Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Cap24 PDF
Cap24 PDF
distribucin desigual a lo largo del tiempo. La in- blacin global a la que posteriormente se querrn
corporacin a proyectos de mbito supranacio- aplicar los resultados de la investigacin.
nal facilita tambin el acceso a fondos comunita- Seleccin de la muestra representativa. El tamao de
rios para programas de especial inters. la muestra a seleccionar depende de factores tales co-
Ambiente investigador. El lugar donde se realiza la mo la intensidad del efecto a medir, el estableci-
investigacin debe tener no slo la estructura nece- miento de grupos dentro de la poblacin o las varia-
saria sino tambin un ambiente de trabajo que per- bles a estudiar que pueden actuar de forma
mita mantener suficientemente motivado al profe- simultanea.
sional que realiza investigacin, aumentando su Es importante que la seleccin sea representativa
eficacia y productividad. tanto en cantidad como en cualidad de los sujetos se-
leccionados. En general y en una situacin particu-
2.2. Metodologa en la investigacin lar, ser necesario aplicar un tratamiento estadstico que
permita estimar el nmero mnimo de sujetos que se
La mera observacin de situaciones donde deben incluir en la muestra. Si la seleccin se obtiene
aparecen dificultades sin resolver es el origen o de forma randomizada, los resultados obtenidos po-
embrin de un problema a investigar. Planteada la drn ser generalizados a la poblacin objeto de estu-
existencia de esta necesidad, el proceso reflexivo dio, ya que se eliminar toda predisposicin delibe-
comienza con la identificacin de un problema rada sobre las caractersticas que debe poseer la
concreto, cuyo estudio requiere realizar previa- muestra.
mente las siguientes actividades: En aquellos casos en que se presuponga que las va-
riables a estudiar pueden tener diferente influencia
Analizar toda la informacin existente sobre el tema, sobre cada uno de los grupos establecidos o cuando
ya sea previamente conocida o la procedente de in- no se quiera excluir de la muestra grupos muy pe-
vestigaciones previas o de la que se est realizando en queos de la poblacin, puede dividirse sta en va-
el momento en que se ha procedido a la seleccin del rios grupos, siendo la muestra de cada uno de ellos
tema. acorde con su presencia en la poblacin.
Identificar las posibles contradicciones con la expe- Asignacin randomizada de los sujetos a los grupos
riencia. de estudio. El diseo del estudio, ser ms o menos
complejo en funcin de las variables a estudiar y res-
Este ser el momento de determinar si se trata de un petando como limitaciones ms importantes que ca-
problema digno de estudio y apto para ser abordado da grupo (experimental/es y control) en que se halla
con los recursos disponibles. dividido la muestra tengan igual nmero de sujetos y
En caso afirmativo, el paso siguiente consistir en que la incorporacin de stos al estudio se realice en
definir el problema, es decir, especificarlo con detalle y general de forma equilibrada en el tiempo.
precisin, de modo que sus implicaciones se hagan pa- Una vez definidos los grupos, la asignacin de los su-
tentes y se pongan de relieve sus limitaciones, siendo jetos a los mismos deber realizarse de forma rando-
con frecuencia necesario revisar estudios previos con mizada (aleatoria), siguiendo un proceso mediante el
objeto de determinar con exactitud lo que se ha de ha- cual cada sujeto del estudio tiene la misma probabili-
cer. Para ello ser necesario individualizarlo, distin- dad estadstica de ser asignado al grupo en que se va
guindolo en lo posible de cuestiones anlogas que a ensayar la intervencin (estmulo o tratamiento) o al
puedan estar en conexin con el mismo. grupo control.
A continuacin, y una vez el problema se ha plan- Aplicacin del estmulo o tratamiento, tanto al grupo
teado y definido, todo proceso de investigacin debe experimental como al grupo control. Deben para
seguir una metodologa que de acuerdo con Sharpe(3) ello estar perfectamente definidas las especificacio-
incluye las siguientes etapas (Figura 1): nes sobre la naturaleza del estmulo y las condicio-
nes bajo las que se aplica para garantizar una adecua-
Definicin de la poblacin a estudiar, que debe estar da medida de la respuesta y que los resultados sean
de acuerdo con los objetivos que se desean alcanzar. reproducibles para todos aquellos que deseen repetir
La muestra definida debe ser representativa de la po- la experiencia.
328 FARMACIA HOSPITALARIA
Es por ello importante, que en el diseo se haga un 3. Situacin: mediante la modificacin de las condi-
esfuerzo en conseguir el aislamiento del estmulo que ciones bajo las cuales se realizan las medidas, lo que
se va a aplicar respecto de otras variables o situaciones puede dar lugar a resultados que no reflejen exclu-
que puedan confundir posteriormente la medida o in- sivamente los cambios producidos en los grupos
terpretacin de los resultados obtenidos (contamina- experimental y control atribuibles nicamente a la
ciones cruzadas). aplicacin del estmulo.
Medida de las observaciones. La medida de la res- 4. Instrumental: como consecuencia de manipulacio-
puesta al estmulo (resultados) debe ser conveniente- nes incorrectas de los instrumentos de medida o
mente especificada y cuantificable, y adems debe por ausencia de una validacin previa de los mis-
aportar veracidad y validez. mos.
La veracidad de una medida hace referencia al grado de
consistencia de los resultados obtenidos y refleja la re- La validez de una medida refleja aquellos errores que
lativa ausencia de errores no sistemticos. El origen son sistemticos y que producen una desviacin (ses-
de estos errores puede ser(4): go) de los resultados en una direccin determinada.
Estos errores pueden ser interpretados como causales
1. Sujeto: el comportamiento, motivacin, fatiga..., del o aleatorios.
sujeto pueden afectar de forma puntual a su acti- Comparacin entre los grupos experimental y con-
tud y dar lugar a cambios no sistemticos en la res- trol. Una vez obtenidos los resultados, se agrupan en
puesta. forma de tablas, diagramas, etc, para facilitar su manejo.
2. Observador: los mismos factores anteriormente La utilizacin de mtodos de estadstica descriptiva
mencionados pueden afectar a la persona que rea- permitir calcular parmetros (media, varianza, co-
liza la medida de las respuestas. rrelacin) que nos orienten sobre los resultados y la
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 329
posible existencia de una relacin, ms o menos sig- poner el verdadero significado del material que se pre-
nificativa, entre dos variables. senta y debe comprender tambin relaciones ms amplias
Anlisis estadstico e interpretacin de sus resultados. de los datos que se han discutido previamente dando
La adecuada utilizacin de mtodos estadsticos en la indicios de las conclusiones hacia las que desembocan.
investigacin, permitir obtener conclusiones vlidas El perfecto conocimiento del carcter y funcionamien-
a partir de los resultados obtenidos. El anlisis esta- to de todas las variables involucradas nos permitir re-
dstico debe cubrir las etapas siguientes2: alizar valoraciones predictivas y llegar a la evidencia por
el grado de probabilidad con que los resultados esta-
1. Establecimiento de la hiptesis nula. dsticos pueden hacer aleatorios a las variaciones o erro-
2. Eleccin del test estadstico apropiado. res de medida.
3. Especificacin del nivel de significatividad.
4. Definir la zona de rechazo. 3 INVESTIGACIN CLNICA
5. Calcular el valor del estadstico para testar la hiptesis
nula. La investigacin clnica es una investigacin siste-
6. Interpretacin de los resultados del test. mtica de la biologa, salud o enfermedad humanas,
que realizada sobre las personas, est diseada para
2.3. La memoria de investigacin desarrollar o contribuir a alcanzar un conocimiento ge-
neralizable. Implica un conjunto de actividades orien-
Es el documento escrito que recoge los diferentes tadas a probar una hiptesis, obtener unas conclusiones
apartados y caractersticas de la investigacin realizada y y de esta manera contribuir a la obtencin de un co-
de hecho supone la publicacin de los resultados por nocimiento generalizable y til para otros. El sujeto in-
el investigador. dividual participante en la investigacin clnica puede por
De forma general, la estructura de una memoria de tanto obtener o no beneficio de su participacin, ya
un trabajo de investigacin puede contener los siguien- que el objetivo de la investigacin es servir al bien co-
tes apartados: mn generando un conocimiento til para mejorar la
prctica mdica o la salud pblica.
1. Ttulo. Debe por tanto distinguirse entre la investigacin cl-
2. Introduccin. Problema. nica y la prctica clnica ya que sus objetivos son dis-
2.1. Antecedentes de la investigacin. tintos aunque no excluyentes(5). El objetivo de la prc-
2.2. Teoras, hiptesis, definiciones. tica clnica es diagnosticar, prevenir, tratar o cuidar una
3. Metodologa-recoleccin de datos. enfermedad o condicin en un individuo o grupo de in-
3.1. Muestras y mtodos de muestreo. dividuos particular, con el objetivo de satisfacer sus ne-
3.2. Cmo se ensayan las hiptesis, procedimientos cesidades y beneficiar a esos individuos. Para ello utili-
experimentales, instrumentacin. za un conjunto de actividades diseadas para aumentar
3.3. Medidas de variables. el bienestar del paciente y que tienen una expectativa
3.4. Mtodos de anlisis estadsticos. razonable de xito.
4. Resultados. Es indudable sin embargo, que en determinadas
5. Interpretacin de resultados y conclusiones. ocasiones, la participacin en la investigacin clnica
6. Bibliografa. puede tambin cubrir las necesidades de salud y por
ello beneficiar al paciente individual que participa en
La redaccin de una memoria de investigacin im- ella, independientemente de que siempre la participacin
plica la exposicin de todo el proceso reflexivo realiza- del individuo en investigacin clnica de calidad le per-
do durante la investigacin. Hay que prestar una atencin mita acceder a unos cuidados y tratamientos general-
especial a la presentacin de los datos para que stos mente superiores a los de la prctica clnica asistencial.
puedan ser primero discutidos y despus interpretados. Es por ello que en la prctica habitual nos encon-
En la fase de discusin se har referencia a aspectos tramos con distintos tipos de investigacin clnica en-
destacados y finalmente se debe llegar a dar una inter- tre los cuales podemos citar:
pretacin de los datos obtenidos de acuerdo con las hi-
ptesis establecidas. En general, interpretar supone ex- Investigacin orientada a aumentar el conocimiento
330 FARMACIA HOSPITALARIA
sobre la eficacia y seguridad de un producto que per- Conocer el perfil de sus reacciones adversas y esta-
mita finalmente poner ese producto en forma de blecer su seguridad.
medicamento a disposicin de la sociedad en una o va-
rias indicaciones teraputicas. Corresponde a lo que El alcance del trmino evaluacin experimental
normalmente entendemos como investigacin clni- se concreta7 teniendo en cuenta la forma de asignacin
ca en el desarrollo de nuevos medicamentos. Puede o de sujetos al estudio o las caractersticas de la sustan-
no tener beneficio directo para los sujetos que inter- cia estudiada. As, se considerar siempre evaluacin ex-
vienen en la investigacin. perimental aquel estudio en el que los sujetos sean asig-
Investigacin orientada a aumentar el conocimiento nados a uno u otro grupo de intervencin teraputica
sobre las causas o mecanismos de una patologa o de forma aleatoria o bien se condicione, directa o indi-
enfermedad. Corresponde a lo que conocemos como rectamente, el proceso de prescripcin mdica habi-
investigacin clnica sin beneficio teraputico parti- tual. Del mismo modo, se considerar siempre eva-
cular. En general los sujetos participantes no se be- luacin experimental aquel estudio en que se utilice
nefician directamente de los resultados de la investi- una sustancia no autorizada como especialidad farma-
gacin. cutica o bien se utilice una especialidad farmacutica en
Investigacin orientada a satisfacer las necesidades condiciones de uso distintas de las autorizadas.
de tratamiento de una persona o grupo de personas Estas definiciones tienen como principal objetivo
que habiendo agotado las alternativas que ofrece la aquellas sustancias que segn la Ley del Medicamento
prctica clnica puedan ser potenciales beneficiarios de tienen la consideracin de medicamentos, incluyendo los
tratamientos de carcter experimental. Corresponde radiofrmacos, hemoderivados, alergenos y plantas
a la investigacin clnica que pretende aportar una medicinales. No hay que olvidar, sin embargo, que la
metodologa de trabajo a tratamientos experimenta- investigacin clnica incluye tambin el estudio de pro-
les de prctica clnica simplificando los procedi- cedimientos teraputicos (quirrgicos, radioterapia...),
mientos derivados del cumplimiento legislativo. Da co- productos sanitarios, terapia gnica y terapia celular en-
bertura legal y metodolgica a la utilizacin de tre otros, que por extensin pueden ser incluidos en
protocolos asistenciales de carcter experimental y las definiciones anteriores pero que probablemente re-
en ocasiones al acceso a terapias generalizadas de quieran un desarrollo normativo especfico(8,9).
uso compasivo.
