Farmacocintica y mecanismo de accin

El metabolismo de la nicotina y sus variantes individuales son factores fundamentales en la capacidad

adictiva de esta sustancia psicoactiva. Estas variaciones individuales representan un papel importante en
el nmero de cigarrillos consumidos, as como en la transicin entre el estado de inicio del consumo y el
de fumador crnico. Un metabolismo nicotnico ms lento conlleva exposiciones ms largas a la nicotina y
puede conducir a consumos de pocos cigarrillos al da, lo que se correlaciona con una mayor incidencia
de efectos aversivos frente al consumo. De igual forma, una metabolizacin lenta de la nicotina,
especialmente en recin iniciados, puede potencialmente reducir la probabilidad de transformacin en
consumidores habituales. Por el contrario, los metabolizadores rpidos necesitan consumir ms cigarrillos
al da para mantener los niveles de nicotina en sangre y desarrollan con mayor facilidad el hbito
tabquico11.

El metabolismo de la nicotina es complejo. La nicotina es uno de los pocos alcaloides naturales

liposolubles que es lquido. Su estructura responde a la formula e mprica C 10H14N2, y cuya frmula
desarrollada posee dos ncleos heterocclicos mononitrogenados: un anillo piridnico y otro pirrolidnico
(fig. 1). Se fija selectivamente a los receptores colinrgicos nicotnicos, presentando una accin activadora
al principio y bloqueadora posteriormente. El equilibrio entre sus formas ionizadas y no ionizadas
dependen del pH del medio12. Cuando ste es cido la nicotina tiende a estar ionizada y
consecuentemente presenta una notable dificultad para atravesar las membranas biolgicas. Por el
contrario, cuando el medio es bsico, la nicotina tiende a estar en su forma no ionizada, por lo que dada
su liposolubilidad atraviesa con facilidad las membranas biolgicas9.

Fig. 1. Frmula desarrollada de la nicotina.

Absorcin y paso de membranas

En los cigarros puros y en el tabaco de pipa, que son de carcter alcalino, la nicotina se absorbe ms por
la cavidad orofarngea sin necesidad de que el humo sea tragado13. En cambio, el humo de los cigarrillos,
que es ms cido, tiene que ser inhalado, absorbindose la nicotina, sobre todo en el pulmn, por su pH
ms alcalino.

Esto tiene dos consecuencias. En primer lugar, una accin irritante local en las mucosas orofarngeas con
una menor toxicidad general. En segundo lugar, una absorcin pulmonar muy rpida y un paso tambin
muy rpido al torrente circulatorio. De ah a la circulacin cerebral ms rpidamente que incluso por va
intravenosa: en unos ocho a diez segundos frente a unos doce a quince segundos 14. Durante bastante
tiempo se pens que estos picos de nicotinemia eran mucho menores de los que hoy conocemos dado
que las mediciones se realizaban en sangre venosa y no en sangre arterial.

Por un principio general de farmacocintica, a igualdad de dosis, cuanto ms rpida es la absorcin de

una sustancia, mayores son los niveles plasmticos que se alcanzan y tambin ms rpida es la cada de
estos niveles. Por ello con los cigarrillos se alcanzan unos picos de nicotinemia mayores y ms breves
que los que se alcanzan con los cigarros puros y las pipas.

La capacidad adictiva de una sustancia depende directamente de lo rpido que se produzcan sus
acciones centrales y de lo intensa que stas sean. Por esto, la inhalacin es un modo particularmente
adictivo de administracin de una sustancia15.

Los preparados orales y para mascar presentan una menor potencia adictiva. Esto se debe en gran parte
a que sufren un importante fenmeno de primer paso heptico, que hace que menores concentraciones
de nicotina lleguen a la circulacin sistmica.

As, parece claro que el mayor determinante del poder adictivo de la nicotina es la forma de consumo, lo
que tiene importantes implicaciones teraputicas. En general, las terapias de sustitucin con nicotina
(parches, chicles, etc.) producen niveles sanguneos ms bajos y con ascensos ms lentos.

Los determinantes farmacocinticos y farmacodinmicos de la adiccin a la nicotina no han pasado

inadver-tidos para la industria tabaquera, que manipula qumicamente las labores para conseguir mayor
capacidad adictiva de sus productos, por ejemplo, alterando el pH de las mismas 1.

Una vez en el organismo, la nicotina se distribuye rpidamente a la sangre y a los tejidos, ya que a pH
sanguneo cruza las membranas celulares fcilmente. Por su alta liposolubilidad cruza la barrera
hematoenceflica.

