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FARMACOS ANTIRRETROVIRALES

INDICE

1. INTRODUCCIN
2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (T. I.)
a. INHIBIDORES NUCLEOSIDOS de T.I. (ITIANs)
b. INHIBIDORES no NUCLEOSIDOS de T.I. (ITINANs)
3. INHIBIDORES DE LA PROTEASA (I.P.)
4. INHIBIDORES DE LA ENTRADA
a. INHIBIDORES DE LA FUSION
b. INHIBIDORES DE CORRECEPTORES
5. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
6. BIBLIOGRAFIA

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1. INTRODUCCIN

Pocos mbitos en la historia de la medicina han evolucionado tanto como la teraputica


frente a la infeccin por el Virus de la inmunodeficiencia humana. Desde los primeros frmacos
disponibles hasta los actuales, algunos de ellos incluso coformulados en una misma forma
farmacutica, sin duda alguna la caracterstica comn a todos es la aportacin que cada uno
de ellos ha tenido para lograr que esta patologa sea hoy considerada como una enfermedad
crnica.

Sin duda, el tratamiento antirretroviral ha logrado enormes beneficios, en trminos de


reduccin de la morbimortalidad y transmisin del VIH. Sin embargo, la posibilidad de actuar
sobre diferentes dianas teraputicas, dentro del ciclo vital del virus, ha generado que en la
actualidad tengamos ms de una veintena de principios activos disponibles, agrupados en
diferentes familias de frmacos.

Desde la llegada de los inhibidores de la proteasa, en el ao 1996, hasta la actualidad


se sigue considerando que el tratamiento estndar es la combinacin de varios de ellos.
Lgicamente esto conlleva la necesidad de una profunda comprensin de aspectos
relacionados con la eficacia, toxicidad, resistencias, tropismos, interacciones farmacolgicas,
dosificacin, uso en situaciones especiales.

El presente capitulo pretende abordar de una manera pormenorizada, los detalles ms


relevantes relacionados con los aspectos fundamentales de cada uno de los principios activos
actualmente disponibles, dejando el abordaje y presentacin de resultados procedentes de
ensayos clnicos o estudios observacionales para otros temas de este master.

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2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (T. I.)
a. INHIBIDORES NUCLEOSIDOS de T.I. (ITIANs)

Dentro de los frmacos antirretrovirales actualmente disponibles a nivel comercial, los


clsicos, los que ms experiencia han acumulado a lo largo de estas ltimas dcadas son los
que actan sobre la transcriptasa inversa (TI), ADN polimerasa dependiente de ARN, que se
encarga de sintetizar la doble cadena de ADN a partir de una cadena de ARN, En este
apartado del captulo abordaremos:

a. Inhibidores de la TI anlogos de nuclesidos (ITIAN): zidovudina, didanosina,


zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina y abacavir
b. Inhibidores de la TI anlogos de nucletidos (ITIANt): tenofovir

1. MECANISMO DE ACCIN

Los anlogos de nuclesidos y nucletidos interactan con el sitio cataltico de la TI.


Presentan similitud estructural con los 2- desoxinuclesidos naturales y compiten con las
bases purnicas (adenosina, guanosina e inosina) o pirimidnicas (citosina y timidina).

Para poder ejercer su accin necesitan ser fosforilados en el interior de la clula hasta
la forma trifosfato, que es la activa. Esto supone una limitacin en su actividad, ya que las
sucesivas fosforilaciones dependen de la actividad de enzimas intracelulares, as como de la
inhibicin competitiva de mltiples sustratos naturales o incluso frmacos, como sucede entre
la estavudina y la zidovudina, que resultan antagnicos al competir por la misma va de
activacin.

El bloqueo de la replicacin viral se produce cuando la TI del virus sintetiza el ADN


complementario a partir del ARN viral para integrarse en el genoma celular. Los anlogos de
nuclesidos fosforilados compiten con los sustratos naturales por la incorporacin a la hebra de
ADN en formacin; una vez incorporados bloquean el proceso de elongacin de la cadena de
ADN, ya que al no disponer de grupo oxidrilo en posicin 3 impiden la formacin de puentes
fosfodiester y actan como terminadores de cadena.

A continuacin se detalla el mecanismo de accin de cada uno de los ITIAN:

a. Zidovudina (ZDV AZT)

Fue el primer frmaco aprobado para el tratamiento de la infeccin por VIH. Su


estructura qumica es 3-azido-23-didesoxitimidina, anlogo de timidina. Es trifosforilada en el
interior de la clula por la timidinquinasa y acta como inhibidor competitivo de la timidina
trifosfato. Presenta actividad fundamentalmente a nivel de los linfocitos T activados.

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b. Didanosina (ddI)

Anlogo de una purina, la inosina, su estructura qumica es 23-didesoxiinosina.


Presenta una primera fosforilacin por la 5-nucleotidasa a ddI monofosfato, que se convierte
en dideoxiadenosinmonofosfato por la accin de las enzimas adenilsuccinato sintetasa y liasa,
y posteriormente es nuevamente fosforilado por la adenilatoquinasa. Es activo tanto a nivel de
linfocitos T como monocitos, con mayor potencia en clulas en estado latente.

c. Zalcitabina (ddC)

Actualmente se ha suspendido la comercializacin de este frmaco en Espaa, ya que


en los ltimos aos su uso era prcticamente nulo por su limitada potencia, elevada toxicidad y
la necesidad de una posologa poco cmoda. Es un anlogo de la citosina, con estructura
qumica 23-dideoxicitidina. Presenta mayor actividad sobre clulas en estado latente.
Actualmente en desuso completamente.

d. Estavudina (d4T)

Es la 23-didehidro-3deoxitimidina, otro anlogo de la timidina. Compite con la


timidina trifosfato, para lo que en la clula es fosforilada por la timidinquinasa. Esta quinasa es
la misma que fosforila al AZT, por el que presenta una mayor afinidad; por lo tanto ambos
frmacos tienen efecto antagnico y est contraindicado asociarlos. Inhibe la replicacin viral
fundamentalmente en clulas activadas, tanto en linfocitos como macrfagos.

e. Lamivudina (3TC)

Anlogo de la citosina, es el (-)enantimero de la 23-dideoxi-3-tiacitidina. Es


fosforilada en la clula por desoxicitidin quinasas y otras quinasas, por las que el enantimero
(-) presenta mayor afinidad que el enantimero (+), adems de producir menor citotoxicidad.
Presenta mayor actividad en linfocitos, monocitos y macrfagos en fase latente. Adems
presenta actividad frente al virus de la hepatitis B (VHB).

f. Emtricitabina (FTC)

Es un anlogo fluorado de la citosina, cuya estructura qumica es 3-tio-23-dideoxi-5-


fluorocitidina, similar a la del 3TC. Es trifosforilado intracelularmente por quinasas y tambin
presenta actividad frente al VHB. En general, es un frmaco muy similar en muchos aspectos al
3TC, siendo considerados habitualmente equivalentes teraputicos y por lo tanto
intercambiables entre s, lo que algunos estudios han puesto en duda en los ltimos tiempos.
Presenta una mayor actividad intrnseca en monoterapia y una vida media ms prolongada,
tanto plasmtica como intracelular de la forma activa trifosforilada.

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g. Abacavir (ABC)

Otro anlogo de purina, en este caso derivado carbocclico de la guanina, cuya


estructura qumica es 2-amino-6-ciclopropilamino-9H-purinil-2-ciclopenteno-1- metanol. Es un
profrmaco, que debe transformarse en carbovir trifosfato, su metabolito activo. Para ello utiliza
un mecanismo enzimtico especfico; en primer lugar, es fosforilado por la adenosina
fosfotransferasa, para despus sufrir otras modificaciones y fosforilaciones por parte de
guanilato quinasas y otras enzimas citoplasmticas.

h. Tenofovir

Es un nucletido acclico, anlogo de la adenosina monofosfato, con estructura y


actividad similar a adefovir, frmaco empleado, aunque cada vez menos, en el tratamiento de
la hepatitis B, virus frente al que tambin presenta una potente actividad.

Se comercializa como profrmaco, en forma de disoproxil fumarato (TDF), para mejorar


su absorcin oral, pero en el interior de la clula es rpidamente hidrolizado a tenofovir por
esterasas sricas y tisulares. Slo necesita dos fosforilaciones intracelulares para ser activo y
presenta actividad tanto en clulas activadas como en clulas en estado latente.

2. FARMACOCINTICA

Las caractersticas farmacocinticas ms relevantes de los ITIAN son la necesidad de


fosforilacin intracelular para ser activos y la eliminacin renal. La primera de ellas limita en
cierta forma su potencia; mientras que la eliminacin principalmente por va renal conlleva
ajustes de dosis en caso de insuficiencia renal y minimiza las interacciones farmacolgicas,
frecuentes en la teraputica antirretroviral debido al metabolismo heptico.

La biodisponibilidad tras la administracin oral de los ITIAN es alta en la mayora de los


casos. Las excepciones son el ddI, que necesita medio alcalino para absorberse y presenta
mayor biodisponibilidad en ayunas, y el tenofovir, que necesita ser administrado como
profrmaco, disoproxil fumarato, y presenta mejor biodisponibilidad al ingerirse con alimentos
(un 40%, frente a un 25% de biodisponibilidad con el estomago vaco)

Como ya se ha comentado, todos los ITIAN necesitan fosforilarse en el interior de la


clula por medio de una o varias enzimas citoslicas. As, la actividad de todos ellos se ve
afectada por numerosos factores que afectan a este metabolismo intracelular, como son el tipo
de clula, el estadio del ciclo celular, y la afinidad y la actividad de estas enzimas, por las que
compiten con los sustratos naturales. Por lo tanto, en el caso de los ITIAN, los niveles
plasmticos no se correlacionan con su toxicidad ni con su eficacia clnica; los niveles
intracelulares de frmaco trifosforilado son un mejor pronstico de la eficacia y presentan una
mayor correlacin con la respuesta virolgica que los niveles plasmticos de frmaco
inalterado.

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El AZT es el ITIAN con mejor difusin a travs de la barrera hematoenceflica,
alcanzndose niveles teraputicos en el lquido cefalorraqudeo, lo que puede ser importante
en pacientes con afectacin neurocognitiva, y su uso se ha asociado con una disminucin de la
incidencia del complejo demencia-SIDA. Tambin atraviesa la placenta, alcanzando en sangre
fetal concentraciones similares a las de la madre, y es segura en el embarazo (categora C), al
menos a medio y corto plazo; es el tratamiento de eleccin para evitar la transmisin vertical en
el embarazo, siempre que sea posible su uso por la madre, y va intravenosa en el parto,
adems de ser el frmaco recomendado como profilaxis en neonatos.

La principal va de eliminacin de los ITIAN es la renal, en la mayora de los casos del


frmaco inalterado. En caso insuficiencia renal es necesario un ajuste de dosis, ya que de lo
contrario aumentara la toxicidad, especialmente la mitocondrial. Algunos de ellos, como 3TC,
FTC o TDF, se excretan principalmente mediante secrecin tubular activa, lo que puede dar
lugar a interacciones farmacolgicas.

AZT y ABC sufren glucuronizacin heptica, con lo que tambin puede darse
interacciones a este nivel. Adems el ABC es metabolizado por la enzima alcohol
deshidrogenasa, por lo que la ingesta de alcohol puede aumentar hasta un 40% su
concentracin. Ninguno de los ITIAN es metabolizado por el citocromo P450.

3. RESISTENCIAS

Una de las principales causas de fracaso de los tratamientos antirretrovirales son las
resistencias. Estas son mutaciones en el genoma viral que se producen por la existencia de
replicacin viral en presencia de concentraciones subptimas de frmacos, y que conllevan una
disminucin en la sensibilidad del virus a uno o ms antirretrovirales, con la consecuente
prdida de actividad del mismo.

En el caso del VIH este proceso se ve favorecido por factores como la alta tasa de
replicacin viral, del orden de 1010 partculas virales nuevas cada da, y la falta de mecanismos
de correccin de errores de la TI, que hace que el VIH presente una amplia variabilidad
gentica, con una probabilidad de introducir una mutacin puntual de 10-4.

El problema no son nicamente las resistencias puntuales ante un determinado


rgimen teraputico, si no las resistencias cruzadas entre los diferentes antirretrovirales, lo que
compromete futuros posibles tratamientos.

Es importante, por tanto, identificar las resistencias con el fin de optimizar los
tratamientos. En la actualidad, se recomienda realizar estudios genotpicos para detectar
posibles resistencias a los AR tambin en pacientes naive antes de recibir el primer
tratamiento, y no slo en pacientes pretratados que presenten fracaso viral.

Podemos distinguir entre frmacos de barrera gentica baja, a los que la presencia de
una nica mutacin confiere resistencia, y frmacos de barrera gentica alta, para los que se

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requieren varias mutaciones para que presenten resistencia. La mayora de las resistencias
son sustituciones de aminocidos, y se denominan sistemticamente mediante un nmero, que
indica la posicin del codn en que se produce la mutacin, precedido y seguido de una letra,
que se refieren, respectivamente, al aminocido que debera ir en esa posicin y al aminocido
que lo sustituye en el virus mutado.

La resistencia del VIH a los ITIAN tiene dos mecanismos principales:

1. Mutaciones que desplazan el frmaco de la cadena en formacin, con lo que


contina la sntesis de la misma con normalidad. Esto generalmente sucede por aumento de la
pirofosfolisis.
2. Mutaciones que permiten discriminar entre nuclesidos naturales o sintticos,
impidiendo la incorporacin del frmaco.

Entre las resistencias a ITIAN ms frecuentes hay mutaciones puntuales, que confieren
resistencia principalmente a un determinado antirretroviral aunque afectan a la sensibilidad de
otros, como la M184V y la K65R, y patrones de multiresistencia, con perdida de sensibilidad a
todos ellos aunque en distintos grados, entre los que estn las mutaciones asociadas a
anlogos de nuclesidos o timidnicos (NAM tambin TAMs), el complejo Q151M y el
complejo 69.

NAM TAMs

Asociadas inicialmente al tratamiento con los anlogos de timidina AZT y d4T,


comprometen no slo la actividad de stos, sino tambin la del resto de ITIAN. Su mecanismo
de resistencia est mediado por un aumento de la pirofosfolisis y aparecen en seis codones del
gen pol del VIH (M41L, L210W, T215Y/F, D67N, K70R y K219Q/E). La resistencia a travs de
las NAM requiere, excepto para el AZT, la acumulacin gradual de las mutaciones, lo que
conduce a niveles crecientes de resistencia y a la produccin de resistencia cruzada a ms
anlogos. Su presencia compromete en mayor medida la actividad de AZT y d4T, y disminuye
la sensibilidad a ddI, ABC y TDF, siendo 3TC el anlogo menos afectado.

Complejo Q151M

La mutacin Q151M va acompaada de mutaciones secundarias como F116Y, A62V,


V75I y F77L. Este complejo confiere un elevado grado de resistencia a varios ITIAN (AZT, ddI,
d4T y ABC), salvo a TDF.

M184V

Esta mutacin confiere un alto nivel de resistencia a 3TC y FTC, frmacos de barrera
gentica baja, y resistencia moderada a ABC y ddI, para los que incrementa el nivel de
resistencia adquirido con las NAM. Adems modula el grado de resistencia a los ITIAN en
funcin del nmero de NAM presentes, as disminuye las resistencias y aumenta la sensibilidad

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a AZT, d4T y TDF. La prdida de sensibilidad a AZT en presencia de las mutaciones M41L y
T215Y presenta un recuperacin parcial si tambin existe la mutacin M184V, pero este efecto
beneficioso se ve anulado si el nmero de NAM es igual o mayor a tres. Adems, esta
mutacin parece disminuir el fitness viral, con lo que disminuye la capacidad replicativa del
virus.

K65R

Esta mutacin compromete principalmente y de manera importante la actividad de TDF,


aunque tambin afecta a ITIAN no timidnicos como ddI (para el que la mutacin ms
caracterstica es la L74V), ABC, 3TC y FTC. El efecto sobre la sensibilidad a TDF es mayor con
la presencia simultnea de ms de 3 NAM, especialmente si entre ellas estn la M41L o la
L210W, aunque las mutaciones NAM y la K65R parecen ser antagnicas y es infrecuente
observarlas simultneamente. El fracaso teraputico de regmenes con tres ITIAN que incluyen
TDF+3TC estn relacionados con la aparicin de las mutaciones M184V y K65R, lo que
compromete la actividad de todos los ITIAN excepto la de AZT, que presenta un aumento de la
susceptibilidad.

4. EFECTOS ADVERSOS

Todos los frmacos antirretrovirales pueden producir efectos adversos; en su mayora


se manifiestan al inicio del tratamiento, aunque tambin pueden hacerlo a medio o largo plazo.
Algunos efectos secundarios son especficos de cada frmaco, pero tambin pueden darse a
nivel de grupo; en el caso de los ITIAN el efecto adverso de mayor relevancia clnica es la
toxicidad mitocondrial.

Toxicidad mitocondrial

Se entiende por toxicidad mitocondrial todos aquellos efectos adversos que son
debidos al dao mitocondrial producido por la inhibicin de la enzima ADN polimerasa existente
en las mitocondrias.

Los ms graves son la acidosis lctica y la esteatosis heptica. Aunque tienen una baja
incidencia, si no se realiza un diagnstico temprano pueden ser mortales, y la mayora de las
manifestaciones clnicas de estas patologas son inespecficas (astenia, disnea e insuficiencia
heptica, niveles de lactato mayores a 5-10 mmol/L). El ITIAN con mayor incidencia de estos
efectos adversos es el d4T, seguido por ddI y AZT. El tratamiento en todos los casos pasa por
la suspensin del frmaco sospechoso y el control de los niveles de lactato.

Otros efectos adversos relacionados con la toxicidad mitocondrial son pancreatitis,


neuropata perifrica, miopata, cardiomiopata, hepatitis, hiperlipidemia, resistencia a la
insulina y la lipoatrofia. Estos efectos suelen presentarse de forma aislada y generalmente en
los primeros tres meses de tratamiento, aunque algunos de ellos, como la neuropata y la
lipoatrofia, suelen aparecer de forma tarda, al cabo de meses e incluso aos de tratamiento.

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Respecto a la incidencia de estos efectos adversos con cada uno de los ITIAN, el d4T
se ha mostrado como uno de los ms txicos, con toxicidad dosis dependiente, de ah que
actualmente se apueste por una reduccin de la dosis de este frmaco en caso de que est
indicado su uso, algo poco frecuente actualmente. Le siguen en importancia el ddI, y el otro
anlogo de timidina, el AZT.

As, la aparicin de neuropata perifrica, caracterizada por parestesias o dolor en la


zona distal de las extremidades, especialmente los pies, se ha relacionado frecuentemente con
d4T (15-20%) y ddI (13-34%) En este caso es importante el diagnstico diferencial con la
neuropata del propio VIH y puede verse potenciada por factores predisponentes como
alcoholismo, neuropatas previas, diabetes, desnutricin, etc. La suspensin del frmaco
sospechoso es recomendable si la clnica progresa o resulta invalidante, aunque la
recuperacin es lenta; generalmente el tratamiento consiste en el tratamiento del dolor con
analgesia de menor o mayor potencia.

Por su parte, el AZT est relacionado con la aparicin de miopata despus del primer
semestre de tratamiento, que se manifiesta con mialgias, debilidad muscular y elevacin de las
enzimas musculares; el tratamiento consiste en la suspensin del AZT.

La pancreatitis, generalmente asintomtica o con pequeas manifestaciones


gastrointestinales, se ha relacionado principalmente con d4T y con ddI. En el caso de este
ltimo, el riesgo de pancreatitis se ve potenciado por la asociacin con TDF, que aumenta el
rea bajo la curva (AUC) de ddI, de ah la recomendacin de no asociarlos o reducir la dosis de
ddI en caso de necesitar usar esta combinacin.

Tambin se ha relacionado a los anlogos de timidina con trastornos metablicos


asociados principalmente al uso de inhibidores de la proteasa (IP). Este es el caso de la
dislipemia, caracterizada por el aumento del colesterol total, el colesterol-LDL y los triglicridos.
La resistencia a la insulina y la aparicin de diabetes mellitus es otro efecto adverso metablico
caracterstico de los IP que puede verse potenciado por los anlogos de timidina,
especialmente por d4T, y por el ddI. Estos trastornos metablicos deben controlarse y en caso
necesario tratarse adecuadamente, incluso sustituyendo el posible ITIAN implicado por otro de
menor impacto metablico (3TC/FTC < ABC < TDF < ZDV < ddI < d4T)

Lipoatrofia

Aunque se trata de un efecto adverso relacionado con la toxicidad mitocondrial,


mencin especial merece la posible aparicin de lipoatrofia en pacientes en tratamiento con
ITIAN, ya que se trata de una complicacin con una alta prevalencia y con importantes
consecuencias sobre la calidad de vida de estos pacientes.