4 CARACTERSTICAS DE LOS ENSAYOS
Por todo ello, los estudios que bajo la apariencia de
CLNICOS
protocolo de investigacin no tengan como beneficia-
rios a la sociedad en su conjunto, mediante la generacin Todo ensayo clnico debera de cumplir las siguien-
de conocimiento sobre el medicamento o la enferme- tes caractersticas:
dad, o al propio sujeto participante, como receptor de
un tratamiento experimental, no deberan tener la con- 1. Ser prospectivo.
sideracin de investigacin clnica. 2. Emplear intervenciones.
El procedimiento aceptado para la realizacin de 3. Utilizar un grupo control.
la investigacin clnica es el ensayo clnico que se defi- 4. Idealmente ser randomizado.
ne(6) como toda evaluacin experimental de una sus- 5. Idealmente ser doble ciego.
tancia o medicamento, a travs de su administracin o 6. Llevarse a cabo en una muestra.
aplicacin a seres humanos, orientada hacia alguno de
los siguientes fines: A menudo se encuentran en la bibliografa mdica,
resultados de investigaciones englobadas bajo la de-
Poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos nominacin de ensayos clnicos y sin embargo, no
o recoger datos referentes a su absorcin, distribu- cumplen los requisitos indispensables para considerar-
cin, metabolismo y excrecin en el organismo hu- los como tales. En este grupo estaran incluidos:
mano.
Establecer su eficacia para una indicacin teraputi- Informes de casos que corresponden a un caso en
ca, profilctica o diagnstica determinada. particular o a un nmero pequeo de ellos reportados
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 331
Sntesis
Estudios qumica Test Toxicidad 1-3 aos
preclnicos biolgicos aguda (18 m.)
subaguda
crnica CEIC
Fase AEM
s I
Fase
Investigacin II
s 2-10 aos
clnica Fase (5 aos)
III
Registro
Revisin PEI
o medicamento
2 m -7 aos
s (24 m)
Postcomercializacin
Fase Aprobacin
s IV
Tiempo
Farmacovigilancia Cumplimiento
en el mercado
Supervivencia Inspecciones
332 FARMACIA HOSPITALARIA
4.1.1. Estudios fase I general son ensayos clnicos controlados y con asignacin
aleatoria de los tratamientos.
Constituyen el primer paso en la investigacin de
una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Co- 4.1.3. Estudios fase III
rresponden fundamentalmente a estudios de farmaco-
cintica y farmacodinamia. Abarcan los primeros tests Incluyen un amplio rango de ensayos en los que
en humanos, normalmente en voluntarios sanos, para participan numerosos investigadores para valorar la
evaluacin preliminar de tolerancia, evidencia de accio- eficacia y seguridad de un frmaco nuevo bajo condi-
nes farmacolgicas, rangos y regmenes seguros de do- ciones similares a aquellas que se puedan esperar de
sificacin, absorcin, distribucin, metabolismo y ex- dicho frmaco cuando ste se encuentre en el merca-
crecin. do y considerando las alternativas teraputicas dispo-
En esta fase no se estudia la eficacia del frmaco o nibles en la medicacin estudiada.
intervencin mdica, ya que no emplea pacientes sino vo- Se realizan en una muestra de pacientes ms amplia
luntarios sanos (alrededor de 100 sujetos/ensayo). Pro- que en la fase anterior (desde varios cientos hasta mi-
porcionan informacin preliminar sobre el efecto y la se- les) y representativa de la poblacin general a la que
guridad del producto en sujetos sanos o en algunos ira destinado el medicamento.
casos en pacientes (caso de los citostticos), y orientarn La seguridad sigue siendo uno de los objetivos
la pauta de administracin ms apropiada para ensayos principales. Los efectos txicos predecibles del fr-
posteriores. maco en estudio tendrn que haber sido descubiertos
Las vas de administracin que vayan a utilizarse en las fases I o II. La fase III debe de establecer la in-
sern las mismas que vayan a emplearse ms tarde cidencia de los efectos secundarios comunes e, ideal-
en el uso clnico, y nunca podr experimentarse otra mente, indicar qu tipo de pacientes tienen un riesgo es-
va que no haya sido previamente ensayada en ani- pecial para desarrollar efectos secundarios menos
males. frecuentes.
En los estudios fase III el frmaco en investiga-
4.1.2. Estudios fase II cin se comparar con los tratamientos estndares
preestablecidos, si los hubiera, bien sea placebo o te-
Esta fase comprende la investigacin clnica inicial del rapias reconocidas, a fin de confirmar evidencia de
efecto del tratamiento. Se realiza con un nmero limi- eficacia relativa.
tado de pacientes o sujetos que padecen la enfermedad Estos estudios constituyen el soporte para la au-
o entidad clnica de inters (alrededor de los 200) para es- torizacin del registro y comercializacin de un fr-
tudiar una actividad biolgica especfica, el control o la maco a una dosis y para una indicacin determinada.
profilaxis de una enfermedad. Por ello deben de ser controlados (a ser posible doble
ciegos) y aleatorizados, incluyendo un nmero sufi-
La fase II temprana refleja los estudios iniciales (es- cientemente elevado de pacientes que permita de-
tudios piloto) para recabar la primera evidencia de la efi- mostrar la eficacia y seguridad comparativa entre los tra-
cacia. tamientos en estudio.
En la fase II tarda se disean los estudios para dar
respuestas definitivas a preguntas cruciales sobre la se- 4.1.4. Estudios fase IV
guridad del frmaco y su utilidad teraputica, exigien-
do una monitorizacin rigurosa de cada paciente. Corresponden a los estudios postmarketing, es de-
cir, aquellos que se realizan con frmacos comerciali-
Los estudios fase II pueden servir como un proce- zados. Se llevan a cabo para efectuar la farmacovigilan-
so de seleccin para elegir aquellos frmacos con ver- cia del producto incluyendo la deteccin de efectos
dadero potencial para ser desarrollados en fase III pro- secundarios a largo plazo, as como posibles efectos del
porcionando informacin preliminar sobre la eficacia frmaco sobre la patologa en s misma o estudios de
del frmaco y suplementar los datos de seguridad ob- morbilidad y mortalidad.
tenidos en la fase I. Estos estudios sirven tambin para Tambin se utiliza la fase IV para estudiar nuevas
determinar el rango de dosificacin apropiado. Por lo indicaciones del producto, nuevas formulaciones y for-
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 333
mas de dosificacin o la comparacin con otros fr- Se alcanzan conclusiones ms fiables que permiten
macos ya conocidos. una mejor valoracin del tratamiento de la enfermedad
Estos ensayos podran ser similares a los descritos en elegida.
las fases I, II y III si estudian algn tipo de efecto no El hecho de incluir investigadores y pacientes de dis-
valorado o condiciones de uso distintas de las autoriza- tintos centros significar que las conclusiones obte-
das (ej: nueva indicacin), o bien los especficamente nidas sean ms representativas que si se hubiera reali-
fase IV, incluidos en un programa de farmacovigilan- zado el estudio en un solo centro, por lo cual la
cia postcomercializacin, que debern tambin ser con- extrapolacin de los resultados a una poblacin ge-
trolados, randomizados y prolongados en el tiempo pa- neral podr efectuarse con un mayor margen de con-
ra evaluar eficacia y/o seguridad a largo plazo. fianza.
Diseo, desarrollo e interpretacin estndar de los re-
4.2. Ensayos clnicos segn Investigador sultados.
y Centros que intervienen
Entre sus inconvenientes podemos indicar:
4.2.1. Estudios unicntricos
Complejidad en la planificacin y la administracin
Son aquellos estudios realizados por un solo inves- del estudio.
tigador o equipo investigador, en un centro hospitalario Necesidad de una buena coordinacin que permita
o en centros dependientes o tutelados del mismo (ex- la comunicacin entre los centros en el momento de
trahospitalarios). Son rpidos y fciles de realizar, pero en la planificacin para alcanzar un objetivo comn.
Difcil control, supervisin, recogida y manipulacin
contrapartida, tienen el inconveniente de que al reali-
de los datos.
zarse con un nmero pequeo de pacientes ser muy
Mantener activa la motivacin de los investigadores, lo
difcil el demostrar posibles diferencias entre trata-
cual se hace especialmente complicado en estudios
mientos.
de larga duracin.
Suelen utilizarse para valoracin de terapias que no
utilizan frmacos, por ejemplo: innovaciones en ciru- Podra decirse que hoy en da la mayor parte de los
ga o radioterapia, estudios de nutricin o ejercicio, etc, ensayos clnicos, especialmente los de fase III, son es-
lo cual, al menos inicialmente, resulta ms sencillo rea- tudios multicntricos
lizarlos en un contexto pequeo.
Sin embargo, muchos de estos estudios estn mal or- 4.3. Ensayos clnicos segn su metodologa
ganizados e incluyen un nmero demasiado pequeo
de pacientes para ser viables cientficamente, lo cual 4.3.1. Estudios no controlados
tendr que ser valorado de forma cuidadosa. Podran
utilizarse como soporte en estudios fase I o fase II, pe- Se consideran ensayos no controlados aquellos que
ro raramente en fase III. no comportan una comparacin con un grupo control
o grupo testigo. Se entiende por grupo control aquel
4.2.2. Estudios multicntricos conjunto de pacientes que recibe un tratamiento estn-
dar, bien sea: placebo, frmaco ya conocido o simple-
Son aquellos que utilizan un protocolo comn y mente, ninguna intervencin, pero que en ningn caso
nico para varios investigadores o equipos de investi- recibe el frmaco en investigacin.
gadores distintos con evaluacin de los resultados in- Los estudios no controlados pueden utilizarse para
dependientes o globalizados. Generalmente existe un generar experiencia en la mejor utilizacin de un medi-
centro coordinador que se encarga del procesamiento de camento, as como para estudiar efectos secundarios,
todos los datos y del anlisis de los resultados. cambios bioqumicos en terapias a largo plazo, toleran-
Entre las principales ventajas de este tipo de estudios cia, interacciones o eficacia de los frmacos.
podemos citar: El principal problema que presentan estos estudios
es que al no tener un grupo de referencia pueden con-
Permiten estudiar un nmero suficiente de pacientes ducirnos a impresiones errneas sobre el medicamento
en menor tiempo. elegido.
