ria s n o se reco m ien d a n . P u ed e u sa rse
h ip erfra ccio n a m ien to co n a celera cio n m o d esta , 1 .2 G y d o s v eces a l da , en situ a cio n es

d ifciles (m e d u la esp in a l, b a se d el cereb ro , m a m a co m p leta ). U n esq u em a hb rid o ,
co m o 1 .8 G y / fr d u ra n te 1 0 da s, seg u id o p o r d o s fra ccio n es d ia ria s d e 1 .2 G y d u ra n te
o tro s 1 0 da s (tra ta n d o 5 da s p o r sem a n a , h a sta u n a d o sis to ta l d e 4 2 G y ) se to lera
b ien y p ro lo n g a la su p erv iv en cia .
5 . T ra s la ra d io tera p ia ex tern a , o co m o a ltern a tiva co m p leta d e tra ta m ien to , d eb e

ten erse en cu en ta la p o sib ilid a d d e tera p ia s m a s lo ca liza d a s co m o b ra q u itera p ia o
ra d io ciru ga . P a ra ca lcu la r el efecto b io lo g ico to ta l, p u ed e em p lea rse la su m a d e lo s
va lo res d e D B E q u e p ro p o rcio n a ca d a fa se d el tra ta m ien to p o r sep a ra d o . L a te cn ica
d e b ra q u itera p ia p u ed e d iferir d e la em p lea d a en el p rim er tra ta m ien to ; p o r ejem p lo ,
u n a so la ln ea fu en te en lu g a r d e u n sistem a d e trip le a p lica d o r, q u e p u ed e ser el
u n ico m e to d o p a ra reirra d ia r u n tu m o r g in eco lo g ico recu rren te d eb id o a la b ro sis
p ro d u cid a p o r la p rim era tera p ia en to rn o a la va g in a .
4 .5 A p lic a c io n e s p r a c tic a s
4 .5 .1 E je m p lo 1
E n la ex p erien cia d e d istrib u cio n a lea to ria E O R T C -2 2 7 9 1 [7 6 ] se co m p a ra n lo s sig u ien -
tes esq u em a s d e fra ccio n a m ien to :
1 . C o n v en cio n a l (F C ):
1 fr/ da d e 2 G y, 7 0 G y / 3 5 fr d u ra n te 7 sem a n a s.
2 . H ip erfra ccio n a d o (H F ):
2 fr/ da d e 1 .1 5 G y, 8 0 .5 G y / 7 0 fr d u ra n te 7 sem a n a s,
a p lica d o s so b re p a cien tes d e ca rcin o m a d e o ro fa rin g e (ex clu id o el d e b a se d e len g u a ) en

esta d io s T 2 , T 3 , N 0 , N 1 , M 0 d e m en o s d e 3 cm . E l in terva lo en tre fra ccio n es es d e 4 h
co m o m n im o y en el 8 0 % d e lo s ca so s se en cu en tra en tre 4 y 6 h . L o s resu lta d o s p u ed en
resu m irse co m o sig u e:
R e a c c io n e s a g u d a s d e lo s te jid o s sa n o s: L a s rea ccio n es a g u d a s d e la m u co sa so n m a -

y o res en el esq u em a H F . E l tra ta m ien to h a ten id o q u e ser in terru m p id o en el 4 .5 %
d e lo s ca so s p a ra el F C y en el 7 .5 % p a ra el H F . S in em b a rg o , esto n o h a sid o
im p ed im en to p a ra co m p leta r el tra ta m ien to en la m ay o r p a rte d e lo s ca so s q u e
sig u en u n p ro g ra m a h ip erfra ccio n a d o , el 9 3 % h a recib id o co m o m n im o el 9 5 % d e la
d o sis p rescrita (8 0 .5 G y ).
R e a c c io n e s ta rd a s d e lo s te jid o s sa n o s: P u ed e co n sid era rse sim ila r el g ra d o d e res-

p u esta p a ra a m b o s esq u em a s. S e a n a liza n lo s d a n~ o s ta rdo s en m u co sa y h u eso s,
b ro sis y ed em a . N o se o b serva n co m p lica cio n es n eu ro lo g ica s d e g ra d o 2 , 3 en
n in g u n o d e lo s esq u em a s. L a d o sis recib id a p o r la m e d u la esp in a l es ig u a l o m en o r
d e 5 0 G y en a m b o s ca so s.
C o n tro l lo c a l: E l esq u em a co n v en cio n a l d a lu g a r, g lo b a lm en te, a u n 4 0 % d e co n tro l

a 5 a n~ o s, m ien tra s q u e el h ip erfra ccio n a d o p ro d u ce u n 5 9 % d e co n tro l a 5 a n~ o s.
E s sig n i ca tiv a m en te m ejo r el esq u em a H F p a ra T 3 , p ero n o p a ra T 2 , d o n d e so n
sim ila res a m b o s p ro to co lo s. E sto n o es ra ro , y a q u e p a ra T 2 el re g im en co n v en cio n a l
p ro d u ce u n a lto co n tro l d e m a n era q u e es d ifcil o b serva r u n a m ejo ra co n el esq u em a
HF.
T a b la 4 .5 : R esu lta d o s d e la D B E p ara lo s d iferen tes tejid o s d el ejem p lo 1 .
E sq u e m a R e sp u e sta le n ta R e sp u e sta p r e c o z T um or
d e l te jid o sa n o d e l te jid o sa n o
FC 143.68Gy 82. 5Gy 84Gy
HF 137.85Gy (-4. 1%) 90. 23Gy (+9.4%) 91. 40Gy (+8.8%)
A n a liza rem o s, en te rm in o s d e d o sis b io lo g ica eq u iva len te, a m b o s esq u em a s y tra ta re-
m o s d e ju sti ca r lo s resu lta d o s o b ten id o s en la ex p erien cia .
E n este ca so , a p lica rem o s la ecu a cio n (4 .1 0 ) su p o n ien d o d esp recia b le el te rm in o d e

p ro lifera cio n . D e to d a s fo rm a s, y p u esto q u e p reten d em o s co m p a ra r d o s esq u em a s d e
id e n tica d u ra cio n , el te rm in o d e p ro lifera cio n n o tien e in tere s en la situ a cio n q u e n o s
o cu p a . A cep tem o s lo s sig u ien tes va lo res p a ra lo s p a ra m etro s: = = 1 0 G y p a ra el tejid o
tu m o ra l, = = 1 1 :2 G y p a ra la s rea ccio n es a g u d a s d el tejid o sa n o y = = 1 :9 G y p a ra
b ro sis d el tejid o sa n o (resp u esta len ta ). P a ra el esq u em a h ip erfra ccio n a d o , to m a n d o
u n va lo r d el tiem p o m ed io d e rep a ra cio n id e n tico p a ra to d o s lo s tejid o s e ig u a l a 2 h , y
ca lcu la n d o h 2 m ed ia n te la ecu a cio n (4 .7 ), su p u esto T = 5 h , se o b tien en lo s resu lta d o s
esq u em a tiza d o s en la T a b la 4 .5 . L o s efecto s d e la rep a ra cio n so b re el tejid o tu m o ra l y
so b re el tejid o sa n o d e resp u esta a g u d a , m u y p eq u e~n o s, h a n sid o in clu id o s en lo s ca lcu lo s.
C o m o se a p recia , el tra ta m ien to h ip erfra ccio n a d o d a lu g a r a u n a m ay o r d o sis b io lo g ica

eq u iva len te en el tu m o r, p o r lo q u e ca b e esp era r u n a u m en to en la p ro b a b ilid a d d e co n tro l
lo ca l, y esto ex p lica lo s resu lta d o s d el estu d io . S in em b a rg o , so lo p o d rem o s a n a liza r
cu a n tita tiva m en te la d iferen cia en p ro b a b ilid a d d e co n tro l co n o cien d o la fo rm a d e la
rela cio n d o sis-resp u esta .
P o r o tra p a rte se o b serva u n in crem en to en la d o sis b io lo g ica eq u iva len te so b re el

tejid o sa n o d e resp u esta p reco z, co n lo q u e ta m b ie n q u ed a ex p lica d a la m ay o r in cid en cia
d e este tip o d e co m p lica cio n en el esq u em a h ip erfra ccio n a d o . L a lig era d ism in u cio n en
la d o sis b io lo g ica eq u iva len te so b re el tejid o sa n o d e resp u esta len ta p a rece su g erir u n a
d ism in u cio n en este tip o d e co m p lica cio n es p a ra el tejid o n o rm a l. D e h ech o , si se co n su lta n
la s cu rva s d e in cid en cia d e b ro sis (y o tro s efecto s ta rdo s) en la referen cia [7 6 ], se o b serva
esta d ism in u cio n , a u n q u e, d a d a la lig era d iferen cia , n o ex iste sig n i ca cio n esta dstica p a ra
a rm a r d e m a n era ro tu n d a q u e se p ro d u ce.
4 .5 .2 E je m p lo 2
E n u n tra ta m ien to d e ca n cer d e ca b eza y cu ello se p la n i ca u n esq u em a d e 3 0 fra c-
cio n es d e 2 G y d u ra n te 5 da s p o r sem a n a p a ra lleg a r a u n to ta l d e 6 0 G y. E l tra ta m ien to
co m ien za u n m ie rco les y, tra s a d m in istra r 1 4 fra ccio n es d e la d o sis, se p ro d u ce u n a av era
en la u n id a d d e irra d ia cio n q u e o b lig a a in terru m p ir el tra ta m ien to d u ra n te 4 da s co n -
secu tiv o s. > C o m o p o d em o s co m p en sa r esta in terru p cio n ?
(N o tese q u e el tiem p o to ta l sera d o s da s m en o r si el tra ta m ien to co m en za se u n lu n es

en lu g a r d e u n m ie rco les).
P ro ced erem o s d e a cu erd o co n lo s m e to d o s ex p u esto s en la T a b la 4 .4 .

S e m a n tie n e e l tie m p o to ta l y la d o sis p o r fra c c io n

E n g en era l, es d ifcil rea liza r tra ta m ien to s d u ra n te lo s n es d e sem a n a . E n este ca so
p o d ra h a cerse, p ero si la in terru p cio n se p ro d u ce a l n a l d el tra ta m ien to p u ed e q u e n o
n o s q u ed en n es d e sem a n a p a ra co m p en sa r.
S i es p o sib le d a r 2 fra ccio n es p o r da d u ra n te a lg u n o s da s (p o rq u e reste tiem p o su -

cien te a l n a l d el tra ta m ien to ), d eb em o s ten er en cu en ta la rep a ra cio n in co m p leta p a ra
iso efecto d el tejid o sa n o o a d m itir u n in crem en to en la p ro b a b ilid a d o sev erid a d d e la s
rea ccio n es ta rda s si b u sca m o s iso efecto p a ra el tu m o r. E n este u ltim o ca so se a d m in is-
tra ra n d u ra n te lo s cu a tro da s sig u ien tes a la in terru p cio n 2 fra ccio n es d ia ria s d e 2 G y
ca d a u n a .
E n el ca so d e b u sca r iso efecto p a ra el tejid o sa n o a d m in istra m o s 2 fra ccio n es d ia ria s,

sep a ra d a s co m o m n im o 6 h o ra s (p referib lem en te 8 ), d u ra n te 4 da s. L o q u e d eb em o s
ca lcu la r es el ta m a n~ o d e la s d o sis p o r fra ccio n eso s 4 da s. T o m a n d o = = 2 G y y
T 1 = 2 = 4 h (co n serva d o r) p a ra lo s tejid o s sa n o s d e resp u esta len ta ten em o s:

2
D B E o ;s = 60 1 + = 120 G y2
2
!
2 d d 2
120 = 14 2 1 + + 8 d 1+ + h2 + 8 2 1+
2 2 2 2
" # " #
ln 2 ln 2
h 2 = ex p t = ex p 6 = 0 :3 5
T 1=2 4
C o n lo q u e
5 :4 d 2 + 8 d 3 2 = 0
R eso lv ien d o la ecu a cio n se lleg a a d = 1 :8 G y , lo q u e su p o n e u n a d o sis to ta l d e 5 8 .4 G y

y, p o r ta n to , ca b e esp era r u n a d ism in u cio n d e la p ro b a b ilid a d d e co n tro l tu m o ra l. P u ed e
ca lcu la rse a h o ra el m o m en to en q u e d eb e ex clu irse la m e d u la d el v o lu m en irra d ia d o , el
resu lta d o es q u e la ex clu sio n h a d e h a cerse ju sto tra s lo s 4 da s en q u e se a d m in istra n d o s
fra ccio n es d ia ria s.
S e m a n tie n e e l tie m p o to ta l y a u m e n ta la d o sis p o r fra c c io n

S i b u sca m o s ig u a l efecto p a ra el tu m o r m a n ten ien d o el n u m ero d e fra ccio n es q u e resta n
p ero a u m en ta n d o p a ra to d a s la d o sis p o r fra ccio n ten em o s ( = = 1 0 G y ):

2
D B E o ;t = 60 1 + = 72 G y 10
10
!
2 d
72 = 14 2 1 + + 12 d 1 +
10 10
D e d o n d e d = 2 :5 5 G y . E s d ecir, el tra ta m ien to n a liza el da p rev isto y to d a s la d o sis

p o r fra ccio n resta n tes so n d e este ta m a n~ o .
S i b u sca m o s iso efecto p a ra el tejid o sa n o :
!
2 d
120 = 14 2 1 + + 12 d 1 +
2 2
D e d o n d e d = 2 :4 2 G y .
U n a o m a s fra c c io n e s a d ic io n a le s a l n a l d e l tra ta m ie n to
E sta es la o p cio n m a s co m o d a p a ra u n a in terru p cio n q u e se p ro d u zca a l n a l d el
tra ta m ien to y, a u n q u e es la m en o s reco m en d a d a p o r H en d ry et al. [7 3 ], p erm ite a g ru -
p a r va ria s in terru p cio n es q u e se h ay a n p ro d u cid o en d iferen tes m o m en to s a lo la rg o d el
tra ta m ien to . S u p o n e u n in d esea b le a u m en to d el tiem p o to ta l, esp ecia lm en te en cierta s
situ a cio n es (co m o la q u e se v era en el sig u ien te ejem p lo ). E l m e to d o p a ra su eva lu a cio n
es a lg o b u rd o , a la p a r q u e sim p le; a u n q u e a h o ra se tien e en cu en ta el fa cto r tiem p o d e
fo rm a ex p lcita .
L o u su a l sera d a r la d o sis to ta l p rev ista en el tiem p o n ecesa rio p a ra ello y eva lu a r,

ca len d a rio en m a n o , el a u m en to to ta l d e tiem p o q u e esto su p o n e. P a ra ca lcu la r la d o sis
a d icio n a l ten d rem o s en cu en ta ta m b ie n el tiem p o n ecesa rio p a ra a d m in istra rla . E n n u estro
ca so , p a rtien d o d e u n fa cto r tiem p o d e 0 .6 G y / da , co m o el tra ta m ien to se p ro lo n g a
n ecesa ria m en te 6 da s, ten d ra m o s co m o p rim er va lo r p rov isio n a l 3 .6 G y d e co rreccio n ,
q u e p o d em o s a d m in istra r en u n a so la fra ccio n o en d o s. S i la a d m in istra m o s en u n a so la
fra ccio n , el tiem p o to ta l sera n ecesa ria m en te 7 da s, p o r lo q u e d a ra m o s u n a d o sis d e
4 .2 G y. L o u su a l sera m a n ten er fra ccio n es d e u n ta m a n~ o sem eja n te a l d el esq u em a d e
tra ta m ien to ; en este ca so el tiem p o to ta l d e a u m en to so n 8 da s y, p o r ta n to , 4 .8 G y
d iv id id o s en d o s fra ccio n es d e 2 .4 G y.
E s n ecesa rio d esta ca r q u e la ex clu sio n m ed u la r se h a ce a l lleg a r a 4 4 G y y q u e a cep -

ta m o s u n a u m en to d el riesg o d e co m p lica cio n es d el tejid o sa n o .
4 .5 .3 E je m p lo 3
S u p o n g a m o s q u e se p ierd e la u ltim a sem a n a co m p leta d e u n tra ta m ien to d e ca b eza y
cu ello p la n i ca d o p a ra a d m in istra r 7 0 G y en 3 5 fra ccio n es d u ra n te u n tiem p o to ta l d e 4 6
da s (el tra ta m ien to co m ien za u n lu n es); >co m o p o d em o s co m p en sa r esta in terru p cio n ?
L a a p lica cio n d el u ltim o m e to d o d el ejem p lo a n terio r su p o n d ra a d m in istra r la s 5 fra c-

cio n es p erd id a s d u ra n te la sem a n a sig u ien te, y la s d o sis co m p lem en ta ria s en lo s p rim ero s
da s d e o tra sem a n a m a s (co n u n n d e sem a n a en m ed io ); lo q u e su p o n e d em a sia d o
tiem p o to ta l y d em a sia d a d o sis. P a ra reso lv er este su p u esto p ra ctico , em p lea rem o s la
ecu a cio n (4 .1 5 ) ten ien d o en cu en ta q u e el fa cto r tiem p o p a ra el tejid o sa n o es cero y q u e
el fa cto r tiem p o p a ra el tejid o tu m o ra l es: 0 :6 (1 + 2 = 1 0 ) = 0 :7 2 G y / d .
L a d o sis b io lo g ica eq u iva len te p a ra el tejid o sa n o d el esq u em a p la n ea d o es:

2
D B E s = 35 2 1 + = 140 G y 2
2
y la d o sis b io lo g ica eq u iva len te p a ra el tu m o r:

2
D B E t = 35 2 1 + (4 6 2 8 ) 0 :7 2 = 7 1 :0 4 G y 1 0
10
A h o ra a d m in istra rem o s la p a rte q u e n o s q u ed a d el tra ta m ien to d u ra n te lo s sig u ien tes
5 da s la b o ra b les (ten em o s u n n d e sem a n a en m ed io ) a ju sta n d o la d o sis p o r fra ccio n .
E l tiem p o to ta l es, n a lm en te, 4 6 + 2 + 5 = 5 3 da s; si b u sca m o s eq u iva len cia p a ra el efecto
so b re el tu m o r ten em o s:
!
2 d
30 2 1 + + 5d 1 + (5 3 2 8 ) 0 :7 2 = 7 1 :0 4 G y 1 0
10 10
0 :5 d 2 + 5 d 1 7 :0 4 = 0
A s d = 2 :6 9 G y.
V ea m o s q u e su p o n e esto p a ra el tejid o sa n o :

0 2 2 :6 9
D B E s = 30 2 1 + + 5 2 :6 9 1 + = 1 5 1 :5 4 G y 2
2 2
E s d ecir, u n 8 .2 4 % m a s en la D B E .
S i la d o sis so b re el tejid o n o rm a l se co n sid era a lta , p u ed e a ju sta rse la d o sis b io lo g ica

eq u iva len te d el tu m o r y lleg a r a u n a so lu cio n d e \ co m p ro m iso " , d e ta l m o d o q u e se a cep te
u n a p e rd id a en la d o sis b io lo g ica eq u iva len te p a ra el tu m o r co n u n p eq u e~n o a u m en to d e
la d o sis b io lo g ica eq u iva len te p a ra el tejid o sa n o . E n la referen cia [3 8 ] p u ed en co n su lta rse
o tro s ejem p lo s d e situ a cio n es p ra ctica s q u e se a b o rd a n co n esto s m e to d o s.
P a ra term in a r este a p a rta d o , h a rem o s a lg u n o s co m en ta rio s d e ca ra cter g en era l so b re

el p ro b lem a d el a u m en to d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to .
A u n q u e n o es p o sib le p rev er a lg u n a s in terru p cio n es, co m o la s q u e se p ro d u cen p o r

av era s en lo s eq u ip o s o im p o rta n tes rea ccio n es a g u d a s d el tejid o sa n o ; a q u e lla s q u e re-
su lta n d e lo s m a n ten im ien to s p rev isto s o da s festiv o s p u ed en a n ticip a rse a l co m ien zo d el
tra ta m ien to , y a ctu a r en co n secu en cia . L a s co m p en sa cio n es d e \ u ltim a h o ra " d eb era n
ser d esterra d a s d e la p ra ctica cln ica .
P o r o tra p a rte, d eb em o s ser co n scien tes d e la s lim ita cio n es d e lo s ca lcu lo s p resen ta d o s
a q u: d eb id a s a la im p recisio n d e lo s m o d elo s y a la in certid u m b re en la estim a cio n d e lo s
p a ra m etro s n ecesa rio s p a ra a p lica rlo s. P o r ello , es p referib le u tiliza r a ju stes en la d o sis
to ta l q u e n o p recisen d el em p leo d e esto s m o d elo s (p o sib les siem p re q u e la in terru p cio n
n o se p ro d u zca cu a n d o el tra ta m ien to esta m u y ava n za d o ). L a resp u esta d e lo s tejid o s a
la ra d ia cio n d ep en d e d el v o lu m en irra d ia d o y d e la d istrib u cio n d e d o sis; cu a n d o ex iste u n
g ra d ien te d e d o sis in ev ita b le o d elib era d o , el efecto d e la co m p en sa cio n p u ed e d iferir en la s
d iferen tes zo n a s d el tra ta m ien to , y esto h a d e ten erse en cu en ta . P o r ejem p lo , a p lica n d o
la s co rreccio n es d e d o sis en u n v o lu m en p a rcia l esta b lecid o p o r u n ra d io tera p eu ta .
P a ra co n feccio n a r p ro ced im ien to s cln ico s q u e p erm ita n el m a n ejo d e la s in terru p cio n es
d e lo s tra ta m ien to s, p u ed en seg u irse la s d irectrices d el d o cu m en to d el R oyal C ollege of
R adiologist so b re esta cu estio n [1 3 8 ].
C a p tu lo 5
E l e fe c to d e la ta sa d e d o sis
Ju an C iu d a d P la tero
E l h ech o d e q u e la e ca cia b io lo g ica d e la ra d ia cio n sea d istin ta seg u n la fo rm a en q u e
la im p a rta m o s en el tiem p o se d en o m in a efecto d e la ta sa d e d o sis, y es u n fen o m en o q u e
tien e q u e v er co n la fo rm a en q u e la s ce lu la s lu ch a n co n tra lo s efecto s d e la ra d ia cio n .
S e h a n d escrito tres efecto s d e ta sa d e d o sis:
1 . E fe c to d e ta sa d e d o sis d e b id o a la p ro life ra c io n :
A b a ja s ta sa s d e d o sis, cu a n d o la ta sa d e m o rta lid a d es co m p a ra b le a la ta sa d e

p ro lifera cio n celu la r, el fen o m en o es u n a sim p le co m p eten cia en tre d iv isio n y m u erte
celu la res; co m p eten cia q u e fav o recera a l p ro ceso co n m ay o r ta sa . S e en tien d e co n sen cillez
q u e a m ay o r ta sa d e d o sis m ay o r e ca cia a n ticelu la r.
U n d a to in teresa n te es q u e este efecto d e ta sa d e d o sis lo p resen ta n to d a s la s ra d ia cio n es

