Introduccin

Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet

al comprobarse la capacidad bacteridia del
suero fresco, accin mediada por 2
factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolbil al que se le llam
complemento, porque complementaba
la capacidad de los An para lisar las
bacterias.
Introduccin (2)
Este sistema es uno de los componentes
fundamentales de la respuesta inmunitaria
defensiva ante un agente hostil y tambin
interviene en la defensa frente a clulas
tumorales, es especialmente importante
frente a grmenes gram negativos que
pueden ser lisados directamente por An y
complemento.
Introduccin (3)
Es un sistema funcional de protenas del
suero que interaccionan entre s de modo
regulado formando una cascada enzimtica
que permite una amplificacin de la respuesta
inmune humoral especfica.
Est constituido por 37 protenas que
constituyen el 10% de las protenas
plasmticas y una pequea proporcin de
protenas de membrana. Entre ellas tenemos
proteasas y receptores de superficie (PRR) o
receptores de reconocimiento de patrones
Introduccin (4)
De ellas 13 pertenecen al circuito de
activacin, 7 al sistema de control y 10
sirven de receptores a las molculas
originadas durante el proceso de
activacin.
Introduccin (5)
Consecuencias de la activacin y fijacin
del complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a travs de la
opsonizacin.
c) Dirigir la lisis de clulas incluyendo la
apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral especfica.
e) Eliminacin de los inmunocomplejos.
Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar
algunos de los componentes del
complemento utilizando mtodos de dilisis.
A las protenas de la va clsica se les llam
componentes y se designaron con la letra C
seguida de un nmero en el orden en que
fueron descubrindose, por lo que su orden
de actuacin no guarda relacin con su
nomenclatura.
En la va clsica el orden de los componentes
es el siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5,
C6, C7, C8, C9.
Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocndole
una barra horizontal encima y las formas
inactivas colocndole una i delante.
Estos componentes son zimgenos y para
activarse requieren escindirse en 2:
Una de bajo peso molecular identificada
con la letra a.
Una de mayor peso molecular identificada
con la letra b.
La excepcin a esto es el componente 2.
Nomenclatura (3)
Las protenas de la va alterna y de las
lectinas se nombran factores y se
designan con letras.
Los componentes del complemento
pueden ser detectados durante el
desarrollo ontognico antes de la sntesis
endgena de la IgM.
Nomenclatura (4)
Muchos de estos componentes o factores
son polimrficos es decir que existen
diferentes formas allicas que se expresan
con diferentes frecuencias en poblaciones
o razas.
Las protenas de cada va van a actuar en
una secuencia precisa, o sea cuando falta
una en ese mismo punto se interrumpe la
secuencia.
Nomenclatura (5)
Las molculas originada en el proceso de
activacin y en el catabolismo de las
mismas van a reaccionar con receptores o
molculas blanco presentes en los
microorganismos, en las clulas del
sistema inmune o en las clulas
apoptticas y se les llama receptores ,
entre ellos tenemos : CR1, CR2, CR3.
.
Nomenclatura (6)
CR1 es el receptor de C3b.
CR2 es el receptor del virus de Epstein
Barr.
CR3 es el receptor de las
micobacterias.
Una vez que el sistema complemento ha
cumplido su funcin las molculas
inhibidoras lo inhiben y frenan su accin.
Nomenclatura (7)
1. Componentes del sistema del
complemento capaces de unirse a la
membrana celular:
C3, C4 y C5.
2. Componentes con actividad de
esterasa:
C1r, C1s, C2, C9, FB.
Vas o rutas de activacin.
Existen 3 vas:
a) Va clsica.
b) Va alterna.
c) Va de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta va que es
la plaquetaria que se activa a partir del
factor C5 y facilitara la degranulacin de
las plaquetas.
Grupos funcionales
Los distintos componentes del sistema
complemento incluyen 3 grupos
funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
1. Va clsica: C1q, C1r, C1s
2. Va alterna: FB y FD.
3. Va de las lectinas: MBL, MASP-1,
MASP - 2
Grupos funcionales (2)
b) Unidad de activacin.
Esta unidad es similar en las vas clsica y
en la de las lectinas.
En ellas los factores de reconocimiento
van a actuar sobre los factores C4 y C2 .