El receptor nicotnico

A nivel celular, la nicotina produce excitacin neuronal por producir la apertura de un determinado tipo de
canales inicos denominados receptores colinrgicos nicotnicos, a los que se fija selectivamente. stos
estn formados por cinco protenas (fig. 2) que se combinan para formar un canal que en determinadas
circunstancias permite el paso de cationes a travs de l. Este flujo inico incrementa la excitabilidad de
las neuronas y resulta en un aumento de la liberacin de neurotransmisores 16. Las subunidades que
componen el receptor nicotnico son similares en secuencia y estructura. Se combinan siempre como una
rueda de vagones para formar el poro inico que se abre por la unin de la nicotina o de la acetilcolina.
Los receptores nicotnicos se localizan en la mdula adrenal, ganglios de nervios autnomos, en mltiples
estructuras cerebrales (corteza, tlamo, amgdala, ncleos del tronco y ncleos de la base)17, as como en
el msculo18.
 Fig. 2. El receptor nicotnico.

A pesar de la semejanza que mantienen las subunidades del receptor nicotnico se han descrito mltiples
variantes19. Est an por dilucidar si la especial distribucin de estas variantes est involucrada en la
produccin de los efectos de recompensa propios de las sustancias adictivas 20.

Dada la amplia diversidad de receptores sensibles a la nicotina sera de gran inters conocer cules son
los que median los efectos responsables del consumo de tabaco. En este aspecto han sido de gran ayuda
los estudios realizados sobre animales transgnicos 21,22. Este tipo de animales,
denominados knockout (fuera de combate), generados por ingeniera gentica, carecen de alguna de las
subunidades del receptor, lo que ha permitido profundizar en el conocimiento del papel que desarrollan.
Algunos de estos trabajos parecen demostrar que la sub-unidad beta2 es indispensable para que se
produzcan los efectos de refuerzo por consumo de nicotina.

En humanos, los estudios post mortem han mostrado un aumento en el nmero de receptores nicotnicos
de determinadas reas del cerebro de los fumadores.

Hay an muchas cuestiones pendientes de resolucin sobre la fisiologa de los receptores nicotnicos.
Una aproximacin multidisciplinar a la funcin de receptor nicotnico puede engranar el vasto cuerpo de
conocimientos que en los ltimos aos se ha ido recopilando sobre la farmacologa de la nicotina y
contribuir al diseo de frmacos ms eficaces en el tratamiento del hbito tabquico23.

Metabolizacin y eliminacin

Tras fumar un cigarrillo durante unos diez minutos, el pico de concentracin plasmtica de nicotina se
eleva hasta unos 25-45 ng/ml. Las diferencias arteriovenosas cuando se est fumando son sustanciales:
los niveles arteriales son de seis a diez veces mayores que los venosos. Los niveles se reducen a la
mitad en unas dos horas (que es lo que se conoce como vida media o semivida de eliminacin). Esta
cada refleja la distribucin de la nicotina por el organismo y su metabolizacin heptica, principal va de
eliminacin, que la transforma en cotinina en un proceso de dos pasos que implica al citocromo P 450 y a
una aldehido oxidasa. Al final del da se presentan habitualmente niveles de nicotina ms elevados por
una acumulacin tras varias horas de fumar regularmente. Una fraccin relativamente importante de la
nicotina inhalada es metabolizada por el pulmn24.

La cotinina es el principal metabolito de la degradacin de la nicotina y tambin es capaz de interaccionar

con el receptor nicotnico, pudiendo contribuir a los efectos neurofarmacolgicos de la nicotina 25. Los
niveles de cotinina son unas diez-quince veces ms elevados que los de nicotina, ya que su semivida es
ms prolongada, de unas 20 horas. Por ello, la cotinina persiste en el organismo unos cuatro das y sirve
para medir, mejor que la propia nicotina, la exposicin, activa o pasiva, al tabaco 5,6. Los niveles
plasmticos de cotinina son ms estables a lo largo del da que los de nicotina.
Las posibles explicaciones para los diferentes niveles del metabolito cotinina en personas que tienen un
consumo similar de cigarrillos incluyen diferencias en la absorcin y distribucin, diferencias en la
profundidad y duracin de las inhalaciones, efecto del mentolado de los cigarrillos, diferencias genticas
en el metabolismo de la nicotina y diferencias en la eliminacin de la cotinina. En la actualidad algunas de
las variables en la biotransformacin de la nicotina ya han sido esclarecidas. Algunos estudios indican que
los fumadores varones pueden metabolizar ms rpidamente la nicotina que las fumadoras. La ingesta de
comida produce un aumento del flujo sanguneo heptico y un consecuente mayor aclaramiento de
nicotina, lo que explicara la urgencia con la que algunos consumidores tienen que fumar despus de
comer26.