io n iza n tes, ta n to la s d e a lta co m o la s d e b a ja L E T .
2 . E fe c to d e ta sa d e d o sis d e b id o a la re p a ra c io n :
A m ed id a q u e a u m en ta la ta sa d e d o sis, la ta sa d e p ro lifera cio n se va h a cien d o d esp re-

cia b le fren te a la d e m o rta lid a d . S in em b a rg o , p ersiste u n efecto d e ta sa d e d o sis q u e n o
p u ed e ex p lica rse p o r la co m p eten cia p ro lifera tiva y q u e a co n tece so lo p a ra ra d ia cio n es d e
b a ja L E T . E ste seg u n d o efecto d e ta sa es a trib u ib le a la a ctiv id a d rep a ra tiva d e la ce lu la .
L a s lesio n es rea lm en te v ita les p a ra la ce lu la so n la s co n cern ien tes a l A D N . A ll es d o n d e

esta to d a la in fo rm a cio n n ecesa ria p a ra rep a ra r o reco n stru ir cu a lq u ier o rg a n o o fu n cio n
d e la ce lu la . L a s lesio n es p ro d u cid a s p o r ra d ia cio n es d e a lta L E T n o p u ed en rep a ra rse
p o rq u e la s io n iza cio n es esta n ta n a b ig a rra d a s q u e es d ifcil (n o im p o sib le) ro m p er u n a
ca d en a d e A D N sin to ca r la o tra . S i se p ierd en n u cleo tid o s en a m b a s, su in fo rm a cio n
sera irrecu p era b le. E n ca m b io , p a ra ra d ia cio n es d e b a ja L E T , la s io n iza cio n es esta n
ta n sep a ra d a s q u e lo im p ro b a b le (n o im p o sib le) es d a n~ a r a la v ez u n n u cleo tid o y su
co m p lem en ta rio en la o tra ca d en a .
91
C o n u n a ca d en a in ta cta reco n stru ir la o tra es u n p ro b lem a sen cillo p a ra la s en zim a s.

L a s ce lu la s rep a ra n la m ita d d e su s lesio n es en tiem p o s tp ico s en to rn o a u n a h o ra .
L a ce lu la ta m b ie n in ten ta rep a ra r la s ro tu ra s d o b les d e ca d en a . S i n o h ay p e rd id a d e
in fo rm a cio n en el co rte, la rep a ra cio n p u ed e ten er e x ito si a cierta a u n ir lo s ex trem o s
co rrecto s. S i n o a cierta , la u n io n erro n ea sera co m o ja r p a ra siem p re u n a a b erra cio n
cro m o so m ica q u e y a sera irrep a ra b le p o r n o ten er a sp ecto d e lesio n p a ra la s en zim a s.
S i la ta sa d e d o sis es lo b a sta n te a lta p ro d u cira lesio n es a u n ritm o m u ch o m ay o r q u e el

d e rep a ra cio n , y en to n ces sera in ev ita b le q u e la ca d en a in ta cta , tra s a lg u n a lesio n su b leta l
d e la ca d en a co m p lem en ta ria , se ro m p a a su v ez co n v irtien d o la lesio n en leta l.
A m u y a lta ta sa la su p erv iv en cia d eja d e d ep en d er d e la ta sa d e d o sis, p o r n o p o d er

co m p etir la rep a ra cio n co n la p ro d u ccio n d e lesio n es; y la fo rm a d e la cu rva su p erv iv en cia -
d o sis, co n h o m b ro in icia l, rev ela q u e el d a n~ o leta l se p ro d u ce p o r a cu m u la cio n d e d a n~ o
su b leta l, a d iferen cia d e la s cu rva s d e su p erv iv en cia \ recta s" , q u e rev ela n m u erte p o r d a n~ o
ex clu siva m en te leta l. L a s cu rva s se h a cen recta s b ien a a lta L E T , b ien a b a ja ta sa d e b a ja
L E T , p u es se rep a ra e ca zm en te to d o d a n~ o su b leta l.
A m u y b a ja s ta sa s, la su p erv iv en cia ta m b ie n d eja ra d e d ep en d er d e la ta sa d e d o sis

si n o fu era p o rq u e el efecto d e la p ro lifera cio n en m a sca ra el efecto d e la rep a ra cio n .
3 . E fe c to in v e r so d e la ta sa d e d o sis:
C u a n d o la ta sa d e d o sis es b a ja , el n u m ero d e lesio n es n o es a la rm a n te y la ce lu la

q u e esta d en tro d el ciclo rep ro d u ctiv o p u ed e p o sp o n er su rep a ra cio n a la fa se G 2 ta rda
(v e a se la F ig u ra 1 .8 ), d o n d e y a se h a ce in ev ita b le, p o rq u e en tra r en m ito sis sin rep a ra r
la s lesio n es d el A D N p u ed e sig n i ca r la m u erte d e la ce lu la p o r fa llo rep ro d u ctiv o . P ero si
la ta sa d e d o sis a u m en ta , n o se p u ed e p o sp o n er la rep a ra cio n ; y p a ra p o n er en m a rch a el
p ro g ra m a en zim a tico d e rep a ra cio n h ay q u e su sp en d er el p ro ceso d el ciclo rep ro d u ctiv o ,
d e m o d o q u e se ev iten in terferen cia s.
P ero o cu rre q u e en la fa se G 2 ta rda , a l ig u a l q u e en la m ito sis, la ce lu la a trav iesa u n a

eta p a d e m a x im a ra d io sen sib ilid a d d el ciclo celu la r; m ien tra s q u e la s ce lu la s q u e p a ra n su
ciclo p a ra la rep a ra cio n esta ra n en g en era l en u n a fa se d e m en o r sen sib ilid a d , p o r lo cu a l
en el m o m en to d e ca m b io d e estra teg ia d e la ce lu la , h a b ra u n b ru sco a u m en to d e e ca cia
co n tra la ra d ia cio n , q u e se tra d u ce en u n a u m en to d e la su p erv iv en cia a l a u m en ta r la ta sa .
E sto se co n o ce co m o efecto in verso de la tasa de dosis (v e a se la F ig u ra 5 .1 ) y, cu a n d o
ex iste, esta en la p a rte b a ja d e la s ta sa s co n efecto d eb id o a rep a ra cio n . M itch ell et al.
(1 9 7 9 ) [1 1 2 ] lo d escrib iero n en tre 3 7 y 1 5 4 cG y / h en ce lu la s H eL a ; F u et al. (1 9 7 5 ) [6 1 ]
en tre 1 y 3 6 cG y / h en ce lu la s d e m ed u la o sea d e ra to n .
E n cu ltiv o se h a o b serva d o este efecto en a lg u n a s ln ea s celu la res a u n q u e n o en o tra s,

p ero in vivo es d ifcilm en te o b serva b le p a ra p red ecir co n secu en cia cln ica s.
L a s ta sa s d e d o sis u sa d a s en teletera p ia ex ced en la zo n a d e efecto d e ta sa d e d o sis.

P ra ctica m en te n o es n ecesa ria co rreccio n a lg u n a en fu n cio n d e la ta sa . V e a se la F ig u ra
5 .2 q u e, p a ra a lta s ta sa s, m u estra la p eq u e n~ a va ria cio n d e la cu rva d e su p erv iv en cia p a ra
g ra n d es va ria cio n es d e la ta sa d e d o sis.
L a b ra q u itera p ia tra d icio n a l, q u e d en o m in a rem o s braqu iterapia de baja tasa (L D R ),

C a ptu lo 5 : E l efecto d e la ta sa d e d o sis 93
Fraccin de supervivencia
Componente no reparable
0
10 Por debajo de la
tasa de dosis crtica
10 -1 pa
rac
in
Re
De ueo
G2
n
oq
i
ac
Bl
if er
-2
10 Pr
ol
10 -3 Baja tasa
Irradiacin de dosis
aguda
10 -4
0 5 10 15 20 25
Dosis (Gy)
F ig u ra 5 .1 : Ilu stra cio n d e co m o a fectan lo s m eca n ism o s d e p ro liferacio n y rep ara cio n d e lesio n es
su b leta les a la fo rm a d e la cu rva d e su p erviven cia celu lar. T am b ie n se ilu stra el efecto in verso o
p arad o jico d eb id o a l b lo q u eo d el ciclo celu lar co m o se exp lica en el texto . Ilu stra cio n d e B ed fo rd
m o d i ca d a d e [7 0 ].
tra b a ja en la zo n a in ferio r d el ra n g o d e efecto d e ta sa d e d o sis d eb id o a la rep a ra cio n .

P a ra efecto s tu m o ra les y a g u d o s d el tejid o sa n o (v er F ig u ra 5 .2 ) n o se req u ieren g ra n d es
co rreccio n es, y a q u e esta n en la zo n a a sin to tica . E n ca m b io s q u e sera n u tiles p a ra
en ten d er lo s efecto s ta rdo s d el tejid o sa n o , co sa q u e n u n ca se h a h ech o . A u n q u e el
d esco n o cim ien to d el efecto in v erso d e la ta sa p u ed e lleva rn o s a co n clu sio n es erro n ea s.
L a braqu iterapia de alta tasa (H D R ) o cu p a la o tra a sn to ta y, a l co n tra rio q u e la d e

b a ja ta sa , n o req u iere co rreccio n es p a ra efecto s ta rdo s d el tejid o sa n o , p ero s p a ra a g u d o s
y tu m o ra les si b a ja m o s h a sta ta sa s d e 1 2 G y / h ; co rreccio n es im p rescin d ib les si tra ta m o s
d e co m p a ra r lo s resu lta d o s cln ico s d e a lta y b a ja ta sa .
E l in fo rm e 3 8 d e IC R U (1 9 8 5 ) [7 7 ] d e n e esto s ra n g o s d e ta sa d e d o sis:
B aja (L D R ) < 2 G y/h < M edia (M D R ) < 12 G y/h < A lta (H D R )
L a b ra q u itera p ia d e a lta ta sa lleg a h a sta 1 5 0 G y / h . P a ra o tro s a u to res el lm ite

su p erio r d e la b a ja ta sa es 1 G y / h .
M ira n d o la F ig u ra 5 .2 se p o d ra d ecir, co n criterio b io lo g ico , q u e a lta ta sa es a q u ella

zo n a q u e n o p resen ta efecto ta rdo d e ta sa d e d o sis. Y b a ja ta sa es a q u ella zo n a q u e n o
p resen ta efecto a g u d o d e ta sa d e d o sis.
0 0
A B
-20 -20 Tasa (Gy/h)
ln(s)/
150
-40 -40
60
10
-60 -60
2
0.5
-80 -80
0.01
-100 -100
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
F ig u ra 5 .2 : Ilu stra cio n d e la varia cio n d e la s cu rva s d e su p erviven cia celu lar co n la s ta sa s d e d o sis
u su a les en ra d io tera p ia : (A ) efecto s tardo s en tejid o sa n o y (B ) efecto s a g u d o s so b re tejid o sa n o y
efecto s tu m oricid a s. L o s g ra co s h a n sid o g en era d o s teo rica m en te m ed ia n te el m o d elo L Q a p artir
d e la ecu acio n (5 .1 2 ) y, p o r ta n to , n o p resen ta n efecto d eb id o a la p ro liferacio n n i efecto in verso
( = 1:4 h 1 p ara tu m o r y resp u esta a g u d a , y = 0:46 h1 p ara resp u esta tarda ).
5 .2 B r a q u ite r a p ia
L a b ra q u itera p ia tra d icio n a l siem p re se m ov io en el ra n g o d e b a ja ta sa y en ferm o h o s-
p ita liza d o ; y en co n tro su p a p el p ro p io en d eterm in a d o s tra ta m ien to s d o n d e, p o r m ejo r
e ca cia a n titu m o ra l o m en o r tox icid a d , av en ta ja a la teletera p ia (si n o es la u n ica a lter-
n a tiva p a ra cierto s tu m o res).
V en ta ja s d e la b ra q u itera p ia fren te a la teletera p ia so n :