La lipodistrofia es una alteracin en la distribucin de la grasa corporal y se caracteriza


por la aparicin, combinada o no, de lipoatrofia, prdida de grasa perifrica, y de
lipoacumulacin, acumulo de grasa abdominal, visceral, en mamas y cuello. La lipoatrofia es un

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efecto adverso muy temido por los pacientes, ya que la prdida de grasa perifrica tiene lugar
principalmente en la cara, aunque tambin en brazos y piernas. Aunque influyen muchos
factores en su aparicin se ha asociado al tratamiento con los anlogos de timidina, d4T
(principalmente) y AZT, cuando se combinan con IP o efavirenz (EFV). La sustitucin de estos
ITIAN por otros, como el ABC o TDF, o incluso pautas sin ITIAN, se ha asociado con una
mejora de la lipoatrofia. Pero, en realidad, ninguna medida ha demostrado resolver
adecuadamente los cambios corporales una vez que estos se producen; actualmente slo la
ciruga plstica consigue resultados estticamente ptimos, con la colocacin de rellenos
faciales.

Otros efectos adversos que pueden presentar los ITIAN son menos importantes,
aunque se presentan con mayor frecuencia, y consisten en dolores de cabeza, astenia, mareos
y molestias gastrointestinales como nauseas y vmitos.

A continuacin se detallan efectos adversos con importancia clnica asociados a


determinados ITIAN:

Riesgo cardiovascular

El riesgo cardiovascular de los pacientes con VIH est principalmente determinado por
factores clsicos como tabaquismo, hipertensin arterial, diabetes mellitus, etc.; as como la
propia infeccin. Pero adems, algunos estudios consideran que factores dependientes del
tratamiento antirretroviral pueden aumentar este riesgo, como son la duracin de la exposicin
a frmacos antirretrovirales, el uso de IP y el uso reciente de algunos ITIAN.

El estudio de la cohorte D:A:D, en el se estudiaron los efectos adversos de los


antirretrovirales, lleg a la conclusin de que el uso reciente, pero no acumulado, de ABC o ddI
se asociaba con un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Esta asociacin se estableci
nicamente si se estaba recibiendo el frmaco en la actualidad o en los ltimos seis meses, se
mantuvo despus del ajuste por otros factores de riesgo, y fue ms relevante desde el punto de
vista clnico en aquellos pacientes con riesgo cardiovascular elevado segn la ecuacin de
Framingham.

Sin embargo, la relacin de ABC con el infarto de miocardio sigue siendo controvertido,
ya que no se ha establecido el mecanismo patognico de este efecto adverso, y no se ha
constatado en otros estudios de cohortes, ni en estudios de casos y controles, ni en estudios
observacionales y tampoco en el anlisis conjunto de ensayos clnicos aleatorizados con ABC
que incluan un alto nmero de pacientes en tratamiento. Adems, dos meta - anlisis han
mostrado que no existe asociacin epidemiolgica entre el uso de ABC y el riesgo de infarto.

Aunque la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos (EMEA) no consider


suficiente la evidencia respecto a la relacin de ABC con la enfermedad cardiovascular, las
recomendaciones de tratamiento aconsejan usarlo con precaucin en pacientes con

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hiperlipidemias y/o riesgo cardiovascular elevado, el cual debera calcularse al menos una vez
al ao.

Hipersensibilidad al ABC

La reaccin de hipersensibilidad a ABC se manifiesta como una afectacin sistmica,


inespecfica, con sntomas como fiebre, dolor de cabeza, cansancio, erupcin cutnea,
mialgias, trastornos gastrointestinales y respiratorios como disnea, tos y dificultad respiratoria.
Se presenta, generalmente, en las primeras seis semanas de tratamiento, en aproximadamente
un 5-8% de los pacientes en tratamiento con ABC. Aunque la gravedad inicial de la reaccin es
limitada, el tratamiento con ABC debe suspenderse, ya que si se contina con el frmaco o se
reintroduce una vez suspendido puede comprometer la vida del paciente, con la aparicin de
hipotensin grave, anafilaxia y fallo multiorgnico.

Dada la inespecificidad de la reaccin y aunque existe una prueba cutnea para


confirmarla, el diagnstico correcto no es fcil, por lo que resultan de gran utilidad los estudios
farmacogenticos que la relacionan con el alelo HLA B*5701. En el ensayo PREDICT se
observ que al tratar con ABC slo a aquellos pacientes en los que el HLA B*5701 era negativo
haba una reduccin en la incidencia de la reaccin de hipersensibilidad (la incidencia de
sospecha clnica disminuy del 7,8% al 3,4%, y la de confirmacin inmunolgica del 2,7 al 0%),
con lo que el valor predictivo negativo de la prueba era del 100%.

Por lo tanto, las guas actuales recomiendan determinar el HLA B*5701 a todos los
pacientes en el momento del diagnstico y, sobre todo, cuando se vaya a comenzar un
tratamiento con ABC. De forma que no debe utilizarse el ABC en personas con el alelo HLA
B*5701 positivo. Si bien, aunque ste sea negativo y pueda emplearse el frmaco, no debe
descartarse completamente la posibilidad de desarrollar una reaccin de hipersensibilidad, por
lo que se debe seguir informando al paciente sobre ella y controlar su posible aparicin.

Anemia por AZT

El uso de AZT se ha relacionado con la aparicin de toxicidad hematolgica, como


neutropenia y principalmente anemia, por inhibicin de la proliferacin de las clulas
progenitoras eritroides.

Este efecto puede verse potenciado por una interaccin farmacodinmica con otros
frmacos mielosupresores, como pueden ser el ganciclovir, el valganciclovir, y especialmente la
ribavirina, el telaprevir y el boceprevir que se utilizan en el tratamiento de la hepatitis C en
pacientes coinfectados, lo que desaconseja su combinacin.

Alteraciones renales del TDF

Aunque los ensayos clnicos de TDF slo muestran un discreto descenso del filtrado
glomerular en algunos pacientes, los estudios de cohortes y algunos casos clnicos han

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relacionado este frmaco con la posibilidad de inducir toxicidad renal en una pequea porcin
de pacientes.

La toxicidad viene dada por una disfuncin tubular, una alteracin tubular proximal que
se manifiesta como una disminucin del filtrado glomerular, con la consiguiente elevacin de la
creatinina srica. As, han aparecido casos de insuficiencia renal aguda, proteinuria, necrosis
tubular aguda, nefrititis intersticial, poliuria y diabetes inspida nefrognica. El desarrollo de un
sndrome de Fanconi se ha descrito de manera excepcional asociado al tratamiento con TDF.

En general, las alteraciones renales asociadas al TDF no presentan gravedad en la


prctica clnica y suelen revertir al retirar el frmaco, aunque puede que no completamente; son
ms frecuentes si se utiliza concomitantemente con IP u otros frmacos nefrotxicos, y cuando
existen otros factores de riesgo de enfermedad renal como diabetes, hipertensin arterial, edad
avanzada, cifra de CD4 baja, o una alteracin renal previa, la cual puede exacerbarse.

En cualquier caso, se recomienda monitorizar la funcin de renal de los pacientes con


tratamiento antirretroviral, especialmente si este incluye TDF, y suspenderse el tratamiento con
este frmaco en caso de detectar una disminucin del filtrado glomerular. Adems, se debe
evitar utilizarlo en caso de insuficiencia renal, o bien ajustar la dosis al aclaramiento de
creatinina en caso de ser necesario su uso.

Tambin se ha relacionado el tratamiento con TDF con la aparicin de hipofosfatemia;


sin embargo, esta alteracin electroltica es muy frecuente en los pacientes VIH, llegando a
presentarse en un 20-30% de los pacientes que estn en tratamiento, y generalmente son
mltiples las razones que pueden explicarla, como son la desnutricin, el alcoholismo, diarreas
crnicas etc.

Alteraciones osteoarticulares

La osteonecrosis y la osteoporosis son ms frecuentes en los pacientes con


VIH, pero la evidencia disponible sobre el papel que juega la propia infeccin por VIH o el TAR
es escasa.

Se ha observado una mayor incidencia de disminucin de la densidad mineral


sea (DMO) en pacientes VIH, sobre todo si existen otros factores predisponentes, como
pueden ser el sexo femenino o la menopausia. Diversos metanlisis han relacionado el TAR
con una DMO baja; cualquier TAR puede producir una prdida de masa sea durante el primer
ao, aunque posteriormente existe una recuperacin parcial. Especialmente TDF y algunos IP
se asocian con una mayor prdida de masa sea que el resto de antirretrovirales, pero
mientras los resultados respecto al papel de los IP son dispares, el uso de TDF se ha asociado
con una mayor prdida de DMO comparado con ABC, ZDV o d4T, as como con una mayor
osteopenia de cadera; sin embargo no se han observado diferencias en la aparicin de
fracturas.

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5. INTERACCIONES

Los ITIAN no se metabolizan por el citocromo P450 y sufren eliminacin renal, por lo
que presentan pocas interacciones farmacocinticas, siendo stas principalmente a nivel de la
absorcin y la eliminacin. La mayora de las interacciones que presentan son
farmacodinmicas.

Ya se ha visto que la mayora de los ITIAN necesitan ajuste de dosis en caso de


insuficiencia renal. La combinacin de 3TC o FTC con frmacos nefrotxicos puede aumentar
las concentraciones plasmticas de los antirretrovirales; igualmente, la asociacin de 3TC, FTC
y especialmente TDF a frmacos que se eliminen por secrecin tubular renal, como ganciclovir
o valganciclovir, presenta riesgo de acumulo y toxicidad de ambos frmacos. Por su parte, el
probenecid podra aumentar las concentraciones plasmticas de TDF y de AZT, en cuyo caso
puede ser recomendable evitar la asociacin o, en el caso del AZT, reducir en un 50% la dosis
de AZT. Dado el posible riesgo de alteracin renal por TDF, debe evitarse el uso concomitante
con frmacos nefrotxicos (aminoglucsidos, anfotericina B, pentamidina, etc.) y si fuera
inevitable controlar estrechamente la funcin renal.

Tambin se ha comentado con anterioridad que la administracin con o sin comidas


puede modificar el AUC de algunos ITIAN, aunque slo es relevante en el caso de ddI, que
debe tomarse en ayunas, y de TDF, que presenta mayor biodisponibilidad con alimentos.
Adems, el ddI necesita medio alcalino para su absorcin, por lo que o se formulan como
cpsulas gastroresistentes o con un anticido, lo que puede provocar interacciones con otros
frmacos como las quinolonas, los azoles (especialmente ketoconazol e itraconazol), el
indinavir (IDV) y el atazanavir (ATV) que necesitan medio cido para absorberse.

La administracin conjunta de ddI y TDF produce un aumento del 40-60% del AUC de
ddI, con el consiguiente aumento del riesgo de toxicidad por parte de ddI. Por lo tanto, es una
asociacin no recomendada, pero en caso de ser necesario utilizar ambos frmacos debe
disminuirse la dosis de ddI y vigilar la aparicin de efectos adversos. Adems, el TDF
disminuye los niveles de ATV, por lo que se recomienda administrarlo siempre junto a ritonavir
(RTV). Aunque no precisa ningn ajuste de dosis, el TDF aumenta las concentraciones de
raltegravir y los IP potenciados con RTV aumentan ligeramente la de TDF.

Algunas asociaciones, como la de AZT y d4T, o la de 3TC con FTC, son antagnicas
por interaccionar a nivel de la fosforilacin que precisan los ITIAN para ser activos. Tambin
est contraindicada la asociacin de ddI y d4T por incremento del riesgo de lipoatrofia y
toxicidad mitocondrial.

El AZT sufre glucuronizacin, por lo que pueden producirse algunas interacciones con
frmacos que utilizan esta va de eliminacin, como antiepilpticos, benzodiazepinas y
procinticos. Adems produce supresin de la mdula sea, que puede potenciarse al
asociarlo con otros frmacos como citostticos, ganciclovir, valganciclovir o ribavirina.

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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El ABC es metabolizado por la enzima alcohol deshidrogenasa, por lo que la ingesta de
alcohol puede aumentar sus niveles y su toxicidad, aunque clnicamente no se considera
relevante. Al igual que el AZT, sufre glucuronizacin, por lo que se recomienda precaucin al
asociar estos frmacos con el tipranavir (TPV), ya que podran verse disminuidos los niveles de
ABC y AZT.

El ddI tiene efecto sinrgico con la hidroxiurea y el cido micofenlico. La hidroxiurea


se ha usado en el tratamiento del VIH por su efecto potenciador de la actividad antiviral, pero
al incrementar la toxicidad mitocondrial, especialmente junto a ddI o d4T, actualmente no est
recomendado su uso en esta indicacin. El cido micofenlico presenta tambin sinergia in
vitro con ABC y TDF, mientras que antagoniza con AZT y d4T, aunque se desconoce su
significado clnico. El ddI tambin presenta interacciones farmacocinticas con el ganciclovir y
el valganciclovir, producindose modificaciones en el AUC de ambos (aumenta la de ddI y
disminuye la de ganciclovir), con el consiguiente riesgo de toxicidad y/o falta de eficacia, pero
no es necesaria la modificacin de las dosis.

Respecto al tratamiento de pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC),


es importante conocer que est contraindicado el uso de ddI junto a ribavirina, ya que esta
combinacin incrementa la fosforilacin de ddI, lo que aumenta sus concentraciones activas y
por tanto la probabilidad de aparicin de efectos adversos como la toxicidad mitocondrial, la
acidosis lctica y el riesgo de pancreatitis. As mismo se evitar la asociacin de ribavirina con
AZT o d4T, ya que de forma similar pueden aumentar la toxicidad de ambos antirretrovirales,
especialmente la hematolgica en el caso del AZT. Algunos estudios sugieren una disminucin
de la respuesta al tratamiento con interfern pegilado y ribavirina si el tratamiento antirretroviral
contiene ABC, sin embargo, otros estudios no han observado esta interaccin, especialmente
si la dosis de ribavirina se ajustaba al peso del paciente; as, existen resultados contradictorios
y no se ha demostrado una asociacin significativa entre el uso de ABC y una menor respuesta
al tratamiento con interfern pegilado y ribavirina, pudiendo usarse ambos tratamientos
conjuntamente si se ajustan las dosis de ribavirina al peso del paciente. Aunque an no estn
autorizados para pacientes coinfectados, la inclusin de telaprevir o boceprevir en el
tratamiento del VHC complica el escenario, ya que su metabolizacin va citocromo P450 da
lugar a mltiples interacciones; sin embargo, las interacciones de estos frmacos con los ITIAN
son pocas, pudiendo utilizarse sin riesgo de interacciones significativas con ABC, FTC, 3TC y
TDF.

La interaccin de los ITIAN con la metadona es poco importante, ya que con la mayora
es poco probable. En el caso de usarla simultneamente con ABC puede darse un aumento en
el aclaramiento de MTD, y aunque generalmente no requiere ajuste de dosis puede ser
necesario un ligero aumento de la misma; con AZT es recomendable vigilar el posible aumento
de la toxicidad del antirretroviral.

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b. INHIBIDORES no NUCLEOSIDOS de T.I. (ITINANs)

Los antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos


(ITINANs) han sido muy utilizados en las terapias iniciales de la infeccin por VIH.

En Espaa existen 4 ITINANs comercializados, Nevirapina, Efavirenz, Etravirina y uno


ms reciente, Rilpivirina. La mayor limitacin de estos frmacos es su baja barrera gentica a
la resistencia, cruzada adems con los otros frmacos de la familia. Son inductores del
citocromo P450 pudiendo interaccionar con otros frmacos. Existe otro ms, Delavirdina,
comercializado slo en Estados Unidos, no tiene mayor eficacia que el resto y su
administracin tres veces al da, as como su resistencia cruzada con los otros ITINANs y sus
efectos secundarios similares, hace que no presente ninguna ventaja.

En este tema se vern nicamente los utilizados en Europa: nevirapina, efavirenz,


etravirina y rilpivirina.

a. NEVIRAPINA

- Mecanismo de accin:

La nevirapina acta por un mecanismo de inhibicin no competitiva reversible. Se une


directamente a la transcriptasa inversa causando una alteracin del lugar cataltico del enzima
y bloqueando las actividades de la ADN polimerasa.

La nevirapina no inhibe la transcriptasa inversa del VIH-2 ni tiene actividad sobre las
ADN polimerasas eucariotas , , .

In vitro, ha mostrado actividad antagnica con efavirenz, y de aditiva a sinrgica con los
anlogos de nuclesidos y con los inhibidores de proteasa.

- Indicaciones teraputicas

Nevirapina est indicada junto con otros medicamentos antirretrovirales para el


tratamiento de adultos, adolescentes y nios de cualquier edad infectados por VIH-1.

La mayor parte de la experiencia con nevirapina es en combinaciones con inhibidores


nuclesidos de transcriptasa inversa. Las mutaciones de resistencia causan resistencia
cruzada con efavirenz.

- Farmacocintica

Absorcin: Presenta una biodisponibilidad mayor del 90%, no modificndose tras la


administracin de alimentos o frmacos anticidos. Los comprimidos y la suspensin oral de
nevirapina son comparables en cuanto a biodisponibilidad, e intercambiables a dosis de hasta
200 mg. Los datos bibliogrficos de 20 pacientes infectados por VIH sugieren que en pacientes

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que toman 200 mg de nevirapina dos veces al da, en el estado de equilibrio la Cmax es de
5,74 mcg/ml y la Cmin de 3,73. Parece ser que es ms probable la eficacia a largo plazo en
pacientes cuyos niveles valle de nevirapina exceden de 3,5 mcg/ml.

Distribucin: La nevirapina es lipoflica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH


fisiolgico. Se distribuye ampliamente, con un Vd de 1,21 0.09 l/kg. Atraviesa fcilmente la
placenta y se detecta en leche materna. Tiene una unin a protenas plasmticas de
aproximadamente 60%. En lquido cefalorraqudeo se obtienen concentraciones de alrededor
del 45%, la misma proporcin aproximadamente que no est ligada a protenas plasmticas.
Presenta un paso de barrera hematoenceflica mayor al resto de antirretrovirales.

Metabolismo y eliminacin: La nevirapina se metaboliza principalmente en el hgado,


va citocromo P450, existiendo un metabolismo enteroheptico. La excrecin urinaria de
frmaco inalterado es muy pequea. La principal familia de isoenzimas implicadas en el
metabolismo son CYP3A y CYP2B6. El metabolismo del citocromo P450, la conjugacin
glucurnica y la excrecin urinaria de metabolitos glucurnidos representan la va principal de
biotransformacin y eliminacin de nevirapina en el ser humano.

Nevirapina autoinduce su propio metabolismo de modo que su semivida de eliminacin


pasa de aproximadamente 45 h tras una dosis nica a 25-30h tras dosis mltiples de 200-400
mg/da. El efecto inductor mximo se produce tras 2-4 semanas de iniciar la terapia en dosis
mltiple. Esto deber ser tenido en cuenta con frmacos antirretrovirales que sean
metabolizados por el mismo complejo enzimtico, ya que podran dar lugar a niveles
infrateraputicos de los mismos.

Recientes estudios han demostrado la relacin entre la farmacocintica de la


nevirapina y la concentracin de la protena transportadora ABCC10, protena que interviene en
la expulsin de distintas sustancias de las clulas. Hay estudios tambin en cncer que
relaciona niveles altos de esta protena con resistencia a algunos frmacos como los taxanos.
En el caso de la nevirapina tambin est relacionada, segn este estudio, con la mayor o
menor capacidad hepatotxica.

- Poblaciones especiales

Insuficiencia heptica: La nevirapina est pues contraindicada en pacientes con dao


heptico grave (Child-Pug clase C) y se debe tener mucha precaucin en pacientes con
disfuncin heptica moderada (Child-Pug clase B). No es necesario ajustar la dosis en
pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada.

Insuficiencia renal: la excrecin del frmaco va renal es mnima. No precisa ajuste de


dosis en pacientes con IRC. En pacientes en hemodilisis puede existir cierta eliminacin del
frmaco, por lo que se recomienda que el da de la dilisis se administre nevirapina una vez
finalizada la misma. La nevirapina tambin sufre aclaramiento a travs de la dilisis peritoneal,
aunque no parece que tenga ningn efecto sobre las concentraciones plasmticas.

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- Resistencias:

En cultivos celulares, la menor sensibilidad a nevirapina muestra mutaciones en los


genes Y181C y V106A. En los estudios in vitro se observa rpida aparicin de aislados de VIH
con resistencia cruzada a los ITINAN. Se prev resistencia cruzada a delavirdina y efavirenz
tras el fracaso virolgico con nevirapina. Habr que realizar un anlisis de resistencias para
poder utilizar una pauta que contenga etravirina.

- Dosificacin

Adultos: La dosis recomendada es de un comprimido diario de 200 mg durante los


primeros 14 das. A continuacin puede dosificarse en pauta BID o QD, es decir, 200 mg cada
12 horas o 400 mg cada 24 horas (comprimidos de liberacin prolongada), en asociacin con al
menos dos agentes antirretrovirales.

Nios (adolescentes): La pauta anterior es tambin adecuada para nios mayores,


especialmente adolescentes, de peso superior a 50 kg o cuya superficie corporal sea superior a
1.25 m2 segn frmula de Mosteller. Para nios ms pequeos, existe una suspensin oral que
puede dosificarse segn peso o superficie corporal.

Puede tomarse con o sin alimentos.

Es importante hacer el inicio de tratamiento de manera escalonada (primeros 14 das


con 200 mg/da) para reducir la frecuencia de exantema. Los pacientes que presenten
exantema durante el perodo inicial, no deben aumentar su dosis hasta que se haya resuelto el
exantema. Sin embargo, no deben mantener la pauta de 200 mg/diarios ms de 28 das,
debiendo entonces buscarse un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de
infraexposicin y resistencia.

