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Los linfocitos T que reconocen antgenos propios sin inflamacin o que son estimulados
repetidamente con antgenos mueren por apoptosis. Existen dos vas principales por
apoptosis:
Va Mitocondrial o Intrnseca
Va del Receptor mortal o Extrnseca
Va Mitocondrial o Intrnseca: Como su nombre lo indica, la va intrnseca se inicia
dentro de la clula. Los estmulos internos, tales como un dao gentico irreparable, la
hipoxia, concentraciones extremadamente altas de calcio citoslico y un stress oxidativo
severo, son todos disparadores de la iniciacin de la va mitocondrial intrnseca.
Independientemente del estmulo, esta va es el resultado de una permeabilidad
mitocondrial aumentada y de la liberacin de molculas proapoptticas tales como la
citocromo-c hacia el citoplasma. Esta va est estrechamente regulada por un grupo de
protenas que pertenecen a la familia Bcl-2. Hay dos grupos principales de protenas Bcl-
2, especficamente las protenas pro-apoptticas (Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim
y Hrk) y las anti-apoptticas (Bcl-2, Bcl-XL , Bcl-W, Bfl-1 y Mcl-1) En tanto las
protenas anti-apoptticas frenan la apoptosis bloqueando la liberacin mitocondrial de
citocromo-c, las protenas pro-apoptticas actan promovieron la liberacin de
citocromo-c desde la mitocondria hacia el citoplasma. No es la cantidad absoluta, sino el
balance entre las protenas pro- y anti-apoptticas lo que determina si se va a iniciar o no
la apoptosis.
Va del Receptor mortal o Extrnseca: La va extrnseca del receptor de muerte, como
su nombre lo indica, comienza cuando los ligandos de muerte se unen a un receptor de
muerte. Aunque se han descripto varios receptores de muerte, los ms conocidos
receptores de muerte son el receptor de TNF tipo 1 (TNFR1), y una protena relacionada
llamada Fas (CD95) y sus ligandos, TNF y Fas ligando (FasL), respectivamente. Estos
receptores de muerte tienen un dominio de muerte intracelular que recluta a protenas
adaptadoras tales como el dominio de muerte asociado al receptor TNF (TRADD) y al
dominio de muerte asociado a Fas (FADD), as como a cistena-proteasas como las
caspasas. La unin de un ligando de muerte a un receptor de muerte, resulta en la
formacin de un sitio de unin para una protena adaptadora y el complejo completo de
ligando-receptor-adaptador se conoce como DISC (complejo de sealizacin que induce
muerte). El DISC entonces, inicia el ensamblaje y activacin de la pro-caspasa 8. La
forma activada de la enzima, la caspasa 8, es una caspasa iniciadora, que inicia la
apoptosis clivando otras caspasas ejecutoras.
Tolerancia Perifrica en los linfocitos T
La tolerancia perifrica es el mecanismo mediante el cual los linfocitos T maduros que
reconocen antgenos propios en tejidos perifricos se hacen incapaces de responder
posteriormente a estos antgenos. Los mecanismos de tolerancia perifrica son los
responsables de la tolerancia de linfocitos T a antgenos propios especificos de tejidos
que no son abundantes en el timo. Los mismos mecanismos pueden inducir la falta de
actividad a las formas tolergensas de antgenos extraos. La tolerancia perifrica se debe
a energa, eliminacin o supresin de los linfocitos T y cada uno de estos mecanismos se
ha definido en varios modelos experimentales.