M en o r d u ra cio n d el tra ta m ien to .
M en o r v o lu m en sa n o irra d ia d o y co n m en o r ta sa .
T u m o r co n d o sis m ay o res a m ay o r ta sa .
M en o s efecto s ta rdo s p a ra ig u a l e ca cia a n titu m o ra l.
M en o s tiem p o d e rep o b la cio n tu m o ra l y p u ed e q u e h a sta b lo q u eo d el ciclo .
In co n v en ien tes d e la b ra q u itera p ia fren te a la teletera p ia so n :
M a s ra d io rresisten cia d eb id a a l m en o r tiem p o d e reox ig en a cio n .
M a s co ste d e h o sp ita liza cio n .
D o lo r o a n estesia .
A isla m ien to so cia l.
P o co s se resisten a l in ten to d e lim a r lo s in co n v en ien tes. U n o d e ello s es q u e el en ferm o
se co n v ierte d u ra n te to d o el tra ta m ien to en u n a fu en te d e ra d ia cio n , p o r lo q u e d eb en
red u cirse la s v isita s y la a sisten cia a l m n im o . L a so lu cio n fu e in tro d u cir el fra ccio n a m ien to
p a ra a ltern a r p ero d o s d e n o rm a lid a d co n p ero d o s d e co n tro l q u e n o su p eren lo s 1 0
m in u to s, a d m in istra n d o d u ra n te la s fra ccio n es la d o sis q u e n o se recib e en lo s d esca n so s.
N a ce a s la b ra q u itera p ia d e a lta ta sa . P ro b a b lem en te se p ierd a m a s d e u n a v en ta ja
d iferen cia l tu m o r/ o rg a n o crtico d e la b a ja ta sa . L a n o p ro lifera cio n tu m o ra l p o r b lo q u eo
d u ra n te to d a la irra d ia cio n ju eg a en co n tra d e lo s tu m o res m a s p ro lifera tiv o s.
V en ta ja s d e la b ra q u itera p ia d e a lta ta sa fren te a la d e b a ja ta sa :
M en o r tiem p o d e in m ov iliza cio n d el p a cien te.

N o h ay co m p lica cio n es d e in m ov iliza cio n .
L a fu en te n o se m u ev e d e su sitio .
M en o s tiem p o d e rep o b la cio n tu m o ra l.
B lo q u eo d e la p ro lifera cio n tu m o ra l.
M en o r irra d ia cio n d e lo s p ro fesio n a les.
E s p o sib le m a n ten er a leja d o s recto y v ejig a d e la s fu en tes.
In co n v en ien tes d e la b ra q u itera p ia d e a lta ta sa fren te a la b a ja :

P o ca to lera n cia a lo s efecto s ta rdo s p a ra ig u a l efecto tu m o ricid a .
P ero la s te cn ica s d e ca rg a d iferid a rem o ta d esa rro lla d a s p a ra a lta ta sa , p u ed en ser
u sa d a s en u n a sim u la cio n d e la b a ja ta sa m ed ia n te u n h ip erfra ccio n a m ien to (d u ra n te el
q u e se p ro d u ce rep a ra cio n in co m p leta ) d en o m in a d o braqu iterapia pu lsada, en u n in ten to d e
recu p era r su s v en ta ja s y n o su s in co n v en ien tes. E n la b ra q u itera p ia p u lsa d a la s fra ccio n es
d u ra n en tre 1 0 y 2 0 m in u to s, co n d esca n so s d e va ria s h o ra s, y la ta sa d e d o sis es in ferio r
a 12 G y /h .
V en ta ja s d e la b ra q u itera p ia p u lsa d a fren te a la a lta ta sa :
M ejo r to lera n cia p a ra lo s efecto s ta rdo s.

E l tra ta m ien to es m a s lleva d ero p a ra el p a cien te.
E s m a s seg u ro p a ra el p erso n a l sa n ita rio .
In co n v en ien tes d e la b ra q u itera p ia p u lsa d a fren te a la a lta ta sa :

S o n p reciso s u n m ay o r co n tro l, m a s tra b a jo y m ejo r o rg a n iza cio n .
L a a cep ta cio n d e la a lta ta sa h a su frid o m u ch o s a ltib a jo s, y a u n co n tin u a el d eb a te.
S u s v en ta ja s tera p e u tica s n o esta n cla ra s y h ay resu lta d o s co n tra d icto rio s.
A s, p o r ejem p lo , co n p ro g ra m a s d e H D R q u e co n sig u en la m ism a e ca cia a n titu m o ra l

q u e la L D R , B ek eru s et al. (1 9 8 6 ) [8 ], R o tte (1 9 9 0 ) [1 3 7 ] y O kaw a et al. (1 9 9 2 ) [1 2 0 ],
d icen ten er ig u a les co m p lica cio n es q u e en L D R . P o r o tro la d o C ika ric (1 9 8 6 ) [2 6 ] y O ka w a
et al. (1 9 9 4 ) [1 2 1 ] (co n tra d icien d o su tra b a jo d e 1 9 9 2 ) d icen ten er m ay o res co m p lica cio n es
q u e en L D R co m o p red ice la teo ra . Y , p o r u ltim o , H im m elm a n n y R a g n h u lt (1 9 8 6 ) [7 4 ]
n o d u d a n en d ecla ra r m en o s co m p lica cio n es q u e co n L D R .
F ow ler (1 9 9 0 ) p rev e teo rica m en te g rav es co m p lica cio n es p a ra ig u a l e ca cia tu m o ra l,

a m en o s q u e se h a g a n m u ch a s m a s fra ccio n es [5 6 ], co sa q u e reco n o ce co n tra d ich a p o r la
ex p erien cia cln ica .
P ero so b re to d o , n o h ay d a to s d e ca lid a d co n lo s q u e h a cer a n a lisis a b les: a p esa r d e

lo s sistem a s d o sim e trico s trid im en sio n a les, n a d ie d ice cu a l es la d o sis m n im a tu m o ra l n i
la d o sis m a x im a recta l o v esica l; a u n q u e to d o s h a b la n d e la d o sis en lo s p u n to s A , B , M ,...,
u n o s p u n to s id ea les co m o la s m ed id a s d e u n m a n iq u, q u e so lo sirv en p a ra ev ita r h a cer
u n tra ta m ien to p erso n a l p a ra ca d a p a cien te y ca d a tu m o r. L a receta p a ra ta l esta d io
es d a r ta n to s ra d s en el p u n to A . S i el p u n to A esta d en tro o lejo s d el tu m o r ca rece
d e im p o rta n cia ; so lo q u ien ten g a u n tu m o r a la m ed id a d e n u estro \ m o d elo " recib ira el
tra ta m ien to co rrecto . A lg o in ev ita b le en lo s a n~ o s 6 0 , p ero p o co d efen d ib le d esp u e s d e la
TC.
U n o d e lo s p o co s q u e co m p a rten este p u n to d e v ista es R o tte (1 9 9 0 ), q u e o b tu v o

ig u a les co m p lica cio n es cu a n d o tra b a jo co m o lo s d em a s (1 9 7 3 -7 9 ). P ero cu a n d o in tro d u jo
la o p tim iza cio n m ed ia n te ca lcu lo d e iso d o sis trid im en sio n a l (1 9 8 0 -8 8 ) o b tu v o m en o s co m -
p lica cio n es q u e co n L D R [1 3 7 ]. A u n a s, ren u n cia r a u sa r el d o g m a tico p u n to A p a rece
ser p ed ir d em a sia d o .
In clu so u tiliza n d o la m ejo r tecn o lo ga , la d o sim etra d e la b ra q u itera p ia g in eco lo g ica

tien e u n m a rg en d e erro r m u y su p erio r a l d e la d o sim etra en teletera p ia d eb id o a la
fa lta d e u n ifo rm id a d d e la d o sis. L a iso d o sis d e tra ta m ien to siem p re p erten ece a u n g ra n
g ra d ien te y cu a lq u ier va ria cio n h a ra m u y d istin to lo rea l d e lo estim a d o .
P a ra sa b er cu a n to d a r en a lta ta sa la m ejo r referen cia es, h oy p o r h oy, la ex p erien cia

cln ica p ro p ia o a jen a . P ero , >en q u e se b a sa ro n lo s p io n ero s en a lta ta sa ? E n fo rm u la -
cio n es teo rica s n a tu ra lm en te, y p u ed e q u e co n en say o s en a n im a les. E l fo rm u lism o m a s
sim p le y ex ten d id o , a u n q u e n o el u n ico , es el m o d elo L Q . L a co n tra d iccio n q u e p o d em o s
en co n tra r co n la ex p erien cia tien e b a se sin d u d a en la n a tu ra leza d el p ro ced im ien to , y
en el m a l p ro ced er q u e a n~ a d im o s. P ero , a u n a s, to d o el m u n d o sig u e reco m en d a n d o
u sa r el m o d elo L Q co n p reca u cio n , co m o p rim er ta n teo p a ra p ro ced im ien to s n u ev o s, p ero
reco m en d a n d o to m a r p a rtid o p o r la ex p erien cia en ca so d e co n tra d iccio n . Y ex iste u n a
b u en a ra zo n p a ra ello q u e n a d ie esg rim e: el efecto in v erso d e la ta sa d e d o sis o cu rre en
p len a zo n a d e b a ja ta sa , y n o sa b em o s h a sta q u e p u n to este efecto lo p resen ta n lo s tejid o s
tu m o ra les o sa n o s in vivo. L o u n ico q u e p o d em o s a seg u ra r es q u e el m o d elo L Q n o lo
sim u la . L a u n ica reg la a priori en a lta ta sa es ren u n cia r a p o ca s fra ccio n es: 4 o 5 es el
m n im o ra zo n a b le.
L a ex p erien cia p a ra d ig m a tica d e R o tte (1 9 9 0 ), y la s co n tra d iccio n es n o ex p lica d a s