Los pacientes que interrumpan la administracin de nevirapina durante ms de siete


das deben reiniciar la pauta de dosificacin inicial.

Recientemente, tanto la FDA como la EMEA como la AEM han aprobado la


presentacin Viramune XR, un comprimido de liberacin retardada de 400 mg. Incluso en este
caso se sigue recomendando la pauta inicial de 200 mg durante los primeros 14 das.
Obviamente no hace falta tomar esta precaucin para el cambio de comprimidos de 200 mg al
de 400 mg de liberacin retardada.

- Interacciones

Nevirapina es inductor del CYP3A y potencialmente del CYP2B6, con induccin


mxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis mltiple. Por tanto, aquellos
frmacos que utilicen estas vas para metabolizarse pueden ver disminuida su concentracin al

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administrarse conjuntamente con nevirapina. No se recomienda su administracin con
rifampicina, claritromicina, itraconazol, voriconazol o Hypericum (hierba de San Juan).

No deben administrarse junto a anticonceptivos que contengan etinilestradiol o


noretindrona, ya que se altera su farmacocintica y, por tanto, su eficacia. Deben utilizarse
mtodos anticonceptivos alternativos. No modifica, en cambio, los niveles de
medroxiprogesterona.

Con metadona tambin existe interaccin, pudindose provocar sndrome de


abstinencia, por lo que habr que ajustar la dosis.

En cuanto a los IP usados actualmente:

- No necesita ajuste de dosis con TPV/r y DRV/r


- No recomendado con SQV ni FPV no potenciados. En este ltimo caso se
aconseja aumentar la dosis de RTV a 300 mg QD
- En caso de LPV/r se recomienda valorar la pauta 300/150 BID, aunque al
existir gran variabilidad individual lo ideal es monitorizar niveles de LPV
- En cuanto a la combinacin con ATV/r no se recomienda en pacientes
pretratados, y en el caso de pacientes NAIVE usar la dosis de 400/100 de ATV. Tambin
estara indicado determinar niveles plasmticos de ATV.

No necesita ajuste de dosis con raltegravir ni con maraviroc, en este ltimo caso a
diferencia del resto de ITINAN.

b.EFAVIRENZ

Efavirenz (EFV), aprobado por la FDA en septiembre de 1998, fue el primer frmaco
comercializado en dosificacin QD, y por su potencia y comodidad ha generado un elevado
nmero de estudios en el tratamiento de la infeccin por el VIH en asociacin con otros
antirretrovirales.

- Mecanismo de accin

Antiviral, inhibidor de la transcriptasa inversa no anlogo de nuclesido (ITINAN) de


VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y no
inhibe de manera significativa la TI del VIH-2 o las polimerasas alfa, beta, gamma y delta de
ADN celular.

Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivos


celulares demostraron que la substitucin de K103N confiere prdida de susceptibilidad a los
tres ITINANs. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los inhibidores de
proteasa es bajo debido a los distintos objetivos de las enzimas participantes. El potencial de

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resistencia cruzada entre efavirenz e ITIAN es bajo debido a los diferentes lugares de fijacin
en el objetivo y mecanismo de accin.

Efavirenz ha demostrado actividad sinrgica contra VIH-1 cuando se asoci con


zidovudina, didanosina o indinavir.

- Indicaciones teraputicas

EFV est indicado en el tratamiento antiviral combinado del VIH-1 en adultos


infectados, adolescentes y nios mayores de 3 aos de edad.

No existen estudios suficientes que confirmen la eficacia teraputica de EFV en


pacientes con enfermedad avanzada por VIH, es decir en pacientes con recuentos de CD4<50
clulas/mm3, o despus del fracaso de tratamiento con un IP. Aunque no se ha documentado la
resistencia cruzada de efavirenz con frmacos IPs, hasta la fecha no existen datos suficientes
sobre la eficacia de la utilizacin de una terapia combinada con IP despus del fracaso del
tratamiento con efavirenz.

- Farmacocintica

Absorcin: las concentraciones plasmticas mximas de efavirenz de 1,6-9,1 M se


lograron a las 5 horas despus de la administracin de dosis nicas orales de 100 mg a 1.600
mg a voluntarios no infectados. Se observaron aumentos de Cmx y AUC relacionados con las
dosis, para dosis de hasta 1.600 mg, aunque hay una absorcin reducida a dosis ms
elevadas. Se alcanzaron concentraciones plasmticas en estado estacionario a los 6-7 das.
Los alimentos no grasos no modifican de forma apreciable la biodisponibilidad. La
biodisponibilidad relativa de una sola dosis de 1.200 mg de efavirenz en voluntarios no
infectados aument en un 50% tras la ingestin de una comida rica en grasas.

Distribucin: presenta un alto porcentaje de fijacin a protenas plasmticas (99,5-


99,75%). En pacientes infectados por VIH-1 (n=9) que recibieron entre 200 y 600 mg de
efavirenz una vez al da durante por lo menos un mes, las concentraciones en lquido
cefalorraqudeo oscilaron entre 0,26 y 1,19 % (promedio 0,69%) respecto a la concentracin
plasmtica. Esta proporcin es aproximadamente 3 veces superior a la fraccin de efavirenz
libre en plasma.

Estudios en ratas, conejos y primates han demostrado que EFV atraviesa la placenta
produciendo concentraciones sanguneas similares a las maternas

Metabolismo: se metaboliza principalmente por el sistema de citocromo P450 a


metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidacin de los mismos. Estos metabolitos son
inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las
principales isoenzimas responsables de metabolizar efavirenz, y que ste inhiba las
isoenzimas 2C9, 2C19 y 3A4 de P450. Se ha visto que efavirenz induce enzimas P450, cuyo

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resultado es la induccin de su propio metabolismo. En voluntarios no infectados, las dosis
mltiples de 200-400 mg al da durante 10 das produjeron una acumulacin inferior a la
prevista (22-42% ms baja) y una vida media ms corta de 40-55 horas (vida media de la dosis
nica 52-76 horas).

Eliminacin: el 14-34% de la dosis se excreta con la orina, menos del 1% inalterada. Su


semivida de eliminacin es de 52-76 h (dosis nica) y 40-55 h (dosis mltiples). En el nico
paciente estudiado que padeca trastornos hepticos graves (Child Pugh grado C), la vida
media fue el doble, lo que indica que potencialmente podra acumularse en mayor grado. En
pacientes sometidos a dilisis la vida media es de aproximadamente 10 horas.

Estudios en ratas han demostrado la excrecin de efavirenz en leche materna, donde


alcanza concentraciones superiores a las del plasma materno.

La farmacocintica de efavirenz en pacientes peditricos fue similar a la de los adultos.

Aunque los datos son limitados, parece que las mujeres y los pacientes asiticos o
provenientes de las islas del Pacfico podran presentar una mayor exposicin a efavirenz sin
ser menos tolerantes al mismo. No se han realizado estudios farmacocinticos en ancianos.

Hoy en da el EFV es el comparador universal a la hora de establecer comparaciones


con otros frmacos. Estudios que lo comparen con nuevas molculas hay muchsimos y
ninguna muestra superioridad a EFV.

- Efectos secundarios y precauciones especiales de empleo

El efecto adverso ms comn de EFV, y el ms molesto para los pacientes, son los
trastornos neuropsiquitricos (mareo, somnolencia, insomnio, pesadillas, confusin, ansiedad,
despersonalizacin, depresin, etc). Se presenta en ms del 50% de los pacientes y, aunque
suelen remitir en 2-4 semanas, es motivo de retirada del frmaco en algunos casos. Se
recomienda evitar este frmaco en pacientes con importantes alteraciones psiquitricas o en
aquellos que realicen tareas peligrosas y presentan sntomas de somnolencia, mareos o falta
de concentracin.

Otro efecto importante es la reaccin de hipersensibilidad, expresada normalmente


como exantema cutneo leve o moderado que generalmente se resuelve durante la terapia
continuada. La administracin de antihistamnicos y/o corticosteroides apropiados pueden
mejorar la tolerancia y acelerar la resolucin de la erupcin. En menos del 1% de los pacientes
tratados con EFV se han descrito casos de erupcin grave asociada con ampollas,
descamacin hmeda o lceras.

En algunos estudios se ha relacionado tambin la aparicin de ginecomastia en


varones tratados con regmenes que incluan EFV. El tiempo de aparicin de la ginecomastia

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vari entre los 4 y 15 meses desde el inicio del TARGA. En todos los casos, la ginecomastia
reverti despus de la suspensin de EFV (perodo medio de 5 meses).

- Poblaciones especiales

Enfermedad heptica: precaucin en la administracin de EFV a pacientes con


enfermedad heptica de leve a moderada debido al extenso metabolismo mediado por el
citocromo P450 de ste frmaco. Est contraindicado en pacientes con insuficiencia heptica
grave

Insuficiencia renal: en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz


inalterada, de modo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminacin de efavirenz
debera ser mnimo. El aclaramiento tanto por hemodilisis como por dilisis peritoneal es bajo,
por lo que no se recomiendan ajustes de dosis o modificaciones en el momento de la
administracin.

Pacientes peditricos: efavirenz no debe administrarse a nios menores de 3 aos.

- Teratogenicidad

Categora D (evidencia positiva de riesgo fetal, valorar beneficios potenciales sobre


riesgo). Efavirenz est contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad frtil en
tratamiento con este frmaco deben evitar un posible embarazo.

- Resistencias

En cultivo celular, las substituciones puntuales de aminocidos que produjeron una


mayor resistencia frente efavirenz corresponden a un cambio de leucina a isoleucina en la
posicin 100 (L100 I, resistencia de 17 a 22 veces) y de lisina a asparraginasa en la posicin
103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se observ una prdida de susceptibilidad superior
a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N adems de otras substituciones
de aminocidos en la transcriptasa inversa. En general, en ausencia de la mutacin del K103N
efavirenz tiene actividad clnica

Resistencia cruzada: en cultivos celulares los perfiles de resistencia cruzada para


efavirenz y nevirapina demostraron que la substitucin de K103N confiere prdida de
susceptibilidad al resto de ITINANs. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los
IPs es bajo debido a la implicacin de diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada
entre efavirenz y los ITIANs es bajo debido a los diferentes sitios de unin en el objetivo y al
mecanismo de accin.

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- Dosificacin

Adultos: la dosis recomendada de EFV en combinacin con otro antirretrovirales es de


600 mg va oral una vez al da, preferentemente antes de acostarse con objeto de mejorar la
tolerancia de las reacciones adversas del SNC

Peditricos (de 3 a 17 aos): la dosis recomendada en nios de 3 a 17 aos de edad


se muestran en la siguiente tabla. No se recomienda administrar efavirenz en nios menores
de 3 aos o con peso inferior a 13 Kg debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia en
este grupo de edad.

Dosis EFV (mg)


Peso (Kg)
Una vez al da
13 hasta <15 200
15 hasta <20 250
20 hasta <25 300
25 hasta <32,5 350
32,5 hasta <40 400
40 600

Los pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada pueden ser tratados con
la dosis de efavirenz recomendada normalmente. Estos pacientes deben monitorizarse
adecuadamente para controlar la aparicin de reacciones adversas dosis-dependientes.

- Interacciones

Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isoenzimas CYP450.


Otros frmacos sustratos de estas isoenzimas pueden presentar concentraciones alteradas
cuando se administren con efavirenz. Est contraindicado su uso especficamente con
terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, alcaloides ergticos, ya que
la inhibicin de su metabolismo podra llevar a la posible aparicin de efectos adversos graves
y potencialmente mortales.

Con metadona, se debe ajustar la dosis de esta ltima para evitar sndrome de
abstinencia, al potenciar su metabolismo.

c.ETRAVIRINA

Etravirina fue aprobado por la FDA en Enero de 2008, por la EMEA y AEMPS en
Septiembre de 2008 (registro centralizado).

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- Mecanismo de accin

Etravirina (TMC-125) se une directamente a la transcriptasa inversa (TI) y bloquea las


actividades de la polimerasa del ADN dependiente del ARN y del ADN mediante al bloqueo de
la regin cataltica de la enzima.

- Indicaciones

Est indicado, en combinacin con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros


frmacos antirretrovirales, para el tratamiento de la infeccin por el virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes adultos previamente tratados con
antirretrovirales.

- Farmacocintica

Absorcin: la biodisponibilidad oral absoluta de etravirina se desconoce. Tras la


administracin oral con alimentos, la concentracin plasmtica mxima de etravirina se alcanza
por lo general en el plazo de 4 horas. La exposicin sistmica (AUC) a etravirina disminuye un
50% aproximadamente cuando se administra en ayunas, por lo que debe administrarse
despus de una comida.

Distribucin: etravirina se une a las protenas plasmticas en un 99,9%, principalmente


a la albmina y a la alfa 1-glicoprotena in Vitro. El estado de equilibrio farmacocintico se
alcanza a los 6-8 das de iniciar el tratamiento.

Metabolismo: principalmente sufre metabolismo oxidativo heptico por el citocromo


CYP450 3 y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido por la glucuronidacin.

Eliminacin: la semivida de eliminacin es de 30-40 horas aproximadamente. Excrecin


fecal 81,2-86,4%. En cualquier caso existe gran variabilidad interindividual en el aclaramiento
de creatinina segn han puesto de manifiesto en algunos estudios.

- Poblaciones especiales

Insuficiencia heptica: etravirina se metaboliza y elimina fundamentalmente por va


heptica. No es necesario ajuste de dosis pero se recomienda precaucin en pacientes con
insuficiencia heptica moderada. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia heptica
grave.

Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocintica de etravirina en pacientes con


insuficiencia renal. Los resultados de un estudio de equilibrio de masas efectuado con
14
etravirina marcada con C demostraron que <1,2% de la dosis administrada de etravirina se
excreta por la orina. No se detect frmaco intacto en la orina, por lo que se espera que la
repercusin de la insuficiencia renal en la eliminacin de etravirina sea mnima.

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- Efectos secundarios

Las reacciones adversas ms frecuentes son exantema (19,2%), diarrea (18%),


nuseas (15%) y cefalea (11%).

En la mayora de los casos el exantema es leve-moderado, generalmente


maculopapular o eritematoso, que suele desaparecer espontneamente tras 1 y 2 semanas de
iniciar el tratamiento y slo en el 2% es necesario retirarlo.

- Teratogenicidad

Categora B (en animales no han demostrado riesgo de malformaciones, pero no


existen estudios controlados en mujeres gestantes).

El uso de este medicamento se acepta, generalmente, durante el embarazo, aunque


existe poca experiencia clnica de la utilizacin de etravirina en embarazadas para recomendar
su uso en esta situacin.

- Resistencias

La eficacia de etravirina en relacin con la resistencia de los ITINANs a nivel basal, ha


sido analizada principalmente con etravirina administrada en combinacin con
darunavir/ritonavir (DUET- 1 y-2). Los IPs potenciados, como darunavir/ritonavir, muestran una
barrera ms alta a la resistencia, comparada a otras clases de antirretrovirales.

Se han identificado 17 mutaciones que pueden disminuir la respuesta a etravirina: V90I,


A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S y M230L353. Entre
estas mutaciones, la presencia de la Y181I o la Y181V seguidas de la L100I, K101P, Y181C y
M230L son las que generan una mayor resistencia a etravirina. Estas mutaciones tienen una
baja prevalencia en la poblacin VIH con fracaso virolgico a ITINAN de primera generacin,
aunque siempre que vaya a usarse etravirina debe evaluarse su actividad si existen
mutaciones para ITINAN. Por otra parte Monogram ha desarrollado un score que asigna a cada
mutacin un valor en funcin de su peso (Valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G,
V179E, G190Q, K238T; valor 2: K101P, V106A, E138K, 179L, Y188L, G190S; y valor 1: V90I,
K101H, V106M, E138Q, V179D/F/M, Y181F, Y189I, G190E/T, H221Y, P225H, K238T). Si el
resultado es inferior a 4, la etravirina tiene un 90% de probabilidades de ser eficaz (fold
change <2,9). La Plataforma de resistencias de la Red de Investigacin en sida (RIS), adjudica
2 puntos a las mutaciones Y181C/I/V, L100I, K101P, V179F, G190E, M230L y un punto al
resto, considerando resistencia un score 3.

Resistencia cruzada

Tras el fracaso virolgico de una pauta que lleve etravirina no se recomienda tratar a
los pacientes con efavirenz y/o nevirapina.

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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- Dosificacin

Adultos

La dosis recomendada de etravirina, segn ficha tcnica, es de 200 mg (un comprimido


de 200 mg) administrado por va oral dos veces al da, despus de una comida. Los pacientes
que no puedan tragar los comprimidos de etravirina enteros pueden disolverlos en un vaso de
agua. Para una correcta disolucin, se debe agitar bien y administrar inmediatamente.

Segn el estudio SENSE, al cual nos referimos en un apartado anterior, la dosificacin


de 400 mg en pauta QD de etravirina demostr ser igual de eficaz que la de 200 mg en BID.

Poblacin peditrica

En un reciente estudio publicado en el ao 2012 se ha establecido su seguridad en


nios de entre 6 y 18 aos a una dosis de 5,2 mg/kg peso dos veces al da con un mximo de
200 mg BID

Insuficiencia heptica

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve o


moderada (clases A o B de Child-Pugh). Se debe utilizar con precaucin en pacientes con
insuficiencia heptica moderada. No est recomendado en pacientes con insuficiencia heptica
grave (clase C de Child-Pugh).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal

- Interacciones

Etravirina se metaboliza por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y a


continuacin sufre glucuronizacin por la UDPglucuronosil transferasa. Los medicamentos que
se metabolicen por estas vas, pueden ver afectada su farmacocintica o afectar a la de
etravirina.

En relacin a interacciones con otros antirretrovirales:

Se puede administrar sin ajuste de dosis con cualquier anlogo.

Con IPs: No se recomienda su uso con tipranavir; si se usa con fosamprenavir


habr que disminuir la dosis de este ltimo; y se puede usar sin ajuste de dosis con saquinavir,
lopinavir, atazanavir y darunavir.

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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Con maraviroc, per se, no necesita ajuste de dosis de ninguno de los dos,
aunque si se usan combinados con IP habr que tener en cuenta el ajuste de dosis de
maraviroc al administrarlo con el IP.

Con raltegravir tampoco necesita ajuste de dosis.

En cuanto a otros frmacos:

Se desaconseja su uso con dexametasona en tratamientos crnicos, algunos


antiarritmicos y algunos antiepilpticos (fenobarbital, fenitona, carbamacepina, oxcarbacepina),
inmunosupresores (monitorizar), sildenafilo, diazepam (utilizar preferiblemente otra
benzodiacepina), clopidogrel y estatinas (puede disminuir los niveles tanto de simvastatina
como de atorvastatina). Tambin hay que evitar su administracin conjunta con Hypericum.

En cuanto a otros antiinfecciosos:

Anti TBC: Contraindicado con rifampicina y con rifabutina hay datos controversos. La
administracin conjunta disminuye el AUC de ETV en un 37% y la de rifabutina en un 20%, con
lo cual lo ms recomendable sera sustituir ETV por otro ITINN.

Anti VHC: No es necesario ajuste de dosis con telaprevir mientras que no hay datos
con boceprevir.

Claritromicina en tratamiento de MAC: El AUC de ETV aumenta un 37% y el de la


claritromicina disminuye un 39%. Macrlido alternativo: azitromicina.

No interacciona con metadona ni con anticonceptivos orales.

d.RILPIVIRINA

Fue aprobado por la EMEA a finales de Noviembre de 2011, y autorizado por la


AEMPS el pasado ao 2013

Tambin se encuentra disponible en un medicamento coformulado junto con


emtricitabina y tenofovir (Eviplera)

- Mecanismo de accin

Rilpivirina es un ITINAN del VIH-1 del grupo de las diarilpirimidinas. La actividad de


rilpivirina est mediada por una inhibicin no competitiva de la transcriptasa inversa (TI) del
VIH-1.

- Indicaciones teraputicas

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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En combinacin con otros medicamentos antirretrovirales, est indicado para el
tratamiento de la infeccin por el VIH-1 en pacientes adultos naive con una carga viral
100.000 copias/ml.

- Farmacocintica

Absorcin: la Cmax se alcanza en 4-5 horas aproximadamente.

Los estudios de farmacocintica haban mostrado que la administracin de rilpivirina en


condiciones de ayuno o con solamente una bebida nutricional poda dar lugar a una
disminucin de las concentraciones plasmticas de este frmaco, lo que potencialmente podra
reducir el efecto teraputico de rilpivirina. Por este motivo, se recomend que se administrase
con una comida normal para asegurar su ptima absorcin.

Sin embargo, los hallazgos de un nuevo estudio farmacocintico, que fueron


presentados en el XI Congreso Internacional sobre Terapia Farmacolgica en la Infeccin por
VIH celebrado en Glasgow (Escocia, Reino Unido) en noviembre de 2011, mostraron que las
exposiciones a rilpivirina y tenofovir eran ms elevadas cuando se administraban tanto con una
comida normal (533 kcal, 21g de grasa) como con una comida ligera (390 kcal, 12g de grasa)
que cuando se administraban en ayunas.

Rilpivirina se debe tomar con comidas para lograr una absorcin ptima.

Distribucin: se une aproximadamente en un 99,7 % a las protenas plasmticas,


principalmente a la albmina

Metabolismo: sufre un metabolismo oxidativo heptico mediado por el sistema del


citocromo P450 CYP3A.

