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METABOLISMO DEL GLUCGENO

El glucgeno es un polisacrido de molculas de glucosa, formando un enlace


O-glicosdico a 1=>4. 2 glucosas fusionan sus OH en posicin 1 y 4, dando una
molcula de H2O. Se trata de a porque el OH es el del C anomrico y trata de a.
De tanto en tanto, existe una glucosa que est unida por enlaces a 1=>6
(adems), implica que en esos puntos exista una ramificacin de la cadena de
glucgeno. Es el sistema de reserva de carbohidratos de las clulas animales
(glucosa). Las plantas lo acumulan en forma de almidn.

Son estructurados en grnulos muy grandes en el citoplasma de prcticamente


todas las clulas del organismo. Se pueden ver al microscopio ptico. En los
grnulos tambin tienen los enzimas que lo fabrican y degradan. Es 1 sistema
de reserva de movilizacin rpida. En pocos minutos, pasa de estar acumulado
a circular. Es de alcance o potencial limitado. Despus de periodos de
aproximadamente 12 h, las reservas de glucgeno prcticamente estn
agotadas. Es un polmero de reserva que est prcticamente en todos los tejidos,
pero sobretodo hay en hgado y msculo esqueltico. El sentido metablico del
glucgeno heptico es muy diferente al del msculo esqueltico. Hay ms
concentracin en hgado que en msculo esqueltico. La movilizacin del
glucgeno implica que las glucosas que se liberan son G1P. En el hgado donde
existe G6P fosfatasa, la glucosa-1-P se puede transformar en glucosa y pueden
pasar directamente al corriente circulatorio. El msculo lo tiene que consumir
directamente en la miofibrilla donde se almacena. El glucgeno heptico sirve
para abastecer zonas alrededor de todo el cuerpo.

DEGRADACIN DEL GLUCGENO

Est catalizada por la glucgeno fosforilasa segn: Glucgeno (n) + Pi G1P +


glucgeno (n-1) La fosforilasa no hidroliza el glucgeno, sino que lo fosforila. La
molcula es atacada por Pi que rompe el enlace y da lugar a una molcula de
G1P. El residuo de glucosa ya sale fosforilado con un coste = 0. En la clula
fosforilar glucosa cuesta un ATP. La enzima se caracteriza porque cataliza una
reaccin muy cercana al equilibrio. Tiene piridoxal fosfato como grupo prosttico.
Slo puede fosforilar enlaces a 1=>4 pero, por motivos estricos, la glucosa
fosforilasa, cuando llega una molcula de glucosa que est a 4 residuos a contar
desde el punto de fosforilacin, la glucosa fosforilasa no puede llegar a
fosforilarla.Existe otra protena que ayuda a la glucosafosforilasa a solucionar su
problema (enzima desramificante). Es una transferasa que coge las molculas
indigeribles por la glucosafosforilasa y se une a otro lugar. El residuo que queda
de la ramificacin es hidrolizada por una actividad a (1=>6) glucosilasa y da lugar
a glucosa. La actividad transferasa y la actividad a (1=>6) glucosilasa, est en el
enzima desramificante. La gran mayora de residuos del glucgeno son liberados
como glucosa-1-P. Otro gran porcentaje son liberados como glucosa.

SNTESIS DE GLUCGENO

Est realizada por la glucgeno sintasa. Es el enzima que sintetiza glucgeno en


vivo. GLUCGENO (n) + UDPG GLUCGENO (n+1) + UDP el glucgeno
sintasa transfiere la glucosa de UDPG a la molcula de glucgeno. Es una
transferasa. La transfiere al C4.La glucgeno sintasa necesita como sustrato
glucgeno y UDPG. El glucgeno preexistente no lo puede fabricar la molcula
de glucgeno sintasa. La glucogenia tiene una tiroxina (grupo OH) que tiene
capacidad autoglucosilante.A-Y-G-G-GLa glucgeno sintasa emplea la
glucogenina para empezar la molcula de glucgeno. La sintasa produce
polmeros lineales, las ramificaciones son fabricadas por el enzima ramificante.
Coge un bloque de residuos de glucosa y lo transfiere a un punto interior de la
molcula de glucgeno estableciendo enlaces a 1=>6. El glucgeno est
ramificado cada 6-8 residuos de glucosa. El enzima ramificante concentra las
ramificaciones. La ventaja del glucgeno de ser ramificado es que es mucho ms
soluble que si fuera lineal. Tambin tiene un sentido de reserva de accin
inmediata porque tiene mltiples puntos de ataque simultneos por la
glucgenofosforilasa.A la clula le cuesta poco formar glucgeno. Slo cuesta
fabricar UDPG. Se gasta UTP y se regenera UDP. Cuesta 1 molcula de ATP
volver a regenerar UTP.Glucgeno (n) + UDPG Glucgeno (n+1) + UDPCuando
se degrada el glucgeno, se obtiene, en ms del 95% de los casos G1P. En un
3% se obtiene glucosa. El ATP se recupera casi al 100% cuando se degrada el
glucgeno, porque si se tuviese que fosforilar la glucosa, se gastara. Hay una
pequea prdida de energa con la glucosa a (1=>6), que es hidrolizada por la a
(1=>6)-glucosidasa.Es un mecanismo muy efectivo y barato con el nico
problema que ocupa mucho espacio en almacenamiento porque acumula
muchas molculas de H2O.