en tre a u to res, lleva n a esta b lecer co m o n o rm a p ru d en cia l q u e, a n tes q u e b u sca r m ejo res
m o d elo s q u e el L Q p a ra a ju sta r a n u estro s m a lo s d a to s, es p referib le esp era r a ten er d a to s
d e ca lid a d p a ra d ecla ra r m ejo ra b le n u estro m o d elo .
5 .3 E l m o d e lo L Q
E l d en o m in a d o m o d elo L Q es in tro d u cid o p o r B a ren d sen en 1 9 8 2 [6 ] co m o su stitu to
d e o tro s m o d elo s em prico s p rev io s (N S D d e E llis, T D F d e O rto n ...; v e a se el C a ptu lo 2 ,
d ed ica d o a l iso efecto ), y a q u e se a ju sta m ejo r a lo s d a to s y, p o r p rim era v ez, se b a sa en
el co n cep to d e cu rva d e su p erv iv en cia ra d io b io lo g ica . E n rea lid a d L Q es u n lm ite cla sico
p a ra cu a lq u ier o tro m o d elo ra d io b io lo g ico q u e im a g in em o s, y a q u e p u ed e o b ten erse m e-
d ia n te el d esa rro llo en serie d e T a y lo r tru n ca d o en el seg u n d o o rd en ; y, n o o b sta n te, p u ed e
p la n tea rse co n u n a b a se b io lo g ica n o em prica , y a q u e en su co n cep cio n lleva im p lcita s
id ea s teo rica s: la p ro b a b ilid a d d e p ro d u cir u n d a n~ o leta l p o r im p a cto u n ico es p ro p o rcio n a l
a la d o sis recib id a , p = d ; y la p ro b a b ilid a d d e p ro d u cirlo p o r a cu m u la cio n d e im p a cto s
su b leta les es p ro p o rcio n a l a l cu a d ra d o d e la d o sis, p = d 2 . S ien d o y la s co n sta n tes
d e p ro p o rcio n a lid a d . D esp u e s la p ro b a b ilid a d d e su p erv iv en cia se o b tien e a p a rtir d e la
d istrib u cio n d e P o isso n :
x
P (x ) = ex p ( ) (5 .1 )
x!
q u e n o s p erm ite estim a r q u e p ro b a b ilid a d tien e u n a ce lu la d e recib ir cero im p a cto s leta les
en u n a p o b la cio n d o n d e en p ro m ed io se recib en ( d + d 2 ) im p a cto s p o r ce lu la . C o n ello
la su p erv iv en cia es:
s = ex p ( d d 2 ) (5 .2 )
Y la dosis biolo gica equ ivalen te:
!
ln s d
D B E = = nd 1 + (5 .3 )
=
es fo rm a lm en te el iso efecto m a s a p to p a ra su stitu ir y m ejo ra r a l T D F y a q u e lo s efecto s
d e va ria s fra ccio n es so n a d itiv o s co m o en el m o d elo T D F . A q u n es el n u m ero d e fra c-
cio n es d e d o sis d , siem p re q u e e sta s se en cu en tren sep a ra d a s a l m en o s 6 h o ra s, u n tiem p o
sen sib lem en te m ay o r q u e el tiem p o m ed io d e rep a ra cio n .
5 .4 E fe c to d e la ta sa d e d o sis c o n r e p a r a c io n c o m p le ta e n tr e
fr a c c io n e s
E l efecto d e ta sa d e d o sis es in tro d u cid o en el m o d elo L Q p o r T h a m es y D a le in d ep en -
d ien tem en te en el m ism o a n~ o , 1 9 8 5 , y p a rtien d o d e ra zo n a m ien to s m a tem a tico s d iferen tes
[3 4 , 1 6 2 ].
L a a p rox im a cio n d e T h a m es es u n in g en io so p ro ceso sem iem prico q u e p a rte, n o d e

h ip o tesis b io lo g ica s p la u sib les, sin o d e ex p resio n es m a tem a tica s eleg id a s ad hoc p a ra lleg a r
a u n a fo rm u la cio n lo m a s sim p le p o sib le q u e ten g a co m o va lo res ex trem o s lo s q u e sa b em o s
q u e tien e. U n ta n teo p erfecta m en te a d m isib le en a u sen cia d e m ejo res a ltern a tiva s; p ero
n o es el ca so .
D a le, en u n co n tex to d iferen cia l co n lesio n es leta les y su b leta les, in tro d u ce u n m eca -
n ism o rep a ra d o r d e lesio n es su b leta les, ex p o n en cia l y y a in teg ra d o , p ro sig u ien d o lu eg o la
in teg ra cio n . N o so tro s, en la za n d o co n el ra zo n a m ien to a n terio r, si h a cem o s la d o sis p o r
fra ccio n ig u a l a la ta sa d e d o sis p o r el tiem p o d e ex p o sicio n :
d = Rt (5 .4 )
d o n d e la ta sa d e d o sis R es co n sta n te en el tiem p o , p o d em o s rep resen ta r co n el n u m ero
d e lesio n es su b leta les y h a cerlo ig u a l a :
d = R dt dt (5 .5 )
sien d o y co n sta n tes d e p ro p o rcio n a lid a d d e lo s m eca n ism o s p ro d u cto r y rep a ra d o r d e
lesio n es. L o q u e se p u ed e reescrib ir co m o :
0+ = R (5 .6 )
q u e es u n a ecu a cio n d iferen cia l d e p rim er o rd en y lin ea l en y 0d e co e cien tes co n sta n tes,
cu y a so lu cio n ex ig ien d o = 0 p a ra t = 0 es:
R
= [1 ex p ( t)] (5 .7 )

A h o ra p o d em o s su p o n er q u e la p ro b a b ilid a d d e p ro d u cir lesio n es leta les p o r a cu m u -
la cio n d e d a n~ o su b leta l es:
d p = R d t (5 .8 )
co n u n a co n sta n te d e p ro p o rcio n a lid a d , e in teg ra n d o :
" #
R 2 R 2 t2 1 ex p ( t)
p = 2
[ex p ( t) + t 1 ] = 1 (5 .9 )
t t
y co m o a n tes
p = d = R t (5 .1 0 )
S i a h o ra d esa rro lla m o s en serie d e T ay lo r la ex p o n en cia l h a sta seg u n d o o rd en d esp re-
cia n d o p o ten cia s su p erio res a l su p o n er d esp recia b le la rep a ra cio n n o s q u ed a :
1
p = R 2 t2 (5 .1 1 )
2
C o n lo q u e = 2 h a ce el p a p el d e en el m o d elo L Q d e a lta ta sa o sin rep a ra cio n , p o r
lo q u e su stitu y en d o p o r 2 , su m a n d o p y d iv id ien d o p o r ten em o s:
( " #)
2 R 1 ex p ( t)
D B E = nR t 1 + 1 (5 .1 2 )
t
d o n d e ta m b ie n h em o s m u ltip lica d o p o r n p a ra cu a n d o se a d m in istren n fra ccio n es sep a -
ra d a s en tre s m a s d e 6 h o ra s.
P a ra el n u ev o p a ra m etro O rto n (1 9 9 0 ) reco m ien d a lo s sig u ien tes va lo res p a ra u so

cln ico [1 2 3 ]:
E ca cia a n titu m o ra l y tox icid a d a g u d a : = 1 :4 h 1 .
T ox icid a d ta rda : = 0 :4 6 h 1 .
5 .5 E fe c to d e la ta sa d e d o sis c o n r e p a r a c io n in c o m p le ta e n tr e
fr a c c io n e s
C u a n d o n o h ay tiem p o su cien te en tre fra ccio n es p a ra rep a ra r to d a s la s lesio n es su b -
leta les d e la fra ccio n a n terio r, la fra ccio n sig u ien te es m a s e ca z p a ra d a n~ a r la s ce lu la s
q u e en el ca so d e rep a ra cio n co m p leta , p o rq u e ex isten lesio n es su b leta les q u e p u ed en
tra n sfo rm a rse en leta les.
E n 1 9 8 6 , D a le d esa rro llo la fo rm u la cio n p a ra el ca so d e fra ccio n es m u y co rta s o d e a lta

ta sa (sin ten er en cu en ta la rep a ra cio n d u ra n te la fra ccio n ) q u e sera a p lica b le a l ca so d e la
teletera p ia h ip erfra ccio n a d a co n m a s d e 4 fra ccio n es d ia ria s [3 5 ]. E n 1 9 8 8 , D a le d esa rro lla
la fo rm u la cio n p a ra el ca so g en era l d e u n a ta sa cu a lq u iera , a u n q u e co n sta n te d u ra n te ca d a
fra ccio n , y tiem p o cu a lq u iera en tre fra ccio n es [3 6 ]; q u e es el m o d elo a p lica b le en lo s ca so s
d e la b ra q u itera p ia p u lsa d a y la teletera p ia h ip erfra ccio n a d a .
S ien d o f el n u m ero d e lesio n es su b leta les a l n a l d e la p rim era fra ccio n d e ra d ia cio n ,
y sien d o x el tiem p o tra n scu rrid o tra s la m ism a , la fo rm a en q u e d ecrece este n u m ero
d eb id o a la rep a ra cio n es:
= f ex p ( x ) (5 .1 3 )
C u a n d o x to m e el va lo r d e la d u ra cio n d el p rim er d esca n so , sera el v a lo r in icia l d e
lesio n es su b leta les a l co m ien zo d e la seg u n d a fra ccio n . C o n este va lo r in icia l se rep iten lo s
ca lcu lo s a n terio res p a ra la seg u n d a fra ccio n y se p ro ced e ig u a l p a ra el seg u n d o d esca n so ,
etc., h a sta la n -e sim a fra ccio n . D esp u e s se a p lica p a ra sim p li ca r la su m a d e lo s te rm in o s
d e u n a p ro g resio n g eo m e trica y se lleg a n a lm en te a :
( " #)
2
2 R nY S Y
D B E = nR t 1 + 1 (5 .1 4 )
nt
d on d e
n K K n K 2 z + K n + 1zn
Y = 1 ex p ( t) S = (1 K z ) 2
K = ex p ( x ) z = ex p ( t)
C o m o p u ed e co m p ro b a rse, p a ra x ! 1 la ecu a cio n se co n v ierte en la d e rep a ra cio n

co m p leta p a ra n fra ccio n es, y p a ra x ! 0 se co n v ierte en la ecu a cio n p a ra u n a u n ica
fra ccio n d e d u ra cio n n t.
5 .6 E fe c to d e la ta sa d e d o sis v a r ia b le . R a d io n u c lid o s d e v id a
c o r ta
E l A u -1 9 8 , p o r ejem p lo , tien e u n p ero d o d e v id a co rto y se u sa p a ra tera p ia d e
im p la n te p erm a n en te. E n el m ism o a rtcu lo d e 1 9 8 5 , D a le reso lv io la s ecu a cio n es p a ra el
ca so d e ta sa d e d o sis va ria b le. S i en lo s ca lcu lo s d e rep a ra cio n co m p leta co n sid era m o s la
ta sa d e d o sis R co m o u n a fu n cio n d e la fo rm a :
R = R 0 ex p ( t) (5 .1 5 )
L a so lu cio n d e la ecu a cio n (5 .6 ) p a ra (0 ) = 0 sera a h o ra :
R 0
= [ex p ( t) ex p ( t)] (5 .1 6 )

C o m o a n tes, su p o n em o s q u e la p ro b a b ilid a d d e p ro d u cir lesio n leta l p o r a cu m u la cio n
d e d a n~ o su b leta l v ien e d a d a p o r la ecu a cio n (5 .8 ), e in teg ra n d o :
( )
R 02 1 1
p = [ex p ( 2 t) 1 ] [ex p ( ( + )t) 1 ] (5 .1 7 )
2 +
d o n d e v u elv en a h a cer el p a p el d e 2 .
E l d a n~ o d irecta m en te leta l es:

Z Z

p = d = R dt = R 0 ex p ( t)d t = R 0 [1 ex p ( t)] (5 .1 8 )

co n lo q u e:
( " #)
1 ex p ( t) 2 R 0 1 1
D B E = R0 + [ex p ( 2 t) 1 ] [ex p ( ( + )t) 1 ]
( ) 2 +
(5 .1 9 )
Y en el ca so d e u n im p la n te p erm a n en te, p a ra t ! 1 ten em o s:
( " #)
1 2 R 0 1 1
D B E = R 0 + (5 .2 0 )
( ) + 2
E n 1 9 9 8 D a le y J o n es p u b lica ro n u n a rtcu lo d e rev isio n co n to d o s esto s fo rm u lism o s
[3 7 ].
5 .7 E fe c to d e la ta sa d e d o sis c o n r e p o b la c io n
L a co rreccio n p o r rep o b la cio n en tejid o s sa n o s p a ra efecto s tem p ra n o s o ta rdo s es
p ra ctica m en te in ex isten te en la s 2 p rim era s sem a n a s, p o r lo q u e n o ca b e ten erla en cu en ta
en b ra q u itera p ia . A u n en teletera p ia , d o n d e sera p ro ced en te, su a p lica cio n co rrecta es ta n
co m p lica d a y su rep ercu sio n cu a n tita tiva ta n esca sa q u e d e h ech o n o se tien e en cu en ta .
E n ca m b io , la rep o b la cio n tu m o ra l cu a n d o el tiem p o d e d u p lica cio n es d e esca so s da s

n o d eb e d eja r d e ten erse en cu en ta cu a n d o se q u iera n co m p a ra r tra ta m ien to s d e d iferen te
d u ra cio n . E l crecim ien to d e u n tu m o r n o es, co m o se h a v isto , ex p o n en cia l. A la rg o p la zo
d escrib e u n a cu rva d e tip o g o m p ertzia n o , es d ecir, su tiem p o d e d u p lica cio n se a la rg a
a m ed id a q u e crece. P ero d u ra n te u n in terva lo d e tiem p o p eq u e~n o , co m o la d u ra cio n
d e u n tra ta m ien to b ra q u itera p ico , n o h ay p ro b lem a en su p o n er q u e su crecim ien to sera
ex p o n en cia l.
M u ltip lica r la su p erv iv en cia p o r u n a ex p o n en cia l p o sitiva eq u iva le a su m a rle a su

lo g a ritm o (D B E ) u n a fu n cio n lin ea l, ca m b ia d a ta m b ie n d e sig n o y d iv id id a ta m b ie n p o r
. E s d ecir:
D B E = D B E LQ kT (5 .2 1 )
co n
ln 2
k = (5 .2 2 )
TD
T es la d u ra cio n d el tra ta m ien to en da s, y T D es el tiem p o d e d u p lica cio n estim a d o

o su p u esto . N o d eb e co n fu n d irse co n T p o t , q u e es el tiem p o d e d u p lica cio n p o ten cia l q u e
ten d ra el tu m o r en ca so d e q u e n in g u n a ce lu la m u riera ; o co n T C , q u e es el tiem p o d e
d u ra cio n d el ciclo , q u e co in cid ira co n lo s o tro s si, a d em a s, to d a s la s ce lu la s estu v iesen
d en tro d el ciclo . T C y T p o t se p u ed en m ed ir in vitro tra s u n a b io p sia . P ero T D so lo p u ed e
m ed irse in vivo, y esto n o es n a d a fa cil.
P a ra tu m o ra l, se reco m ien d a u n va lo r d e 0 .3 5 G y 1 , el p ro b lem a es q u e to m a r p a ra

T D . M ed ir T D in vivo eq u iva le a d eja r crecer el tu m o r y esto n o es e tico . E l tiem p o d e
d u p lica cio n d e lo s tu m o res es trem en d a m en te va ria b le, in clu so p a ra u n m ism o tip o d e
tu m o r. P o r lo q u e d e n a d a sirv e u n co n o cim ien to d e su a n a to m a p a to lo g ica si n o se
co n o ce el tiem p o d e d u p lica cio n d e ca d a ca so a tra ta r.
P a ra el ca rcin o m a d e C erv ix , p o r ejem p lo , el tiem p o d e d u p lica cio n va ra en tre 5 8 y

1 5 0 0 da s co n u n a m ed ia d e 3 1 4 da s [1 9 2 ]. E n este ca so la co n trib u cio n d e este te rm in o
p o d ra d esp recia rse in clu so en la situ a cio n d e crecim ien to m a s v elo z. S o lo en teletera p ia
ca b ra o b ten er a lg u n a v en ta ja d el fra ccio n a m ien to a celera d o , p a ra lo cu a l se m id e el T p o t
q u e o scila en tre 2 y 2 6 da s co n m ed ia d e 6 .6 y m ed ia n a d e 5 .5 [1 6 9 ]. Y su p o n ien d o q u e
h ay a co rrela cio n en tre T p o t y T D p u ed e u sa rse T p o t p a ra d ecid ir a q u ie n se a celera y a
q u ie n n o . P ero d eb e in sistirse en q u e en la fo rm u la d e D B E se u sa u n T D su p u esto m a s
q u e m ed id o .
P a ra el ca rcin o m a d e en d o m etrio lo s tiem p o s d e d u p lica cio n a u n p a recen ser m a s

la rg o s [7 0 ]. P o r lo q u e, a l m en o s en b ra q u itera p ia , se d esa co n seja el u so d e co rreccio n p o r
p ro lifera cio n a m en o s q u e n o s certi q u en u n T D m en o r d e 4 da s.
5 .8 A p lic a c io n p r a c tic a d e l m o d e lo L Q
H em o s d escrito el fu n d a m en to d e la fo rm u la cio n L Q , q u e p o sib lem en te es la fo rm u -
la cio n m a s sim p le o co n m en o s p a ra m etro s ca p a z d e d escrib ir la va ried a d d e efecto s q u e
d escrib e. E x isten m o d elo s m a s ela b o ra d o s o co m p lica d o s y co n p ro p ied a d es d istin ta s, su s-
cep tib les d e a p lica rse en ra d io b io lo ga d e la b o ra to rio cu a n d o el L Q se d em u estre in e ca z.
P ero en ra d io b io lo ga cln ica esta m o s a u n lejo s d e d iscrim in a r en tre m o d elo s m ien tra s la
ca lid a d d e lo s d a to s d e d o sis y p a ra m etro s d el m o d elo p a ra ca d a p a cien te sea ta n b a ja .
P a ra h a cern o s u n a id ea ca b a l d e la b o n d a d d el m o d elo a p lica d o a la ex p erien cia cln ica ,

h em o s reu n id o u n a serie d e d a to s co m p a ra tiv o s (b a ja ta sa versu s a lta ta sa ) to m a d o s d e
E llis (1 9 6 8 ) [4 6 ], C ika ric (1 9 8 8 ) [2 6 ], J o slin (1 9 9 0 ) [8 5 ], O rto n (1 9 9 1 ) [1 2 4 ] y P etereit et
al. (1 9 9 9 ) [1 2 9 ].
L a T a b la 5 .1 es u n a h o ja d e ca lcu lo d o n d e se h a h a b ilita d o u n a co lu m n a p a ra ca d a
co m p a ra cio n , y se h a ca lcu la d o la D B E p a ra b a ja y a lta ta sa . L o s resu lta d o s cu a n tita tiv o s
se co m p a ra n lu eg o co n la d escrip cio n cln ica d e lo s tra ta m ien to s.
L a p rim era co lu m n a es la cla sica eq u iva len cia d e E llis en tre teletera p ia y b ra q u ite-
ra p ia . S iem p re se h a p o stu la d o q u e a m b o s tra ta m ien to s tien en ig u a l co n tro l tu m o ra l y
eq u iva len tes co m p lica cio n es ta rda s o tox icid a d . S in em b a rg o , ta n to en efecto s tem p ra n o s
(e) co m o en ta rdo s (l), la a lta ta sa (a ) d a u n a D B E 9 u n id a d es su p erio r a la d e b a ja
ta sa (b ). U n 1 0 % en la d o sis to ta l n o es u n erro r d esp recia b le o to lera b le en teletera p ia .
L a seg u n d a co lu m n a (C ika ric, 1 9 8 8 ) a seg u ra q u e el tra ta m ien to d e a lta ta sa tien e m a s

co n tro l tu m o ra l y m en o r tox icid a d q u e el d e b a ja . E l m o d elo L Q co n rm a lo p rim ero
p ero co n tra d ice lo seg u n d o , d iv erg ien d o u n 2 3 % en sen tid o o p u esto .
L a co lu m n a d e J o slin a p recia q u e su s tra ta m ien to s d e a lta y b a ja ta sa tien en el m ism o

co n tro l y tox icid a d . L Q co n rm a lo p rim ero p ero d iscrep a en u n 8 % d e lo seg u n d o .
E n la co lu m n a d e O rto n el co n tro l d eb era ser m ay o r en la a lta ta sa , p ero L Q lo

co n tra d ice en u n 1 5 % . L a a lta ta sa es m en o s to x ica y L Q lo co n rm a .
E n la p rim era , seg u n d a y tercera co lu m n a s d e P etereit la s p red iccio n es d e L Q n o

esta n co n tra d ich a s p o r la o b serva cio n . Y en la cu a rta d e P etereit la e ca cia d el co n tro l
se co n tra d ice en u n 1 2 % , p ero en la tox icid a d h ay a cu erd o .
E llis 6 8 C ik a r ic 8 8 J o slin 9 0 O rto n 9 1 P e te re it 9 9

nb 1 2 1 1 2 2 1 1
db 60 31 40 6 6 .3 3 7 .5 2 7 .5 25 2 2 .5
tb 168 37 48 78 44 32 29 26
D T b 60 62 40 6 6 .3 75 55 25 2 2 .5
R b 0 .3 6 0 .8 4 0 .8 3 0 .8 5 0.85 0.85 0.85 0.85
na 30 4 6 5 5 5 5 5
da 2 9 .7 5 5 7 .5 9 .5 7 .7 4 .3 4
ta 0 .0 3 0 .0 9 0 .1 7 0 .2 5 0 .3 2 0 .2 6 0 .1 4 0 .1 3
D Ta 60 39 30 3 7 .5 4 7 .5 3 8 .5 2 1 .5 20
R a 60 108 30 30 30 30 30 30
D B E eb 63 69 45 74 84 62 28 25
D B E ea 72 75 44 63 87 65 30 28
C o n tro l = > = > = = = <
D B E lb 91 133 86 146 163 118 54 48
D B E la 100 164 79 128 191 134 52 46
T o x ic id a d = < = <
T a b la 5 .1 : C o m p ara cio n d e resu ltad o s cln ico s y p red iccio n es d el m o d elo L Q p ara vario s au tores
en lo s ca so s d e b aja y a lta tasa d e d o sis.
su jos: -a , a lta tasa; -b , b aja tasa.
pre jos: n -, n u m ero d e sesio n es; d -, d o sis p or sesio n (G y); t-, tiem p o d e la sesio n (h );
D T -, d o sis to tal (G y); R -, tasa d e d o sis (G y/ h ); D B E e -, efecto ag u d o o tu m ora l (dosis bio-
lo gica equ ivalen te \early") (G y); D B E l-, efecto tardo (dosis biologica equ ivalen te \late")
(G y).
C on trol, co n tro ltu m orala alta ta sa co m p ara d o co n la b a ja , seg u n exp erien cia d e referen cia.
T oxicidad, toxicid a d tarda a alta ta sa co m p arad a co n la b aja, seg u n exp erien cia d e refe-
ren cia . , m ayor, p ero la d iferen cia n o es estadsticam en te sig n i cativa ; , m en or, p ero la
d iferen cia n o es esta dsticam en te sig n i cativa .
N u m eros en cu rsiva: L as tasas d e d o sis en cu rsiva so n valores q u e n o d eclara la referen cia.
H em o s su p u esto valores ra zo n a b les cu ya exa ctitu d n o es vita l p ara el resu lta d o . L a s celd as d e
D B E en cu rsiva so n las d iscrep a n cias m a s d estacad a s en tre exp erien cia y m o d elo L Q .
T o d o esto d a u n a id ea d e la b o n d a d p red ictiva d el m o d elo L Q a l a p lica rlo en b ra q u i-

tera p ia . C o m o p rim er ta n teo a la h o ra d e en say a r u n a estra teg ia n o d escrita es m ejo r
q u e n a d a . E l m ism o erro r se co m etera a l u sa r la s m ism a s d o sis d e o tra referen cia p ero
co n te cn ica s d o sim e trica s d istin ta s, p a cien tes d e d istin ta co n stitu cio n , etc. S i en a lg o h ay
co n sen so , es en d a r m a s cre d ito a la p ro p ia ex p erien cia y a la o b serva cio n cln ica q u e a l
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B ib lio g r a fa
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[6 3 ] G irin sk y T , R ey A , R o ch e B , et a l. O v era ll trea tm en t tim e in a d va n ced cerv ica l