Eliminacin: la semivida de eliminacin es de 45 horas aproximadamente. En las


heces, se detect un promedio del 25 % de la dosis administrada de rilpivirina intacta. En la
orina se detectaron cantidades mnimas de rilpivirina intacta (< 1 % de la dosis).

- Poblaciones especiales

Insuficiencia heptica: se metaboliza y elimina fundamentalmente por va heptica. No


se requiere ajuste de la dosis, pero se recomienda precaucin en pacientes con insuficiencia
heptica moderada. No se ha estudiado rilpivirina en pacientes con insuficiencia heptica grave
(clase C de Child-Pugh), y por tanto no se recomienda en este grupo de pacientes.

Insuficiencia renal: la eliminacin renal de rilpivirina es insignificante. No es necesario


ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con
insuficiencia renal grave o nefropata terminal se debe utilizar rilpivirina con precaucin, ya que
la concentracin plasmtica puede aumentar debido a la alteracin de la absorcin, distribucin
y/o metabolismo del frmaco secundario a la disfuncin renal. La combinacin de rilpivirina con

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un inhibidor potente del CYP3A nicamente se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal
grave o nefropata terminal si el beneficio es mayor que el riesgo. Rilpivirina presenta una gran
afinidad por las protenas plasmticas, por lo que no es probable que la hemodilisis o la
dilisis peritoneal incrementen su eliminacin de forma significativa

- Efectos secundarios

Rilpivirina ha mostrado un mejor perfil de tolerabilidad, sobre todo por lo que respecta a
una menor incidencia de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y un perfil
lipdico ms favorable que efavirenz.

En el anlisis a las 96 semanas de los ensayos clnicos controlados Fase III ECHO y
THRIVE, las RAM notificadas ms frecuentemente que fueron al menos de intensidad
moderada fueron: depresin (4,1 %), cefalea (3,5 %), insomnio (3,5 %), exantema (2,3 %) y
dolor abdominal (2,0 %).

Las alteraciones analticas identificadas (grado 3 4), consideradas como RAM,


notificadas en los pacientes tratados con Rilpivirina y recogidas a partir de los datos conjuntos
a las 96 semanas de los ensayos ECHO y THRIVE consistieron en aumento de amilasa
pancretica (3,8 %), elevacin de AST (2,3 %), elevacin de ALT (1,6 %), aumento del
colesterol LDL (en ayunas, 1,5 %), disminucin del nmero de leucocitos (1,2 %), aumento de
lipasa (0,9 %), elevacin de bilirrubina (0,7 %), hipertrigliceridemia (en ayunas, 0,6 %),
descenso de hemoglobina (0,1 %), disminucin del recuento de plaquetas (0,1 %) y elevacin
del colesterol total (en ayunas, 0,1 %).

En los pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B o C tratados con Rilpivirina,
la incidencia de elevaciones de las enzimas hepticas fue mayor que en los pacientes tratados
con Rilpivirina que no estaban coinfectados. Se observ esto mismo en el brazo de efavirenz.
La exposicin farmacocintica de rilpivirina fue similar en los pacientes coinfectados y en los no
coinfectados.

- Teratogenicidad

Categora B (en animales no han demostrado riesgo de malformaciones, pero


no existen estudios controlados en mujeres gestantes).

No hay ensayos adecuados y bien controlados ni estudios farmacocinticos


sobre el uso de Rilpivirina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no
han mostrado toxicidad para la reproduccin y han mostrado un paso limitado a placenta. Se
desconoce si tambin pasa a la placenta en las mujeres embarazadas. No se ha observado
teratogenia con rilpivirina en ratas ni conejos.

No debe utilizarse Rilpivirina durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

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- Resistencias

La mutacin de resistencia ms frecuente en el grupo que experiment fracaso


virolgico con rilpivirina fue la E138K, presente en el 45% de los casos y que se asocia con
resistencia a todos los ITINAN disponibles en la actualidad. En cambio, la ms habitual en el
caso de fracaso virolgico con efavirenz fue la K103N, que solo provoca resistencias cruzadas
con efavirenz y nevirapina.

Para aquellos pacientes en los que la terapia con Rilpivirina ha fracasado y que han
desarrollado resistencia al mismo, se ha observado una resistencia cruzada a otros ITINAN
aprobados (etravirina, efavirenz, nevirapina). Sin embargo, se ha mostrado eficaz en cepas
resistentes a nevirapina y efavirenz.

- Dosificacin

Adultos

Debe administrarse 1 comprimido de 25 mg una vez al da, con comidas.

Rilpivirina tiene una vida media larga que permite su administracin una vez al da y
presenta una barrera gentica ms elevada que los ITINANs de primera generacin.

Poblaciones especiales

Poblacin peditrica

No establecida la seguridad y eficacia menores de 18 aos.

Insuficiencia heptica

No es necesario ajustar la dosis de Rilpivirina en pacientes con insuficiencia


heptica leve o moderada; precaucin en pacientes con insuficiencia heptica moderada. No
se recomienda utilizar en pacientes con insuficiencia heptica grave

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Rilpivirina en pacientes con insuficiencia


renal leve o moderada. Se debe utilizar con precaucin en los pacientes con insuficiencia renal
grave o nefropata terminal.

- Interacciones

Rilpivirina es metabolizada principalmente a travs de las enzimas CYP3A del


citocromo P450. Los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A pueden afectar a la
eliminacin de rilpivirina.

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Administracin de rilpivirina y medicamentos inductores del CYP3A: Disminuye las
concentraciones plasmticas de rilpivirina, lo que podra reducir el efecto teraputico de la
misma.

- Antiepilpticos (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitona)


- Antimicobacterianos (rifabutina y rifampicina)
- Dexametasona sistmica (excepto en una dosis nica): la administracin
conjunta puede conducir a la prdida del efecto teraputico de Rilpivirina
- Productos que contengan Hiprico: la administracin conjunta puede conducir a
la prdida del efecto teraputico de Rilpivirina.

Administracin de rilpivirina y medicamentos inhibidores del CYP3A: aumenta las


concentraciones plasmticas de rilpivirina, con el consiguiente aumento del efecto teraputico
de rilpivirina.

- Antibiticos macrlidos (claritromicina, eritromicina): en la medida de lo posible,


se considerar el uso de alternativas como azitromicina.

Administracin conjunta de Rilpivirina con medicamentos que elevan el pH gstrico:


puede disminuir las concentraciones plasmticas de la misma, lo que podra reducir el efecto
teraputico de rilpivirina.

- Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol,


Pantoprazol, Esomeprazol): se debe evitar esta asociacin ya que la administracin conjunta
es probable que conduzca a la prdida del efecto teraputico de Rilpivirina.

- Antagonistas de los receptores H2 se debe usar con especial precaucin.


Solamente se deben utilizar aqullos que se puedan administrar una vez al da. Con la toma de
antagonistas de los receptores H2 se debe cumplir una pauta posolgica estricta, al menos 12
horas antes o al menos 4 horas despus de Rilpivirina.

- Anticidos: solamente se deben administrar al menos 2 horas antes o al


menos 4 horas despus de Rilpivirina.

Rilpivirina inhibe la secrecin tubular renal activa de creatinina. Mediante el


mismo mecanismo, la exposicin a metformina puede aumentar. Los pacientes deben ser
estrechamente vigilados

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c. INHIBIDORES DE LA PROTEASA (I.P.)

La introduccin de los inhibidores de la proteasa (IP) y de la terapia antirretroviral de


gran actividad (TARGA) a mediados de la dcada de los 90 modific radicalmente el
tratamiento de la infeccin por el VIH, lo que permiti la supresin de la replicacin viral a
niveles indetectables y evitar la progresin de la enfermedad.

A principios de 2014 estn comercializados los siguientes IP: saquinavir (SQV),


indinavir, (IDV), ritonavir (RTV), fosamprenavir (FPV), lopinavir/ritonavir (LPV/r), atazanavir
(ATV), tipranavir (TPV) y darunavir (DRV).

Todos los IP presentan un mecanismo de accin similar, aunque presentan


importantes diferencias en la farmacocintica, eficacia y perfil de eventos adversos.

Los IP potenciados con RTV (IP/r) son uno de los grupos recomendados como tercer
componente del primer tratamiento antirretroviral junto con dos inhibidores de la transcriptasa
inversa anlogos de nuclesidos. De entre ellos, se consideran de primera eleccin ATV/r,
DRV/r y LPV/r.

Mecanismo de accin

La proteasa del VIH es una protena compuesta por 99 aminocidos. La proteasa es


responsable de la maduracin de las partculas del virus.

En el VIH se originan tres grandes precursores: env, gag y gag-pol. La poliprotena env
es escindida, por las enzimas celulares, en las glicoprotenas de superficie gp120 y
transmembrana gp41. La poliprotena gag, que contiene las protenas virales estructurales de
la cpside y nucleocpside (p1,p2,p6,p7,p9,p15,p17 y p24) y la poliprotena pol, que codifica
todas la enzimas del VIH, son procesadas por la proteasa del VIH. Los precursores
poliproteicos formados se sitan debajo de las protenas de la envoltura viral de la membrana y
se inicia el proceso de gemacin y liberacin. En la gemacin, la proteasa del VIH cataliza la
escisin de los precursores polipeptdicos en subunidades funcionales para la formacin de la
cpside viral y enzimas virales necesarias para dar un virin infeccioso.

Los IP del VIH actan como inhibidores competitivos, que se unen


directamente a la proteasa del VIH1 y VIH2, bloqueando as la escisin de las poliprotenas gag
y pol, previniendo la ruptura posterior de los polipptidos y por tanto la maduracin del virus,
dando lugar a viriones no infecciosos. Cuando se inhibe la proteasa, los viriones son
inmaduros, ya que sus protenas gag y pol no son funcionales .

Resistencia a los IP. La aparicin de resistencias es un fenmeno inevitable cuando el


VIH se expone a la presin selectiva de los frmacos y contina su replicacin.

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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La resistencia se produce normalmente a travs del desarrollo de mutaciones, en
diversas regiones del gen de la proteasa. Las mutaciones que se producen en el sitio de unin
de la proteasa o cerca, dan lugar a cambios conformacionales que interfieren con la unin de
los IP. Estas mutaciones son conocidas como primarias o mutaciones principales. La aparicin
de resistencias a la proteasa del VIH ocurre normalmente, por la aparicin de una o ms
mutaciones primarias. En cambio, las mutaciones que implican aminocidos fuera del sitio de
unin de la proteasa se denominan secundarias o mutaciones menores. Una mutacin
secundaria por s sola, no producen disminucin de la susceptibilidad o resistencia a los IP. La
aparicin de resistencia puede deberse a varias mutaciones secundarias junto con una
mutacin primaria o a la acumulacin de mltiples mutaciones secundarias.

La mayora de los IP presentan una elevada barrera gentica frente a la resistencia


viral. La acumulacin de mutaciones mltiples es a menudo necesaria para producir
resistencia. Sin embargo, dentro de los IP existe variabilidad en el perfil de resistencias, como
lo demuestra el hecho de que algunos IP requieren menos mutaciones para desarrollar
resistencias.

Se desarrolla resistencia a los IP de primera generacin, cuando aparecen una o ms


de las mutaciones primarias siguientes:

ATV: I50L, I84V, N88S

FPV: I50V, I84V

IDV: M46I/L, V82F/T, I84V

NFV: D30N, L90M

RTV: V82A/F/T/S, I84V

SQV: G48V, L90M.

La potenciacin de los IP con RTV a dosis bajas (100-200 mg) (para reducir el
metabolismo intestinal y heptico y aumentar as los niveles sricos de los IP), mejora el perfil
de resistencias. Suelen ser necesarias mltiples mutaciones para causar resistencia a los IP
potenciados con RTV.

La segunda generacin de IP presenta actividad en pacientes con resistencia a los IP


de primera generacin. LPV/r requiere la acumulacin de 7 u 8 mutaciones antes de conferir
resistencia a esta combinacin . DRV y TPV presentan actividad cuando se han generado
resistencias a los IP de primera generacin y a LPV/r

Se han descrito 11 mutaciones para DRV (I50V, I54M, L76V, I84V, V32I, L33F, I47,
V11I, I54L, G73S, L89V); la acumulacin de 3 o ms mutaciones se asocia con fracaso
virolgico. TPV tambin requiere la acumulacin de mutaciones mltiples antes de desarrollar

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un elevado nivel de resistencia. Las mutaciones identificadas que confieren resistencia a TPV/r
incluyen: L10V, I13V, K20M/R/V, E33G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, Q58E, H69K,
T74P, N83D y I84V

La resistencia cruzada con otros inhibidores de proteasa se desarrolla cuando aumenta


el nmero de mutaciones

Efectos adversos

Algunos efectos secundarios son efectos de clase de los IP, mientras que otros son
especficos para cada IP. Los efectos secundarios de clase ms frecuentes son los problemas
gastrointestinales (diarreas, nuseas y vmitos) y las complicaciones metablicas como la
dislipemia, resistencia a la insulina y lipodistrofia.

La intolerancia gastrointestinal es el efecto secundario de clase ms importante. Las


nuseas y los vmitos pueden ser limitantes del tratamiento. Estos efectos secundarios fueron
ms significativos con la dosis completa de RTV (600 mg BID), que ya no se utiliza. Dosis de
RTV de 200 mg BID o dosis inferiores, para potenciar la farmacocintica, son mejor toleradas.

La dislipidemia aparece hasta en el 70% de los pacientes en tratamiento con IP y


normalmente requiere de la instauracin de tratamiento hipolipemiante. Diversos ensayos
clnicos han revelado que ATV, y FPV, sobre todo sin potenciar, tienen un mejor perfil lipdico;
ATV/r, SQV/r (1500/100 BID 1500/100 QD) y DRV/r (600/100 BID u 800/100 QD) presentan
perfiles intermedios; mientras que FPV/r (1400/100 QD o 700/100 BID), LPV/r (400/100 BID) y
TPV/r (500/200 BID) tienen perfiles ms desfavorables, sobre todo en lo que respecta a los
triglicridos.

LPV/r y FPV (potenciado o no) se ha asociado con un mayor riesgo de infarto


de miocardio. Esta asociacin no se ha dado para ATV, y respecto a DRV/r los datos no son
concluyentes en estos estudios por el bajo nmero de pacientes que recibieron este ltimo IP.

El grado en que el metabolismo de la glucosa se ve afectado vara de unos IP a otros.


LPV/r, FPV y TPV dan lugar a alteraciones en el metabolismo de la glucosa ms moderadas.
Mientras que ATV (potenciado o no potenciado), DRV y SQV parecen tener un efecto ms
limitado sobre la sensibilidad a la insulina y la glucosa.

Las alteraciones en la distribucin de la grasa (lipodistrofia) se producen en el 40-50%


de los pacientes que reciben IP en combinacin con inhibidores de la transcriptasa inversa
anlogos de nuclesidos. Las manifestaciones ms comunes incluyen la acumulacin de grasa
(aumento de la grasa cervical y dorso-cervical anterior, aumento de la grasa de la mama y
obesidad centrpeta) o la prdida de grasa (mejillas hundidas, prdida de la grasa gltea y de
las extremidades)

Otros efectos adversos importantes que pueden producir algunos IP son :

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Hiperbilirrubinemia: es comn en pacientes que reciben ATV e IDV. Generalmente no
requiere la interrupcin del tratamiento en ausencia de elevacin concomitante de los las
transaminasas hepticas
Nefrolitiasis por depsito tubular de cristales: ocurre con IDV y menos comnmente
con ATV y DRV
Anomalas de conduccin cardaca: (bloqueo aurculo-ventricular) se desarrollan en el
5% de los pacientes que recibieron ATV y se han comunicado con otros IP (RTV, LPV / RTV,
NFV)
Elevaciones de las transaminasas hepticas: puede ocurrir en pacientes en
tratamiento con TPV (no se recomienda su uso en pacientes coinfectados con VHB o VHC

Interacciones.


Todos los IP son metabolizados por el CYP3A4. Las principales interacciones
medicamentosas relacionadas con los IP ocurren como resultado de la induccin o
inhibicin del CYP3A. La potencia relativa como inhibidores del citocromo P450 de los
IP es: RTV>IDV=LPV/r>NFV>APV>SQV

a.ATAZANAVIR

Mecanismo de accin. ATV es un azapptido, IP del VIH-1. El frmaco inhibe


selectivamente el proceso especfico de las protenas vricas gag-pol del virus, en las clulas
infectadas por VIH-1, previniendo as la formacin de viriones maduros y la infeccin de otras
clulas

Indicaciones aprobadas por la EMA. ATV, coadministrado con una dosis baja de
ritonavir, est indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pacientes peditricos de 6
aos de edad y mayores, infectados por el VIH-1 en combinacin con otros medicamentos
antirretrovirales

Administracin y dosificacin. ATV est disponible en cpsulas de 150 mg, 200 mg y


300 mg.

ATV/r 300 mg/100 mg QD con comidas


ATV 400 mg QD con comidas

Farmacocintica. La biodisponibilidad media de ATV es del 68% (57-80%) y depende


fuertemente del pH gstrico. La coadministracin de ATV con alimentos optimiza su
biodisponibilidad

ATV: 400 mg/24h en comparacin con la administracin en ayunas, la


administracin con alimentos de contenido ligero en grasa aument un 70% el AUC y los
alimentos ricos en grasa la aumentaron un 35%.

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ATV/r: 300/100 mg/24h en comparacin con la administracin en ayunas, la
administracin con alimentos de contenido ligero en grasa aument un 33% el AUC y los
alimentos ricos en grasa prcticamente no la modificaron.

Se metaboliza principalmente por el isoenzima CYP3A4 (al cual inhibe). La semivida


plasmtica es de 5-8h. Los metabolitos se eliminan mediante la bilis en forma de metabolitos
libres o glucuronizados. El 79% del frmaco se elimina en las heces y el 13% en la orina

Interacciones. ATV se metaboliza en el hgado por la va del CYP3A, como


consecuencia, los frmacos que inhiben o inducen estas enzimas pueden interaccionar con
ATV

Adems inhibe al sistema de UGT1A1, que se requiere para la conjugacin de la


bilirrubina, por lo que la inhibicin de esta enzima produce un incremento de los niveles de
bilirrubina no conjugada

El perfil de interaccin del metabolismo de RTV predomina cuando ATV y RTV son
coadministrados, porque RTV es un inhibidor ms potente del CYP3A4 que ATV

ATV, por su efecto inhibidor sobre el CYP3A4, puede incrementar las concentraciones
plasmticas de frmacos que se metabolicen por este isoenzima, dando lugar efectos
indeseados sobre todo en frmacos con estrecha ventana teraputica.

La rifampicina administrada concomitantemente con ATV puede disminuir las


concentraciones de ATV. La coadministracin de ATV con rifabutina aumenta los niveles de
rifabutina por lo se recomienda disminuir la dosis de sta ltima a 150-300 mg 3 das en
semana

Con los frmacos antivirales directos frente al VHC, telaprevir aumenta el AUC de ATV
un 17%, por lo que en caso de coadministracin se debe vigilar los niveles de bilirrubina.
Boceprevir en cambio, reduce el AUC de ATV un 35%: la combinacin de ambos solo se
recomienda en caso de CV de VIH indetectable y no sospecha de resistencia a TAR, adems
se debe realizar un seguimiento estrecho de CV de VIH

ATV requiere de medio cido para su correcta absorcin, por ello, todos aquellos
frmacos que aumentan el pH gstrico pueden disminuir la absorcin de ATV de manera
importante. As est contraindicado el uso concomitante con inhibidores de la bomba de
protones y si se usan anticidos se debe espaciar la toma respecto a ATV 1-2 horas Si se
utiliza en la misma pauta ATV y ddI se debe separar la administracin de ambos frmacos para
evitar el efecto anticido de la cpsula de ddI

Con tenofovir (TDF) las concentraciones de ATV disminuyen, por ello cuando se
administran los dos ARV de manera conjunta debe hacerse siempre potenciado con RTV.

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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Las concentraciones de ATV tambin disminuyen con EFV y NVP y no se recomienda
la asociacin de estos ITINAN con ATV/r en pacientes pretratados (en pacientes nave se
puede considerar un ajuste de dosis de ATV/r a 300/100 BID)

El uso concomitante de ATV e IDV no se recomienda porque ambos pueden producir


hiperbilirrubinemia

Efectos adversos. ATV es un frmaco seguro que se tolera bien, tanto potenciado
con RTV como sin potenciar.

Los efectos gastrointestinales y las alteraciones del perfil lipdico (colesterol total,
triglicridos y las lipoprotenas de alta densidad (HDL)) son menos frecuentes que con otros IP
o LPV/r, como se demostr en el estudio CASTLE. En este estudio la ictericia e
hiperbilirrubinemia fueron ms frecuentes en el grupo de ATV/r mientras que la dierrea y las
naseas lo fueron en el de LPV/r

El principal efecto adverso es la elevacin de la bilirrubina indirecta que ocurre en ms


de la mitad de los pacientes, aunque es reversible cuando se suspende el tratamiento. Un 7-8
% de los pacientes desarrollan ictericia.

Dosis en alteracin renal. No precisa ajuste de dosis en pacientes con alteracin


renal debido a su metabolismo heptico

Dosis en alteracin heptica.

