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Med Clin (Barc).

2014;143(11):498501

www.elsevier.es/medicinaclinica

Diagnostico y tratamiento

Mielobrosis idiopatica en medicina interna


Idiopathic myelobrosis in internal medicine
Valentn Garca-Gutierrez a,*, Santiago Redondo b y Angel Ruedas c
a
Servicio de Hematologa, Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Espana
b
Novartis Oncology, Franquicia de Hematologa, San Fernando de Henares, Madrid, Espana
c
Servicio de Medicina Interna, Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artculo:


Recibido el 7 de abril de 2014
Aceptado el 22 de mayo de 2014
On-line el 1 de agosto de 2014

Importancia de la mielobrosis
Clnica de la mielobrosis. Sospecha diagnostica
La mielobrosis es una enfermedad neoplasica clonal englobada
en los sndromes mieloproliferativos cronicos. Fisiopatologicamente En la mayora de los casos, la mielobrosis se acompana de
se caracteriza por la sustitucion progresiva de la medula osea sntomas, los cuales son inespeccos y se prestan al diagnostico
hematopoyetica por un tejido brotico que motiva la salida de diferencial con multitud de trastornos que cursan con un
progenitores a nichos extramedulares, como el bazo. Como sndrome constitucional. En un estudio reciente se han recogido
consecuencia de estas alteraciones, son frecuentes las citopenias, los sntomas de la mielobrosis, observandose como el 84% de
sobre todo anemia normoctica normocromica, y un sndrome los pacientes presentan astenia, el 47% dolor oseo, el 18% ebre,
astenico causado por el estadio inamatorio que acompana a la el 50% prurito, el 56% sudor nocturno, el 54% esplenomegalia
enfermedad y esta mediado por la liberacion masiva de citocinas, lo sintomatica y el 20% perdida de peso6. En cuanto a los signos
que puede acarrear ebre1. En EE. UU., y segun un estudio reciente, exploratorios, el mas destacado es la esplenomegalia palpable,
su incidencia llega a 1 por 100.000 habitantes-ano, y su prevalencia sintomatica o no, que esta presente en el 89% de los pacientes3.
es de 4 a 6 por 100.000 habitantes2. Dentro de las primeras pruebas complementarias de rutina
La mielobrosis es una enfermedad que supone un importante realizadas en pacientes con clnica de astenia, los pacientes con
acortamiento de la esperanza de vida, con una mediana de mielobrosis suelen tener anemia, caracterizada, por lo general,
supervivencia desde el diagnostico de unos 69 meses3. Mas aun, se por un componente normoctico y normocromico, pudiendo ser
acompana de una serie de sntomas incapacitantes que la situan en normales la ferrocinetica, la vitamina B12 y el acido folico. Estos
una carga sintomatica similar a la de los pacientes con linfomas hechos, junto con la presencia de ebre, pueden hacer que la
que reciben quimioterapia4. No obstante, el correcto abordaje de la anemia sea considerada como debida a enfermedad cronica, y
enfermedad, con la introduccion de tratamientos emergentes demorar el diagnostico en busca de causas de ebre de origen
como el ruxolitinib5, puede mejorar sensiblemente los sntomas y desconocido/sndrome constitucional. Para evitar esto, debe
la supervivencia de estos pacientes. Este hecho destaca la tenerse en cuenta que el frotis de sangre periferica es una
importancia de la sospecha clnica y el diagnostico precoz para prueba sencilla, rapida, accesible y barata, que resulta en casi
una correcta derivacion al especialista. todos los casos indicativa de mielobrosis. La importancia del
frotis de sangre periferica en el diagnostico diferencial de la
mielobrosis se recoge en los algoritmos diagnosticos a realizar
para diagnosticar la enfermedad en sus presentaciones mas
frecuentes: sndrome anemico, esplenomegalia y sndrome
* Autor para correspondencia. constitucional/ebre de origen desconocido. Estos algoritmos
Correo electronico: jvalentingg@gmail.com (V. Garca-Gutierrez). se proponen en la gura 1.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.034
0025-7753/ 2014 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Si se dan los 3 hallazgos: sospechar mielofibrosis y pedir frotis de SP.

+ + +
Fiebre y snd.
Anemia Esplenomegalia
constitucional

H Clnica y H Clnica y H Clnica y exploracin:


exploracin: exploracin: astenia, saciedad precoz
esplenomegalia esplenomegalia

P. complementarias: P. complementarias: P. complementarias:


- Hemograma, frotis - VCM, RDW, HCM - Ecografa
- Bioqumica - Hemograma y frotis
- Serologa - Ferrocintica - Bioqumica
- Mantoux - Microbiologa
- B12, flico
- Hemocultivos - Serologa
- Otras: TC, biopsia de -Frotis
! de SP - Inmunologa
mdula sea, - Proteinograma
ecocardio.... - Biopsia de mdula
sea

Figura 1. Algoritmo diagnostico propuesto para el diagnostico diferencial de la mielobrosis. Ante un paciente con sndrome constitucional, anemia y esplenomegalia, el frotis
de sangre periferica se convierte en una prueba de maximo interes y rentabilidad para descartar mielobrosis.
HCM: hemoglobina corpuscular media; RDW: red blood cell distribution width (amplitud de distribucion eritrocitaria); SP: sangre periferica; TC: tomografa computarizada;
VCM: volumen corpuscular medio.