La variabilidad gentica del metabolismo de la nicotina es otro factor importante en el conocimiento de las
diferencias individuales de consumo y exposicin 27. Estudios in vitro28-30 han identificado algunas
diferencias en la C-oxidacin de la nicotina por las isoenzimas del citocromo P 450, que presenta este
polimorfismo gentico. Se ha sugerido que la ausencia de las isoformas 2A6 y 2D6 del citocromo
P450puede dar lugar a un metabolismo pobre de la nicotina. Se ha comunicado que ms del 60%-80% de
la nicotina es metabolizada a cotinina por la isoforma CYP2A6. La formacin de cotinina en los
microsomas hepticos se correlaciona estrechamente con los niveles de esta isoforma y se presupone
que las variaciones en la proporcin de la misma son la mayor razn de las diferencias individuales en la
cintica de nicotina en el hgado humano. Tambin se ha postulado que esta variante del citocromo
P450 puede estar implicada en
la susceptibilidad para transformaciones neoplsicas 31.

La nicotina se excreta tambin en la leche de las mujeres que fuman durante la lactancia. La leche de las
fumadoras severas puede contener 0,5 mg por litro32.

Efectos farmacolgicos

Las acciones de la nicotina son mltiples. Dependen de la historia de exposicin previa, de la va de

administracin, del tiempo que dura sta, de la cantidad ingerida, as como de otros factores no siempre
bien conocidos.

Acciones generales

A nivel cerebral acta de forma predominante en la presinapsis y refuerza la liberacin de diversos

neurotransmisores como la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina y la serotonina. La mayor parte de
los efectos conductuales de la nicotina se producen por la activacin de los receptores nicotnicos del
sistema nervioso central33. En lneas generales, la nicotina produce estimulacin central. De esta forma
tanto el consumo como la deprivacin de nicotina produce alteraciones reconocibles en el
electroencefalograma y en el metabolismo cerebral 1.

Los fumadores aseguran que fumar les despierta, les facilita la memoria y les calma ayudndoles a
solventar el estrs34. Estos efectos positivos son experimentados exclusivamente en los fumadores
habituales, ya que en los no fumadores la nicotina produce fundamentalmente desorientacin, y se
requiere la exposicin repetida para que se establezcan los efectos de reforzamiento positivo de la
nicotina35. Epidemiolgicamente se comprueba que los grupos sociales con mayores ndices de estrs
son los que presentan mayor ndice de tabaquismo. En realidad gran parte de los efectos que se pueden
observar en los fumadores son debidos en su mayora a una atenuacin de la sintomatologa de
abstinencia, detectable sobre todo al levantarse por la maana tras el perodo de privacin nocturno 36.

Algunos fumadores refieren que fumar les mejoran los trastornos afectivos. De hecho, en algunos
fumadores que intentan dejar de fumar aparecen episodios depresivos. Algunos de los efectos
neuroqumicos de la nicotina (liberacin de dopamina, noradrenalina y serotonina) se asemejan a los
antidepresivos. De igual manera que algunas personas utilizan el etanol para tratar sus problemas de
ansiedad, es posible que algunos fumadores utilicen el tabaco para aliviar sus trastornos del nimo 10.

Otras acciones

El fumar produce una elevacin significativa en las concentraciones plasmticas de varias hormonas, la
hormona adenocorticotrpica (ACTH), cortisol, la hormona de crecimiento (GH), prolactina y vasopresina.
La activacin de la mdula adrenal libera noradrenalina y adrenalina, lo que contribuye a los efectos
cardiovasculares de la nicotina, al producirse por la accin perifrica de stas un aumento de los cidos
grasos en sangre. Tanto en fumadores como en no fumadores la administracin de nicotina produce un
incremento significativo de la presin arterial sistlica y diastlica y de la frecuencia cardaca 15. Se
produce tambin un aumento en el nmero de leucocitos, plaquetas, fibringeno y hematocrito,
aprecindose tambin un incremento de la coagulacin 37. Es probable que sea capaz de producir
alteraciones de la inmunidad celular38. El monxido de carbono del humo de los cigarrillos, no obstante,
es en gran medida el responsable de los eventos coronarios debido en parte a su accin oxidante sobre
los lpidos de la placa de ateroma y sobre el endotelio vascular39. El efecto directo del monxido de
carbono y la nicotina sobre el endotelio puede ocasionar pequeas erosiones que permitirn a las
lipoprotenas circulantes iniciar el proceso arteriosclertico 40.