IH leve: ATV/r 300/100 mg QD o ATV 300 mg QD


IH moderada-grave: no se recomienda el uso de ATV

b.DARUNAVIR

Mecanismo de accin. DRV es un IP del VIH-1. Inhibe selectivamente la divisin de


las poliprotenas gag-pol del VIH en las clulas infectadas por el virus, previniendo as la
formacin de partculas virales maduras e infecciosa

Indicaciones aprobada por la EMA. DRV/r est indicado para el tratamiento de la


infeccin por VIH-1 en combinacin con otros medicamentos antirretrovirales tanto en
pacientes adultos nave, como en pacientes adultos previamente tratados, incluyendo aquellos
que han sido ampliamente pretratados. Tambien est indicado para el tratamiento de la
infeccin por VIH-1 en nios y adolescentes previamente tratados a partir de los 6 aos y con
al menos 20 kg de peso

Para las presentaciones de 400 mg y 800 mg la indicacin para pacientes pretratados


tiene adems otros requerimientos: pacientes previamente tratados con medicamentos ARV sin

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mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs), con una carga viral plasmtica <
100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ 100 clulas x 106/l

Administracin y dosificacin. DRV est disponible en comprimidos de 75 mg, 150


mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg y una suspensin oral.

Adultos nave: DRV/r 800/100 mg QD


En pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a
resistencia a darunavir, con una carga viral plasmtica < 100.000 copias/ml y un recuento de
linfocitos CD4+ 100 clulas x 106/l puede usarse una dosis de 800 mg una vez al da con
ritonavir 100 mg una vez al da tomadas con alimento
En todos los otros pacientes previamente tratados con TAR o que la prueba
genotpica para VIH-1 no est disponible, la dosis de la pauta posolgica recomendada es 600
mg dos veces al da tomados con ritonavir 100 mg dos veces al da tomados con alimento

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,
I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Farmacocintica. La biodisponibilidad de DRV/r, cuando se administra en ayunas es


un 30% menor que cuando se administra con comida, por tanto, debe tomarse con alimentos,
aunque el tipo de alimento no influye El metabolismo de DRV es fundamentalmente oxidativo,
se metaboliza ampliamente por el sistema CYP heptico, y de forma casi exclusiva, por la
isoenzima CYP3A4. Aproximadamente, el 79,5% y 13,9% de la cantidad administrada, se
recupera en las heces y en la orina, respectivamente. La semivida de eliminacin de DRV es
de aproximadamente 15 horas cuando se combina con RTV

Interacciones. Tanto DRV como RTV son inhibidores de la isoforma CYP3A4. La


administracin simultnea de DRV y RTV con otros medicamentos que se metabolizan por la
va de CYP3A4, puede aumentar la exposicin sistmica a estos ltimos, con el consiguiente
incremento o prolongacin de su efecto teraputico y desarrollo de reacciones adversas

Si se administra concomitantemente DRV/r y rifabutina, se recomienda disminuir la


dosis de rifabutina a 150-300 mg 3 veces en semana

La interaccin de DRV/r con los antivirales directos frente al VHC es doble: la


combinacin de DRV/r y Telaprevir produce una disminucin del AUC de telaprevir del 35% y
una disminucin del AUC de DRV del 40% por lo que est contraindicado su uso conjunto. Lo
mismo ocurre con boceprevir: se reduce el AUC de ambos (un 44% para DRV y un 32% para
boce) y su co-administracin tambin est contraindicada

Para conseguir una absorcin adecuada cuando se administra con ddI, administrar ddI
(sin comida) 1 hora antes o 2 h despus de la dosis de DRV/r (con comida

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Al administrar DRV/r concomitante con IDV o MRV, se recomienda disminuir la dosis de
stos ltimos

No se recomienda la administracin concomitante de DRV/r con SQV ni con LPV/r

EFV coadministrado con DRV/r decrece las concentraciones de DRV e incrementa las
de EFV, aunque no se ha establecido la importancia clnica de esta interaccin

DRV, APV, FPV, y TPV son los nicos IP que son sulfonamidas. Se debe monitorizar
estrechamente a los pacientes tratados con estos frmacos que presenten alergia a las
sulfonamidas.

Efectos adversos. DRV potenciado fue generalmente bien tolerado por los pacientes
incluidos en los EECC. En relacin a efectos adversos como la diarrea, la tolerabilidad
gastrointestinal y las alteraciones en las concentraciones lipdicas presenta mejor perfil que los
IP o LPV potenciado, utilizados en los EECC en los grupos control, tanto en pacientes
pretratados como en pacientes nave

Dosis en alteracin heptica. DRV se metaboliza por el sistema heptico, por lo que
una alteracin heptica grave podra causar un aumento de la exposicin a DRV y un
empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, DRV se debe usar con precaucin en
pacientes con alteracin heptica leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B),
aunque no se recomienda una modificacin de la dosis y no debera ser usado en pacientes
con alteracin heptica grave (Child-Pugh clase C)

Dosis en alteracin renal. No es preciso ajuste de dosis

Su reciente coformulacin con cobicistat hace que tengan que tenerse en cuenta
las posibles interacciones asociadas al potenciador a la hora de manejar este farmaco

c.FOSAMPRENAVIR

Mecanismo de accin. FPV como tal carece de actividad antiviral in vitro; sin
embargo, in vivo, al ser el profrmaco de amprenavir (APV) su actividad antiviral es similar a la
de APV. FPV se hidroliza rpidamente, mediante la fosfatasa alcalina, en el epitelio intestinal,
dando lugar a APV (99%)

APV es una sulfonamida que acta produciendo una potente inhibicin de la


proteasa viral VIH-1 y, en menor grado del VIH-2, impidiendo la formacin de los precursores
de las protenas virales (gag y gag-pol) mediante el bloqueo del sitio activo de la proteasa del
VIH, originndose partculas virales inmaduras y sin capacidad de infecccin

Indicaciones aprobada por la EMA. FPV/r est indicado para el tratamiento de


adultos, adolescentes y nios de 6 aos en adelante, infectados por el VIH-1, en combinacin
con otros agentes antirretrovirales. En adultos tratados previamente de forma moderada con

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antirretrovirales, FPV/r no ha demostrado ser tan eficaz como LPV/r. En pacientes altamente
pretratados, no se ha estudiado suficientemente el empleo de FPV/

Administracin y dosificacin. Las presentaciones de FPV disponibles son


comprimidos de 700 mg y suspensin oral de 50 mg/mL.

FPV/r se administra en adultos y nios (con peso superior a 39 kg), a dosis de 700/100
mg BID con o sin alimentos. Si se emplea la suspensin en adultos se recomienda que se haga
sin alimentos, en el caso de nios se recomienda la asociacin a alimentos con el fin de
mejorar la palatabilidad

Farmacocintica. La biodisponibilidad de la solucin de FPV disminuye en presencia


de comida. Con los comprimidos la biodisponibilidad es independiente de la toma simultnea
de alimentos El metabolismo de APV se produce fundamentalmente por va heptica, a travs
del CYP3A4 del citocromo P450 Su eliminacin es del 75% a travs de las heces y del 14% por
orina. La semivida de eliminacin es de 7,7h para FPV y de 15-23 horas para FPV/r

Interacciones. Todos los frmacos metabolizados por la va del citocromo CYP3A4


pueden presentar interacciones con la administracin conjunta de FPV, del mismo modo que
las concentraciones de FPV pueden verse modificadas por frmacos que inhiban o induzcan
dicho sistema enzimtico

Rifampicina disminuye la concentracin de APV ms del 80%, por lo que est


contraindicado su uso concomitante. En su lugar se pueden emplear dosis reducidas de
rifabutina (150-300 mg en 3 veces en semana) al administrarlo junto a FPV/r

El uso de simvastatina y lovastatina junto a FPV/r no se recomienda por el riesgo de


desarrollo de miopatas, incluyendo rabdomiolisis. Atorvastatina puede ser administrada pero a
dosis no superiores a 20 mg/da. Pravastatina y fluvastatina no se metabolizan por el citocromo
CYP3A4, por lo que pueden ser empleadas concomitantemente

Respecto a las interacciones con otros antirretrovirales, hay que destacar que el uso de
FPV/r con LPV/r no se recomienda por la brusca disminucin de las concentraciones
plasmticas de APV. La administracin concomitante de FVP/r con ETV puede requerir una
disminucin de dosis de FPV, aunque los estudios realizados son muy escasos. La
administracin de FPV con TPV/r no se recomienda

Efectos secundarios. En general FPV es un frmaco bien tolerado. Los problemas


digestivos (nuseas, vmitos y diarreas) y el rash son los efectos adversos ms frecuentes,
pero son menos frecuentes que los que presentan otros IP Tambin se pueden producir
elevaciones de la lipasa srica, triglicridos y transaminasas hepticas (de forma ms
frecuentes en coinfectados por el VHB o VHC o en pacientes con valores basales de
transaminasas hepticas elevados), dolor de cabeza, neutropenia, angioedema y diabetes
mellitus

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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Dosis en alteracin renal. No precisa ajuste de dosis

Dosis en alteracin heptica

En adultos con insuficiencia heptica (IH) leve (puntuacin Child-Pugh: 5-6), la


dosis recomendada es de FPV/r 700 mg BID/100 mg QD
En adultos con IH moderada (puntuacin de Child-Pugh: 7-9), la dosis
recomendada de FPV/r es de 450 mg BID/100 mg QD
En adultos con IH grave (puntuacin Child-Pugh: 10-15), se debe utilizar FPV/r
con precaucin y a una dosis de 300 mg de FPV dos veces al da, en combinacin con 100 mg
de RTV una vez al da

En un estudio en el que se emplean dosis reducidas de FPV/r en pacientes VIH


con diversos grados de IH, no se han encontrado problemas de seguridad. Las dosis
empleadas en IH leve y grave son las mismas que las recomendadas en ficha tcnica. En el
caso de IH moderada en este estudio emplean una dosis de FPV/r de 300 mg BID/100 mg QD.

d.INDINAVIR

Mecanismo de accin. IDV inhibe las proteasas del VIH-1 y VIH-2 bloqueando la
escisin de las poliprotenas gag y pol y la maduracin del virus, dando viriones no infecciosos

Indicaciones aprobada por la EMA. IDV est indicado, en combinacin con otros
agentes antirretrovirales, para el tratamiento de adultos infectados con el VIH-1

Administracin y dosificacin. Las presentaciones disponibles de IDV son cpsulas


de 200 mg y de 400 mg.

La dosis usual de IDV en el paciente adulto es de 800 mg tres veces al da (TID) en


ayunas, 1 o 2 h antes de las comidas. Se recomienda hidratacin abundante para evitar la
nefrolitiasis

Cuando se utiliza IDV/r la dosis recomendada es de 400/100 mg BID, aunque los datos
publicados son limitados. La FDA y las guas de prcticas clnica recomiendan en este caso
una dosis de IDV/r 800/100-200 mg BID Se puede administrar IDV/r con comidas y se
recomienda hidratacin abundante

Farmacocintica. IDV tiene una biodisponibilidad aproximadamente del 30%. La


administracin con comidas disminuye su biodisponibilidad (de alto contenido calrico, graso y
proteico, la cmax y el AUC disminuyen en un 80% y 86%, respectivamente) por lo que se
recomienda su administracin en ayunas, pero con agua, 1-2 horas antes de las comidas.
Como alternativa se puede administrar con una comida ligera con escaso contenido graso. Su
metabolismo es heptico: el 90% del mismo est mediado por el CYP3A4 del citocromo P450.
La eliminacin de IDV se produce a travs de las heces en un 83% y por la orina en un 19%

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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Interacciones farmacolgicas. El metabolismo heptico de IDV a travs del CYP3A4,
as como la inhibicin que produce en este sistema enzimtico, determina la mayora de sus
interacciones

Si se administra rifabutina con IDV, la dosis de rifabutina debe ser de 150 mg/da o 300
mg 3 veces en semana

El uso concomitante de IDV con anticidos no est contraindicado, pero se recomienda


espaciar su administracin al menos 1 hora. Los IBP disminuyen el AUC de IDV, por lo que se
recomienda el empleo de IDV potenciado

La administracin concomitante de IDV con EFV o NVP conlleva una dismunicin en la


biodisponibilidad de IDV. Se recomienda un ajuste de dosis de IDV a 1000 mg TID, o bien
emplear IDV/r. No se recomienda la asociacin de IDV con TPV/r por la brusca reduccin en
los niveles de IDV.

No se recomienda la administracin conjunta con ATV porque ambos estn asociados


a la aparicin de hiperbilirrubinemia, pudiendo potenciarse este efecto adverso

Efectos adversos. Los efectos adversos ms frecuentes y graves son la


hiperbilirrubinemia indirecta y el dolor lumbar con o sin hematuria por nefrolitiasis

La hiperbilirrubinemia asintomtica (bilirrubina total 2,5 mg/dl), en raras ocasiones


asociada a elevaciones de ALT y AST, se producen en el 14% de los pacientes tratados con
IDV. Es ms frecuente a dosis superiores a 2,4 g/da

Otros efectos adversos descritos con el tratamiento a largo plazo son alteraciones
metablicas (aparicin de diabetes mellitus y trastornos en la distribucin de la grasa corporal),
trastornos del metabolismo lipdico y cardiopata isqumica. La prdida de cabello, piel seca y
uas encarnadas de los pies son raras, pero se han presentado en pacientes tratados con IDV,
especialmente con dosis altas o cuando se potencia con RTV.

Dosis en alteracin renal. No se ha estudiado la seguridad en pacientes con


insuficiencia renal no obstante, las guas de prctica clnica no recomiendan ajuste de dosis

Dosis en alteracin heptica. En pacientes con alteracin heptica de leve a


moderada, la dosis de IDV debe reducirse a 600 mg TID. La dosis recomendada para
pacientes con alteracin heptica grave no ha sido evaluada por lo que existen
recomendaciones

En caso de emplear IDV/r, se puede considerar una reduccin de dosis a 400/100 mg


BID o incluso 200/100 mg BID

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e.LOPINAVIR/RITONAVIR

Mecanismo de accin. LPV es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La


inhibicin de la proteasa del VIH previene la escisin de la poliprotena gag-pol, dando lugar a
la produccin de un virus inmaduro no infecciosos

Indicaciones aprobada por la EMA. LPV/r est indicado para el tratamiento de


adultos y nios > 2 aos infectados por el VIH-1, en combinacin con otros medicamentos
antirretrovirales

Administracin y dosificacin. La formulacin de LPV/r es en forma de comprimidos


de 200/50mg y 100/25mg y no precisan refrigeracin (antes la presentacin era en cpsulas y
requera refrigeracin) Tambin existe una formulacin en solucin de 80/20 mg/mL.

La dosis recomendada de LPV/r comprimidos es de 400/100 mg BID, administrado con


o sin alimentos

Una dosificacin alternativa es la de 800/200 mg QD, pero el uso de este rgimen debe
limitarse a pacientes adultos con muy pocas mutaciones asociadas a IP (por ej. menos de tres
mutaciones). Adems hay que tener en cuenta que el rgimen QD conlleva un riesgo mayor de
sufrir diarreas

Si se emplea la solucin oral se recomienda su administracin con comidas

Farmacocintica. RTV inhibe el metabolismo de LPV, aumentando sus niveles


plasmticos, y no tiene actividad antiviral a las dosis empleadas como potenciador. La
administracin de la solucin oral de LPV/r con comidas de alto contenido en grasa produce un
aumento de su biodisponibilidad. En cambio, la formulacin en comprimidos de LPV/r puede
tomarse con o sin comida ya que no influye en la biodisponibilidad LPV se metaboliza
principalmente por la va oxidativa, en el sistema heptico del citocromo P450, casi
exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. RTV es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe
el metabolismo de LPV y, por tanto, aumenta sus niveles plasmticos Se recupera en orina y
heces aproximadamente un 2,2% y 20%, respectivamente, de LPV sin metabolizar. La
semivida de eliminacin plasmtica de LPV es de 5-6 horas

Interacciones. LPV y RTV son inhibidores de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450,
por lo que pueden aumentar las concentraciones plasmticas de los medicamentos que se
metabolizan por el CYP3A4, intensificando su efecto teraputico y pudiendo ocasionar
reacciones adversas

No se recomienda la coadministracin de LPV/r con inductores de la actividad del


CYP3A4 como la rifampicina y la hierba de San Juan, porque se produce un descenso
marcado de las concentraciones de LPV, que puede dar lugar a una disminucin significativa
de su efecto teraputico. La asociacin de rifabutina con LPV/r aumenta de manera

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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considerable los niveles de rifabutina, por lo que debe reducirse la dosis de rifabutina a 150-
300 mg en das alternos o 3 veces por la semana

La administracin de LPV/r junto a antivirales de accin directa no est recomendada.


Al administrar LPV/r junto a telaprevir se produce una disminucin del AUC de telaprevir del
54%; la administracin de LPV/r junto a boceprevir produce una reduccin del AUC de LPV del
34% y de boceprevir del 45%

Puede ser necesaria la modificacin de algunas dosis de ARV, cuando LPV/r se


combina con otros IP. El rgimen de dosificacin QD no debe ser utilizado concomitante con
EFV, NVP, FPV, NFV, fenitona, carbamazepina o fenobarbital. La administracin concomitante
de LPV/r con EFV, NVP o NFV puede requerir un aumento en la dosis de LPV/r a 500/125 BID
600/150 mg BIDError! No se encuentra el origen de la referencia. No se recomienda la
administracin concomitante de LPV/r con DRV, FPV ni TPV/r

Efectos adversos. Los regmenes que contienen LPV/r son por lo general bien
tolerados en la prctica clnica. Los efectos adversos ms frecuentes de LPV/r se producen a
nivel gastrointestinal (diarrea, nuseas y vmitos) y suelen ser de intensidad leve a moderada.
La incidencia de la diarrea parece estar relacionada con la dosis. Para el tratamiento de la
diarrea puede ser utilizada la loperamida

Otros efectos adversos caractersticos son el aumento de los niveles de triglicridos,


colesterol total y transaminasas hepticas. LPV/r causa hipertrigliceridemia con mayor
frecuencia que ATV (potenciado o no) o NFV y se asocia con una mayor incidencia de
hipercolesterolemia que ATV (potenciado o no). El aumento transaminasas ocurre con una
frecuencia similar a la de otros IP

Dosis en alteracin renal. No se precisa ajuste de dosis en pacientes con alteraciones


renales

Dosis en alteracin heptica. En pacientes con insuficiencia heptica leve a


moderada, se ha observado un aumento en la exposicin a LPV del 30% aproximadamente,
pero sta no es clnicamente relevante. No hay datos en pacientes con insuficiencia heptica
grave, por lo que no se recomienda la administracin de LPV/r en estos pacientes

f. RITONAVIR

Mecanismo de accin. RTV es activo frente al VIH-1 y en menor grado frente al VIH-2.
RTV es un IP selectivo, competitivo y reversible. Interfiere en el procesamiento de las protenas
gag y gag-pol, bloqueando la maduracin del virus, formando viriones no funcionales,
inmaduros y no infecciosos

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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Indicaciones aprobadas por la EMA. RTV est indicado, en combinacin con otros
medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1
(adultos y nios de 2 aos y mayores)

Administracin y dosificacin. Las presentaciones comerciales disponibles son


comprimidos de 100 mg y solucin de 80 mg/mL.

La dosis recomendada para su empleo es de 600 mg BID, si se pretende usar como IP


nico, aunque este uso no se recomienda. Existen estudios que demuestran que iniciar el
tratamiento con dosis de 300 mg BID, durante 3 das y aumentar la dosis progresivamente
hasta la dosis aprobada, mejora la tolerabilidad a nivel gastrointestinal

Cuando se usan dosis de RTV como potenciador farmacocintico de otro IP, la dosis
usual de RTV es de 100-400 mg/da

Farmacocintica. Presenta una buena absorcin despus de su administracin va


oral. La absorcin de la solucin disminuye en presencia de alimentos, por el contrario, la
administracin en cpsulas con la comida aumenta su absorcin

RTV se metaboliza a nivel heptico, a travs del citocromo P450 (sobre todo por el
isoenzima CYP3A4), del que es un potente inhibidor. Su semivida plasmtica es de 5-8 h (2).
Se excreta en un 86% por heces (33% en forma de frmaco activo) y un 11% por orina (3,5%
en forma de frmaco activo)

Interacciones. Cuando RTV es usado de manera concomitante con otros frmacos


pueden ocurrir interacciones clnicamente relevantes. RTV tiene una alta afinidad por diversas
isoformas del citocromo P450. Por ello, si se usa junto a otros frmacos que son ampliamente
metabolizados por estas isoenzimas, pueden ocurrir competiciones por las enzimas que den
lugar a aumentos de las concentraciones plasmticas de estos frmacos, por una reduccin de
su metabolismo. Adems, la alta fijacin a protenas plasmticas y la glucuronoconjugacin
heptica son otros mecanismos que pueden dar lugar a interacciones farmacolgicas

Efectos adversos. La prevalencia de los efectos adversos de RTV a dosis bajas es


muy baja y en general dependen ms del IP coadministrado. Los principales efectos adversos
son a nivel gastrointestinal (nuseas, diarreas, vmitos y dolor abdominal), astenia,
alteraciones del gusto y efectos del sistema nervioso (astenia y parestesias periorales). Muchos
de estos efectos adversos son transitorios y ocurren en las primeras semanas del tratamiento

A nivel heptico, elevaciones de la ALT o AST superiores a 5 veces el lmite superior


de la normalidad (LSN) ocurren en el 5-9% de los pacientes y elevaciones de la GGT entre el
2-19%. Algunos datos indican que el riesgo de hepatotoxicidad es mayor en pacientes en
tratamiento con RTV a dosis plenas que con otros IP (IDV, NFV o SQV). El aumento de las
transaminasas puede ser mayor en pacientes VIH coinfectados con el VHB o VHC

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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Dosis en alteracin renal: No es necesario el ajuste de dosis en alteracin renal. Si se
administra RTV como potenciador hay que tener en cuenta los efectos del IP potenciado sobre
la funcin renal

Dosis en alteracin heptica: No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con


alteracin de la funcin heptica leve o moderada. En cambio deben monitorizarse los niveles
de RTV en caso de deterioro heptico grave. Si se administra RTV como potenciador hay que
tener en cuenta los efectos del IP potenciado sobre la funcin renal

g.SAQUINAVIR

Mecanismo de accin. SQV acta inhibiendo la replicacin del VIH bloqueando el


centro activo de la proteasa viral e impidiendo as la escisin de las poliprotenas gag y pol

Indicaciones aprobadas por la EMA. SQV est indicado en el tratamiento de


pacientes adultos infectados por el VIH-1. SQV slo debe administrarse en combinacin con
ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales

Administracin y dosificacin. Las presentaciones comerciales disponibles son


comprimidos de 500 mg.