334 FARMACIA HOSPITALARIA
4.3.2. Estudios controlados Estudios SIMPLE CIEGO
Son aquellos en los que el sujeto desconoce el gru-
Se consideran ensayos controlados todos aquellos po de tratamiento a que ha sido asignado. En ellos se
que comportan una comparacin estadsticamente v- trata de neutralizar el efecto placebo.
lida entre los resultados obtenidos en un grupo tratado Estos estudios pueden resultar ms fciles en
con la sustancia en experimentacin y otro grupo con- su organizacin y monitorizacin y, en ocasiones,
trol o testigo. son suficientes para reducir las posibles desviaciones
Incluye al menos dos grupos de pacientes y/o vo- cuando se comparan tratamientos. Hay que tener
luntarios sanos, cuya asignacin a un tratamiento expe- en cuenta que en determinados ensayos es necesario
rimental o control se realiza al azar de forma que ni el su- que el investigador conozca la intervencin que se
jeto ni el mdico responsable de su seleccin o est realizando a fin de juzgar ms adecuadamente
tratamiento puedan influir en su asignacin. la evolucin del paciente. Por ejemplo: este mtodo
Tanto la asignacin de sujetos como los periodos se utiliza frecuentemente en la valoracin de fr-
de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simul- macos para el tratamiento del cncer cuando se ha-
tneamente en todos los grupos. En la mayora de los ca- ce necesario que el investigador conozca la inter-
sos es la nica forma cientficamente vlida para eva- vencin, a fin de tomar las acciones oportunas.
luar la eficacia y seguridad de una intervencin Sin embargo, el mayor problema derivado de que
teraputica. el equipo investigador (mdico, enfermeras, etc.) co-
Dentro de los estudios controlados hay que nozca el tratamiento empleado, es la posible influencia
distinguir: sobre las decisiones tomadas en el curso de la terapia, in-
Estudios ABIERTOS o no ciegos cluyendo modificacin de la dosis, intensidad en la su-
Son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto co- pervisin del paciente, necesidad de terapia adicional,
mo el investigador conocen a que tipo de tratamiento o etc., lo cual podr influenciar enormemente la valora-
intervencin mdica ha sido asignado. Se utilizan para la cin de los resultados, con la consecuente inclusin de
valoracin de tcnicas quirrgicas, estudios de deshabi- un sesgo en el ensayo.
tuacin en drogadictos o fumadores, cambios en el es- Estudios DOBLE CIEGO
tilo de vida, etc. Son aquellos estudios en los que tanto el suje-
Los estudios no ciegos interesan por dos razones to como el investigador desconocen la asignacin
principales:
a los grupos de tratamiento. En ellos se trata de
Son ms fciles de realizar que los otros estudios. neutralizar el efecto placebo y la subjetividad del
Los investigadores pueden sentirse ms cmodos, a la observador. Son preceptivos en estudios de efica-
hora de tomar decisiones, si conocen la intervencin, cia. Su importancia y su viabilidad depende de la en-
pero estos estudios van acompaados de ciertos in- fermedad, el tipo de terapia, el mtodo de evalua-
convenientes, siendo la posibilidad de sesgo el ms cin y los recursos disponibles.
importante. La principal ventaja de estos ensayos es que se reduce
el riesgo del sesgo, considerndose a priori como los
El que el paciente sepa que est recibiendo un estudios preferibles a la hora de un mejor diseo y ga-
tratamiento nuevo puede ser beneficioso desde un ranta de objetividad en los datos obtenidos.
punto de vista psicolgico. Sin embargo, si el pa- Como desventaja a considerar estara la mayor
ciente sabe que est recibiendo un tratamiento es- complejidad a la hora de su preparacin y organizacin,
tndar (o nada si no existe un tratamiento estndar ya que estos estudios exigen una formulacin galnica
definido), puede reaccionar desfavorablemente, so- exacta en apariencia, para los frmacos o placebos uti-
bre todo si est al corriente de que hay otros pa- lizados en el estudio, resultando en una mayor dificultad
cientes privilegiados que estn recibiendo un fr- y en mayor costo.
maco nuevo. Todo esto puede influir no slo en la En muchos estudios simple y doble ciego el grupo
cooperacin del paciente en el estudio, sino tam- control es un placebo. El llevar a cabo un ensayo con-
bin en la respuesta al tratamiento. trolado con placebo se justifica en dos casos:
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 335
No debe existir tratamiento estndar claramente bien sea por el tipo de patologa en estudio o por
superior al placebo, es decir, el placebo se presenta las formas galnicas comparadas.
como alternativa frente a principios de eficacia du- c) Prevencin del sesgo. Hay que comprobar la influencia
dosa. que puede tener el sesgo si el estudio no es cie-
El sujeto del ensayo debe estar al corriente de que se go. En algunos casos, un ensayo necesita ser doble
est utilizando el placebo y cuales son las oportu- ciego, ya que todos los factores puedan afectar a la
nidades que tiene de recibir el frmaco en investi- respuesta. Ejemplo: estudios de depresin, hiper-
gacin o el mismo placebo. tensin, etc.
d) Avenencia. En ocasiones, el mtodo simple ciego
A pesar de lo comentado anteriormente, el uso puede ser suficiente para reducir el sesgo. Ejem-
del placebo siempre ha sido un punto controvertido, plo: aquellos estudios en los que el paciente evala
ya que algunos investigadores no lo consideran tico su propia respuesta, como son los estudios de alivio
en ningn caso, as como otros, tras su experiencia en del dolor, etc.
ensayos clnicos, han reconocido no slo que pueden
ser totalmente ticos, sino que en ocasiones son im- Estudios piloto
prescindibles. Son un sondeo o ensayo preliminar destinado a la
puesta a punto de una modalidad para un ensayo pos-
Estudios TRIPLE CIEGO terior ms importante. Pueden ayudar a definir el es-
Son aquellos estudios en los que ni el investiga- tadio inicial, la evolucin y especialmente los mtodos
dor, ni el paciente, ni el evaluador conocen la inter- de evaluacin de los resultados, todo por un costo ra-
vencin que se est realizando; podra considerarse zonable. As mismo, ayudan al investigador a decidir
como una extensin del diseo doble ciego. qu tipo de pacientes, tratamientos y observaciones
Tienen como finalidad neutralizar el efecto pla- son los ms apropiados, antes de disear un estudio
cebo y la subjetividad del observador y del evaluador, comparativo completo, as como a determinar el ta-
ya que ste ltimo se limitar a valorar los resultados mao de la muestra para posteriores estudios.
utilizando letras, sin saber a cul de los tratamientos
comparados se refiere. Sin embargo, en un estudio en 4.4. Ensayos clnicos segn la asignaci n
el que el monitor tenga una responsabilidad tica de del tratamiento
asegurar la eficacia, tal diseo podra ser contrapro-
La randomizacin o asignacin aleatoria es un
ducente. A menudo lo que hacen los monitores es va-
proceso por el cual cada sujeto del ensayo tiene la mis-
lorar grupos de datos refirindose raramente a indi-
ma probabilidad estadstica de ser asignado al grupo en
viduos. Lo importante ser el poder garantizar la
el que se vaya a ensayar la intervencin mdica o al gru-
mxima seguridad para el paciente, as como el mni-
po control.
mo sesgo en la valoracin de los datos.
Las circunstancias individuales de cada ensayo cl- 4.4.1. Ensayos clnicos randomizados
nico hacen imposible el establecer una regla general
que sea aplicable a todos los estudios, para determinar Son aquellos en los que el paciente es asignado a un
si debe utilizarse el mtodo ciego. Cada ensayo clni- grupo u otro de tratamiento siguiendo un mtodo de
co requiere una consideracin cuidadosa de los si- randomizacin preestablecido: lista de randomizacin,
guientes aspectos: randomizacin estratificada, etc. Se utilizan para pro-
bar la eficacia de innovaciones teraputicas siempre y
a) tica. El procedimiento doble ciego no debe re- cuando el tipo de frmaco o patologa que estamos va-
presentar ningn dao o riesgo indebido para el lorando lo permita.
paciente. Ejemplo: en un estudio de ciruga sera Entre las ventajas principales de los estudios ran-
totalmente no tico someter al grupo control a una domizados, podramos destacar:
incisin con anestesia para simular una operacin
genuina. Reducen los posibles sesgos que pudiera originar
b) Viabilidad. Para algunos tratamientos puede ser to- el investigador cuando tiene libertad de decisin para
talmente imposible disear un ensayo doble ciego, asignar el tratamiento.
336 FARMACIA HOSPITALARIA
Los datos que van a obtenerse correspondern a mizar igual nmero de pacientes en cada grupo de
grupos comparables, en cuanto a factores relevan- tratamiento, existen ocasiones en que cuando se
tes. compara un frmaco nuevo frente a uno estndar,
Permiten garantizar la validez del test de significado se tiene tambin inters en ganar experiencia y con-
estadstico. seguir informacin adicional sobre el nuevo trata-
miento. En estos casos, en lugar de incluir igual n-
En cuanto a las desventajas quizs la nica men- mero de pacientes en cada grupo, se incorporan
cionable sera las consideraciones ticas que podra te- ms al grupo del tratamiento en experimentacin si-
ner el investigador, ya que en algunos casos los inves- guiendo proporciones de 2:1 de 3:2.
tigadores no consideran tico el no tener la opcin de Es un mtodo poco frecuente. Podra decirse que
decidir qu tipo de tratamiento es ms adecuado para esta randomizacin es razonable en ensayos clnicos,
cada paciente. En este caso sera preferible que dicho siempre que la desigualdad no sea tan grande que
investigador no llevase a cabo ensayos clnicos. pueda influir sobre la eficiencia estadstica de la
Existen varios mtodos para efectuar la randomi- comparacin de tratamientos. En ocasiones tam-
zacin, siendo los ms utilizados: bin puede aplicarse a ensayos donde se comparen
ms de dos tratamientos.
Lista de randomizacin: permite al investigador asignar
tratamiento a los pacientes siguiendo el orden nu-
4.4.2. Ensayos clnicos no randomizados
mrico de la lista, pero desconociendo en todo mo-
mento el tratamiento que corresponde a dicho n- Son aquellos estudios en los que los pacientes son
mero. Para cumplirse este requisito, la lista habr asignados a uno u otro tratamiento, bien sea siguiendo
sido preparada por alguien ajeno al estudio, por un es- un mtodo de asignacin sistemtica predeterminada
tadstico, preferiblemente. o el juicio del investigador o del paciente.