El frotis de sangre periferica tpico de la mielobrosis se expone Esta morfologa de la sangre periferica es debida a la brosis de
en la gura 2. Es muy propio de la enfermedad y se caracteriza por la medula osea, que diculta la hematopoyesis normal. Si bien el
la presencia de dacriocitos (hemates en lagrima), as como de frotis de sangre periferica resulta tremendamente util para la
eritroblastos y mielemia, con la posible presencia de blastos sospecha de la enfermedad, la prueba diagnostica de mayor valor
leucemicos. es la biopsia osea (extraccion de un cilindro oseo), donde se puede

Figura 2. Morfologa tpica de sangre periferica en un paciente con mielobrosis. A: frecuentes dacriocitos, mielocitos y plaquetas grandes y grises. B: metamielocito,
eritroblasto y nucleo de megacariocito. C: dacriocitos, plaquetas grandes y grises y blasto. D: dacricitos y nucleo suelto de megacaricito.
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Figura 3. Morfologa tpica en estudio de cilindro de medula osea en paciente con mielobrosis. A: biopsia de medula osea con marcada brosis (hematoxilina-eosina). B:
misma medula osea de la gura 3A, con tincion para reticulina.

apreciar la presencia de brosis en su contexto histologico, y constitucionales, la leucocitosis mayor de 25  109/l, y los blastos
ademas se puede estraticar la brosis en varios grados (g. 3). en sangre periferica que supongan mas del 1% de leucocitos, dando
un valor de un punto a la presencia de cada uno de estos hallazgos3.
Diagnostico y pronostico de la mielobrosis Sin embargo, hay que tener en cuenta una importante limitacion:
el IPSS esta disenado para calcularse al inicio de la enfermedad, y
Para establecer un diagnostico de mielobrosis segun los no vara a lo largo de la evolucion de esta enfermedad cronica. Es
criterios vigentes de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) de decir, un paciente con IPSS bajo lo seguira teniendo, aunque con el
2008 es preciso cumplir 3 criterios mayores y 2 criterios menores7. tiempo adquiera anemia, sntomas, edad avanzada, etc. Para
Los 3 criterios mayores son: 1) proliferacion megacarioctica o solventar esta limitacion se creo la estraticacion de riesgo
atipia, acompanada de brosis reticulnica o colagena en el estudio Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)10, que
del cilindro de medula osea; 2) no cumplir otros criterios de la OMS tiene en cuenta los parametros del IPSS, pero dando un valor de 2 a
para otras neoplasias mieloides, y 3) demostracion de la mutacion la anemia causada por la enfermedad menor de 10 g/dl. La
JAK2V617F u otro marcador clonal o ausencia de evidencia de estraticacion de riesgo DIPSS (tabla 2) puede calcularse en
brosis reactiva. Los criterios menores (a cumplir 2), son los cualquier momento del estado evolutivo de la enfermedad, por lo
siguientes: 1) leucoeritroblastosis en sangre periferica; 2) aumento que es mas aplicable a largo plazo. Una claricacion aun mas
de lactatodeshidrogenasa serica; 3) esplenomegalia palpable, y 4) elaborada, el DIPSS-plus, tiene ademas en cuenta la dependencia
anemia7. Estos criterios se resumen en la tabla 1. Recientemente ha transfusional, la trombocitopenia menor de 100  109/l, y la
sido identicada una nueva mutacion, la del gen de la calreticulina, citogenetica de alto riesgo11. Tanto el DIPSS como el DIPSS-plus
que pudiera ser especca (al igual que la mutacion JAK2V617F) de tendran la ventaja anadida de poder usarse en cualquier momento