Las 3 vas van a converger en la formacin
de una protena activadora del C3 que es
donde se centra la mayor importancia
biolgica del sistema complemento.
Grupos funcionales (3)
c) Unidad de ataque a la membrana.
Aqu intervienen los factores 5, 6 , 7, 8 , 9.
La activacin del C3 genera varias
molculas entre ellas C3b que interacta
con estos factores.
Origen de los factores del
complemento
El hgado es el rgano principal productor de
estos componentes en l se producen el C3,
C6, C9, inhibidor C1, properdn, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrfagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Rin: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Clulas epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1
Va clsica (1)
Se le llam as porque fue la primera que se
descubri.
Cmo se activa:
1. Por la unin Ag An siempre que el An sea
IgG subclases 1, 2, 3 o IgM.
Como la IgG es monomrica se necesitan al
menos 2 complejos Ag-An para activar al factor
C1, en el caso de la IgM que es pentamrica slo
se necesita 1 slo complejo Ag-An.
La capacidad de combinacin de las Igs con el
componente C1q es de ms a menos activa: IgM,
IgG3, IgG1, IgG2.
Va clsica (2)
2. Protena C reactiva.
3. Protena beta de la amiloide.
Los anticuerpos solubles o libres no
activan el complemento.
Va clsica (3)
Por lo tanto esta va conecta con el sistema
inmune adaptativo por medio de su
interaccin con inmunocomplejos.
Esta activacin del complemento pone en
marcha una serie de reacciones consecutivas
en cascada de tal forma que a partir de cada
una de ellas se va a generar un producto
activo que adems de determinar que la
reaccin consecutiva prosiga puede tener
acciones biolgicas importantes en la
defensa del organismo.
Activacin del complejo C1
Esta ruta comienza su activacin con la
unin del C1 al inmunocomplejo.
El componente C1 est formado por 3
subunidades proteicas: q, r, s. que en el
momento de la activacin se unen entre s
por enlaces dependientes del calcio
formando un complejo constituido por 1
unidad de C1q, 2 unidades de C1r y 2
unidades de C1s.
Activacin del complejo C1q (2)
La molcula C1q tiene 2 partes una
globular y otra fibrilar.
En las porciones globulares se encuentran
los sitios de combinacin con el An con los
que se une slo cuando est unida a un
antgeno.
Las porciones fibrilares guardan similitud
con el colgeno.
Activacin del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activacin del C1q
este debe estar unido por su regin globular
al menos a 2 dominios de diferentes fraccin
Fc, estos dominios son el CH2 de la IgG y el
CH3 CH4 de la IgM.
Esta unin induce en l un cambio
conformacional que activa una molcula de
C1r, esta molcula por autocatlisis activa la
otra molcula C1r y estas 2 C1r activadas
producen hidrlisis de las 2 C1s quedando
estas activadas con actividad de esterasa.
Activacin del complejo C1 (3)
Las molculas C1q no estn asociadas al
proceso de opsonizacin dado que su
funcin es ser la enzima que inicia la va
clsica.
Activacin del C4
El siguiente paso en esta cascada de
reacciones es la rotura cataltica de C4 por
C1s en 2 fragmentos una mayor b y uno
menor a que queda libre y tiene una dbil
actividad anafilotxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en
la superficie de los microorganismos y
forma el C4bCR1.
Activacin del C2
Este C4bCR1 acta sobre el C2 en
presencia de Mg y C1s y lo va a escindir
en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeo que es el b el
cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la
convertasa del C3 que tiene actividad
estersica..
Activacin del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar
sobre el C3 y lo va a dividir en 2 fragmentos :
el C3a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constriccin de la musculatura
lisa.
d) Aumenta la liberacin de histamina y otros
mediadores por parte de los mastocitos.
.
Activacin del C3 (2)
El otro fragmento C3b se va a unir en la
membrana celular al complejo C2aC4b
formando la convertasa del componente
C5.
Tambin puede unirse al CR1 y cuando lo
hace acta como opsonina y favorece el
proceso de fagocitosis.
Activacin del C3 (3)
Este C3b es un componente inestable y va
a producir en su catabolismo C3bi, C3d,
C3g los cuales se vana a unir a distintos
receptores para el complemento presentes
en distintas clulas del SI.