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y d e la va ria cio n d e ra d io sen sib ilid a d en u n p ro g ra m a d e ra d io tera p ia fra ccio n a d a .
E fecto d el tiem p o to ta l d e tra ta m ien to so b re el co n tro l tu m o ra l. R ev O n co lo ga 2 0 0 0 ;
2 : 4 2 -5 0 .
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su rem en ts, B eth esd a , M a ry la n d 1 9 9 9 . E x iste u n a v ersio n o cia l en esp a n~ o l d e este
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[9 4 ] K u tch er G J , B u rm a n C . C a lcu la tio n o f co m p lica tio n p ro b a b ility fa cto rs fo r n o n -
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B io l P h y s 1 9 8 9 ; 1 6 : 1 6 2 3 -1 6 3 0 .
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[9 6 ] L a in g J H E , R ew D A , W ilso n G D . C ell k in etics o f h u m a n so lid tu m o u rs. B r J R a d io l
1 9 9 2 ; S u p p l. 2 4 : 1 6 3 -1 6 7 .
[9 7 ] L a ird A K . D y n a m ics o f tu m o r g row th . B r J C a n cer 1 9 6 4 ; 2 8 : 4 9 0 -5 0 2 .
[9 8 ] L a n cia n o R M , P a ja k T F , M a rtz K M , H a n k s G E . T h e in u en ce o f trea tm en t tim e
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p a ttern s-o f-ca re stu d y. In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s 1 9 9 3 ; 2 5 : 3 9 1 -3 9 7 .
[9 9 ] L ee A W M , C h a n D K K , F ow ler J F et a l. E ect o f tim e, d o se a n d fra ctio n a tio n o n
lo ca l co n tro l o f n a so p h a ry n g ea l ca rcin o m a . R a d io th er O n co l 1 9 9 5 ; 3 6 : 2 4 -3 1 .
[1 0 0 ] L ee A W M , S ze W M , F ow ler J F , C h a p p ell R , L eu n g S F , T eo P . C a u tio n o n th e
u se o f a ltered fra ctio n a tio n fo r n a so p h a ry n g ea l ca rcin o m a . R a d io th er O n co l 1 9 9 9 ; 5 2 :
2 0 7 -2 1 1 .
[1 0 1 ] L ee A W M , F o o W , S tep h en C K , et a l. T o ta l b io lo g ica l e ect o n la te rea ctiv e tissu es
fo llow in g reirra d ia tio n fo r recu rren t n a so p h a ry n g ea l ca rcin o m a . In t J R a d ia t O n co l
B io l P h y s 2 0 0 0 ; 4 6 : 8 6 5 -8 7 2 .
[1 0 2 ] L y m a n J T , W o lb a rst A B . O p tim iza tio n o f ra d ia tio n th era p y IV . A d o se-v o lu m e
h isto g ra m red u ctio n a lg o rith m . In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s 1 9 8 9 ; 1 7 : 4 3 3 -4 3 6 .
[1 0 3 ] M a ciejew sk i B , W ith ers H R , T ay lo r J M G , H lin ia k A . D o se fra ctio n a tio n a n d reg en -
era tio n in ra d io th era p y fo r ca n cer o f th e o ra l cav ity a n d o ro p h a ry n x : tu m o r d o se-
resp o n se a n d rep o p u la tio n . In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s 1 9 8 9 ; 1 6 : 8 3 1 -8 4 3 .
[1 0 4 ] M a ciejew sk i B , W ith ers H R , T ay lo r J M G , H lin ia k A . D o se fra ctio n a tio n a n d re-
g en era tio n in ra d io th era p y fo r ca n cer o f th e o ra l cav ity a n d o ro p h a ry n x : p a rt 2 .
N o rm a l tissu e resp o n ses: a cu te a n d la te e ects. In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s 1 9 9 0 ;
1 8 : 1 0 1 -1 1 1 .
[1 0 5 ] M a ciejew sk i B , M a jew sk i S . D o se fra ctio n a tio n a n d tu m o u r rep o p u la tio n in ra d io -
th era p y fo r b la d d er ca n cer. R a d io th er O n co l 1 9 9 1 ; 2 1 : 1 6 3 -1 7 0 .
[1 0 6 ] M a ciejew sk i B , S k la d o w sk i K , P ileck i B , et a l. R a n d o m ized clin ica l tria l o n a cce-
lera ted 7 d a y s p er w eek fra ctio n a tio n in ra d io th era p y fo r h ea d a n d n eck ca n cer.
P relim in a ry rep o rt o n a cu te tox icity. R a d io th er O n co l 1 9 9 6 ; 4 0 : 1 3 7 -1 4 5 .
[1 0 7 ] M a rp les B , J o in er M C . T h e resp o n se o f ch in ese h a m ster V 7 9 cells to low ra d ia tio n

d o ses: ev id en ce o f en h a n ced sen sitiv ity o f th e w h o le cell p o p u la tio n . R a d ia t R es 1 9 9 3 ;
1 3 3 : 4 1 -5 1 .
[1 0 8 ] M av ro id is P , L in d B K , B ra h m e A . B io lo g ica lly e ectiv e u n ifo rm d o se (D ) fo r sp eci-

ca tio n , rep o rt a n d co m p a riso n o f d o se resp o n se rela tio n s a n d trea tm en t p la n s. P h y s
M ed B io l 2 0 0 1 ; 4 6 : 2 6 0 7 -2 6 3 0 .
[1 0 9 ] M cM illa n T J , S teel G G . D N A d a m a g e a n d cell k illin g . E n B asic C lin ical R adio-

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[1 1 1 ] M illa r W T , C a n n ey P A . D eriva tio n a n d a p p lica tio n o f eq u a tio n s d escrib in g th e

e ects o f fra ctio n a ted p ro tra cted irra d ia tio n , b a sed o n m u ltip le a n d in co m p lete rep a ir
p ro cesses. P a rt I. D eriva tio n o f eq u a tio n s. In t J R a d ia t B io l 1 9 9 3 ; 6 4 : 2 7 5 -2 9 1 .
[1 1 2 ] M itch ell J B , B ed fo rd J S , B a iley S M . D o se-ra te e ect o n th e cell cy cle a n d su rv iva l

o f S 3 H eL a a n d V 7 9 cells. R a d ia t R es 1 9 7 9 ; 7 9 : 5 2 0 -5 3 6 .
[1 1 3 ] M o o n en L , V o et H , D e N ijs R , H o ren b la s S , H a rt A A M , B a rtelin k H . M u scle-in v a siv e

b la d d er ca n cer trea ted w ith ex tern a l b ea m ra d ia tio n : in u en ce o f to ta l d o se, ov era ll
trea tm en t tim e, a n d trea tm en t in terru p tio n o n lo ca l co n tro l. In t J R a d ia t O n co l B io l
P h y s 1 9 9 8 ; 4 2 : 5 2 5 -5 3 0 .
[1 1 4 ] N iem ierk o A , G o itein M . C a lcu la tio n o f n o rm a l tissu e co m p lica tio n p ro b a b ility a n d

d o se-v o lu m e h isto g ra m red u ctio n sch em es fo r tissu es w ith a critica l elem en t a rch itec-
tu re. R a d io th er O n co l 1 9 9 1 ; 2 0 : 1 6 6 -1 7 6 .
[1 1 5 ] N iem ierk o A . R ep o rtin g a n d a n a ly zin g d o se d istrib u tio n s: a co n cep t o f eq u iva len t

u n ifo rm d o se. M ed P h y s 1 9 9 7 ; 2 4 : 1 0 3 -1 1 0 .
[1 1 6 ] N ilsso n P , T h a m es H D , J o in er M C . A g en era lized fo rm u la tio n o f th e in co m p lete-

rep a ir m o d el fo r cell su rv iva l a n d tissu e resp o n se to fra ctio n a ted low d o se-ra te irra -
d ia tio n . In t J R a d ia t B io l 1 9 9 0 ; 5 7 : 1 2 7 -1 4 2 .
[1 1 7 ] N u n~ ez M I, V illa lo b o s M , O lea N , et a l. R a d ia tio n -in d u ced D N A d o u b le-stra n d b rea k

rejo in in g in h u m a n tu m o u r cells. B r J C a n cer 1 9 9 5 ; 7 1 : 3 1 1 -3 1 6 .
[1 1 8 ] N u n~ ez M I, M cM illa n T J , V a len zu ela M T , R u iz d e A lm o d o va r J M , P ed ra za V . R ela -

tio n sh ip b etw een D N A d a m a g e, rejo in in g a n d cell k illin g b y ra d ia tio n in m a m m a lia n
cells. R a d io th er O n co l 1 9 9 6 ; 3 9 :1 5 5 -1 6 5 .
[1 1 9 ] N u n~ ez M I, G u errero M R , L o p ez E , et a l. D N A d a m a g e a n d p red ictio n o f ra d ia tio n

resp o n se in ly m p h o cy tes a n d ep id erm a l sk in h u m a n cells. In t J C a n cer 1 9 9 8 ; 7 6 :
3 5 4 -3 6 1 .
[1 2 0 ] O kaw a T , et a l. C o m p a riso n o f H D R v ersu s L D R R eg im en s fo r In tra cav i-

ta ry B ra ch y th era p y o f C erv ica l C a n cer: J a p a n ese E x p erien ce. E n In tern ation al
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C o n feren ce. N u cletro n . B a ltim o re, W a sh in g to n , U S A 1 9 9 2 .
[1 2 1 ] O kaw a T , et a l. C o m p a riso n o f H D R v ersu s L D R R eg im en s fo r In tra cav ita ry