El fumar cigarrillos es el responsable de ms del 90% de los casos de bronquitis crnica al producir
cambios en la celularidad y alteracin en el equilibrio proteasas/antiproteasas (destructivo/ reparador) del
pulmn41.

La implicacin etiolgica total del tabaco en el cncer es aproximadamente del 30% y particularmente es
responsable de aproximadamente el 90% de los cnceres de pulmn y laringe. El consumo de cigarrillos
est asociado con una elevada proporcin de cnceres de cavidad oral, faringe, laringe, pulmn, esfago,
pncreas y rin. Los carcingenos ms importantes que se aslan a partir del tabaco son los
hidrocarburos aromticos policclicos (HAP) en fase de partculas, y las diferentes nitrosaminas en fase
gaseosa.

Los fumadores presentan una tasa metablica basal (MB) ms alta. Los fumadores como media pesan
menos que los no fumadores y al abandonar el consumo de tabaco, disminuye su MB y se incrementa su
peso42.

Recientes estudios genticos sugieren que la exposicin crnica a la nicotina favorece la expresin de
nuevos genes que influyen en la probabilidad de desarrollar dependencia a la misma 43.

Interacciones

Debido generalmente a procesos de induccin enzimtica microsomal, los fumadores metabolizan una
variedad de sustancias con mayor rapidez que los no fumadores. Entre los frmacos afectados se
encuentran teofilina, propanolol, fenacetina, atenolol, nifedipino, imipramina, benzodiacepinas y opioides.
Los fumadores consumen mayores cantidades de cafena, pero tambin la metabolizan con ms rapidez.
Al abandonar el tabaco, el caf, el t y las bebidas de cola presentan mayores efectos y pueden ser
parcialmente responsables de la excitacin, ansiedad e insomnio que se observa 44. Las interacciones
potenciadoras del consumo recproco entre cafena y nicotina son evidentes, aunque su base
farmacolgica an no est del todo dilucidada45, 46.

Tolerancia

Se habla de tolerancia a una sustancia cuando para obtener una determinada respuesta a ella se necesita
incrementar sus dosis. Con la nicotina se dan varias formas de tolerancia. As, por ejemplo, despus de
fumar rpidamente un cigarrillo, incluso un fumador habitual que ha estado sin fumar varios das puede
experimentar nuseas y vrtigos, lo cual indica cierta prdida de tolerancia. Sin embargo, sera
extremadamente inusual que esa persona experimentara la misma intensidad de sntomas que se
observa en los que fuman por primera vez, pudiendo aparecer en este caso lipotimia, nuseas y vmitos.
Por otra parte, el propio nivel de tolerancia a la nicotina cambia a lo largo del da. Algn grado de
tolerancia se pierde a lo largo de la noche y muchos fumadores refieren que los primeros cigarrillos de la
maana son los ms agradables y los que mejor saben. A medida que progresa el da, se desarrolla
tolerancia aguda y los cigarrillos producen menos efectos.

Estas observaciones indican que al igual que con otras sustancias, el desarrollo de tolerancia a la nicotina
slo es parcial. De hecho, despus de uno o dos cigarrillos, los fumadores crnicos presentan todava un
aumento transitorio de la presin arterial, disminucin de la temperatura cutnea y aumento en la
concentracin de ciertas hormonas10. En relacin con este fenmeno de tolerancia parcial se define un
proceso que se denomina titulacin. Muchos grandes fumadores se comportan como si estuvieran
intentando ajustar su concentracin sangunea de nicotina dentro de unos mrgenes estrechos. As, si se
les da cigarrillos con un contenido en nicotina mayor del habitual, ellos reducen el nmero de cigarrillos y
alteran los patrones de consumo, alcanzando nicotinemias slo algo superiores a las que estn
acostumbrados. De forma inversa, cuando la concentracin de nicotina es menor
(cigarrillos light) aumenta el nmero de cigarrillos fumados o cambian el patrn de inhalacin para evitar
declinaciones en la concentracin plasmtica de nicotina. La titulacin tiene considerable significacin
clnica, ya que el cambio a cigarrillos con bajo contenido en nicotina no parece representar beneficios
para su salud47.