La randomizacin estratificada: es un mtodo que ayuda Entre los mtodos de asignacin sistemtica ms
a conseguir la comparacin entre los grupos del es- comunes estn: la fecha de nacimiento (ej.: das de na-
tudio para aquellos factores considerados como re- cimiento impares/das pares = tratamiento nuevo/es-
levantes. tndar), la fecha de presentacin (ej.: das impares/pa-
La randomizacin estratificada es una especie de poltica res = tratamiento nuevo/tratamiento estndar), la
aseguradora en la que el principal objetivo es tratar de asignacin alternada (ej.: pacientes impares/pares =
evitar que los grupos de tratamientos presenten di- tratamiento nuevo/tratamiento estndar).
ferencias importantes en las caractersticas de los pa- Los grandes problemas derivados de cualquiera
cientes. En este tipo de randomizacin hay que decidir de estos mtodos son:
de forma cuidadosa qu factores de los pacientes se
deben estratificar. El investigador conoce de antemano el tratamiento
El mtodo no debera utilizarse en: que va a recibir el paciente, por lo que puede decidir
si ste es incluido o no en el estudio.
Estudios con gran nmero de pacientes en los que Los grupos no son estrictamente comparables.
el anlisis intermedio de los datos no sea posible
o no tenga inters. Por ello, las posibles ventajas de reduccin de cos-
Cuando no se dispone de los medios necesarios to, simplicidad y aceptacin por parte del investigador
para supervisar de forma correcta la randomiza- y del sujeto, habr que sopesarlas cuidadosamente an-
cin, lo cual podra comportar un cierto riesgo de tes de decidirse a utilizar uno de estos ensayos, debido
error. a los grandes sesgos que pueden originarse.
Cuando no se tiene certeza sobre qu caractersti-
cas del paciente pueden influir en la respuesta del 4.5. Ensayos clnicos segn el diseo
tratamiento. del estudio
La randomizacin desigual: aunque el procedimiento El tipo de diseo elegido para un ensayo clnico de-
ms estandarizado en los ensayos clnicos es rando- terminado depender de numerosos factores, tales co-
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 337
mo la clase de patologa o intervencin mdica a estudiar, No se requiere un orden de llegada de los pacientes pa-
tamao de la muestra requerido, etc. El diseo del ensayo ra su inclusin en el estudio.
clnico establece cmo asignar los pacientes a los grupos Los grupos comparados son iguales cuantitativa-
de tratamiento y las tcticas estadsticas para analizar los mente.
datos. Las primeras decisiones siempre sern mdicas, se- Puede sofisticarse el estudio introduciendo dentro del
guidas ms tarde de la experiencia de los estadsticos diseo el proceso de randomizacin o estratificacin.
(Figura 3). Eligiendo la randomizacin cuando se compara un
nmero elevado de pacientes, o la estratificacin si es-
4.5.1. Estudios comparativos (paralelos) te nmero es pequeo.
Son aquellos en los que se compara la experiencia de La principal desventaja de los estudios comparativos
un grupo de pacientes que reciben el nuevo tratamien- es el nmero de sujetos requeridos, lo que los convier-
to con un grupo control que recibe el tratamiento es- te en ensayos clnicos muy costosos en trminos de
tndar. Si no existiera un tratamiento reconocido, el tiempo, fuente de pacientes y personal involucrado en los
grupo control estara formado por pacientes no tratados mismos. A pesar de ello, una regla fundamental en in-
o tratados con un placebo. En este tipo de diseo la po- vestigacin clnica es que los estudios fase III siempre de-
blacin elegida se divide en dos grupos iguales (parale- ben ser comparativos.
los), y cada uno de ellos recibe uno de los tratamientos.
Este diseo tiene varias ventajas: 4.5.2. Estudios cruzados
Los resultados obtenidos pueden ser razonablemen- En este diseo cada sujeto del estudio recibe un tra-
te extrapolados a la poblacin. tamiento en la primera fase y el otro tratamiento en una
tratamiento A
En dos (o varias) etapas
Cada paciente recibe ms de un tratamiento, pacientes 1 pacientes 2
random.
siendo el orden de asignacin randomizado.
pacientes 2 pacientes 1
tratamiento B
grupo tratamiento A
En parejas Agrupar a los sujetos con factores relevan-
(matched pairs) tes iguales por parejas. pacientes 1, 2, 3, ...
Cada sujeto de la pareja se asigna a un pacientes 1, 2, 3, ...
grupo.
grupo tratamiento B
338 FARMACIA HOSPITALARIA
etapa posterior. Dentro de los estudios cruzados es in- pacientes que fallan a un tratamiento en el grupo de
teresante revisar algunas de las variantes existentes: la terapia alternativa. Este tipo de estudios se suelen
utilizar por razones ticas para ofrecer una segunda
Estudios within patients. Cada paciente recibe alternativa a los pacientes (ej: en el caso del cncer) pe-
ms de un tratamiento, decidindose el orden de ro resultan de inters secundario en cuanto a diseo
asignacin de los mismos de forma randomiza- se refiere.
da. El caso ms frecuente es aquel en el que cada Diseo cruzado en varias etapas. Son aquellos es-
sujeto del estudio recibe dos tratamientos dife- tudios cruzados que pueden involucrar dos o ms
rentes, uno detrs del otro. tratamientos siendo los intervalos entre stos muy
Como ventajas de los estudios cruzados podran cortos (ej: un da). Son particularmente tiles en es-
mencionarse: tudios fase I en voluntarios sanos.
No influyen factores relevantes tales como criterios
de inclusin y exclusin, ya que cada paciente sirve 4.5.3. Diseo en parejas
de su propio control. (Matched pairs)
Se reduce la variabilidad, por lo cual se necesita un ta-
En los estudios diseados bajo este modelo, los su-
mao inferior de la muestra, para poder detectar di-
jetos que tienen factores relevantes idnticos se agru-
ferencia estadstica entre el grupo de intervencin
pan por parejas (por ejemplo: dos mujeres, pelirrojas,
y el grupo control.
mayores de 50 aos. Si estos datos referentes al sexo,
Sin embargo, la desventaja es que slo sirven pa- color de pelo y edad fueran factores relevantes). Uno
ra valorar tratamientos paliativos de conductas de los sujetos del par se asigna randomizadamente al
crnicas. grupo del tratamiento activo y el otro sujeto al grupo
control o placebo.
Diseo cruzado en dos etapas. Pueden responder a Las ventajas de este diseo son:
distintos tipos adaptndose en cada caso a la naturaleza
de la patologa en estudio. Los grupos son exactamente comparables con res-
Pueden existir distintas variantes dentro de este tipo de pecto a los factores relevantes.
ensayos: Cuando se analizan los resultados se pueden sa-
car algunas conclusiones, no slo sobre cul tra-
El caso ms sencillo, es cuando se puede evaluar la tamiento es el mejor, sino tambin sobre el tipo
respuesta al tratamiento en un corto periodo de de sujetos que responden mejor al tratamiento
tiempo, y la primera medicacin no interfiere con activo (por ejemplo: gente pelirroja o mayores
la de la segunda etapa. de 50 aos).
Sera el mismo esquema que el anterior, pero de-
jando un periodo de lavado (wash-out) entre las Las desventajas se manifiestan por la inflexibilidad
dos etapas, a fin de evitar posibles interferencias en- del diseo al requerir pares de sujetos con factores rele-
tre el tratamiento de la primera etapa y el de la se- vantes idnticos. Estos pares podran ser encontrados f-
gunda. Esto es especialmente importante cuando la cilmente en un gran grupo de pacientes con una con-
duracin de estos tratamientos es larga. No obstan- dicin crnica determinada, por ejemplo con una
te, este tipo de diseo habr que evaluarlo cuidado- clnica diabtica, pero cuando la condicin es menos
samente dependiendo de la patologa en estudio, ya comn puede ser imposible encontrar el suficiente n-
que podra darse el caso de que el utilizar un perio- mero de parejas comparables.
do de lavado no fuese tico. Por ejemplo: pacien-
tes con asma no podran pasar por esta etapa inter- 4.5.4. Estudios secuenciales
media.
En algunos casos es necesario un periodo de pre- Son aquellos en los que poniendo a prueba una hi-
monitorizacin de signos y sntomas para valorar la ptesis especfica, el nmero de sujetos no est prefija-
estabilidad de la enfermedad do de antemano sino que depende de los resultados
Otra posibilidad de diseo cruzado sera el asignar los que se van obteniendo a lo largo del mismo.
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 339
2. Riesgos Objetivo.
a) Descripcin de riesgos o molestias previsibles Metodologa empleada.
b) Posibles reacciones adversas en lenguaje Tratamiento que puede serle administrado, haciendo
comn referencia al placebo si procede.
c) Importancia de las reacciones adversas Beneficios esperados para l o la sociedad.
Incomodidades y riesgos derivados del estudio (n-
3. Beneficios mero de visitas, pruebas complementarias a las que
a) Descripcin de beneficios para el paciente
se someter...).
b) Descripcin de beneficios para otros
Tratamientos alternativos disponibles.
4. Tratamiento alternativo Carcter voluntario de su participacin.
a) Explicacin de tratamientos de carcter Posibilidad de retirarse del estudio en cualquier mo-
alternativo mento sin que por ello se altere la relacin mdicoen-
fermo ni se produzca perjuicio en su tratamiento.
5. Confidencialidad Personas que tendrn acceso a los datos del volunta-
a) Explicacin del grado de confidencialidad que es po- rio y forma en que se mantendr la confidencialidad.
sible mantener Modo de compensacin econmica y tratamiento en
b) Explicacin de que las autoridades caso de dao o lesin por su participacin en el ensa-
y el promotor pueden inspeccionar yo.
la documentacin clnica Investigador responsable del ensayo as como de in-
formar al sujeto u contestar sus dudas y preguntas y c-
6. Compensacin (mdica/econmica)
mo contactar con l en caso de urgencia.
a) En caso de dao derivado del ensayo
b) Por participacin en el ensayo
En el caso de personas que no puedan emitir libre-
(desplazamiento)
mente el consentimiento, la instruccin y la exposicin
7. Consultas/abandono
del alcance y riesgos del ensayo se efectuar ante su re-
a) Personas a quienes consultar presentante legal que ser quien otorgue el consenti-
b) Declaracin de poder abandonar el ensayo sin efec- miento, siendo sin embargo necesaria la conformidad del
tos negativos sobre la atencin representado si sus condiciones le permiten compren-
mdica der la naturaleza, importancia, alcance y riesgos del en-
c) Consecuencias del abandono y procedimiento de ter- sayo (ej: menores de edad).
minacin correcta del ensayo As como el consentimiento informado es el pro-
d) Circunstancias en que la participacin cedimiento formal de aplicar el principio de autonoma,
en el ensayo puede terminar sin la confidencialidad es una forma de respetar ese princi-
consentimiento del sujeto pio y que implica no revelar datos correspondientes a una
persona a menos que haya dado su consentimiento(12).
8. Participacin voluntaria
a) Declaracin de que la participacin
es voluntaria 5.2.4.2. Evaluacin del riesgo/beneficio
b) Negativa a participar
c) Copia del formulario entregado al sujeto La evaluacin de los riesgos y beneficios re-
quiere una puesta en orden cuidadosa de los da-
342 FARMACIA HOSPITALARIA
tos ms relevantes incluyendo en algunos casos La consideracin de estos aspectos ticos en la eva-
formas alternativas de obtener los beneficios pre- luacin de ensayos clnicos es responsabilidad del Comit
vistos en la investigacin. Etico de Investigacin Clnica (CEIC) quien debe es-
Para el investigador, esta evaluacin supone exami- tudiar y aceptar los protocolos como paso previo im-
nar si la investigacin propuesta est correctamente di- prescindible para la tramitacin administrativa de la au-
seada. Para el Comit Etico de Investigacin Clnica torizacin. En su actuacin deber ponderar los
es un mtodo para determinar si el riesgo a que se ex- aspectos metodolgicos, ticos y legales del protocolo
pondrn los sujetos est justificado. Para los futuros propuesto as como el balance de riesgos y beneficios an-
participantes, la evaluacin les puede ayudar a determi- ticipados dimanantes del ensayo, protegiendo al pa-
nar si participan o no. ciente, al investigador y a la institucin.