B ra ch y th era p y o f C erv ica l C a n cer: J a p a n ese E x p erien ce. E n B rachytherapy from
R adiu m to O ptim ization . E d ita d o p o r M o u ld , B a tterm a n n , M a rtn ez & S p eiser. N u -
cletro n 1 9 9 4 .
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ra d io th era p y. B r J R a d io l 1 9 7 3 ; 4 7 : 6 0 3 -6 0 7 .
[1 2 3 ] O rto n C G . B io lo g ica l trea tm en t p la n n in g . E n B rachytherapy H D R & L D R . P ro ceed -

in g s o f th e In tern a tio n a l B ra ch y th era p y M eetin g : \ R em o te A fterlo a d in g : S ta te o f th e
A rt" . D ea rb o rn , M ich ig a n , U S A 1 9 8 9 . E d . b y M a rtin ez, O rto n & M o u ld . N u cleo tro n ,
C o lu m b ia 1 9 9 0 .
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a fterlo a d in g fo r cerv ix ca n cer a n d th e im p o rta n ce o f th e fra ctio n a tio n . In t J R a d ia t
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P ro g ra m m e & A b stra cts, 7 th In tern a tio n a l B ra ch y th era p y W o rk in g C o n feren ce. N u -
cletro n , B a ltim o re, W a sh in g to n , U S A 1 9 9 2 .
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lo n g a tio n in cerv ica l ca rcin o m a . In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s 1 9 9 5 ; 3 2 : 1 3 0 1 -1 3 0 7 .
[1 2 9 ] P etereit D G , S a rka ria J N , P o tter D M , et a l. H ig h d o se ra te v ersu s low d o se ra te

b ra ch y th era p y in th e trea tm en t o f cerv ica l ca n cer: I. A n a ly sis o f tu m o u r recu rren ce.
T h e U n iv ersity o f W isco n sin E x p erien ce. In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s 1 9 9 9 ; 4 5 :
1 2 6 7 -1 2 7 4 .
[1 3 0 ] P ow ell S N , M cM illa n T J . T h e rep a ir d elity o f restrictio n -en zy m e-in d u ced d o u b le

stra n d b rea k s in p la sm id D N A co rrela tes w ith ra d io resista n ce in h u m a n tu m o r cell
lin es. In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s 1 9 9 4 ; 2 9 : 1 0 3 5 -4 0 .
[1 3 1 ] R eg a u d C . S u r la ra d io -im m u n isa tio n d es tissu s ca n ce reu x et su r le m eca n ism e d e

l'a ctio n d es ray o n s X et d es ray o n s g a m m a d e ra d iu m su r les cellu les et les tessu s
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[1 3 3 ] R o b erts S A , H en d ry J H , B rew ster A E , S lev in N J . T h e in u en ce o f ra d io th era p y

trea tm en t tim e o n th e co n tro l o f la ry n g ea l ca n cer: a d irect a n a ly sis o f d a ta fro n tw o
B ritish In stitu te o f R a d io lo g y tria ls to ca lcu la te th e la g p erio d a n d th e tim e fa cto r.
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B io l P h y s 1 9 8 5 ; 1 1 : 8 7 -9 6 .
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[1 8 3 ] W ith ers J M , T ay lo r J M G , M a ciejew sk i B . T h e h a za rd o f a ccelera ted tu m o r clo n o g en
rep o p u la tio n d u rin g ra d io th era p y. A cta O n co l 1 9 8 8 ; 2 7 : 1 3 1 -1 4 6 .
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[1 8 7 ] Y a k ov lev A Y . C o m m en ts o n th e d istrib u tio n o f clo n o g en s in irra d ia ted tu m o rs.
R a d ia t R es 1 9 9 3 ; 1 3 4 : 1 1 7 -1 2 0 .
[1 8 8 ] Z a id er M . T h ere is n o m ech a n istic b a sis fo r th e u se o f th e lin ea r-q u a d ra tic ex p ressio n
in cellu la r su rv iva l a n a ly sis. M ed P h y s 1 9 9 8 ; 2 5 : 7 9 1 -7 9 2 .
[1 8 9 ] Z a id er M . S eq u el to th e d iscu ssio n co n cern in g th e m ech a n istic b a sis o f th e lin ea r-
q u a d ra tic fo rm a lism . M ed P h y s 1 9 9 8 ; 2 5 : 2 0 7 4 -2 0 7 5 .
[1 9 0 ] Z a id er M , A m o ls H I. P ra ctica l co n sid era tio n s in u sin g ca lcu la ted h ea lth y -tissu e co m -
p lica tio n p ro b a b ilities fo r trea tm en t-p la n o p tim iza tio n . In t J R a d ia t O n co l B io l P h y s
1 9 9 9 ; 4 4 : 4 3 9 -4 4 7 .
[1 9 1 ] Z a id er M , M in erb o G N . T u m o r co n tro l p ro b a b ility : a fo rm u la tio n a p p lica b le to a n y
tem p o ra l p ro to co l o f d o se d eliv ery. P h y s M ed B io l 2 0 0 0 ; 4 5 : 2 7 9 -2 9 3 .
[1 9 2 ] Z h a rin ov G M , G u sh ch in V A . T h e ra te o f tu m o u r g row a n d cell lo ss in cerv ica l
ca n cer. V o p r O n k o l 1 9 8 9 ; 3 5 : 2 1 -2 5 .

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SOCIEDAD ESPAOLA DE FSICA MDICA

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E l E sp ecia lista en R a d io fsica H o sp ita la ria es h o y u n m iem b ro im p rescin d ib le d e to d o

L a ca ra cteriza cio n d e la s fu en tes y h a ces d e ra d ia cio n , la p la n i ca cio n y su p erv isio n

L o a n terio r, ju n to co n el in tere s p o r a d q u irir u n co n o cim ien to m a s p ro fu n d o d e la

E l m a teria l q u e a q u se p resen ta es u n a reco p ila cio n d e la s h erra m ien ta s ra d io b io lo -

D eb id o a la crecien te co m p lejid a d d e lo s m e to d o s m a tem a tico s a p lica d o s en R a d io -

E n d e n itiv a , este tra b a jo q u iere ser u n p u n to d e p a rtid a p a ra a u m en ta r la frecu en cia

W a ld o S an ju a n b en ito R u iz d e A ld a , D am ia n G u ira d o L loren te

P ese a la d i cu lta d d e o b ten er d a to s rea les so b re la e ca cia rela tiva d e ca d a u n a d e

J u n to co n lo s p ro g reso s te cn ico s, u n a d e la s p rin cip a les va s p a ra m ejo ra r lo s resu lta d o s

F ig u ra 1 .1 : L a esca la d e tiem p o s ra d io b io lo g ica . T o m a d o d e [1 5 3 ].

tres fa ses so la p a d a s y co n tin u a s, ta l y co m o d escrib e la F ig u ra 1 .1 , q u e se ex p lica n a

F a se F sic a : la in tera ccio n en tre la s p a rtcu la s ca rg a d a s y lo s a to m o s q u e co m p o n en

F a se Q u m ic a : lo s a to m o s y m o le cu la s a fecta d o s p o r la ra d ia cio n rea ccio n a n q um ica -

F a se B io lo g ic a : p o sterio rm en te tien en lu g a r rea ccio n es en zim a tica s q u e a ctu a n so b re el

Dosis total (Gy)

0.50 Tejido sano

d a n~ o d e la m e d u la esp in a l, etc.) a s co m o la ca rcin o ge n esis (tu m o res ra d io in d u cid o s)

1 .1 .2 C u r v a s d e r e sp u e sta te m p o ra l, c u rv a s d o sis-re sp u e sta y re la c io n e s d e

P a ra cu a n ti ca r la m a g n itu d d e la resp u esta a la ra d ia cio n , e sta p o d ra m ed irse en

C u rv a d e r e sp u e sta a c u m u la d a : ( g u ra 1 .2 B ) resu lta n te d e la in teg ra cio n d e la cu rva

R e la c io n e s d o sis-r e sp u e sta : ( g u ra 1 .2 C ) rep resen ta cio n d e la m a g n itu d o p ro b a b ili-

Probabilidad del efecto

esq u em a tera p e u tico d eterm in a d o . L a s cu rva s d e su p erv iv en cia celu la r so n u n ejem -

R e la c io n e s d e iso e fe c to : ( g u ra 1 .2 D ) rep resen ta cio n d el m o d o en q u e va ra la d o sis

E l b en e cio d e u n d eterm in a d o esq u em a d e tra ta m ien to d eb e co n sid era r co n ju n ta m en te

C o n sid e rese u n a d ro g a cito to x ica q u e, co m b in a d a co n la ra d ia cio n , su p o n g a u n in cre-

o b serva rse cu a l d e la s d o s o p cio n es co n sig u e u n m ay o r efecto tu m o ra l p a ra u n m ism o n iv el

U n a p a rtcu la ca rg a d a (p o r ejem p lo , u n electro n d e 1 M eV ) se m u ev e ra p id a m en te en

H ay u n a g ra n d iferen cia en tre el n u m ero d e in tera ccio n es q u e tien en lu g a r en tre la

D esd e 1 9 0 1 se sa b e q u e la ra d ia cio n es ca p a z d e d esco m p o n er el a g u a , m ed ia n te co m -

Rango en agua (nm)

F ig u ra 1 .4 : S im u la cio n d e lo s even to s d e d ep o sicio n d e en erga p ara vario s electro n es d e 1 K eV (A ).

g ru p o d e a to m o s q u e co n tien e u n electro n d esa p a rea d o y q u e tien e u n a g ra n rea ctiv id a d

E l fen o m en o in icia l en la fo rm a cio n d e ra d ica les es la io n iza cio n d e m o le cu la s d e a g u a ,

L o s ra d ica les io n es, co m o el H 2 O + , so n ex trem a d a m en te in esta b les, co n u n tiem p o d e

L o s electro n es a rra n ca d o s in icia lm en te a la s m o le cu la s d e a g u a tien en p o ca en erga

Molcula de agua Radical HO Radical H

F ig u ra 1 .5 : C o m p ara cio n en tre la rad io lisis d el a g u a (A ) y su d iso cia cio n esp o n ta n ea (B ). T o m ad a

P o r o tro la d o , se cree q u e la s m o le cu la s d e a g u a ex cita d a s p o r la ra d ia cio n , H 2 O ? , se

L a s rea ccio n es q u e tien en lu g a r en tre lo s 1 0 7 y lo s 1 0 3 s d ep en d en d e d iv erso s fa cto res

L a p ro b a b ilid a d d e q u e u n a rea ccio n p a rticu la r ten g a lu g a r d ep en d e fu ertem en te d e la

so n m a s p ro b a b les en la s tray ecto ria s d e la s p a rtcu la s d e a lta T L E .

E l esq u em a d e la F ig u ra 1 .6 resu m e el p ro ceso d e ra d io lisis d el a g u a .

E l ex ceso d e en erga d e la s m o le cu la s ex cita d a s o io n iza d a s p o r la ra d ia cio n p u ed e ser

E l en la ce cova len te, rep resen ta d o p o r \ :" , esta co n stitu id o p o r u n p a r d e electro n es

L a ru p tu ra d e u n en la ce n o req u iere q u e el ev en to fsico in icia l ten g a lu g a r en u n

L o s ra d ica les p ro ced en tes d e la ra d io lisis d el a g u a se d ifu n d en en la ce lu la y rea ccio n a n

T a b la 1 .1 : R en d im ien to ra d io q um ico , G , en fu n cio n d e la T L E d e la s p artcu la s p ara a lg u n as esp ecies

F ig u ra 1 .6 : R ep resen ta cio n esq u em a tica d e lo s esta d o s en la ra d io lisis d el a g u a . T o m a d a d e [1 7 0 ].

d e A D N . E l efecto in d irecto p red o m in a p a ra ra d ia cio n es d e b a ja T L E . A lg u n a s d e la s

D esh id ro g en a cio n y fo rm a cio n d e n u ev o s co m p u esto s p ro d u cid a p o r ra d ica les H :

R u p tu ra d e en la ces d o b les p o r e ac seg u id a d e la fo rm a cio n d e n u ev o s co m p u esto s p o r

E n p rin cip io , to d o s lo s ra d ica les fo rm a d o s a p a rtir d e la s m o le cu la s d e a g u a q u e es-

E l n u m ero d e m o le cu la s d e so lu to tra n sfo rm a d a s p u ed e ser em p lea d o p a ra m ed ir la

S i co n sid era m o s u n a d iso lu cio n co n u n a so la esp ecie, m o le cu la s A , el n u m ero d e m o le cu -

L o s d iferen tes tip o s d e rea ccio n q u e p u ed en p ro d u cirse so n [1 7 0 ]:

y, p o sterio rm en te, la fo rm a cio n d e p ero x id o d e h id ro g en o m ed ia n te:

E n este p ro ceso la ca p tu ra d e ra d ica les H in crem en ta el n u m ero d e ra d ica les

O tro s r a d io se n sib iliz a n te s y ra d io p ro te c to r e s

L o s d a n~ o s a l A D N so n la p rin cip a l ca u sa d e lo s efecto s ra d io b io lo g ico s (m u erte celu la r,