los sndromes mieloproliferativos cronicos. Presumiblemente, la de la evolucion de la enfermedad, mientras que los anteriores solo
identicacion de esta nueva mutacion sera pronto incluida en los se aplican en el momento del diagnostico.
criterios diagnosticos de la mielobrosis8,9. Las causas de mortalidad en pacientes con mielobrosis son,
Una vez establecido el diagnostico, es preciso realizar una por orden de frecuencia: transformacion a leucemia mieloblastica
estraticacion del riesgo para establecer el pronostico y, con ello, la aguda, progresion de la mielobrosis, trombosis/enfermedad
actitud a seguir. La variabilidad de estos pacientes es muy alta, con cardiovascular, infeccion, hemorragia, hipertension portal y
una mediana de supervivencia de 69 meses, si bien puede oscilar segunda neoplasia3.
desde 135 meses en los de bajo riesgo hasta 27 meses en los de alto
riesgo3. Dentro de los ndices pronosticos, el International Tratamientos disponibles
Prognostic Scoring System (IPSS, ndice internacional de pronostico
para el sndrome mielodisplasico) discrimina la edad mayor de 65 El tratamiento de la mielobrosis debe personalizarse segun el
anos, la anemia menor de 10 g/dl, la presencia de sntomas paciente, los sntomas, la comorbilidad y la estraticacion del
riesgo. La anemia puede tratarse con transfusiones, agentes
Tabla 1
estimuladores de la eritropoyesis (por ejemplo, darbepoetina
Criterios de la Organizacion Mundial de la Salud para el diagnostico de la
mielobrosis
150-300 mg/sem), y androgenos como el danazol (600 mg/da)1. La
leucocitosis y la esplenomegalia se han tratado tradicionalmente
Criterios mayores (debe cumplir los 3)
con hidroxiurea (0,5 a 3 g/da)1. La esplenomegalia masiva y
Proliferacion megacarioctica o atipia, acompanada de brosis
reticulnica o colagena o, en ausencia de brosis reticulnica, los
sintomatica se ha tratado con esplenectoma y radioterapia,
cambios megacariocticos deben acompanarse de incremento de la aunque la morbimortalidad perioperatoria puede ser elevada,
celularidad medular, hiperplasia de la serie granuloctica y,
frecuentemente, disminucion de la serie roja Tabla 2
No cumple los criterios de la OMS para policitemia vera, Estraticacion de riesgo en pacientes de mielobrosis segun el ndice pronostico
sndrome mielodisplasico, leucemia mieloide cronica, u otra neoplasia Dynamic International Prognostic Scoring System
mieloide
Demostracion de mutacion JAK2V617F u otro marcador clonal o ausencia Factores de riesgo en la estraticacion DIPSS para mielobrosis
de evidencia de brosis reactiva Edad mayor de 65 anos: 1 punto
Criterios menores (debe cumplir al menos 2) Sntomas constitucionales: 1 punto
Leucoeritroblastosis Hemoglobina menor de 10 g/dl causada por la enfermedad: 2 puntos
Aumento de la LDH serica Leucocitosis mayor de 25  109/l: 1 punto
Anemia Mas de un 1% de blastos en la formula leucocitaria: 1 punto
Esplenomegalia palpable
Fuente: Nangalia et al.8
Fuente: Thiele y Kvasnicka7. DIPPS: Dynamic International Prognostic Scoring System.
LDH: lactatodeshidrogenasa; OMS: Organizacion Mundial de la Salud. Segun los puntos que sume el paciente. 0: bajo riesgo (mediana de supervivencia no
Se requiere cumplir los 3 criterios mayores y al menos 2 criterios menores. alcanzada); 1 o 2: int-1 (9,8 anos); 3 o 4: int-2 (4,8 anos); 5 o 6: alto riesgo (2,3 anos).
V. Garca-Gutierrez et al / Med Clin (Barc). 2014;143(11):498501 501