La dosis recomendada de SQV/r es de 1.000/100 mg BID, administrados con comidas


grasas

Farmacocintica. Su actividad en la clnica se ve limitada por su escasa


biodisponibilidad oral (del 4-8% al administrarlo sin RTV), debido a un extenso metabolismo de
primer paso. La absorcin intestinal se incrementa considerablemente al administrar SQV con
alimentos, especialmente con comidas grasas. Se metaboliza por va heptica a travs del
citocromo P450, siendo la isoenzima CYP3A4 la responsable de ms del 90% del metabolismo.
La semivida de eliminacin es de 7 h. La eliminacin renal es de entre un 1-3%

Interacciones. Al ser SQV metabolizado a travs del sistema enzimtico P450,


isoenzima 3A4, la administracin concomitante de otros frmacos que sigan esta misma va
metablica generar interacciones. En relacin al grado de inhibicin de los IP del CYP3A4,
SQV es el que presenta la interaccin ms dbil

La rifampicina puede producir un descenso de hasta un 80% de la concentracin


plasmtica de SQV, por lo que est contraindicado su uso concomitante con SQV. La rifabutina
produce un descenso de hasta un 40%

En cuanto a las interacciones con los ARV, est contraindicado el uso


concomitante de SQV sin potenciar con EFV, porque EFV produce una reduccin de AUC de
SQV del 62%. En consecuencia, si estos frmacos se utilizan juntos se debe incluir en el
rgimen un inhibidor potente del CYP3A4, como el RTV. El uso concomitante de SQV con

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NFV, IDV, RTV, LPV y ATV puede incrementar las concentraciones de SQV. En cambio, TPV
puede reducir las concentraciones de SQV y no se recomienda la administracin concomitante.
Tampoco se recomienda la coadministracin con DRV porque reduce las concentraciones de
este ltimo de manera importante

Efectos adversos. SQV parece ser bien tolerado. Los principales efectos adversos son
gastrointestinales, como diarrea, molestias abdominales y nuseas. A nivel heptico se han
descrito elevaciones de transaminasas e hiperbilirrubinemia, que desaparecen con la
discontinuacin del tratamiento. A diferencia de otros IP parece que el efecto sobre el
metabolismo lipdico es moderado, igual que ocurre con ATVError! No se encuentra el
origen de la referencia.. Al igual que con otros IPs se han descrito casos de redistribucin de
la grasa corporal (lipodistrofias o lipoatrofias)

Dosis en alteracin renal. El 1% de SQV se excreta en orina, por ello no es


necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No
obstante, se debe tener precaucin en pacientes con insuficiencia renal grave

Dosis en alteracin heptica. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes


infectados por VIH con insuficiencia heptica leve ni moderada. SQV/r est contraindicado en
pacientes con insuficiencia heptica descompensada

h.TIPRANAVIR

Mecanismo de accin. TPV es un inhibidor potente no peptdico de la proteasa del


VIH-1 y del VIH-2, que inhibe la reproduccin del virus evitando la maduracin de las partculas
virales. Para alcanzar la eficacia antiviral frente a cepas resistentes a otros IP, necesitan
alcanzarse concentraciones elevadas de TPV. Estas concentraciones se obtienen utilizando
RTV como potenciador, en un rgimen BID

Indicaciones aprobadas por la EMA. TPV, coadministrado con dosis bajas de RTV,
est indicado para el tratamiento antirretroviral combinado de la infeccin por VIH-1 en adultos
y adolescentes >12 aos, ampliamente pretratados y con virus resistente a mltiples
inhibidores de la proteasa

Administracin y dosificacin. Las presentaciones comerciales disponibles son


cpsulas de 250 mg y solucin de 100 mg/mL.

La pauta posolgica de TPV/r es de 500/200 mg BID

Farmacocintica. La comida no modifica de forma importante la biodisponibilidad de


TPV/r, aunque es recomendable tomarlo con alimentos para mejorar su absorcin y su
tolerancia. Se metaboliza en el hgado a travs del sistema CYP3A4 y es inductor de este
sistema enzimtico, pero el efecto que ejerce TPV/r sobre el CYP3A4 es inhibidor. El tiempo de

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semivida plasmtica es de 6 h. La eliminacin de TPV ocurre fundamentalmente por heces
(82%) y aproximadamente el 4% se elimina por va renal

Interacciones. Aunque TPV es inductor enzimtico del CYP3A4, en la combinacin


TPV/r, independientemente de la dosis utilizada, predomina el efecto inhibidor enzimtico de
RTV

La coadministracin con anticidos puede reducir el AUC de TPV, por lo que se


recomienda espaciar la administracin entre ambos entre 1-2h

Respecto a la interaccin con otros IP, TPV/r reduce sus concentraciones, por lo que
su coadministracin no se recomienda

. Enfuvirtida en cambio incrementa los niveles de TPV/r, se recomienda precaucin en


uso concomitante. La mayora de los ITIAN no se metabolizan a travs del sistema enzimtico
CYP, por lo que generalmente no se dan interacciones con TPV/r. Si se han observado
reducciones en las concentraciones plasmticas de ABC y ZDV, aunque su importancia clnica
no ha sido establecida Respecto a los ITINAN est contraindicado el uso concomitante de
etravirina con TPV/r,

TPV presenta una interaccin galnica con ddI, debido a la incompatibilidad


entre los excipientes de la cubierta entrica de ddI y los que forman la cpsula de TPV. Esta
interaccin se solventa con una separacin de las tomas de ambos frmacos de al menos 2 h

Efectos adversos. La intolerancia gastrointestinal es el evento adverso ms frecuente


tras la administracin de TPV/r. En los ensayos RESIST la proporcin de pacientes que
presentaron niveles de triglicridos, colesterol y enzimas hepticas grado 3 o 4, fue
significativamente mayor entre los pacientes que recibieron TPV/r que con los otros IP

Han sido notificados casos de hepatitis y descompensacin heptica. Se recomienda


precaucin y una mayor supervisin de las enzimas hepticas en pacientes con alteraciones
hepticas. Adems, TPV se ha asociado con hemorragia intracraneal y debe ser administrado
con precaucin en pacientes con un riesgo elevado de hemorragia

Dosis en alteracin renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con


insuficiencia renal

Dosis en alteracin heptica. TPV es metabolizado por el sistema heptico. Por


tanto, la insuficiencia heptica podra llevar a un incremento de las concentraciones
plasmticas. Debe utilizarse con precaucin, en pacientes con insuficiencia heptica leve
(Child-Pugh clase A), aunque no se requiere ajuste de dosis. No debe utilizarse en pacientes
con insuficiencia heptica moderada o grave (Child-Pugh clase B o C)

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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d. INHIBIDORES DE LA ENTRADA
a. INHIBIDORES DE LA FUSION

La entrada del VIH es un proceso cooperativo iniciado por la unin de la glucoprotena


de la envuelta viral (Env) a sus receptores celulares y que culmina con la fusin de las
membranas celular y viral, que permite la liberacin de la cpside viral en el citosol.

Hoy en da disponemos de dos clases de frmacos que actan inhibiendo la entrada


del virus a la clula: inhibidores de la fusin y antagonistas de receptores de CCR5.

ENFUVIRTIDA (T-20)

Enfuvirtida fue el primer inhibidor de la fusin aprobado para uso clnico en 2003 en
base a los estudios en fase III que demostraron eficacia cuando se combinaban con un
rgimen virus CXCR4 como CCR5 y cepas duales, pero no es activo frente al VIH-2.

Debido a que ste frmaco es un oligopptido, debe ser administrado obligatoriamente


por va subcutnea.

La coadministracin de enfuvirtida de novo con todos los nuevos agentes (danunavir,


tipranavir, maraviroc y etravirina) mejora sustancialmente las tasas de respuesta en pacientes
multitratados. Cuando se combina en un rgimen que no consigue replicacin viral completa, la
aparicin de resistencias a enfuvirtida es muy rpida.

Posee una mnima toxicidad sistmica, pocas interacciones, dispone de estudios


realizados en nios y embarazadas, pero las reacciones que produce en el lugar de inyeccin y
su elevado precio ha limitado su uso a largo plazo.

La enfuvirtida tiene, por el hecho dirigirse frente a una nueva diana, un lugar claro en el
tratamiento de rescate de la infeccin por VIH. Sin embargo, el uso de enfuvirtida en la prctica
clnica puede verse limitado por alguna de sus caractersticas. La va de administracin
parenteral, que obliga a educar al paciente para la auto-administracin subcutnea y a
brindarle soporte de forma continua, adems de su elevado precio ha condicionado que el
frmaco tienda a ser utilizado en fases ms tardas, cuando el paciente ya no tiene opciones de
tratamiento, comprometiendo de esta forma su eficacia. Por todo lo anterior y al existir otras
opciones de tratamiento, hoy en da est prcticamente en desuso.

MECANISMO DE ACCIN

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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La enfuvirtida, como comentamos en la introduccin, forma parte de los inhibidores de
la entrada y de forma ms especfica es un miembro de la clase teraputica denominada
inhibidores de la fusin.

Se trata de un inhibidor de la reordenacin estructural de la glicoproteina gp41 de VIH y


acta unindose extracelularmente a esta protena de la envuelta del virus de manera
competitiva y especfica, bloqueando la fusin entre la membrana del virus y la membrana de la
clula diana, previniendo de esta manera la entrada del ARN viral en dicha clula.

INDICACIONES APROBADAS

Enfuvirtida est indicada, en combinacin con otros medicamentos antirretrovirales, en el


tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 que han recibido tratamiento, y a los que les
han fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de las siguientes
clases antirretrovirales: inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa no
nlogos de nuclesidos e inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos, o
que tienen intolerancia a tratamientos antirretrovirales previos.

El mejor momento para iniciar tratamiento con enfuvirtida es cuando se puede predecir,
en base a la historia del paciente, los datos de los estudios de resistencia y los estudios de
carga viral y linfocitos CD4, que la respuesta va a ser efectiva. Aunque de acuerdo a estos
criterios los pacientes en primer fallo podran ser elegibles para recibir el frmaco, en general
se reserva este frmaco para los pacientes que han recibido las tres clases de ARV clsicos y
han fallado a dos o ms esquemas. Sin embargo el momento ptimo depende menos del
tiempo total o la secuencia especfica de frmacos que el paciente haya recibido que del
nmero de frmacos que mantienen actividad o de la presencia de patrones de
multirresistencia.

Para decidir el nuevo tratamiento en los pacientes que hayan fallado a un tratamiento
antirretroviral, hay que prestar atencin especial a la historia farmacoteraputica de cada
paciente y a los patrones de mutaciones asociados con los distintos medicamentos. Se
deberan realizar tests de resistencias siempre.

FARMACOCINTICA

-Absorcin

La biodisponibilidad absoluta tras la administracin subcutnea de 90 mg de enfuvirtida


en el abdomen resulta de 84,3 15,5%. La Cmax media ( DE) es de 4,59 1,5
microgramo/ml, y el AUC de 55,8 12,1 microgramo*h/ml. La absorcin subcutnea de la
enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg. La absorcin
subcutnea de la dosis de 90 mg es comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o
el brazo. El valor medio de concentracin plasmtica mnima en estado estacionario vari entre
2,6 y 3,4 microgramo/ml en cuatro ensayos diferentes.

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
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-Distribucin

El volumen de distribucin en el estado estacionario tras la administracin intravenosa


de una dosis de 90 mg de enfuvirtida es de 5,5 1,1 l. La enfuvirtida se une en un 92% a las
protenas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmticas de 2
a 10 microgramo/ml. La enfuvirtida se une sobre todo a la albmina y, en menor medida, a la
glicoprotena cida -1. En los estudios in vitro, la enfuvirtida no fue desplazada de su lugar de
unin por otros frmacos, ni tampoco desplazaba a otros frmacos de sus lugares de unin. Se
han notificado niveles insignificantes de enfuvirtida en el lquido cefalorraqudeo en pacientes
con VIH.

-Metabolismo

La enfuvirtida, como pptido que es, se cataboliza en sus aminocidos constituyentes;


luego, los aminocidos se reciclan dentro del organismo. Los estudios in vitro con microsomas
humanos y los estudios in vivo sealan que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo
P450.

En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrlisis del grupo


amida de la fenilalanina carboxiterminal determina un metabolito desamidado, cuya formacin
no depende del NADPH. Este metabolito se detecta en el plasma humano despus de
administrar la enfuvirtida y con un valor del AUC que vara entre el 2,4 y el 15% del AUC de la
enfuvirtida.

-Eliminacin

El aclaramiento de la enfuvirtida tras la administracin intravenosa de 90 mg fue de 1,4


0,28 l/h y la semivida de eliminacin fue de 3,2 0,42 h. Despus de administrar una dosis
subcutnea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminacin ( DE) es de 3,8 0,6 h. No se
han realizado estudios de balance de masa en humanos para determinar las rutas de
eliminacin de la enfuvirtida.

-Insuficiencia heptica

No se ha investigado la farmacocintica de la enfuvirtida en pacientes con alteracin de


la funcin heptica.

-Insuficiencia renal

La exposicin a enfuvirtida observada en pacientes con enfermedad renal terminal que


requieren dilisis o enfermedad renal crnica fue ligeramente superior a la de los pacientes con
funcin renal normal, y no requirieron ajustes de dosis.

El anlisis de los datos de la concentracin plasmtica de los pacientes que


intervinieron en los ensayos clnicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve

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afectado con ningn efecto clnico relevante en pacientes con insuficiencia renal de leve a
moderada. En un ensayo en pacientes con insuficiencia renal, el AUC de enfuvirtida aument
por trmino medio un 43-62 % en los pacientes con insuficiencia renal grave y en los pacientes
en el estado final de la enfermedad renal, en comparacin con los pacientes con la funcin
renal normal. La hemodilisis no modifica considerablemente el aclaramiento de enfuvirtida. Se
elimin menos de un 13 % de la dosis durante la hemodilisis. No se requiere ajuste de dosis
en los pacientes con la funcin renal afectada.

-Pacientes ancianos La farmacocintica de la enfuvirtida tampoco se ha investigado de


manera formal entre personas de 65 ms aos.

-Sexo y peso

El anlisis de los datos de la concentracin plasmtica de los pacientes de los ensayos


clnicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% inferior en el sexo
femenino que en el sexo masculino, con independencia del peso, y aumenta segn lo hace el
peso corporal, con independencia del sexo (20% superior para personas de 100 kg y 20%
inferior para pacientes de 40 kg, en relacin con un paciente prototipo de 70 kg). Sin embargo,
estas variaciones carecen de significado clnico y no se precisa ningn ajuste posolgico.

-Raza

El anlisis de los datos de la concentracin plasmtica de los pacientes de los ensayos


clnicos indica que el aclaramiento de la enfuvirtida no difiere entre afroamericanos comparado
con caucsicos. Los dems estudios farmacocinticos tampoco sealan diferencias entre los
asiticos y los caucsicos, una vez ajustada la exposicin segn el peso corporal.

-Pacientes peditricos

Se ha investigado la farmacocintica de la enfuvirtida entre 37 nios. La dosis de 2


mg/kg aplicada dos veces al da (con un mximo de 90 mg, dos veces al da) proporcion
concentraciones plasmticas de enfuvirtida similares a las de los pacientes adultos tratados
con 90 mg, dos veces al da. Los valores obtenidos entre 25 nios de 5 a 16 aos tratados con
una dosis de 2 mg/kg, dos veces al da, inyectada en el brazo, cara anterior del muslo o
abdomen fueron estos: Mediana del AUC en el estado estacionario de 54,3 23,5
microgramo*h/ml, Cmax de 6,14 2,48 microgramo/ml, y Cmin de 2,93 1,55 microgramo/ml.

-Pediatra

Enfuvirtida ha demostrado eficacia en nios, en un estudio multicntrico, abierto, no


comparativo en el que se valoraba la eficacia a 48 semanas de enfuvirtida a dosis de 2 mg/kg
(mx. 90 mg sc/12 h) en 52 pacientes pretratados de 5-16 aos aadido a la terapia optimizada
de base. En este estudio aproximadamente el 10% de los nios alcanz carga viral
indetectable en la semana 48.

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-Embarazo

Hay estudios realizados en mujeres embarazadas (Haberl CROI 2008), con el objetivo
de acelerar la disminucin de la carga viral pre-parto, parece bastante efectivo y no se
observaron efectos adversos en las madres los bebes y no hubo ninguna transmisin vertical.
Es una serie con un nmero reducido de pacientes.

RESISTENCIAS

-Resistencia in vitro a la enfuvirtida

Se han seleccionado cepas de VIH-1 in vitro con menor sensibilidad a la enfuvirtida que
contienen sustituciones en los aminocidos (aa) 36-38 del ectodominio gp41. Estos cambios se
correlacionan con varios niveles de disminucin en la sensibilidad a la enfuvirtida de cepas de
VIH con mutacin especfica de sitio.

-Resistencia in vivo a la enfuvirtida

Se observ una reduccin de la susceptibilidad a la enfuvirtida de ms de 4 veces al


comparar los recombinantes VIH que contenan genes env, obtenidos a partir de muestras de
ARN del VIH tomadas antes de la semana 24, y procedentes de 187 pacientes participantes en
los ensayos clnicos en fase III, frente a las muestras pretratamiento correspondientes. De
estos, 185 (98,9%) genes env portaban sustituciones especficas en la regin del aa 36-45 de
la gp41. Las sustituciones observadas, en orden decreciente de frecuencia, se localizaron en
los aminocidos de las posiciones 38, 43, 36, 40, 42 y 45. Cada sustitucin nica especfica en
estos residuos de la gp41 origin una disminucin gradual en la susceptibilidad viral
recombinante a la enfuvirtida en comparacin con las condiciones iniciales. Los cambios de la
media geomtrica oscilaban entre 15,2 veces para V38M y 41,6 veces para V38A. Los
ejemplos de sustituciones mltiples fueron insuficientes para determinar un patrn de
sustituciones consistente o su efecto en la susceptibilidad viral a la enfuvirtida. No se ha
establecido ninguna relacin entre estas sustituciones y la eficacia in vivo del tratamiento con
enfuvirtida. La disminucin de la sensibilidad viral estaba correlacionada con el grado de
resistencia pretratamiento a la terapia optimizada.

-Resistencia cruzada

Como consecuencia de la nueva diana viral, la enfuvirtida se muestra igual de eficaz in


vitro frente a las cepas salvajes de laboratorio y clnicas que frente a aquellas con resistencia a
1, 2 3 clases de antirretrovirales diferentes (inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos
de nuclesidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos e
inhibidores de la proteasa). A la inversa, las mutaciones de los aminocidos 36-45 de la gp41,
que confieren resistencia a la enfuvirtida, no deberan dar resistencia cruzada a otras clases de
antirretrovirales.

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INTERACCIONES

Enfuvirtida se caracteriza por la casi ausencia de interacciones con el resto de los


antirretrovirales. Sin embargo, en los estudios RESIST se pudo comprobar que la

ADMINISTRACIN Y DOSIFICACIN

Enfuvirtida slo debe administrarse en inyeccin subcutnea.

-Adultos y adolescentes 16 aos

La dosis recomendada de Enfuvirtida es de 90 mg, dos veces al da, en inyeccin


subcutnea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen. (la administracin de 180 mg
una vez al da parece ser bioequivalente a la dosis habitual, pero con una Cmin ms baja 57%).

-Pacientes ancianos

No hay experiencia en pacientes mayores de 65 aos.

-Nios 6 aos y adolescentes

La experiencia en nios es limitada.

Enfuvirtida no est recomendado para su uso en nios menores de 6 aos debido a


que los datos sobre seguridad y eficacia disponibles no son suficientes.

-Insuficiencia renal y heptica

No es necesario ajuste de dosis.

b. INHIBIDORES DE CORRECEPTORES

ANTAGONISTAS DE LOS CORRECEPTORES: MARAVIROC.