Por ello es preciso determinar en primer lugar la Estos Comits son equipos interdisciplinarios
naturaleza y alcance de los riesgos y beneficios, y pos- integrados por mdicos (uno de los cuales ser far-
teriormente efectuar una evaluacin sistemtica de los maclogo clnico), farmacuticos de hospital, per-
mismos. Se dice habitualmente que beneficios y riesgos sonal de enfermera y personas ajenas a las profe-
deben ser balanceados y deben mostrar una rela- siones sanitarias de las cuales al menos uno debe ser
jurista. Sus funciones se recogen en el Real Decreto
cin favorable.
561/1993, si bien la prxima entrada en vigor de la
En la evaluacin hay que tener en cuenta muchos ti-
directiva comunitaria(13) (2001/20/CE) modificar
pos de daos y beneficios: daos psicolgicos, dao f-
su funcionamiento centralizando algunos procedi-
sico, dao legal, dao social y dao econmico, y los
mientos de evaluacin y potenciando su papel en el
beneficios correspondientes. Adems los riesgos y be-
seguimiento del ensayo clnico y cumplimiento de
neficios de la investigacin pueden afectar al propio in-
las BPC. Actualmente, la designacin de sus com-
dividuo, a su familia y a la sociedad. ponentes y su mbito de actuacin es competencia de
El requerimiento de que la investigacin est justi- las Comunidades Autnomas.
ficada sobre la base de una valoracin favorable de la Estudiando el protocolo, el Comit tiene que lle-
relacin riesgo/beneficio est en relacin muy estrecha gar a establecer una valoracin clnica y cientfica de la
con el principio de beneficencia, que requiere que pro- investigacin propuesta, su justificacin y validez ex-
tejamos a los sujetos frente a los riesgos de daos y perimental, competencia del equipo investigador y es-
tambin que estemos preocupados sobre la perdida de tablecimiento de los riesgos y molestias para el pacien-
beneficios substanciales que podran ser obtenidos con te, as como evaluar a priori las posibilidades de
la investigacin. satisfacer en los plazos establecidos las necesidades de
reclutamiento de sujetos del ensayo.
5.2.4.3. Seleccin de los sujetos Debe prestarse atencin particular a la tica de los
ensayos randomizados (sobre todo si implican placebo),
El principio de justicia da lugar a los requerimientos perfiles farmacolgicos y toxicolgicos de los medica-
morales de que habrn de ser justos los procedimientos mentos y ensayos preclnicos existentes, as como a la
y consecuencias de la seleccin de los sujetos de la in- utilizacin en el estudio de voluntarios sanos (forma
vestigacin. La justicia es relevante en la seleccin de de establecer el grado de salud, reclutamiento, grado
los sujetos a 2 niveles: de participacin, retribucin y compensacin en caso de
daos) o poblaciones especiales (nios, embarazadas, an-
1. La justicia individual en la seleccin de los sujetos re- cianos, enfermos mentales), as como a los aspectos
querir que los investigadores la realicen con impar- relativos a la informacin transmitida a los sujetos y la
cialidad obtencin del consentimiento informado.
2. La justicia social requiere que se distinga entre clases Es conveniente que el CEIC disponga de proce-
de sujetos que deben y no deben participar en un de- dimientos normalizados de trabajo (PNTs) tanto en lo
terminado tipo de investigacin, en base a la capaci- relativo a la forma de desarrollar sus actividades como
dad de los miembros de esa clase para llevar cargas y a la metodologa seguida en la evaluacin de protoco-
a lo apropiado de aadir cargas a personas ya de por los (cuestionarios o listasgua). As, en 1989 la FDA
s cargadas (ej: adultos antes que nios...). promulg una Gua para la Autoevaluacin de los Co-
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 343
mits14 en la que plantea una serie de propuestas agru- 5.3. Aspectos metodolgicos
padas por temas para tratar de determinar si el Comit (buena prctica clnica)
dispone de instrucciones escritas acerca de la forma de
desarrollar sus actividades (Tabla 2). Los ensayos clnicos deben realizarse bajo plan-
El farmacutico, como miembro del Comit Etico teamientos cientficos y metodolgicos correctos que
de Investigacin Clnica, puede colaborar por su visin aseguren la validez de los resultados, ya que estos se-
experimental de la investigacin junto a una aprecia- rn utilizados para avalar el registro de comercializacin
cin clnica y un amplio conocimiento de los medica- del medicamento y servirn en muchos casos como
mentos en aspectos tales como qumica, formulacin, evidencia cientfica que permita apoyar la toma de de-
farmacologa clnica y situacin legal del producto. Sin cisiones teraputicas en la prctica asistencial.
embargo hay dos aspectos en los que su informacin Las normas de Buena Prctica Clnica (BPC) son
puede ser de mayor inters. una serie de medidas de carcter administrativo que de-
ben ser observadas para que el informe de un ensayo
Efectos adversos o riesgos para los sujetos, ya sea clnico sea aceptado por las autoridades sanitarias co-
porque dispone de informacin del producto o por
mo demostracin substancial de la seguridad y efica-
sus conocimientos de entidades qumicas similares o
cia de un nuevo medicamento. Su seguimiento en el di-
de las propiedades del grupo teraputico.
seo, realizacin y comunicacin del ensayo clnico
Arbitrando los estudios randomizados, la utilizacin
pretende asegurar que los datos son fiables y que se
de placebo o de frmacos de probada eficacia en si-
protegen los derechos, la integridad y la confidencia-
tuacin de igualdad dentro del protocolo.
lidad de los sujetos.
La presencia del farmacutico en el Comit tico de Sealan las responsabilidades de los diferentes
Investigacin Clnica facilita adems que el Servicio de implicados de cada una de las fases de planificacin y
Farmacia est informado de la situacin de los ensa- ejecucin de un ensayo clnico y obligan a la existen-
yos clnicos en el hospital y sus incidencias, sin perjuicio cia de unos procedimientos preestablecidos (Proce-
de que reciba notificacin oficial de aquellos aspectos dimientos Normalizados de Trabajo o Procedimien-
que le afectan directamente. tos Operativos Estndar) que se apliquen de forma
adversos e informes de monitorizacin. Debern tudio, el protocolo y los formularios de registro de casos
definirse los tiempos de archivo, tanto en el cen- que se utilizarn en el ensayo clnico.
tro investigador como en el del promotor.
Procedimientos de monitorizacin, incluyendo pe- 6.1. Informacin bsica
riodicidad mnima, correcciones posibles en el cua-
derno de recogida de datos y verificacin de los datos En ella se resumen de manera comprensible para
originales. el investigador clnico las caractersticas del preparado a
Regulacin de los procedimientos de suministro de estudiar en cuanto a su seguridad y posible eficacia clnica,
medicacin en estudio, registro de dispensacin a los debiendo considerar los siguientes aspectos(7):
sujetos de ensayo y destino de sta.
Procedimiento de notificacin de acontecimientos Nombre genrico del producto, denominacin inter-
adversos graves e inesperados. nacional, frmula qumica, descripcin cualitativa y
Procedimiento de informacin adecuada al sujeto del cuantitativa de la composicin del producto.
ensayo y de comprobacin de la otorgacin por ste Estudios preliminares de farmacovigilancia animal,
de su consentimiento informado para participar en farmacodinamia y farmacocintica, toxicidad e ino-
el ensayo. cuidad, teratogenia y carcinognesis.
Relacin bibliogrfica adecuada.
Esto ha inducido por otra parte a los laboratorios far-
macuticos a introducir procedimientos internos de ga- Esta informacin bsica tambin conocida con el
ranta de calidad, mediante el desarrollo de auditoras nombre de Manual del Investigador (Investigators
internas y externas, para asegurar que las normas de Brochure) se presenta estructurada segn los siguien-
BPC son respetadas a lo largo del complejo proceso del tes apartados(14):
desarrollo de un nuevo frmaco y comprobar que la in-
1. Portada: en ella consta el nombre del laboratorio, de-
cidencia de errores se halla dentro de lmites clnica y
nominacin del preparado en desarrollo y fecha en
estadsticamente aceptables.
la cual el documento ha sido redactado.
En 1996 la Agencia Europea del Medicamento
2. ndice.
(EMEA) publica el documento(15) titulado Note for
3. Introduccin: donde se revisa de forma breve la situacin
Guidance on Good Clinical Practice
general del tema, un resumen bibliogrfico y las ra-
(CPMP/ICH/135/95) que es de obligado cumpli-
zones que han conducido a desarrollar el nuevo fr-
miento para que los datos procedentes de los ensayos
maco.
clnicos realizados con posterioridad al 17 de enero de 4. Descripcin del preparado: caractersticas qumicas
1997 sean considerados por la EMEA vlidos para (incluida frmula estructural) y galnica del pre-
la evaluacin y autorizacin de un medicamento. parado.
El objetivo con el que nace este documento es ser- 5. Datos preclnicos: correspondientes a estudios toxico-
vir como estndar que facilite la aceptacin mutua de lgicos (toxicidad aguda, subcrnica y crnica), far-
los datos clnicos por las autoridades reguladoras de la macolgicos y farmacocinticos.
Unin Europea, Japn y Estados Unidos. Para su re- 6. Datos clnicos: procedentes de ensayos clnicos
daccin se han tenido en cuenta las buenas prcticas cl- terminados con el preparado en estudio y que
nicas vigentes en estos pases, as como en Australia, hagan referencia a dosis utilizadas, duracin del
Canad, Pases Nrdicos y la Organizacin Mundial de tratamiento, resultado teraputico y efectos ad-
la Salud (WHO). versos observados.
tratamiento tanto para el frmaco en estudio como 15. El protocolo debera contener un resumen extenso
para los utilizados en el grupo control. Se incluirn y los anexos pertinentes relativos a informacin a pa-
tambin las normas para el uso concomitante de cientes, instrucciones al personal tcnico y descripcin
otros frmacos, medidas que aseguren el manejo de los procedimientos especiales.
seguro de los medicamentos y faciliten la adhesin 16. Lista de las referencias relevantes sealadas en el
a la prescripcin (monitorizacin del cumplimien- protocolo.
to).