El C3bi se conoce como C3 (H2O) o
tioster hidrolizado y va a interactuar con
los factores B y D de la va alterna.
.
Activacin del C3 (49
El componente C3 es el ms abundante
del sistema complemento ( 1- 2 mg/ml en
el suero), tiene 2 cadenas una alfa y otra
beta unidas por enlaces disulfuros y 2
formas moleculares una nativa que es
como circula en el plasma y otra alterada
que es un tioster hidrolizado
Complejo de ataque a la
membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del
factor 5 va a actuar sobre este factor y lo va
a escindir en 2 fragmentos:
El C5a que queda libre y tiene actividad
de anafilotoxina
El C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular
C5bC6C7 que es el que constituye el
complejo de ataque a la membrana el cual
va a adherirse a la membrana celular en
un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Complejo de ataque a la
membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 va activar al
componente C8 inicindose el dao o
lesin a la membrana que es poco
estable.
Este complejo C5bC6C7 tambin va a
activar el componente C9.
Complejo de ataque a la
membrana (3)
Este C9 activado permite que dentro de
las capas bilpidicas de la membrana
celular se incrusten 6 molculas de C9
formando un microtbulo que va a
establecer una solucin de continuidad
entre el medio externo de la clulas y el
citoplasma, a travs de esos microtbulos
entra agua a la clula y se produce el
estallido osmtico de la misma con su
consiguiente destruccin.
Complejo de ataque a la
membrana (4)
C9 es estructuralmente homlogo a la
perforina ( protena liberada por los LT
citotxicos y LNK) que es responsable de
la formacin de poros en la clula diana.
El complejo C56789 es lo que constituye el
denominado complejo de ataque a la
membrana.
Resumen de la va clsica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una
serie de pptidos con actividad enzimtica y complejos
peptdicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedi y va a
interactuar con las siguientes protenas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con mltiples molculas
del siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o
sea inhibida por las protenas reguladoras que estn
presentes en la clula y en el plasma, por lo tanto un
nmero limitado de inmunocomplejos van a traer como
consecuencia la activacin de grandes nmeros de
molculas del complemento.
Va alternativa o del properdn
Filogenticamente es ms primitiva que la
clsica.
Se activa
a) Por polisacridos y estructuras polimricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la va clsica entre en accin
por lo que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la
infeccin, cuando an no se han sintetizado
grandes cantidades de An.
Va alternativa (2)
Esta va conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y
solo en de presencia de determinados
factores se amplifica.
Por lo tanto en esta va se distinguen 2
situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activacin.
Estado de reposo de la va
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el
factor C3 se escinde continua y
lentamente dando pequeas cantidades
de C3b.
El enlace tioster interno del C3b se
hidroliza espontneamente en agua y da
una forma activada o tioster hidrolizado (
C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el
complejo C3biB.
Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB acta el factor D
y escinde al factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el
complejo C3biBb el cual va actuar como
convertasa del factor C3 en fase fluda
Estado de reposo (3)
El C3biBb escinde en 2 fragmentos el C3:
C3a y C3b.
Como este C3b est en fase fluda la
mayor parte de l se hidroliza en agua y se
inactiva y la otra parte se une al factor H
Estado de reposo (4)
Sobre el C3bH acta el factor I separndolos:
el factor H vuelve al suero y entonces el
factor I acta sobre el C3b que qued solo y
lo inactiva convirtindolo en iC3b.
Sobre el iC3b acta el factor I escindindolo
en C3c (fragmento pequeo) y C3g
(fragmento mayor inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y
existen mecanismos de regulacin que
mantienen en bajo nivel el funcionamiento de
este circuito.
Estado de activacin o
amplificacin de la va alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las
bacterias, hongos o parsitos hace que los mecanismos
de regulacin que bloquean la amplificacin del estado
de reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB acta el factor D y escinde
al factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrfagos y
promueve su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb
que es la convertasa del factor C3.
Estado de activacin(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y
se disocia rpidamente por lo que se
estabiliza por su unin a la properdina o
factor P formando entonces el complejo
C3bBbP que es estable y que constituye la
convertasa de la ruta alternativa.