Adiccin

Aunque, en general, el tabaquismo puede definirse como una nicotina-dependencia, no todos los
fumadores son dependientes de la nicotina; algunos son simples consumidores regulares de nicotina con
posibilidad de abandonar el hbito tabquico cuando lo deseen48. Sin embargo, esto no ocurre en la
mayor parte de los que fuman: poco despus de intentar disminuir o eliminar el consumo de tabaco, la
mayora de los fumadores vuelven a sus niveles habituales de consumo. De hecho, los cigarrillos se
encuentran entre las sustancias ms adictivas conocidas 1. Las personas que buscan tratamiento por otras
adicciones afirman que, aunque fumar es para ellos una actividad menos placentera, dejar de fumar les
resulta al menos tan difcil como abandonar su droga problema. Las estadsticas sealan que uno de cada
cinco fumadores enciende su primer cigarrillo antes de que transcurran cinco minutos, y la mitad antes de
la media hora. Por otra parte, se considera que la mitad de los fumadores nunca han permanecido una
semana o ms sin fumar en los ltimos cinco aos, y un tercio de ellos no lo han dejado nunca. Adems,
el 70% de los fumadores dicen que quieren dejarlo y que no pueden, y cerca de un tercio de ellos han
realizado tres intentos serios de abandono17.

La nicotina es la sustancia del tabaco que causa adiccin. La nicotina es una sustancia psicoactiva que
acta en la cognicin, humor y conducta de los fumadores. Est comprobado que la nicotina acta como
un reforzador del uso del tabaco (reforzador es un estmulo capaz de provocar la conducta de bsqueda y
uso de una sustancia). La caracterstica ms especfica de las sustancias que producen dependencia es
que sirven como reforzadores biolgicos para las diversas especies, incluyendo los humanos. Los
procesos farmacolgicos y conductuales que determinan la adiccin al tabaco son similares a los que
determinan la adiccin a estas otras sustancias. Se piensa que la adictividad de una sustancia deriva de
su capacidad de activar los denominados sistemas de recompensa cerebrales. El circuito principal parece
ser la va dopaminrgica, que partiendo del rea tegmental llega al ncleo accumbens a travs de lo que
se llama haz prosenceflico medial, y de ah a la corteza prefrontal 49,50. Dado que la va pulmonar produce
efectos centrales en unos diez segundos, cada calada produce un discreto reforzamiento. A diez caladas
por cigarrillo, un fumador refuerza diariamente unas 200 veces el hbito (ms de 70.000 al ao). El lugar,
el momento y la actividad asociada al fumar quedan as asociados con los estmulos reforzadores de la
nicotina. Algunos reforzadores que generan estmulos que fomentan la conducta de fumar no tienen nada
que ver con las propiedades farmacolgicas de la nicotina, diversos factores ambientales que actan
como estmulos asociados a la sustancia influyen notablemente en la iniciacin, patrones de consumo,
intentos de dejarlo y recadas51.

Sndrome de abstinencia

La mayor parte de los fumadores presentan sintomatologa de abstinencia cuando dejan de fumar, y
muchos de ellos cuando reducen el consumo a la mitad. Los sntomas comienzan a las seis o doce horas
despus de dejar de fumar, alcanza su mayor intensidad alrededor del segundo o tercer da, y
contrariamente a las creencias de la mayora de los mdicos duran unas tres o cuatro semanas de media.
Se ha descrito, no obstante, un incremento del apetito que puede durar varios meses, y lo mismo ocurre
con el craving, el trmino describe un deseo intenso y urgente de experimentar los efectos de la sustancia
de la que el sujeto es dependiente. Los sntomas de abstinencia de la nicotina no son tan estereotipados
como los de la herona y el alcohol; se parecen ms a los de otros estimulantes como la cocana. Es un
sndrome que vara notablemente de naturaleza y magnitud, afecta profundamente la conducta y deja un
deseo fuerte de fumar y que no se presenta en un 25%
de los fumadores52. Adems del craving, los sntomas de abstinencia ms constantes que se observan
son ansiedad, irritabilidad, dificultad de concentracin, cansancio, cefalea, depresin, estreimiento,
aumento del apetito, tos, insomnio y somnolencia53. La abstinencia abrupta se acompaa de dficit en las
funciones cerebrales y cognitivas que disminuyen las habilidades de las personas dependientes para el
desarrollo de sus tareas cotidianas1. Sin embargo, ninguno de los sntomas puramente fsicos del
sndrome de abstinencia de la nicotina es realmente significativo 25. Otros sntomas pueden ocurrir slo en
unos pocos individuos y pueden reflejar rasgos psicolgicos suprimidos, controlados o alterados por el
tabaco. Por ejemplo, aquellas personas con historia anterior de depresin pueden experimentar un brote
con la abstinencia. La intensidad de la abstinencia vara muy notablemente entre las diversas personas,
pero parece bien establecido que es la dosis de nicotina el determinante tanto de los efectos placenteros
como de los debidos a su abstinencia54.