8. Evaluacin de la eficacia: especificando los par- El protocolo del ensayo clnico es diseado y elabo-
metros a utilizar, as como la forma y momento de rado por un equipo multidisciplinar, a propuesta del
su recogida. Deben describirse los anlisis y/o ex- promotor, y con la finalidad de conseguir los objetivos
ploraciones especiales que van a realizarse (farma- previamente definidos. Es deseable la inclusin en el
cocinticos, clnicos, analticos, radiolgicos, etc.). mismo de personas que con posterioridad van a partici-
9. Reacciones adversas: mtodos de recogida de par en el ensayo tales como el investigador y farmacu-
R.A.M., previsiones para hacer frente a las compli- tico de hospital.
caciones y forma de comunicacin de las R.A.M.
detectadas. Asmismo debe incluir informacin so- 6.3. Formularios de registro de casos
bre la custodia de cdigos y situaciones que justifi-
can su apertura. Es el documento diseado siguiendo los requisitos es-
10. Cuestiones prcticas que incluyen procedimientos tablecidos en el protocolo, donde se van a recoger to-
para mejorar el control y monitorizacin del ensa- dos los datos referentes al sujeto de estudio, as como
yo, instrucciones para las desviaciones del proto- los resultados de todos los controles y observaciones
colo, instrucciones para el personal tcnico y auxi- efectuadas a lo largo del ensayo clnico. Tambin se les de-
liar, distribucin de obligaciones y nomina Hoja de Recogida de Datos (Case Report
responsabilidades, as como consideraciones sobre Form) y constituye un elemento esencial en el desarrollo
la confidencialidad y aquellos relativos a la seguridad de todo ensayo clnico. En relacin a su estructura de-
de los pacientes en relacin a los posibles daos o ben considerarse(18,19,20):
perjuicios derivados de su participacin en el ensa-
yo. 1. Tipo de informacin a registrar: debe recoger toda la in-
11. Manejo de las hojas de recogida de datos: procedi- formacin que de acuerdo con el protocolo se con-
mientos para conservar las listas de pacientes y ho- sidere necesaria para valorar la eficacia y tolerancia del
jas de recogida de datos para cada individuo que frmaco en estudio.
tome parte en el ensayo, as como para el manejo y
proceso de los datos sobre efectos y reacciones ad- Identificacin del paciente.
versas. Factores pronsticos.
12. Evaluacin de la respuesta, incluyendo mtodos de Valores iniciales que permitan apreciar la evolucin
evaluacin de los efectos, tratamiento de abandonos del proceso patolgico.
y retiradas del ensayo, y un control de calidad de los Datos del tratamiento.
procedimientos de evaluacin. Respuesta al tratamiento (resultados).
13. Tratamiento estadstico: descripcin de los mto-
dos estadsticos a utilizar, nmero de pacientes a 2. Forma de cumplimentar las respuestas necesarias para
incluir (razonando la eleccin del tamao de mues- proporcionar dicha informacin, utilizando para re-
tra, clculo del poder del ensayo y justificacin clnica gistrar los datos procedimientos tales como la repre-
del mismo), nivel de significacin a utilizar y reglas sentacin alfanumrica, respuestas de eleccin mlti-
para la terminacin del ensayo. ple, respuestas matriciales (filas y columnas) o escalas
14. Establecimiento de actitudes ante problemas que di- analgicas.
recta o indirectamente puedan influenciar la reali- 3. El diseo grfico adoptado, que facilite que la informacin
zacin y resultados del ensayo, tales como infor- se registra e interpreta de forma adecuada (formatos
macin a otros departamentos, financiacin del verticales, letra convencional, orden, instrucciones cla-
ensayo, seguros y problemas de responsabilidad. ras y uniformes...).
348 FARMACIA HOSPITALARIA
Solicitud autorizacin
(promotor)
Protocolo EC y anexos
Comprobante pago tasas
Solicitud Evaluacin Documentacin completa
autorizacin (AEM) de al menos un centro
PEI
Compromiso del investigador
Aprobacin CEIC
Conformidad Direccin centro
PEI
autorizado?
Comits ticos de Investigacin Clnica y su principal conduccin del estudio en el cumplimiento de sus
responsabilidad consiste actualmente en la evaluacin obligaciones con los sujetos del ensayo y presta asi-
de protocolos. Mucho menos frecuente, aunque tam- mismo una colaboracin eficaz a los monitores y al
bin posible, es su participacin como promotor, in- CEIC en el seguimiento de los ensayos(22,23).
vestigador o monitor del estudio que se propone. Este trabajo en equipo requiere una informacin
Despus de la autorizacin del ensayo clnico: interviene fun- adecuada acerca de la actuacin de cada uno de los
damentalmente como farmacutico de hospital sien- profesionales sanitarios en las distintas etapas del en-
do su principal responsabilidad la gestin de las sayo clnico. En 1982 la A.S.H.P. public un docu-
muestras del estudio. Para estudios concretos en los mento titulado Pharmacycoordinated Investigational
que pueda participar como promotor, investigador Drug Service(24) con la finalidad de actuar como manual
o monitor, estas funciones se extienden a la recogida para que administradores, farmacuticos, promotores
y tratamiento de datos, seguimiento de procedi- e investigadores clnicos dispongan de la informacin
mientos (BPC) o gestin de la calidad de la investi- necesaria para conseguir la mxima seguridad, eficacia
gacin. y validez de los estudios de medicamentos en el hospi-
tal.
Si bien estos son los puntos de mayor participacin Diversos autores han descrito tambin la implan-
del farmacutico de hospital en la investigacin clnica, tacin y funcionamiento en el Servicio de Farmacia de
no podemos olvidar su participacin en todos los as- secciones especficamente orientadas a la gestin de
pectos de la informacin y su transmisin durante el medicamentos en investigacin clnica, llegando a
ensayo clnico, as como las actividades que a travs de constituir una autntica especializacin clnica del far-
una labor de asesora o monitorizacin interna en el macutico y, segn Lamport y Stewart(25), parece ade-
hospital, pueden favorecer el cumplimiento de las bue- cuado que esta responsabilidad se asigne a farmacuti-
nas prcticas clnicas durante el desarrollo del estudio. cos de plantilla relacionados con el centro de
informacin de medicamentos.
9 GESTIN DE MEDICAMENTOS Al mismo tiempo diferentes asociaciones (ASHP,
EN INVESTIGACIN CLNICA JCAH, Council Pharmaceutical Society)(26-29) han edita-
do normas o guas orientadas a establecer la participa-
La investigacin clnica en el hospital exige la cin del farmacutico en los ensayos clnicos con el
constitucin de equipos interdisciplinares que permi- convencimiento de que su integracin y participacin
tan conseguir un desarrollo ms eficaz del ensayo cl- activa puede ayudar al mejor desarrollo del estudio.
nico. La participacin del farmacutico en la fase de eje-
La responsabilidad del farmacutico de hospital cucin del ensayo clnico abarca el conjunto de actua-
en el desarrollo de un ensayo clnico es fundamental te- ciones orientadas a conseguir una correcta distribucin
niendo en cuenta que el Servicio de Farmacia es el lu- y control de las muestras de ensayo y las actividades cl-
gar, establecido por la normativa vigente(7), donde se al- nicas como la informacin y el seguimiento del ensayo
macena, controla y dispensa el medicamento en que puede contribuir a conseguir un mejor resultado. El
estudio. La conveniencia de centralizar los aspectos desarrollo de esta funcin ha sido progresivo y ha ve-
relacionados con el control de medicamentos en ensayo nido determinado ms por la demostracin de su utili-
clnico, la infraestructura y su responsabilidad en to- dad que por el imperativo legal que supone.
dos los aspectos de la utilizacin de medicamentos en La recepcin, dispensacin y control de las muestras
el hospital hacen del Servicio de Farmacia un elemen- de investigacin clnica constituyen la actividad funda-
to bsico en el equipo de ensayos clnicos del hospital. mental en la participacin del Servicio de Farmacia en los
Mediante la gestin de las muestras de medica- ensayos clnicos en la mayora de los hospitales. Por ello
mentos utilizados en ensayos clnicos, el Servicio de se considera prioritario establecer y desarrollar directri-
Farmacia contribuye directamente al desarrollo de s- ces y manuales de procedimientos adecuados para ga-
tos en el hospital garantizando la utilizacin correcta de rantizar la gestin, manejo, conservacin y uso de las
los medicamentos, proporciona apoyo logstico a los in- muestras objeto de estudio.
vestigadores y al promotor, y puede actuar como co- Es adems obligacin del monitor comprobar que
ordinador ayudando al investigador responsable de la el almacenamiento, dispensacin, devolucin y docu-
352 FARMACIA HOSPITALARIA
mentacin de los medicamentos en investigacin son sa de que se trata de muestras para investigacin clni-
seguros y adecuados y es responsabilidad del promo- ca(31). Su etiquetado o rotulacin garantizar, en cualquier
tor establecer procedimientos normalizados de traba- momento, su perfecta identificacin y las condiciones de
jo que, como mnimo, regulen el suministro de la me- su fabricacin y control. Los datos mnimos que por
dicacin en estudio, el registro de la dispensacin a los imperativo legal constarn en la etiqueta se recogen en
sujetos del ensayo y el destino, conservacin y devolucin la Tabla 5.
de dicha medicacin(7). En los ensayos doble ciego, el nmero de lote,
En general se recomienda que la dispensacin de nombre y direccin de la entidad farmacutica ela-
los frmacos en investigacin en el hospital est inte- boradora y el nombre del tcnico responsable de las
grada en el sistema general de distribucin de medica- muestras no se incluirn en la etiqueta, sino en el do-
mentos. Sin embargo, hay que reconocer que en el en- cumento que contenga la identificacin del trata-
sayo clnico estas actividades presentan algunas miento, con el fin de no romper la igualdad entre las
peculiaridades que es necesario contemplar. muestras.
El farmacutico, en el momento de la recepcin de
9.1. Recepcin las muestras para investigacin clnica, verificar el con-
tenido del envo frente al albarn o nota de entrega co-
Para cada ensayo clnico el Servicio de Farmacia de- rrespondiente, anotando las discrepancias, si las hubie-
be disponer de una copia del protocolo y tener cons- re(32), y comprobar que en la etiqueta consten, como
tancia de su autorizacin, tanto por el CEIC del centro mnimo, los datos establecidos(7), quedando identificado
como por las Autoridades Sanitarias. En caso contrario el contenido(26, 27, 29). Respecto a este ltimo aspecto de la
solicitar al promotor que incluya dicha documentacin identificacin de las muestras se siguen detectando de-
junto con el primer envo de medicamentos. El pro- fectos importantes, pese a que la normativa que lo regula
motor presentar copia de la autorizacin expresa por la lleva aos en vigor y es concreta, lgica y fcil de cum-
Agencia Espaola del Medicamento (AEM) o, en su plir(26, 33). Es importante tambin sealar que cada enva-
defecto, del documento que la AEM le ha remitido in- se tiene que estar convenientemente identificado de
formndole que el ensayo seguir el procedimiento sim- manera que si un envase contiene otro en su interior,
plificado de autorizacin(30). Aunque no sea obligatorio es ste debe estar igualmente identificado.
una propuesta que los promotores aceptan sin dificultad. Efectuados los controles citados anteriormente, el
El Real Decreto7 561/1993 establece que las Servicio de Farmacia acusar recibo por escrito de la
muestras de medicamentos o productos en fase de in- entrega de los productos, consignando fecha, firma y
vestigacin clnica para utilizacin en ensayos clnicos
sern proporcionadas gratuitamente por el promotor.
Seala tambin que la distribucin al investigador de Tabla 5. Datos mnimos que deben figurar en las
las muestras para ensayo se realizar a travs del Servicio muestras de medicamentos
de Farmacia del hospital donde se realice la investiga- en investigacin clnica.
cin. Estos servicios acusarn recibo por escrito de la
entrega de los productos y se responsabilizarn de su 1. Cdigo del protocolo.
correcta conservacin y dispensacin; asimismo con- 2. Nmero de unidades y forma galnica.
trolarn la medicacin sobrante al final del ensayo. 3. Va de administracin.