Estado de activacin (3)
La properdina es una molcula compuesta
por 6 unidades de estructura similar que
circula en la sangre como dmeros o
trmeros, es sintetizado por los
macrfagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP acta sobre el
factor C3 y lo escinde en 2:
a) C3a
b) C3b
Estado de activacin (4)
Este C3b se une al complejo C3bBbP y forma
el complejo C3bBB3b que retroalimenta el
circuito y consigue su amplificacin.
Este complejo va a ser la convertasa del
factor C5 de esta va y va a iniciar la va ltica
que lleva a la lisis de los grmenes.
De aqu en adelante ocurre igual que en la
va clsica.
Tambin puede amplificar esta va el factor
C3b originado en la va clsica, lo que indica
que ambas vas estn interconectadas.
Resumen de la va alternativa
El factor D de esta va es similar al C1 de
la clsica y el factor B al C2.
En esta va la activacin es circular y no
secuencial como en la clsica.
Esta va suple cuando hay deficiencias
genticas de los componentes C1, C2, C4.
Va de las lectinas
Es una especie de variante de la clsica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema
de inmunidad natural.
Se activa por medio de una protena ligadora
de manosa (MBP) que detecta residuos de
este azcar en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos
de manosa, fructosa y glucosamina de
polisacridos o glucoprotenas de la
membrana de gran variedad de bacterias.
Va de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el
C1q y tiene sus propias sern proteasas (MASP-1
y 2) que tienen homologa con el C1r y C1s
respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos
produce la asociacin de estas 2 sern proteasas
y la formacin de este complejo trimolecular
activa estas serin proteasas (MASP 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actan sobre el C4
y C2 para producir una convertasa para el C3
que va ser la misma de la va clsica.
A partir de la activacin de C5 la va es similar a
la clsica..
Regulacin del complemento (1)
Este sistema est muy bien regulado por
varias protenas solubles y asociadas a la
membrana, estos mecanismos tienen 2
funciones principales:
1. Limitar o detener la activacin del
complemento frente a estmulos
fisiolgicos.
2. Evitar la activacin anormal o
espontnea de este sistema sin la
presencia de An y microorganismos.
Reguladores del complemento
Componente Regulacin
1. Todos C1 INH disocia C1r y C1s de C1q
2. C3a C3a INA
3. C3b FH, FI
4. C4a C3a INA
5. C4b C4-BP y FI.
6. C5a C3a INA
7. C5bC6C7 Protena S o vitronectina evita que
este complejo se una a
membranasa cercanas.
Clusterina
8. C5bC6C7C8 CD59 evita el ensamblaje del C9 y
CAM.
Regulacin de la amplificacin de
la va alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
CD55 bloquea la asociacin del factor B al C3b y
as previene la formacin de C3 convertasa.
Adems acelera la disociacin de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
produccin de C3b adicional.
2. CR1 ( CD35) se une al C3b y facilita su
degradacin enzimtica por el factor I.
Adems la unin del Cr1 a C3bBb disocia Bb del
complejo.
Regulacin de la amplificacin de
la va alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su
degradacin enzimtica por el factor I.
4. CD45 o MCP ( Protena cofactor de
membrana) acta como cofactor para la
rotura por hidrlisis mediada por el FI de
C3b a iC3b.
El CD55, CD35 y el factor H inhiben la
formacin de la C3 convertasa de la va
alterna ( C3bBb).
Regulacin de la va de las
lectinas
MASP- 1 y 2 son inactivadas por el C1
INH, quinina, sistema fibrinoltico y los
factores de coagulacin IX y XII.
Productos de activacin del
complemento con actividad
biolgica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce
cinina la cual provoca inflamacin.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de
anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actan como
opsoninas.promueven la fagocitosis por
enlaces a receptores de complemento (CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotcticos.
.
Productos de activacin (2)
Adems el C5a es un potente activador de
neutrfilos, basfilos y macrfagos e
induce la adhesin de las clulas del
endotelio vascular.
5. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes
clulas a travs de diferentes receptores y
modulan sus funciones.
Funciones del complemento
1. Accin citoltica ( lisis de
microorganismos): C5bC6C7C8C9.