INTRODUCCIN

El descubrimiento en 1996 de una variante CCR5 dio lugar a una nueva diana
teraputicaix. Fueron el mejor conocimiento de aspectos patognicos de la infeccin por el VIH,
como es que un incremento de los ligandos naturales del receptor de citoquinas R5 de la
membrana del linfocito frena la entrada del virus en la clulax, y de otros hallazgos clnico-
epidemiolgicos, como la mayor dificultad para que se produzca la infeccin y la lenta
evolucin de la misma en un grupo de prostitutas del Zaire que tenan una deleccin 32 en el
gen que codifica el receptor R5, los que llevaron inicialmente a la investigacin de esta nueva
familia farmacolgica, los inhibidores de CCR5.

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El virus de la inmunodeficiencia humana puede acceder a la clula por el receptor R5,
por el receptor X4 o por los dos receptores. Tambin se sabe hoy en da que puede
determinarse en un mismo individuo una poblacin viral con un tropismo R5, en las fases
iniciales de la infeccin, y pasar ste a ser X4 en las fases ms avanzadas de la misma. El
momento y el motivo por el que esto se produce actualmente no se conocen con exactitud. Sin
embargo s sabemos que los virus X4 se asocian ms a inmunosupresin y a un estado ms
avanzado de la enfermedad, mientras que los virus R5 predominan en estadios ms iniciales
de la enfermedad.

Aunque los datos varan en funcin de la cohorte analizada, en pacientes nave


aproximadamente el 80% de los pacientes tienen virus R5 trpicos, el 19% son R5X4 y el 1%
son X4. En los pacientes con enfermedad avanzada el porcentaje de pacientes con un virus
con tropismo no R5 es del 50%.

Maraviroc es el primer antagonista de CCR5 comercializado.

TEST DE TROPISMO

La utilizacin de maraviroc actualmente obliga a la previa determinacin y confirmacin


de que el paciente es portador de una poblacin viral en la que slo se determinen poblaciones
virales con un tropismo R5 puro, ya que la presencia de un virus con tropismo X4 o mixto
(R5/X4), contraindica su utilizacin.

El tropismo puede detectarse mediante pruebas fenotpicas o genotpicas

Pruebas fenotpicas: actualmente existen diferentes mtodos basados en la generacin


de virus recombinantes. La principal caracterstica que diferencia estos mtodos se centra en la
posibilidad de generar virus recombinantes de ciclo nico o mltiple. La determinacin del
tropismo viral requiere de la realizacin de un test fenotpico que a fecha de hoy debe ser el
TrofileTM ES de Monogram Biosciences (San Francisco, CA, USA), por ser el nico validado
en estos momentos por la FDAxii. Este nuevo test ha conseguido aumentar el nivel de
sensibilidad para detectar variantes minoritarias X4 o R5X4 en torno al 0,3%xii, frente a una
sensibilidad frente a poblaciones del 15-20% en su predecesor (TrofileTM).

Por diferentes motivos, pero fundamente por una cuestin de facilidad de


determinacin (actualmente la determinacin del tropismo obliga a enviar las muestras a
Monogram en San Francisco (California, USA) y precio (en torno a los 1000 euros), se esta
trabajando en un test genotpico analizado por un sistema informtico, con diferentes reglas y
algoritmos de interpretacin, que permita de forma ms sencilla la determinacin del tropismo
viralxiii.

Pruebas genotpicas: Utilizan algoritmos que predicen el tropismo viral a partir de la


secuencia del bucle V3. Estos algoritmos tienen una especificidad de aproximadamente el 90%
y una sensibilidad de aproximadamente un 75%. La secuenciacin puede ser til en caso que

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se detecten variantes con tropismo X4, pero su sensibilidad es muy baja para la deteccin de
variantes minoritarias con tropismo X4. Las pruebas de deep sequencing son tan sensibles
como las pruebas fenotpicas, pero se utilizan nicamente en laboratorios de investigacin.

En pacientes con carga viral suprimida es posible la determinacin del tropismo


mediante mtodos genotpicos realizados sobre ADN proviral procedente de clulas
sanguneas.

Los determinantes genticos del tropismo estn principalmente (aunque no


exclusivamente) en una regin de la protena gp120 denominado bucle V3 (V3 loop).
Maraviroc, tal y como se coment previamente, inhibe de forma alostrica la unin de la gp120
al correceptor CCR5. El VIH puede desarrollar resistencias a Maraviroc por mutaciones en la
secuencia de V3 o, ms frecuentemente, por el sobrecrecimiento de variantes X4 no
detectadas inicialmente.

MECANISMO DE ACCIN

El VIH, en el proceso de entrada en la clula, tras un primer enganche que se


produce entre la glicoproteina gp 120 de la membrana del virus y el receptor CD4 del linfocito,
requiere, antes de que se produzca la fusin de membranas y la internalizacin de todo el
material viral en el citoplasma celular, un segundo enganche que esta vez se producir entre
nuevamente la glicoproteina gp120, que ha cambiado de conformacin tras el primer
enganche comentado, y un receptor de quimiocinas de la membrana del linfocito que podr
se el CCR5 (R5) o el CXCR4 (X4).

Maraviroc pertenece a una clase teraputica denominada antagonistas de CCR5.Se


une selectivamente y de forma reversible a CCR5 provocando un cambio conformacin de
dicho co-receptor previniendo la interaccin de la regin V3 de la envuelta con la glicoproteina
gp 120xiv.

INDICACIONES APROBADAS

Maraviroc en combinacin con otros medicamentos antirretrovirales, est indicado para


el tratamiento de pacientes adultos pretratados infectados solo por VIH-1 con tropismo CCR5
detectable. En el momento actual, y a pesar de lo comentado anteriormente respecto al re-
anlisis del estudio MERIT, no est aprobada su indicacin en pacientes naves.

Esta indicacin se basa en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos doble
ciego, controlados con placebo, en pacientes pretratados.

FARMACOCINTICA

-Absorcin

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La absorcin de maraviroc es variable con mltiples picos. El pico medio de las
concentraciones plasmticas de maraviroc se alcanz a las 2 horas (rango 0,5-4 horas)
despus de la administracin de dosis nicas de comprimidos comerciales de 300 mg

administrados por va oral a voluntarios sanos. La farmacocintica de maraviroc oral no


es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis. La biodisponibilidad absoluta de una
dosis de 100 mg es del 23% y se espera que sea del 33% para 300 mg. maraviroc es un
sustrato para la P-glicoproteina transportadora de salida.

La administracin concomitante de un comprimido de 300 mg con un desayuno de alto


contenido graso disminuy la Cmax y el AUC de maraviroc en un 33% en voluntarios sanos. No
hubo ninguna restriccin alimenticia en los estudios que demostraron la eficacia y la seguridad
de Maraviroc. Por lo tanto, maraviroc puede administrarse con o sin alimentos a las dosis
recomendadas.

-Distribucin

Maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las protenas plasmticas humanas


y muestra una afinidad moderada por la albmina y la alfa-1 glicoproteina cida. El volumen de
distribucin de maraviroc es de aproximadamente 194 L.

-Metabolismo

Los estudios en humanos e in vitro utilizando microsomas de hgado humano y


enzimas expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el
sistema del citocromo P450 a metabolitos que son bsicamente inactivos frente al VIH-1. Los
estudios in vitro indican que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de
Maraviroc. Adems, los estudios in vitro indican que las enzimas polimrficas, CYP2C9,
CYP2D6 y CYP2C19, no contribuyen de forma significativa al metabolismo de Maraviroc.

Maraviroc es el principal componente circulante (aproximadamente el 42% de


radioactividad) despus de una nica dosis oral de 300 mg. El metabolito circulante ms
significativo en seres humanos es una amina secundaria (aproximadamente el 22% de
radioactividad) obtenido por la N-desalquilacin. Este metabolito polar no tiene actividad
farmacolgica significativa. Otros metabolitos son productos de la mono-oxidacin y solamente
son componentes menores de la radioactividad plasmtica.

-Eliminacin

Se realiz un estudio de balance masas/excrecin utilizando una dosis nica de 300


mg de maraviroc marcado con 14C. Se recuper aproximadamente el 20% del radiomarcado
en la orina y el 76% en las heces durante un periodo de 168 horas. Maraviroc fue el principal
componente presente en la orina (8% de la dosis de media) y heces (25% de la dosis de
media). El resto se excret como metabolitos. Tras la administracin intravenosa (30mg), la

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semivida de maraviroc fue de 13,2 h, el 22% de la dosis fue excretada inalterada en la orina y
los valores del aclaramiento renal fueron 44,0 L/h y 10,17 L/h respectivamente.

-Nios

No se ha establecido la farmacocintica de maraviroc en pacientes peditricos.

-Ancianos

Se ha realizado un anlisis poblacional de los estudios de Fase 1/2a y Fase 3 (16-65


aos de edad) y no se ha observado efecto de la edad.

-Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocintica de maraviroc en pacientes con insuficiencia


renal. Sin embargo, el aclaramiento renal contribuye en menos del 25% del aclaramiento total
de maraviroc en ausencia de inhibidores del CYP3A4 y, por lo tanto, el impacto de la
insuficiencia renal sobre la eliminacin de Maraviroc debera ser mnimo. En presencia de
inhibidores metablicos, el aclaramiento renal puede llegar a representar hasta el 70% del
aclaramiento total de maraviroc y, por lo tanto, en este caso, la insuficiencia renal puede
resultar en un incremento significativo de la exposicin a maraviroc.

-Insuficiencia heptica

Maraviroc se metaboliza y se elimina principalmente por el hgado. Un estudio compar


la farmacocintica de una dosis nica de 300 mg de maraviroc en pacientes con insuficiencia
heptica leve (Clase A de Child-Pugh, n=8) e insuficiencia heptica moderada (Clase B de
Child-Pugh, n=8) con la de sujetos sanos (n=8). La tasa media geomtrica para la Cmax y
AUCfinal fueron el 11% y 25% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia
heptica leve, y el 32% y 46% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia heptica
moderada, comparado con sujetos con funcin heptica normal. Los efectos de la insuficiencia
heptica moderada pueden haber sido subestimados debido a los datos limitados en pacientes
con capacidad metablica disminuida y el mayor aclaramiento renal en estos sujetos. Por tanto,
los resultados deberan ser interpretados con cautela. La farmacocintica de maraviroc no ha
sido estudiada en pacientes con insuficiencia heptica grave.

-Raza

No se han observado diferencias relevantes entre Caucasianos, Asiticos y sujetos de


raza negra. La farmacocintica en otras razas no ha sido estudiada.

-Sexo

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No se han observado diferencias relevantes en la farmacocintica.

RESISTENCIAS

Puede producirse escape viral de maraviroc por dos vas: la seleccin del virus que
puede utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus CXCR4) o la seleccin de virus que
contina utilizando exclusivamente CCR5 (virus con tropismo CCR5).

-In vitro

Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a
maraviroc, mediante pasos seriados de dos virus con tropismo CCR5 (0 cepas de laboratorio, 2
aislados clnicos). Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no
hubo conversin de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4

-Resistencia fenotpica

Las curvas concentracin-respuesta para los virus resistentes a maraviroc se


caracterizaban fenotpicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibicin en los
ensayos utilizando diluciones seriadas de Maraviroc. El cambio tradicional de orden IC50/IC90
no fue un parmetro til para medir la resistencia fenotpica, ya que en ocasiones esos valores
permanecen inalterados a pesar de una reduccin significativa de la sensibilidad.

-Resistencia genotpica

Se ha encontrado que las mutaciones se acumulan en la regin de la glicoprotena gp


120 (protena viral que se une al co-receptor CCR5). La posicin de estas mutaciones no fue
consistente entre los distintos aislados. Por tanto, se desconoce la relevancia de estas
mutaciones en la sensibilidad a Maraviroc en otros virus.

-Resistencia cruzada in vitro

Los aislados clnicos del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa
anlogos de nuclesidos (INTI), a inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de
nuclesidos (INNTI), a inhibidores de la proteasa (IP) y a enfuvirtida, eran sensibles a
maraviroc en lneas celulares. Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro
permanecieron sensibles al inhibidor de la fusin enfuvirtida, y al inhibidor de la proteasa
saquinavir.

-In vivo

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Pacientes nave al tratamiento

El perfil de resistencia en pacientes nave al tratamiento no ha sido caracterizado.

-Pacientes pretratados

En los ensayos pivotales (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes


tuvieron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o dual/mixto entre el screening y la
situacin basal (un periodo de 4-6 semanas).

-Fallo con virus CXCR4:

Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que fall
el tratamiento con maraviroc, en comparacin con el 6% de los sujetos que experimentaron
fracaso al tratamiento en el brazo con TBO solo. Para investigar el origen probable del virus
CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realiz un anlisis clonal detallado en virus de 20
sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con maraviroc y 4 del brazo con
TBO solo) en los que se detect virus CXCR4 con el fallo del tratamiento. Este anlisis indic
que el virus CXCR4 emergi de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en la
situacin basal, ms que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en la basal. Un
anlisis del tropismo despus del fallo del tratamiento con maraviroc con virus CXCR4 en
pacientes con virus CCR5 en la basal, demostr que la poblacin viral revirti a tropismo CCR5
en 33 de 36 pacientes con ms de 35 das de tratamiento.

En el momento del fallo con virus CXCR4, el modelo de resistencia a otros


antirretrovirales parece similar al de la poblacin con tropismo CCR5 en la situacin basal, de
acuerdo a los datos disponibles. Por lo tanto, en la seleccin del rgimen de tratamiento, debe
asumirse que los virus que forman parte de la poblacin de virus con tropismo CXCR4 no
detectados previamente (por ejemplo poblacin viral menor) poseen el mismo patrn de
resistencia que la poblacin con tropismo CCR5.

-Fallo con virus con tropismo CCR5

Resistencia fenotpica: En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento
del fallo al tratamiento con maraviroc, 22 de los 58 pacientes tenan virus con sensibilidad
reducida a maraviroc. En los 36 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con
sensibilidad reducida a maraviroc como se identific mediante anlisis virolgicos

exploratorios en un grupo representativo. El ltimo grupo tena marcadores


relacionados con un bajo cumplimiento (niveles de frmaco bajos y variables y a menudo un
resultado final de la TBO calculado con elevada sensibilidad residual). Maraviroc puede
considerarse todava activo si el valor del porcentaje mximo de inhibicin (PMI) es 95%
(Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no responden al

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tratamiento. No se ha determinado la actividad residual in vivo para virus con valores de PMI
<95 %.

-Resistencia genotpica

En este momento, no se pueden sugerir las mutaciones clave (Regin V3) debido a la
elevada variabilidad de la secuencia V3 y del bajo nmero de muestras analizadas.

EFECTOS ADVERSOS

El perfil de seguridad de maraviroc se basa en los datos obtenidos de 1349 pacientes


infectados por VIH-1 que recibieron al menos una dosis de maraviroc durante los ensayos
clnicos. Esta cifra incluye 427 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 300 mg dos
veces al da y 401 pacientes que recibieron 300 mg una vez al da durante un periodo de al
menos 24 semanas. La evaluacin de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento
se basa en los datos combinados de la dosis recomendada en los dos ensayos de Fase 3
(MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) en pacientes infectados por VIH-1 con tropismo CCR5.

Las reacciones adversas comunicadas con ms frecuencia en los ensayos de Fase 3 a


la dosis recomendada, independientemente de la incidencia comparada a la TBO sola
(Tratamiento de base- optimizado), fueron diarrea, nuseas y dolor de cabeza. Estas
reacciones adversas fueron frecuentes (1/100 a <1/10). La frecuencia de notificacin de estas
reacciones adversas, as como la tasa de interrupcin debido a cualquier reaccin adversa fue
similar en pacientes que reciban maraviroc 300 mg dos veces al da + TBO (Tratamiento de
base-optimizado) comparado con pacientes que reciban slo TBO.

Las reacciones adversas se enumeran segn la frecuencia y mediante la clasificacin


de rganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de
gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente
(1/10), frecuente (1/100 a <1/10) y poco frecuente (1/1.000 a <1/100). Las reacciones
adversas y las anomalas en las pruebas de laboratorio que figuran a continuacin no estn
ajustadas a la exposicin.

INTERACCIONES

Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administracin concomitante


de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones
de maraviroc y reducir sus efectos teraputicos. La administracin conjunta de maraviroc con
medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmticas de
maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra
MARAVIROC de forma concomitante con inhibidores y/o inductores del CYP3A4. A
continuacin se proporciona ms informacin sobre la administracin concomitante de
medicamentos (Tabla 10).

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Los estudios en microsomas hepticos humanos y los sistemas enzimticos
recombinantes han demostrado que maraviroc no inhibe ninguna de las principales enzimas
P450 a las concentraciones clnicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no tuvo ningn efecto clnicamente relevante sobre
la farmacocintica de midazolam, de los anticonceptivos etinilestradiol y levonorgestrel, ni
sobre la proporcin de 6-hidroxicortisol/cortisol en orina, lo que sugiere que no hay inhibicin
ni induccin del CYP3A4 in vivo. A exposiciones mayores de maraviroc no se puede descartar
una inhibicin potencial del CYP2D6. Basndose en los datos in vitro y clnicos, el potencial de
maraviroc para modificar la farmacocintica de medicamentos administrados conjuntamente es
bajo.

El aclaramiento renal representa aproximadamente el 23% del aclaramiento total de


maraviroc, cuando se administra maraviroc sin inhibidores del CYP3A4. Dado que estn
implicados procesos pasivos y activos, es posible que se produzca competencia para la
eliminacin con otros principios activos que se eliminan por va renal. Sin embargo, la
administracin concomitante de maraviroc con tenofovir (un sustrato para la eliminacin renal)
y cotrimoxazol (contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte de cationes a nivel renal) no
demostr ningn efecto sobre la farmacocintica de maraviroc. Adems, en la administracin
concomitante de maraviroc y lamivudina/zidovudina no se observ ningn efecto de maraviroc
sobre la farmacocintica de lamivudina (aclaramiento principalmente renal) o zidovudina
(metabolismo no-P450 y aclaramiento renal). No ha sido estudiado el efecto de maraviroc
sobre la glicoprotena-P. No se puede excluir un efecto inhibitorio. Los resultados de los
estudios in vitro indican que maraviroc puede inhibir la p-glicoproteina en el intestino y, por ello,
afectar a la biodisponibilidad de ciertos frmacos.

ADMINISTRACIN Y DOSIFICACIN

Antes de administrar maraviroc se tiene que haber confirmado, con un mtodo de


deteccin debidamente validado y sensible, y utilizando una muestra de sangre obtenida
recientemente, que el VIH-1 detectable es virus con tropismo CCR5 nicamente (es decir, que
no se detecta virus con tropismo CXCR4 o dual/mixto). En los ensayos clnicos de maraviroc se
utiliz el test Monogram Trofile. Actualmente se estn evaluando otros tests fenotpicos y
genotpicos. No se puede predecir de forma segura el tropismo viral mediante la historia del
tratamiento ni mediante el anlisis de muestras almacenadas.

No hay datos relativos a la reinstauracin del tratamiento con maraviroc en pacientes


en los que actualmente slo se detecta VIH-1 con tropismo CCR5, y con historia previa de fallo
a maraviroc (o a otros antagonistas CCR5) con virus CXCR4 o con tropismo dual/mixto. No hay
datos relativos a la sustitucin de un medicamento de otra clase de antirretrovirales a maraviroc
en pacientes con carga viral indetectable. Deben considerarse opciones alternativas de
tratamiento.

-Adultos

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La dosis recomendada de maraviroc es de 150 mg, 300 mg 600 mg dos veces al da
dependiendo de las interacciones con la terapia antirretroviral y con otros medicamentos que
se administran de forma concomitante maraviroc puede tomarse con o sin alimentos.

-Nios

Maraviroc no est recomendado para su uso en nios debido a la ausencia de datos


sobre su seguridad, eficacia y farmacocintica en estos pacientes.

-Ancianos

La experiencia en pacientes >65 aos de edad es limitada, por lo tanto, maraviroc debe
utilizarse con precaucin en estos pacientes.

-Insuficiencia renal

Slo se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal que estn
recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4, como son:

Inhibidores de la proteasa (excepto tipranavir/ritonavir)

Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, telitromicina).

Maraviroc debe utilizarse con precaucin en pacientes con insuficiencia renal


(CLcr<80ml/min) que estn tomando inhibidores del CYP3A4. En la tabla 13 que se muestra a
continuacin se indican las directrices para el ajuste del intervalo de dosis en base a
simulaciones de aumento de insuficiencia renal en pacientes en los que se administran de
forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A4. La seguridad y la eficacia de estos
ajustes de intervalo de dosis no ha sido evaluada clnicamente. Por tanto, en estos pacientes
debe monitorizarse cuidadosamente la respuesta al tratamiento.

-Insuficiencia heptica

Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia heptica son limitados y, por tanto,
maraviroc debe ser utilizado con precaucin en esta poblacin.

-Embarazo

Maraviroc tiene categora B de la FDA, aunque se han realizado estudios, su uso no


est recomendado en pacientes embarazadas a no ser que el beneficio supere el riesgo.