Segn especifica el Real Decreto 561/1993 es obli- 4. Nombre y direccin de la entidad farmacutica
gacin del promotor suministrar el medicamento que elaboradora.
se va a investigar, garantizar que se han cumplido las 5. Nombre del Director Tcnico responsable.
normas de correcta fabricacin y que las muestras es- 6. Nmero de lote.
tn adecuadamente envasadas y etiquetadas. Es decir, 7. Fecha de caducidad.
las muestras para un ensayo clnico deben estar envasa- 8. Condiciones especiales de conservacin,
das y acondicionadas convenientemente, de manera si las hubiera.
que se facilite su dispensacin y su uso correcto por el 9. La inscripcin Muestra para investigacin
personal de enfermera y el paciente(23,24,26), y perfecta- clnica.
mente etiquetadas e identificadas con referencia expre-
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 353
Impreso autocopiable de formato similar al de rdenes mdicas pero fcilmente distinguible del mismo
(diferente color, a ser posible, e identificacin).
el fin de incluir informacin adicional que pueda ser Segn las directrices dadas por la ASHP(37) el regis-
trascendente como: direccin y nmero de telfono tro tambin debera contemplar la identificacin del
del Servicio de Farmacia, nombre del paciente, nom- promotor.
bre del prescriptor, nombre o cdigo del frmaco en El farmacutico tiene que analizar peridicamente
estudio, cantidad dispensada, fecha de dispensacin la situacin del stock para comprobar si es suficiente
e iniciales del farmacutico que dispensa(31,32). para el adecuado desarrollo del ensayo(24,35). Tambin de-
be contrastar peridicamente los registros de dispensa-
9.6. Devolucin cin y de control de inventario con las existencias reales
y, en el caso de que existan discrepancias, debern ser
El Servicio de Farmacia debe controlar la medica- anotadas, investigadas y corregidas. Tankanow et. al(32)
cin sobrante al final del ensayo(7). proponen para ello la realizacin de un inventario fsico
Cuando el Servicio de Farmacia reciba notificacin con periodicidad mensual, registrndose para cada me-
o tenga constancia de que un ensayo ha concluido, pro- dicamento sometido a control la fecha, el nombre del far-
ceder a realizar un balance de las muestras devolvien- macutico que lo verifica, la cantidad real existente y el
do al promotor el sobrante, que comprende todas las balance registrado que figura en el impreso de control de
muestras no administradas incluyendo tambin los en- inventario. Cuando se observen diferencias, stas sern
vases abiertos o parcialmente utilizados. Asimismo se investigadas y posteriormente reajustadas quedando
devolvern al promotor todas aquellas muestras que constancia de la resolucin tomada. De este modo se
hayan alcanzado su fecha de caducidad. efecta de forma continua el correcto balance de in-
Toda devolucin quedar registrada haciendo ventario, realizndose el inventario final al concluir el
constar la fecha en que se realiza y archivando el ensayo.
justificante de la misma as como la confirmacin
de su recepcin por el promotor(24,26). Si hay acuer- 9.8. Archivo de registros, informes
do con el promotor, la medicacin sobrante al final y estadsticas generales
del ensayo o caducada podr ser destruida por el
De acuerdo con la sistemtica desarrollada en los
Servicio de Farmacia registrndose tambin dicha
apartados anteriores para llevar a cabo la correcta dis-
actuacin(27). tribucin y control de las muestras en investigacin, al fi-
En todo caso la devolucin de las muestras no uti- nalizar un ensayo clnico el Servicio de Farmacia ten-
lizadas facilita el control del cumplimiento del trata- dr archivado los documentos siguientes:
miento por el paciente y del cumplimiento del proto-
colo por el investigador durante la realizacin del Protocolo del ensayo y hoja de datos.
ensayo. Normas de dispensacin para las muestras en in-
vestigacin.
9.7. Control de inventario Notificacin de autorizacin del ensayo.
Justificante de recepcin de muestras.
Para llevar a cabo una correcta gestin de las mues- Justificante de devolucin al promotor de muestras
tras en investigacin clnica es imprescindible realizar sobrantes y caducadas.
un control de inventario(35,43,45). Registro de solicitud, recepcin y devolucin de
Stolar(24) ha propuesto un modelo sencillo de im- muestras.
preso de control de existencias en el que registra para Registro de verificacin de la etiqueta de las muestras.
cada nmero de lote de un medicamento determinado rdenes mdicas dispensadas numeradas o fechadas
los datos siguientes: secuencialmente.
Registro cronolgico de la dispensacin para cada
Fecha. protocolo.
Cantidad recibida. Registro acumulativo de la dispensacin por pa-
Unidad de destino (paciente o unidad clnica). ciente individualizado.
Cantidad dispensada. Registro de control de inventario: balance de mues-
Balance de existencias. tras recibidas, dispensadas y devueltas.
358 FARMACIA HOSPITALARIA
Registro de verificacin del inventario fsico o exis- existente en el hospital, y que no difieren en el caso de los
tencias reales. medicamentos en ensayo clnico de las efectuadas con el
Notificacin de la finalizacin del ensayo. resto de los medicamentos, la integracin del farma-
Correspondencia con el promotor, monitor e inves- cutico en los ensayos clnicos puede facilitar su actua-
tigador. cin en aspectos tales como:
Listado de medicamentos indicando los diferentes Para ello el farmacutico debe tener informacin
protocolos, promotores, investigadores y sujetos del previa y adecuada sobre los frmacos en investigacin
ensayo. utilizados, que incluye los aspectos siguientes:
Listado de promotores indicando medicamentos,
protocolos e investigadores. 1. Condiciones de conservacin antes y despus de su
Listado de investigadores indicando medicamentos en preparacin.
estudio, protocolos y promotores. 2. Tipo y volumen de diluyentes a utilizar en la recons-
Listado de servicios o unidades clnicas indicando titucin y/o administracin y concentracin final del
medicamentos, protocolos y promotores. principio activo.
Listado de pacientes indicando medicamentos estu- 3. Estabilidad del producto una vez reconstituido o di-
diados, protocolos e investigadores. luido.
Relacin de pacientes incluidos en un ensayo ordenada 4. Instrucciones especiales para la preparacin y admi-
alfabticamente. nistracin.
Relacin de pacientes incluidos en un ensayo ordenada 5. Vas y formas de administracin recomendadas.
segn la fecha de entrada en el mismo. 6. Efectos adversos durante o despus de la adminis-
Listado de fechas de caducida.d tracin y forma de evitarlos o tratarlos.
Listado de ensayos clnicos iniciados en fase de de- 7. Rgimen usual de dosificacin.
sarrollo.
Listado de ensayos clnicos finalizados. Las principales fuentes de informacin son: la lite-
Listado de ensayos clnicos suspendidos. ratura mdica (generalmente insuficiente en estudios
Listado de ensayos clnicos segn criterios diversos. iniciales, ej: de fase I), la informacin contenida en el
envase (condiciones mnimas de conservacin, dosis,
Con todo ello, adems de cumplir la legislacin en lo diluyentes y estabilidad), el manual del investigador
referente a la dispensacin y control de muestras para in- (proporcionado por el promotor y que contiene los da-
vestigacin clnica se puede recuperar informacin de tos clnicos conocidos sobre el medicamento) y la in-
gran utilidad para el seguimiento de los ensayos y la re- formacin procedente del promotor (estabilidad, com-
alizacin de estudios retrospectivos(47,48). patibilidad, acondicionamiento).
Esta informacin debe estar disponible de forma
10 ACTIVIDADES CLNICAS concisa y fcilmente comprensible para todos los im-
EN LOS ENSAYOS CLNICOS plicados en el ensayo. Por tanto se recomienda la ela-
boracin para cada frmaco en estudio de resmenes
Adems de las actividades clnicas que se derivan de protocolo u hojas de datos que, preparadas por el
de la utilizacin de los perfiles farmacoteraputicos ob- Servicio de Farmacia y supervisadas por el investiga-
tenidos con el sistema de control de medicamentos dor, recojan la informacin ms importante.
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 359
A continuacin se recoge de forma resumida los complete la recibida del investigador para la obtencin
diferentes aspectos que segn diversos auto- del consentimiento, especialmente en aquellos aspec-
res(23,31,32,35,38,44) debe contemplar y desarrollar la infor- tos que han referencia a la utilizacin de las muestras,
macin contenida en la denominada hoja de datos: requerimientos de conservacin, preparacin y admi-
nistracin, posibles efectos adversos o interacciones
1. Objetivo del ensayo. y precauciones que se deben tomar.
2. Experiencia y razn de ser del proyecto. La informacin que conviene proporcionar al pa-
3. Identificacin del medicamento: ciente se centra en los siguientes puntos(49):
Nombre y sinnimos.
Estructura qumica. 1. Requerimientos de conservacin de las muestras
Grupo teraputico. objeto de estudio.
Disponibilidad actual. 2. Esquema de dosificacin. Puede ser oportuno di-
4. Forma farmacutica y dosis. sear una tabla de medicamentos, dosis y tiempos de
5. Localizacin de muestras. administracin que sea fcilmente comprensible
6. Informacin farmacutica: por el paciente.
Condiciones de conservacin antes y despus 3. Recomentaciones sobre cundo debe tomar las
de su preparacin. muestras, antes, durante o despus de las comidas.
Tipo y volumen de diluyentes a utilizar en la re- 4. Informacin sobre posibles efectos adversos e
constitucin. interacciones.
Estabilidad del producto una vez reconstituido 5. Instrucciones para que devuelva las dosis no utili-
o diluido. zadas en futuras visitas.
Instrucciones especiales para la preparacin y 6. Informacin sobre teraputica concomitante, in-
administracin. gesta de comidas, alcohol, bebidas con cafena u
Vas y formas de administracin recomendadas otros alimentos que puedan ser relevantes para el
Precauciones que se deben tomar durante su estudio.
manipulacin. 7. Detalles sobre cmo debe completar los impresos de
Recomendaciones a seguir con las dosis no uti- autoevaluacin incluidos en el protocolo.
lizadas. 8. Datos sobre las personas con las que debe contactar
7. Farmacologa. Mecanismo de accin. en caso de emergencia, duda o aparicin de efectos
8. Precauciones y contraindicaciones. adversos.
9. Farmacocintica.
10. Efectos adversos. 11 ACTIVIDADES DE INVESTIGACIN
11. Interacciones del medicamento: FARMACUTICA Y DOCENCIA
interacciones medicamentomedicamento;
interacciones medicamentoalimento; Muchos de los medicamentos en investigacin,
alteraciones de pruebas de laboratorio; medicamentos registrados y por supuesto las mues-
incompatibilidades. tras de ensayo preparadas por el Servicio de Farma-
12. Dosis teraputica usual e intervalo de dosificacin. cia del hospital, carecen de estudios de estabilidad y
13. Nombre y nmero de telfono del investigador compatibilidad, principalmente en las condiciones
principal, coinvestigadores y personas de contacto de empleo.
para situaciones de emergencia. Ello plantea un amplio campo a la actuacin del
14. Bibliografa. farmacutico en tareas de investigacin tan impor-
tantes para los resultados del ensayo como los as-
Las hojas de datos originales de todos los ensa- pectos teraputicos. Requiere una dotacin e in-
yos se recopilan en el Servicio de Farmacia, junto con fraestructura analtica e instrumental que puede ser
el archivo de protocolos(32), facilitndose la reproduccin compartida con otros servicios del hospital o inclui-
cuando se precise. da en las necesidades del ensayo clnico contribu-
Parte de la informacin debe transmitirse tambin yendo a mejorar la dotacin instrumental del Servicio
al paciente, sobre todo ambulatorio, de manera que de Farmacia.