llegando a un 5-10% de mortalidad, y un 50% de posibilidades de A la Dra. Monica Garca Cosio, quien ha cedido las fotografas de
presentar alguna complicacion12. En los pacientes jovenes, con los estudios anatomopatologicos de cilindro de medula osea.
buen estado general, con pronostico desfavorable y con un buen
donante, debe evaluarse la posibilidad de trasplante alogenico, que Bibliografa
hoy por hoy es el unico tratamiento potencialmente curativo de la
enfermedad13. Sin embargo, debido a que los pacientes de 1. Tefferi A. Primary myelobrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratication,
mielobrosis son diagnosticados a una mediana de edad de 64 and management. Am J Hematol. 2013;88:14150.
2. Mehta J, Wang H, Iqbal SU, Mesa R. Epidemiology of myeloproliferative neo-
anos, muchos no son elegibles para este procedimiento. plasms in the United States. Leuk Lymphoma. 2014;55:595660.
En los ultimos anos, no obstante, el tratamiento de esta 3. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, et al. New
enfermedad ha presentado un cambio sustancial con la irrupcion prognostic scoring system for primary myelobrosis based on a study of the
International Working Group for Myelobrosis Research and Treatment. Blood.
de la inhibicion de la va JAK/STAT como diana terapeutica. 2009;113:2895901.
Dentro de este grupo, el ruxolitinib es un inhibidor de las cinasas 4. Harrison CN, Mesa RA, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Knoops L, et al. Health-
JAK1 y JAK2 que ha demostrado ejercer un benecio sobre estos related quality of life and symptoms in patients with myelobrosis treated with
ruxolitinib versus best available therapy. Br J Haematol. 2013;162: 22939.
pacientes5. En 2 ensayos pivotales fase III, COMFORT-I14 y 5. Harrison C, Mesa R, Ross D, Mead A, Keohane C, Gotlib J, et al. Practical
COMFORT-II15, ha demostrado una reduccion muy signicativa management of patients with myelobrosis receiving ruxolitinib. Expert Rev
de la esplenomegalia y los sntomas de la enfermedad, Hematol. 2013;6:51123.
6. Mesa RA, Schwager S, Radia D, Cheville A, Hussein K, Niblack J, et al. The
independientemente del estado mutacional de JAK2. Mas aun,
Myelobrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): An evidence-based brief
el seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con este inventory to measure quality of life and symptomatic response to treatment in
farmaco ha demostrado un benecio en la supervivencia global myelobrosis. Leuk Res. 2009;33:1199203.
7. Thiele J, Kvasnicka HM. The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia
en la serie del COMFORT-I (mediana de supervivencia de 2 anos:
vera, essential thrombocythemia, and primary myelobrosis. Curr Hematol
27 fallecimientos en ruxolitinib y 41 en el grupo placebo, hazard Malig Rep. 2009;4:3340.
ratio [HR] 0,58, p = 0,03)16. Esta mejora en la supervivencia se 8. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC. Somatic CALR
ha comprobado tambien en el ensayo COMFORT-II (mediana de mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J
Med. 2013;369:2391405.
supervivencia de 3 anos: los pacientes aleatorizados a ruxoli- 9. Klamp T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD.
tinib tuvieron una reduccion del riesgo de muerte del 52% que Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J
los manejados con el mejor tratamiento disponibles, HR 0,48, Med. 2013;369:237990.
10. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E, Rumi E, Pereira A, et al. A
p = 0,009)17. Y la mejora en la supervivencia global se ha dynamic prognostic model to predict survival in primary myelobrosis: A study
corroborado comprobando los resultados de los pacientes del by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neo-
estudio COMFORT-II con los de la cohorte historica usada en el plasms Research and Treatment). Blood. 2010;115:17038.
11. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, et al. DIPSS
estudio del riesgo DIPSS (mediana de supervivencia de 5 anos plus: A rened Dynamic International Prognostic Scoring System for primary
con ruxolitinib frente a 3,5 anos sin el, HR 0,61, p = 0,0148)18. myelobrosis that incorporates prognostic information from karyotype, plate-
let count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29:3927.
12. Barbui T, Barosi G, Birbegard G, Cervantes F, Finazzi G, Griesshammer M, et al.
Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: Critical concepts
Autora and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol.
2011;29:76170.
VGG y SR han participado en la redaccion del manuscrito. AR ha 13. Guardiola P, Anderson JE, Bandini G, Cervantes F, Runde V, Arcese W, et al.
Allogeneic stem cell transplantation for agnogenic myeloid metaplasia: A
revisado y aceptado la version nal del manuscrito. European Group for Blood and Marrow Transplantation, Societe Francaise de
Greffe de Moelle, Gruppo Italiano per il Trapianto del Midollo Osseo, and Fred
Hutchinson Cancer Research Center Collaborative Study. Blood. 1999;93:
28318.
Conicto de intereses 14. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al. A double-
blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelobrosis. N Engl J Med.
Valentn Garca Gutierrez es consultor y ha participado como 2012;366:799807.
15. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V,
ponente en reuniones nanciadas por Novartis Farmaceutica, S. A.,
et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelo-
Bristol-Myers Squibb, Ariad y Pzer. Es investigador en ensayos brosis. N Engl J Med. 2012;366:78798.
clnicos, cuyos promotores son Novartis, Bristol-Myers Squibb, 16. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, Dipersio JF, et al. Efcacy,
Ariad y Amgen. safety and survival with ruxolitinib treatment in patients with myelobrosis:
Results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica. 2013;98:
Santiago Redondo es empleado de Novartis Farmaceutica, S. A. 186571.
17. Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Sirulnik A, Stalbovskaya V,
et al. Three-year efcacy, safety, and survival ndings from COMFORT-II, a
Agradecimientos
phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelo-
brosis. Blood. 2013;122:404753.
Al Dr. Jesus Villarrubina, del Servicio de Hematologa del 18. Passamonti F, Mafoli M, Cervantes F, Vannucchi A, Morra E, Barbui T, et al.
Impact of ruxolitinib on the natural history of primary myelobrosis: A
Hospital Universitario Ramon y Cajal, quien ha cedido las
comparison of the DIPSS and the COMFORT-2 cohorts. Blood. 2014;123:
fotografas de los frotis de sangre periferica. 18335.

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