REGULACIN DE SNTESIS Y DEGRADACIN DE GLUCGENO

La regulacin de la degradacin de glucgeno se ejerce a nivel de la


glucgenofosforilasa. Puede existir de 2 formas: inactiva (fosforilasa B) y activa
(fosforilasa A). Difieren en que la A est fosforilada en la serina 14 (cerca del
extremo amino terminal). La forma inactiva puede volverse activa sin ser
fosforilada en niveles altos de AMP. Es tpico en msculo. La forma A es inhibida
por concentraciones altas de ATP y de concentraciones de Glucosa-6-P.La G6P
es precursor y producto del glucgeno. La enzima responsable de la actividad
de la fosforilasa es la fosforilasa quinasa. A diferencia de muchas otras quinasas
que pueden fosforilar diferentes protenas, es muy especfica. Es un enzima
interesante porque es un oligmero constituido por 4 subunidades diferentes (a,
b, g, d), que estn cuadriplicados. Es muy grande >106D. La subunidad d es la
ms pequea y que, cuando fue secuenciada, vieron que es la calmodulina
(protena de 16 KD que tiene una estructura que es capaz de enlazar Ca2+). Es
sensible a los niveles de Ca2+ intracelular. Es capaz de interaccionar con el
Ca2+. Es sensible y activable por variaciones de los niveles de Ca2+
intramuscular. Es importante porque la misma seal pone en marcha la
contraccin muscular (consume energa) y la fosforilasaquinasa (que degrada el
glucgeno y produce energa). Las fosforilasa quinasa es activable, adems, por
fosforilacin mediante la PK-A (dependiente de AMPcclico). Son sensibles a
variaciones en la concentracin de AMP cclico y a las hormonas que regulan el
AMP cclico. La sntesis de glucgeno se regula mediante la fosforilacin de la
glucosa sintasa. Tiene 2 formas: fosforilada (inactiva) y no fosforilada (inactiva).
Se produce una fosforilacin mltiple. Las formas ms fosforiladas son menos
activas. La sensibilidad es hacia niveles de concentraciones de G6P. Cuando
hay mucha ms G6P, incluso las formas fosforiladas se vuelven activas. Las
protenas quinasa que inactivan la sntesis de glucgeno son varias quinasas.
Una de ellas es la PK-A. Inhibe el enzima y bloquea la sntesis de glucgeno.
Estos 2 procesos se integran en un mecanismo de regulacin comn. En
concentraciones de AMPcclicos muy bajos est La degradacin de AMP cclico
es por la fosfodiesterasa. La ciclasa sintetiza AMP cclico. Cuando el AMP cclico
est muy elevado, se une a las subunidades reguladoras y las cambia por las
catalticas, que se disocian y puede fosforilar.En cualquier caso activa la PK-A
que es responsable de activar a la fosforilasaquinasa, que da lugar a la sntesis
de glucgeno.

Todos estos pasos tienen como ventajas:

* Con ms de 1 paso intermedio, hay ms de 1 sitio donde se puede regular.

*Amplificacin. Son mecanismos de transduccin de seal y se caracteriza


porque permite una amplificacin muy potente de la seal extracelular. Las
hormonas funcionan a concentraciones subnanomolares (10-10). Son pocas
molculas activas.

Cada molcula tiene pocos receptores en las clulas. Son seales muy dbiles
(cientos de molculas interaccionando con los receptores).Si 1 molcula de
adrenalina activa 1 adenilato ciclasa, que puede fosforilar 100 molculas de AMP
cclico. A su vez puede fosforilar cada AMP 100 protenas Kinasas...Las seales
que suelen llegar a la clula son muy dbiles y la clula puede amplificarlas. La
protena kinasa A fosforila e inactiva a la glucgeno sintasa. Da lugar a un
incremento en la degradacin de glucgeno y disminuye la sntesis de
glucgeno.

Estos procesos se regulan tambin por la desfosforilacin de esos mismos


enzimas. En las clulas eucariotas existen 3 residuos que se pueden fosforilar
(ser/Thr y Tyr). Estas diferencias responden a la cuanta. Ms del 95% estn
fosforiladas en Ser o Thr. Slo un 5% en Tyr.Son enzimas completamente
diferentes que catalizan la fosforilacin. La mayora ocurre en procesos de
transduccin de seal o en procesos que regulan el crecimiento y diferenciacin
de las clulas. Ej: efector insulina (prot Kinasa). La fosforilacin de Ser/Thr est
regulada por el tipo de metabolismo. Se habla de Ser/Thr (PK-A) fosfatasa o Tyr-
fosfatasa.Las fosfatasas, en eucariotas, son esencialmente, 4 tipos de Ser/Thr
protena fosfatasa. El 1 y 2A intervienen en la desfosforilacin de glucgeno
sintasa (activa) y fosforilasa (inactiva). La actividad de las fosfatasas tambin
est regulada, las clulas tienen todos los enzimas dando vueltas y, para que
unos enzimas hagan una funcin, tienen que estar los contrarios inactivos. Para
coordinarlos, se puede hacer a nivel de la fosfatasa tipo 1, es una fosforilasa-
fosfatasa y sintasa-fosfatasa. Tiene un espectro de regulacin amplio.
Normalmente son activas cuando estn solas. Las protena inhibidora 1 puede
inhibir a la fosfatasa tipo 1, cuando interacciona con ella. El inhibidor 1 depende
de que est fosforilado para unirse a la fosfatasa tipo 1. La protein-kinasa A
fosforila el inhibidor.La PK-A puede fosforilar la fosforilasa y activar degradacin
de glucgeno. La PK-A puede fosforilar la sintasa y bloquear la sntesis de
glucgeno. Tambin puede fosforilar el inhibidor de tipo 1 e inactivar la fosfatasa-
1 y bloquea la desfosforilacin. El control ms delicado es sobre que clulas de
tejido funcionan las hormonas. Se consigue expresando o no receptores para
esas hormonas. Para que no sean sensibles no se dispone de receptores.
Tampoco puede haber transduccin o algn efector.