360 FARMACIA HOSPITALARIA
La investigacin farmacutica en el ensayo clnico BIBLIOGRAFA
ayudar a obtener informacin en aspectos tales como:
1. Hampton JR. The end of clinical freedom. Br
Estabilidad y compatibilidad de medicamentos en Med J 1983: 287(6401);1237-8.
distintos diluyentes y con otros frmacos. 2. Vila JL, Girldez J. Investigacin. En: Farmacia
Efecto del pH y temperatura sobre las formas de do- Hospitalaria 2 edicin. Emisa ed. Madrid 1992.
sificacin. 3. Sharpe J. Handbook of Institutional Pharmacy
Caducidad del medicamento en distintas formas de Practice. 2 Ed. Brown Th.R. y Smith, MC. Ed.
envase unitario. William & Wilkins. Baltimore 1986.
Estabilidad, biodisponibilidad y aceptacin por el pa- 4. Suchman, EA. Evaluative Research. Russell Sage
ciente de distintas formulaciones y formas de dosifi- Foundation. New York, 1983. Pg. 125-128.
cacin. 5. Grady C. Ethical Principles in Clinical Research.
Condiciones para la monitorizacin farmacocinti- En: Principles and Practice of Clinical Research.
ca del producto. Gallin JI. Ed. Academic Press, California, 2002.
Desarrollo y evaluacin de mtodos analticos para 6. Ley 25/1990 de 20 de Diciembre, del Medica-
formas de dosificacin y contenido en lquidos bio- mento. Boletn Oficial del Estado, 1990.
lgicos. 7. Real Decreto 561/1993, por el que se establecen
Determinacin de partculas materiales, dializabili- los requisitos para la realizacin de ensayos cl-
dad, etc. nicos. Boletn Oficial del Estado, 1992.
8. Real Decreto 414/1996, por el que se regulan
El desarrollo de esta investigacin puede ser los productos sanitarios. Boletn Oficial del Es-
tan importante como los aspectos teraputicos del tado, 1996.
estudio. El farmacutico est en situacin privile- 9. Circular 3/01 de la Direccin General de Far-
giada para apreciar y comprender su importancia ya macia y Productos Sanitarios sobre investigacio-
que abarca una doble perspectiva en el estudio cl- nes clnicas con productos sanitarios. Ministerio
nico de frmacos al incluir a la orientacin clnica de Sanidad y Consumo, 2001.
o de utilizacin del frmaco la orientacin experi- 10. Galende I. Problemas ticos de la utilizacin de
mental farmacutica. seres humanos en investigacin biomdica.
Esta actuacin se puede materializar en pro- Consecuencias sobre la prescripcin de medi-
porcionar informacin sobre materias tales como camentos. Med Clin 1993; 101:20-23.
formulacin o envasado a los promotores o in- 11. Gracia D. Primun non nocere. El principio de
vestigadores para el diseo de protocolos, identi- no maleficencia como fundamento de la tica
ficar reas de investigacin farmacutica que pre- mdica. Real Academia Nacional de Medicina,
sentan carencias o deficiencias en los estudios, y Madrid, 1990.
planificar y conducir programas de investigacin 12. Dal-R R, Gmez-Piqueras C, Garca-Alonso
farmacutica propios. F, et al. Propuesta de aplicacin de la Ley de
El farmacutico desde el Servicio de Farmacia Proteccin de Datos de Carcter Personal en
o como miembro permanente del Comit tico las hojas de informacin y consentimiento de
de Investigacin Clnica puede colaborar con efi- los pacientes en los ensayos clnicos. Medi Clin
cacia en programas de docencia sobre metodologa 2001; 117:751-756.
del ensayo clnico, mediante la colaboracin en la 13. Directiva 2001/20/CE del Parlamento Euro-
organizacin de cursos, sesiones clnicas, reuniones peo y del Consejo de la Unin Europea relati-
abiertas del Comit, conferencias en el rea, etc., va a la aproximacin de las disposiciones legales,
que contribuyan a mejorar la evaluacin y desa- reglamentarias y administrativas de los Estados
rrollo de los ensayos clnicos. miembros sobre la aplicacin de buenas prcti-
Los programas de formacin deben contem- cas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos
plar los aspectos metodolgicos tcnicos y los co- de medicamentos de uso humano.
rrespondientes a la evaluacin tica de los ensayos 14. Vallv C. Buena Prctica Clnica. Recomenda-
clnicos. ciones internacionales en investigacin tera-
INVESTIGACIN Y ENSAYOS CLNICOS 361
putica. En: Farmaindustria. Serie cientfica. entre los distintos implicados en un ensayo cl-
Madrid, 1990. nico. En: II Seminario sobre Ensayos Clnicos.
15. European Agency for the Evaluation of Medi- Cmo agilizar la realizacin de ensayos clnicos
cinal Products. CPMP/ICH/135/95. Note for en Espaa.Instituto de Salud Carlos III. Minis-
Guidance on Good Clinical Practice. 1996. terio de Sanidad y Consumo. Madrid, 1996; 45-
16. Fidler K, Koch I. The protocol. En: Handbo- 53.
ok of clinical drug re-search. Blackwell, Ox- 31. Cohen IA, Foote ML, Kirking DM, et al. Inves-
ford, 1987. tigational Drug Practices in Michigan Hospitals.
17. De Maar EWJ. The global care clinical protocol Am J Hosp Pharm 1989; 46:1370-5.
and its rational adaptations. Drug Inf Journal 32. Tankanow RM, Savitsky ME, Volger BW, et al.
1986; 20: 257-61. Quality Assurance Program for a Hospital In-
18. Wright P, Haybittle J. Design of forms for cli- vestigational-drug Service. Am J Hosp Pharm
nical trials (1). BMJ 1979; 2:529-30. 1989; 46:962-9.
19. Wright P, Haybittle J. Design of forms for cli- 33. Agustn MJ, Idoipe A, Viuales MC, et al. Cali-
nical trials (2). BMJ 1979; 2:590-2. dad de la identificacin de muestras para inves-
20. Wright P, Haybittle J. Design of forms for cli- tigacin clnica. Farm Hosp 2001; 25(Supl):136.
nical trials (3). BMJ 1979; 2:650-1. 34. Workshop Clinical Trial Supplies. Paris: Drug
21. Circular 15/2001 de la Agencia Espaola del Information Association, 1991, 18-19 April.
Medicamento sobre Productos en fase de In- 35. Abel JF, Moore RA, Foster TJ. Use of a Perso-
vestigacin Clnica (PEI) y las instrucciones pa- nal Computer to Support an Investigational
ra los solicitantes de autorizacin de ensayos cl- Drug Service. Hosp Pharm 1990; 25:127-33.
nicos y PEIs. 2001. 36. Idoate A, Cainzos MD, Idoipe A. Ensayos Cl-
22. Ferrer MI. La gestin de las muestras de ensayo nicos. En: Bonal J, Domnguez-Gil A. Farma-
por el Servicio de Farmacia. Boletn ICB 1995; cia Hospitalaria, 2 ed.Editorial Mdica Inter-
(15): 9-12. nacional, Madrid, 1993; 645-91.
23. Idoate A, Girldez J, Jimnez-Torres NV, et al. 37. American Society of Hospital Pharmacists.
Participacin actual del farmacutico del hospi- ASHP Guidelines for the Use of Investigational
tal en los ensayos clnicos de Espaa. Revista Drugs in Institutions. Am J Hosp Pharm 1983;
S.E.F.H. 1989; 13:5-12. 40:449-51.
24. Stolar MH. Pharmacy-coordinated investigatio- 38. Gouveia WA, Decker EL. Regulatory Authority
nal drug services. En: American Society of affecting American Drug Trials: Role of the
Hospital Pharmacist. Bethesda, 1987. Hospital Pharmacist. Drug Inf J 1993; 27:129-
25. Lamport JM, Stewart BJ. Role of the pharma- 34.
cutical profession in clinical trials. Pharm J 39. Council Pharmaceutical Society-Guidelines for
1986; 237:722-3. dealing with clinical trials. Pharm J 1985;
26. American Society of Hospital Pharmacists. 234:322.
ASHP Guidelines for the Use of Investigational 40. Laporte JR. Principios bsicos de investigacin
Drugs in Organized Health-Care Settings. Am J clnica. Zneca Farma/Ergon. Madrid, 1993.
Hosp Pharm 1991, 48:315-9. 41. Idoate A, Girldez J, Idoipe A, et al. Aplicacin
27. Council Pharmaceutical Society. Guidelines for informtica para dispensacin y control de me-
dealing with clinical trials. Pharm J 1985; dicamentos en fase de investigacin clnica.
234:322. Farm Hosp 1995; 19:24-30.
28. Hoffmann RP. The Use of Investigational 42. Atienza M, lvarez del Vayo C, Valdivia ML, et
drugs JCAHO. Hosp Pharm 1988; 23:905-9. al. Programa informtico para el seguimiento
29. American Society of Health-System Pharma- de ensayos clnicos. Farm Hosp 1997; 21: 327-32.
cists. ASHP Guidelines for the Use of Drugs in 43. Ryan ML, Colvin CL, Tankanow RM. Deve-
Clinical Research. Am J Health-Syst Pharm lopment and Funding of a Pharmacy-Based In-
1998; 55:369-76. vestigational Drug Service. Am J Hosp Pharm
30. Cuarema E. Cmo mejorar la comunicacin 1987; 44:1069-74.
362 FARMACIA HOSPITALARIA
44. Hoffmann RP. The Use of Investigational 8. Idoipe A, Amador MP, Carceln J, et al. Evalua-
drugs JCAHO. Hosp Pharm 1988; 23:905-9. cin de protocolos y seguimiento de ensayos cl-
45. Avendao C. Inspecciones: FDA y Comunidad nicos por el Servicio de Farmacia y el Comit
Europea. En: Garca F. Martn M, Muoz M, tico de Investigacin Clnica. Cienc Pharm
editores. II Reunin de Actualizacin en ensayos 1998; 8:3-10.
Clnicos con Medicamentos. Zneca
49. Ordovs JP, Jimnez-Torres NV. El servicio de
Farma/Ergon, Madrid, 1996; 21-9.
farmacia en el mbito de la investigacin clnica
46. Cipywnyk DM, McBride J. A Survey of Phar-
macy-Coordinated Investigational Drug Services. de medicamentos en el hospital. En: Barlett A,
Can J Hosp Pharm 1991; 44:183-8. Serrano MA, Torrent J. El ensayo clnico como
47. Vzquez JR, Moncn C, Huarte R, et al. Ensa- tarea cooperativa. Monografas Dr. Antonio
yos Clnicos: participacin del servicio de far- Esteve, n 13. Fundacin Dr. Antonio Esteve.
macia. Farm Cln 1995; 12:178-88. Barcelona, 1992; 27-35.