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e. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

En la actualidad estn disponibles tres inhibidores de la integrasa, dos ya


comercializados, raltegravir (Isentress) y elvitegravir , y otro, que ya tiene la aprobacin de la
EMA, de inminente aparicin: dolutegravir (Tivicay). Elvitegravir, a da de hoy, slo est
comercializado formando parte de un combo con emtricitabina, tenofovir y cobicistat como
potenciador (Stribild).

a.RALTEGRAVIR

- Mecanismo de accin

Raltegravir (RAL) (MK-0518) es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la


integrasa activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). RAL inhibe la actividad
cataltica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicacin viral.
La inhibicin de la integrasa evita la insercin covalente o integracin del genoma del VIH en el
genoma de la clula husped. Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la
produccin de nuevas partculas virales infecciosas, por lo que al inhibir la integracin evita la
propagacin de la infeccin viral.

Ha sido el primer frmaco disponible de esta familia de antirretrovirales, lo que supuso


una novedosa va de accin contra el virus. Es activo frente a cepas de VIH con mutaciones de
resistencia a las familias clsicas y frente a cepas salvajes.

- Indicaciones teraputicas

Se aprob en Europa en enero de 2008. Est indicado en combinacin con otros


frmacos antirretrovirales para el tratamiento de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH-1) en pacientes adultos. Aunque su primera indicacin fue para pacientes
tratados previamente y que presentaban signos de replicacin del VIH-1 a pesar de estar
recibiendo tratamiento antirretroviral, recientemente se ha aprobado su uso en pacientes sin
tratamiento previo.

- Farmacocintica

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Absorcin: Se absorbe rpidamente, con un tmax de aproximadamente 3 horas tras su
administracin. El AUC y la Cmax aumentan de forma proporcional a la dosis. Tras la
administracin de raltegravir dos veces al da, se alcanza el estado de equilibrio a los dos das.
Aunque en los ensayos clnicos no se tuvo en cuenta si se administraba con comidas o no,
parece ser que la ingesta de alimentos aumenta mucho la variabilidad farmacocintica respecto
al ayuno. As por ejemplo, y segn datos de distintos estudios, la administracin conjunta con
una comida rica en grasas duplicaba el AUC, mientras que la administracin conjunta con una
comida pobre en grasas la reduca casi a la mitad. Tambin se puede modificar la variabilidad
con la administracin de medicacin concomitante.

Distribucin: Aproximadamente se une en un 83% a las protenas plasmticas.


Atraviesa fcilmente la barrera placentaria en ratas, as como a leche materna, por lo que no se
recomienda en embarazo ni en perodo de lactancia. Se clasifica como grado 3 de penetracin
en LCR segn la clasificacin del estudio Charter (de 1 a 4, menor a mayor), aunque no est
clara la importancia de este parmetro a la hora de la eleccin del frmaco.

Metabolismo y excrecin: La semivida de raltegravir es aproximadamente de 9 horas.


Un 32% del frmaco se elimina va renal, un 9% como frmaco activo y un 23% como
metabolito glucuronizado. Por otra parte, un 51% se elimina por heces como principio activo sin
metabolizar y la va principal de metabolizacin identificada es la heptica a travs de la
glucuronizacin, por la UDP-glucuroniltransferasa

- Forma de administracin

La posologa recomendada es de 400 mg administrados dos veces al da, con o sin


alimentos. No es aconsejable machacar o partir los comprimidos.

- Poblaciones especiales

Nios y adolescentes: Recientemente se ha incluido en ficha tcnica las


recomendaciones de dosis peditricas. Estn basadas en unos comprimidos masticables de
300mg (equivalentes a los 400 mg de los comprimidos convencionales) no comercializados en
Europa. En cualquier caso, para nios de entre 12 y 16 aos y para nios de entre 6 y 12 aos
que pesen ms de 25 kg se puede usar la pauta de 400 mg BID.

Ancianos: En esta poblacin la informacin disponible es limitada, por lo que deber


usarse con precaucin.

Insuficiencia heptica: Raltegravir se elimina principalmente por glucuronizacin en


hgado, sin embargo no es necesario ajustar dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve
a moderada. No se ha establecido seguridad y eficacia en pacientes con trastornos hepticos
graves, por lo que debera usarse con precaucin.

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Alteracin renal: No es preciso ajustar las dosis en pacientes con alteracin renal.
Recientemente se ha realizado un estudio de raltegravir en pacientes con IRC, sin encontrarse
diferencias clnicamente significativas en los parmetros farmacocinticos (Petri, 2007). Al no
conocerse en qu medida se dializa se recomienda administrar la dosis despus de la dilisis.

Embarazo: Tiene asignada la categora C por la FDA ya que estudios en animales han
revelado niveles en plasma fetal de 1,5 y 2,5 los niveles maternos a la hora y a las 24 horas
respectivamente. Hasta ahora se desconoca el riesgo potencial en seres humanos, por lo que
la recomendacin era no utilizarse en el embarazo salvo que el beneficio superara
ampliamente a los riesgos. En un estudio reciente presentado en la ICAAC 2013 en Denver se
ha puesto de manifiesto que es bien tolerado en el embarazo y que, a pesar de alcanzar
niveles en lquido amnitico, los nios nacan con pesos normales, no se observ ninguna
anormalidad, a los seis meses seguan sin presentarse efectos secundarios y el 93%
permaneca con carga viral indetectable. Esto tiene su importancia por la capacidad de los
inhibidores de la integrasa en disminuir la carga viral rpidamente, cualidad esta que puede ser
importante cuando se diagnostica la enfermedad en mujeres en estado de gestacin avanzada

Lactancia: No se sabe si se excreta por leche humana, pero en ratas se excreta en la


leche materna, por lo que en principio no se recomienda la lactancia materna mientras se est
en tratamiento con raltegravir.

b.ELVITEGRAVIR

Elvitegravir (GS 9137) es el segundo miembro de la familia de inhibidores de la


integrasa, aprobado en agosto de 2012 por la FDA. Se administra va oral, en dosis de 150
mg/da, con el potenciador farmacocintico cobicistat 150 mg. Ha sido aprobado tambin el
combo con TDF/FTC y cobicistat con el nombre de Stribild, disponible en Espaa desde
finales de 2013.

- Farmacocintica

La absorcin de elvitegravir aumenta tres veces en presencia de alimentos. Es por esto


que debe tomarse junto a una comida. Alcanza su Cmax en 3-4 horas. Su vida media (t )
cuando se administra solo es de aproximadamente 3 horas mientras que aumenta con 100 mg
de ritonavir hasta las 9 horas.

Se metaboliza principalmente por va de citocromo P450, principalmente por el


CYP3A4, por esto debe ser potenciado. Su metabolismo es fundamentalmente heptico, por lo
que no se espera que sea necesario su ajuste en insuficiencia renal. En insuficiencia heptica
habr que esperar a los resultados.

Tiene una baja variabilidad intra e interindividual.

- Indicaciones y forma de administracin

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El panel de expertos de la Agencia de la Alimentacin y el Medicamento de EE UU, que
elabora las directrices sobre el uso de la medicacin antirretroviral en adultos y adolescentes,
ha decidido incluir elvitegravir entre las opciones alternativas en terapia de inicio, clasificndola
como BI, lo que significa que la fuerza de la recomendacin es moderadamente fuerte, basada
en la calidad de los datos obtenidos a partir de uno o ms ensayos clnicos de distribucin
aleatoria. Y asimismo tambin aparece el coformulado Stribild en la gua de GESIDA de 2014
entre las pautas preferentes de inicio.

Los comprimidos han de tomarse junto a una comida (1comprimido/da).

- Poblaciones especiales

Ancianos y nios: No se dispone de experiencia

Embarazo: No ha sido estudiado en mujeres embarazadas, no obstante la combinacin


tenofovir/emtricitabina/elvitegravir/cobicistat ha sido catalogada como de categora B en la
clasificacin de la FDA.

Insuficiencia renal: Por un lado no se presumen ajustes en insuficiencia renal debidos a


elvitegravir, pero por otro el cobicistat inhibe la secrecin tubular activa, lo que provoca
aumentos de la creatinina srica y una reduccin del aclaramiento de la creatinina estimado sin
reducir la funcin glomerular. En los ensayos de fase III, se notificaron ms interrupciones del
tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios renales en el grupo que recibi
Stribild (n= 8) que en aquellos a los que se administr ATV/r (n= 1) y Atripla (n= 0). 4 de los 8
pacientes que recibieron Stribild e interrumpieron el frmaco mostraron indicios de disfuncin
tubular proximal. Por esta razn, los expertos recomiendan un uso limitado del frmaco para
personas con un valor de aclaramiento de creatinina superior a 70 ml/min antes de comenzar el
tratamiento. Por debajo de 50 ml/min no se recomienda su uso. Adems en Espaa, como slo
est comercializado el combo hay que tener en cuenta que ste contiene tambin tenofovir.

Insuficiencia heptica: No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia heptica


moderada, pero no hay datos, y por lo tanto no se aconseja, en insuficiencia heptica grave.

- Reacciones adversas

En general es un frmaco bien tolerado, presentando reacciones adversas


fundamentalmente de tipo gastrointestinal como nuseas o diarrea. Las diarreas de hecho son
el efecto secundario que aparece con mayor frecuencia, con un porcentaje del 25%.

Otros efectos secundarios que aparecen acon alguna frecuencia con cefalea y
reacciones cutneas.

Tambin habra que destacar los aumentos de los niveles de creatinina srica, aunque
es un efecto imputable al potenciador cobicistat.

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Y no hay que olvidar que en Espaa slo se presenta en la combinacin del Stribild,
con lo cual habr que tener en cuenta los efectos adversos atribuibles a TFV y FTC.

- Interacciones

En nuestro caso, y como slo lo tenemos comercializado en el combo, el


abanico de interacciones se deben muchas de ellas al cobicistat, potente inhibidor enzimtico.

Anticidos: Se deben espaciar al menos 4 horas la administracin de anticidos con


elvitegravir. No es un problema de alteracin del pH sino de la posible formacin de complejos
catinicos con elvitegravir. Por lo tanto no se requiere ajuste de dosis en cambio con antiH2 o
IBP. Este espaciamiento de las tomas es extensible tambin a complejos multivitamnicos por
la misma razn.

Antiarrtmicos: Se deben monitorizar los niveles de amiodarona, fletcainida,


propafenona o quinidina, as como los de digoxina por posible alteracin de los niveles
plasmticos.

ACO: Pueden verse alterados tambin los niveles. Tambin hay que actuar con
precaucin con dabigatran.

Antiepilpticos: Carbamacepina, oxcarbacepina, fenobarbital y fenitona puede


disminuir los niveles del ARV, con lo cual deben buscarse otras alternativas de tratamiento de
la epilepsia.

Ketoconazol, itraconazol y voriconazol pueden ver aumentados sus niveles


plasmticos. No deben superase los 200 mg/da de los dos primeros.

Contraindicado su uso con colchicina en pacientes con la funcin renal alterada y


precaucin en el resto.

Tambin est contraindicado su uso tanto con rifabutina como con rifampicina.

Los niveles plasmticos tanto de betabloqueantes como de antagonistas del calcio


pueden verse aumentados en la coadministracin de elvitegravir/cobicistat.

Tratamientos largos con dexametasona pueden disminuir los niveles del ARV

El frmaco puede aumentar los niveles tanto de fluticasona como de salmeterol


inhalados. En el caso del corticoide se recomienda el cambio a beclometasona.

Bosentan: Se debe interrumpir la administracin de bosentan tres das antes de iniciar


con elvitegravir/cobicistat, y reanudarlo diez das despus con una dosis mxima de 62,5
mg/da. Hasta el momento no hay descritas interacciones con otros inhibidores de la
endotelina.

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Inhibidores de la fosfodiesterasa: Al igual que con bosentan, debe interrumpirse antes.
Para el tratamiento de la hipertensin pulmonar est contraindicado sildenafilo y actuar con
precaucin y disminuyendo la dosis en el caso del tadalafilo. Para el tratamiento de la
disfuncin erctil se recomiendan dosis nicas no superiores a 25 mg c/48 horas en el caso del
sildenafilo, 2,5 mg c/72 horas para vardenafilo y 10 mg/72 horas para tadalafilo.

Se deben monitorizar los niveles de inmunosupresores por verse aumentados sus


niveles en sangre.

No deben usarse benzodiacepinas de accin corta como midazolam o triazolam.

Anticonceptivos orales: utilizar un anticonceptivo hormonal que contenga mnimo 30 g


de etinilestradiol y que contenga norgestimato como progestgeno, o usar un mtodo
alternativo fiable. No hay datos con otros progestgenos

Estatinas: Lovastatina y simvastatina estn contraindicadas. Atorvastatina no se


recomienda o si se usa debe hacerse a dosis bajas. Con rosuvastatina, pravastatina y
fluvastatina no se requieren ajustes de dosis.

Otros frmacos con los que se recomienda precaucin en el uso concomitante son
alfuzosina (hay alternativas), metformina (precaucin por posibles hipoglucemias) y hierba de
San Juan (evitar su uso).

Inhibidores de la proteasa: Sendos estudios han puesto de manifiesto que EVG


administrado junto a ATZ o LPV/r debe reducir su dosis de 150 a 85 mg/da.

- Resistencias

Al igual que RAL tiene una baja barrera gentica. Mltiples mutaciones primarias se
han detectado en fallos virolgicos, confiriendo una alta resistencia a EVG.

Hay resistencia cruzada con RAL en las principales mutaciones con la excepcin de
T66I/A, E92G y S147G.

c.DOLUTEGRAVIR

Dolutegravir (S/GSK1349572 o GSK572) es el tercer frmaco de la familia de los


inhibidores de la integrasa. Su principal novedad es que se trata de un medicamento de
segunda generacin, lo que significa que el frmaco se muestra activo frente a virus que han
desarrollado resistencia a raltegravir y elvitegravir. Ya est aprobado por la FDA (que adems
lo ha incluido como una de las pautas de inicio). Asimismo en enero del 2014 ha sido aprobado
por la EMA y est a la espera de precio en Espaa.

Adems, en octubre de 2013, el laboratorio investigador present a la FDA la solicitud


de aprobacin de una nueva combinacin a dosis fija que, con el nombre de Trii, incluir un

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rgimen antirretroviral completo (dolutegravir/abacavir/lamivudina) de una sola toma diaria. Se
espera que en los prximos meses ViiV Healthcare presente la solicitud de aprobacin de Trii
a la Agencia Europea de Medicamento (EMA).

Hay que decir que, aunque an no est disponible en Espaa, las recomendaciones de
GESIDA lo incluyen como opcin de inicio tanto combinado con TDF/FTC como con ABV/3TC

- Farmacocintica

La variabilidad de farmacocintica (PK) de dolutegravir es de baja a moderada y fue


mayor en sujetos infectados por el VIH que en sujetos sanos.

Absorcin: Dolutegravir se absorbe rpidamente tras la administracin oral, con una


mediana de Tmax de 2 a 3 horas despus de la dosis, para la formulacin en comprimido. Los
alimentos aumentaron el grado y enlentecieron la velocidad de absorcin de dolutegravir. La
biodisponibilidad de dolutegravir depende de la composicin del alimento: el bajo, moderado y
alto contenido en grasas de las comidas aument el AUC de dolutegravir en un 33%, 41% y
66% respectivamente, aument la Cmax en un 46%, 52% y 67% y prolong la Tmax a 3, 4 y 5
horas respectivamente desde las 2 horas en condiciones de ayuno. Estos aumentos pueden
ser clnicamente relevantes en presencia de cierta resistencia a los inhibidores de la integrasa.
Por lo tanto, se recomienda tomar dolutegravir con alimentos en aquellos pacientes infectados
por el VIH con resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Distribucin: El volumen aparente de distribucin en pacientes infectados por el VIH es


de 17 l a 20 l, basndonos a un anlisis farmacocintico poblacional. Se une en gran porcetaje
(>99%) a las protenas plasmticas humanas, en base a datos in vitro. Esta unin de
dolutegravir a las protenas plasmticas es independiente de la concentracin de dolutegravir.
La fraccin no unida en plasma se incrementa con niveles bajos de albmina srica (<35 g/l),
como se ha observado en pacientes con insuficiencia heptica moderada. Dolutegravir est
presente en el lquido cefalorraqudeo. Tmbin est presente en el tracto genital femenino y
masculino. Las AUC en el fluido cervicovaginal, el tejido cervical y el tejido vaginal fueron 6-
10% de la correspondiente concentracin en plasma en estado estacionario. El AUC fue de un
7% en semen y de un 17% en tejido rectal de la correspondiente concentracin en plasma en
estado estacionario.

Metabolismo y eliminacin: Dolutegravir se metaboliza principalmente a travs de la


glucuronidacin va UGT1A1 con un componente menor de CYP3A. La eliminacin renal del
principio activo sin metabolizar es baja (<1% de la dosis). El cincuenta y tres por ciento de la
dosis total oral se excreta inalterada en las heces. Se desconoce si todo o parte de esto, se
debe a la no absorcin del principio activo o a la excrecin biliar del glucuronidato conjugado,
que puede ser degradado adicionalmente para formar el compuesto padre en el lumen del
intestino. El treinta y dos por ciento de la dosis total oral se excreta en la orina, representada
por el ter glucurnido de dolutegravir (18,9% de dosis total), metabolito por N-desalquilacin
(3,6% de la dosis total) y un metabolito formado por la oxidacin en el carbono benclico (3,0%

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de la dosis total). Tiene una vida media terminal de aproximadamente 14 horas. En base a
anlisis farmacocintico poblacional, el aclaramiento oral aparente (CL/F) es aproximadamente
1l/h en pacientes infectados por el VIH.

- Posologa y forma de administracin

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) por va oral una


vez al da para pacientes sin resistencia documentada o sospecha clnica de resistencia a
inhibidores de la integrasa. Si esta resistencia est documentada o existe sospecha clnica de
la misma la dosis debe aumentar a 50 mg dos veces al da. Puede tomarse con a sin
alimentos, aunque en pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa (sobre todo para
mutacin Q148) se recomienda administrarlo con alimentos.

- Poblaciones especiales

Ancianos: Existen pocos datos disponibles sobre el uso de dolutegravir en pacientes de


65 aos y mayores. No hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una
dosis diferente que los pacientes adultos ms jvenes.

Nios: Dolutegravir no est recomendado para menores de 12 aos.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal


leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl)<30 ml/min, sin dilisis). No se
dispone de datos en sujetos que reciben dilisis, aunque no se esperan diferencias
farmacocinticas en esta poblacin.

Insuficiencia heptica: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia


heptica leve o moderada (Child-Pugh grado A o B). No se dispone de datos en pacientes con
insuficiencia heptica grave (grado C de Child-Pugh); por lo tanto, dolutegravir debe utilizarse
con precaucin en estos pacientes

Embarazo: No hay datos o estos son limitados relativos al uso de dolutegravir en


mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de dolutegravir en el embarazo humano. Los
estudios de toxicidad para la reproduccin en animales, han mostrado que dolutegravir
atraviesa la placenta. Estos estudios no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en
trminos de toxicidad para la reproduccin. Dolutegravir debe utilizarse durante el embarazo
slo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto. La FDA le ha asignado
categora B

- Reacciones adversas

En general es un frmaco bien tolerado. Las reacciones adversas observadas con ms


frecuencia durante el tratamiento fueron nuseas (15%), diarrea (16%) y cefalea (14%). La
reaccin adversa ms grave, vista en un nico paciente, fue una reaccin de hipersensibilidad

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que incluy erupcin y efectos hepticos graves. Durante las primeras semanas se observaron
ligeros aumentos en la creatinina srica, no obstante no se consideraron clnicamente
relevantes.

- Interacciones

Antiepilpticos: Evitar su uso con fenitona, fenobarbital, carbamacepina y


oxcarbacepina.

Espaciar su uso junto a medicamentos que contengan cationes divalentes: anticidos,


laxantes, algunos complejos vitamnicos, hierro y calcio, as como con el sucralfato. En estos
casos debe administrarse dolutegravir dos horas antes o cuatro horas despus.

Metformina. Monitorizar niveles de glucosa por el riesgo de hipoglucemias.

Rifampicina: Si se usan conjuntamente se debe aumentar la pauta a 50 mg/12 horas.


En resistentes a inhibidores de la integrasa evitar. Con rifabutina no requiere ningn ajuste de
dosis.

Hierba de San Juan: No usar.

Interacciones con otros antirretrovirales:

Anlogos de nuclesidos: No es necesario ningn ajuste de dosis

No anlogos: Contraindicado con etravirina a no ser que vaya asociada a un IP. Con
nevirapina y efavirenz debe aumentarse la pauta a 50 mg/12 horas y evitar en resistentes a II.
No es preciso ajuste de dosis con rilpivirina.

Inhibidores de la proteasa: Hay interacciones con tripanavir y fosamprenavir, con lo


cual se deberan evitar. Si fuera necesario consultar ajustes de dosis. Con el resto no es
necesario ajuste de dosis.

- Resistencias

En general presenta mayor barrera gentica que sus predecesores: Las mutaciones
primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no
afectan la sensibilidad in vitro de dolutegravir como nicas mutaciones. Cuando las mutaciones
que aparecen como mutaciones secundarias asociadas a inhibidor de la integrasa (para
raltegravir/elvitegravir) se suman a estas mutaciones primarias en experimentos con
mutagnesis dirigida, la sensibilidad a dolutegravir permanece inalterada (FC <2 vs virus de
tipo salvaje), excepto en el caso de la mutacin Q148, donde se observa un FC de 5-10 o
superior con la combinacin de mutaciones secundarias.

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