2. Accin anafilotxica : C4a, C3a, C5a.
3. Accin quimiotxica ( atraer neutrfilos
al lugar de la agresin): C5a
4. Opsonizacin: C3b, iC3b.
5. Aclaracin de inmunocomplejos: C3b.
Funciones del complemento (2)
6. Accin reguladora de la respuesta
inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de clulas
apoptticas.
8. Activar fagocitos y clulas NK.
Enfermedades por defecto del
complemento
I. Va clsica:
a) Dficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproduccin de C2b
que es procinina.
b) Dficit de C1, C2, C4 predispone al
LES porque al estar en dficit estos
factores los complejos inmunes no se
opsonizan y se acumulan y precipitan
en los tejidos produciendo inflamacin.
Enfermedades por dficit del
complemento (2)
II. Va de las lectinas:
a) Dficit de MBL produce susceptibilidad
a infecciones bacterianas en nios e
inmunodeprimidos por incapacidad para
iniciar la va de las lectinas.
Tambin se asocia este dficit a LES y
artritis reumatoide.

c
Enfermedades por defecto del
complemento (3)
III. Va alternativa:
a) Dficit de FB y FD produce
susceptibilidad a infeccciones bacterianas
pigenas por insuficiente opsonizacin de
las bacterias.
b) Dficit de C3 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas por insuficiencia
en la opsonizacin de las bacterias e
incapacidad para usar la va de ataque a
la membrana.
Enfermedades por dficit de los
factores del complemento (3)
c) Dficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce
susceptibilidad a infecciones bacterianas
gram negativas como neisseria y
meningococos y a otitis media purulenta.
c) Dficit de properdina produce
suceptibilidad a meningitis por insuficiente
opsonizacin de las bacterias.
d) Dficit de C3, C5 y properdina se asocia a
predisposicin a padecer de GN por
estreptococo Beta hemoltico.
Enfermedades por dficit de los
factores del complemento (4)
e) Dficit de los factores H e I produce deficiencia
de C3 y susceptibilidad a infecciones bacterianas
por activacin descontrolada de la va del C3
provocando el consumo del mismo.
La disminucin del FH se asocia tambin a GN
membrano proliferativa , sndrome de HELLP(
anemia hemoltica, aumento de las enzimas
hepticas y trombocitopenia) y sndrome urmico
hemoltico atpico.
El dficit de Fi se asocia tambin al sndrome
urmico hemoltico atpico.
Esto ocurre por activacin de la va alterna en el
rin.
Otras enfermedades asociadas al
sistema complemento (5)
1. Enfermedad de Alzheimer.
Aqu se incrementa la produccin de las
protenas del complemento c1q y CAM las
cuales se colocalizan con las placas
amiloides y con los ovillos neurofibrilares.
Adems los agregados del pptido beta
amiloide tienen la posibilidad de activar la
va clsica por su unin al C1q y la va
alterna por su unin con el C3b.
Otras enfermedades asociadas al
sistema complemento (6)
2. Hemoglobinuria paroxistica nocturna o
sndrome de Marchiafava Michelli.
Aqu no se produce la enzima glucosil
fosfatidilinositol (GPI) en las clulas
sanguneas maduras ( leucocitos, plaquetas y
glbulos rojos) y estas clulas no son
capaces de unir protenas como el CD55 y
CD59 unin que las protege del ataque del
complemento.
Adems el CD55 regula la formacin y
estabilidad de C3 y C5 convertasas.
CD59 bloquea la formacin del CAM.
Otras enfermedades asociadas al
complemento (7)
3. Diabetes mellitus.
En la tipo 2 el complemento tiene una accin
doble:
a) La acumulacin extracelular de pptido
amiloide mediada por el exceso de cidos
grasos libres favorece la activacin de la va
C1q a nivel local lo que produce activacin de
macrfagos y por ltimo muerte de las clulas
beta del pncreas.
b) Existe un depsito limitado del CAM ya que
las mismas fibras amiloides interactan con el
C4bP y el FH lo que inhibe la activacin del
complemento en los islotes pancreticos.
Otras enfermedades asociadas al
complemento (8)
En la diabetes tipo 1 se ha encontrado
activacin de componentes efectores e
inhibidores.
Se ha encontrado aumento de las
concentraciones de CAM, C3 y MBL.