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INMUNOLOGA APLICADA

Tema 3: Bases fisiopatolgicas de la autoinmunidad

Abreviaturas

Ac: anticuerpo
Ag: antgeno
APC: clula presentadora de antgeno
HEL: lisozima de huevo de gallina
HLA: antgeno leucocitario humano MHC en humanos
Ig: inmunoglobulina
LPS: lipopolisacrido de la pared bacteriana de Gram negativas
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad
MO: mdula sea
TCR: receptor para antgeno del linfocito T

BIBLIOGRAFA:
Abbas, AK. Inmunologa celular y molecular.

Tolerancia y autoinmunidad

Una de las principales caractersticas de las respuestas inmunitarias es la


capacidad para diferenciar antgenos propios y extraos.

Definimos TOLERANCIA como la falta de respuesta frente a un antgeno


determinado. Por tanto la AUTOTOLERANCIA es la tolerancia o falta de respuesta
frente a los antgenos propios y la AUTOINMUNIDAD es la prdida de la
autotolerancia, con la aparicin de reacciones inmunitarias frente a los antgenos
propios, que constituyen, lo que se denomina ENFERMEDADES o PROCESOS
AUTOINMUNES.

Mantenimiento de la autotolerancia

La falta de respuesta frente a los antgenos propios se consigue gracias a


mecanismos que evitan de forma activa bien la maduracin o la activacin de los
linfocitos potencialmente autorreactivos.

Caractersticas de los mecanismos implicados en la autotolerancia.

1. Proceso adquirido: La autotorelancia no es una caracterstica inherente (o


intrnseca) al sistema inmune. La autotolerancia es un mecanismo adquirido
que no se hereda, sino que se adquiere de forma activa o se aprende evitando
la activacin de los linfocitos potencialmente autorreactivos o inactivndolos
una vez se han encontrado con el autoantgeno. La generacin de los
receptores para antgenos es un proceso de recombinacin aleatoria que da
lugar a receptores con capacidad para unirse a antgenos propios. La
tolerancia se induce una vez se han expresado estos receptores y en realidad
es en parte una consecuencia del encuentro con el AutoAg.

1
Experimento de los aos 50: tenemos 2 cepas de ratn distintas. Es necesaria la inyeccin de
leucocitos de la otra cepa antes del injerto para que desarrolle esta tolerancia. Los linfocitos
que le inyectamos los conserva: microquimerismo en la sangre perifrica.
La tolerancia es especfica de los Ag que la producen.

2. Tolerancia central y perifrica: Durante su maduracin todos los linfocitos


atraviesan etapas en que el encuentro con el antgeno provoca tolerancia en
lugar de activacin. A nivel de los rganos linfoides centrales (timo para las
clulas T y mdula sea para las clulas B), los antgenos presentes son en
general de origen endgeno. El reconocimiento de estos antgenos durante la
maduracin en mdula sea o timo da lugar a tolerancia (TOLERANCIA
CENTRAL: eliminacin de los linfocitos especficos para los autoantgenos
presentes en los rganos linfticos primarios.). Por el contrario en los rganos
linfoides perifricos se encuentran Ags exgenos y en ellos el reconocimiento
del antgeno da lugar a activacin. En ocasiones ciertos clones con capacidad
autorreactiva escapan a la periferia. El encuentro de estos clones con el
antgeno da lugar a tolerancia bajo ciertas condiciones. Esta es la
TOLERANCIA PERIFERICA (eliminacin o anrgia de los linfocitos que
reconocen autoantgenos en los tejidos perifricos).

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3. Mecanismos de generacin: Los principales mecanismos de eliminacin de
clones de linfocitos autorreactivos son:
a. DELECCIN CLONAL: muerte de la clula por apoptosis inducida por
su propia activacin. (Tol Central/Tol Perif)
b. ANERGIA CLONAL. Inactivacin clonal. (Tol Perif)

Los dos mecanismos se producen por unin del autoantgeno al receptor en


el linfocito, aunque difieren en las condiciones especficas en que uno u
otro se desarrollan. Recientemente se ha descrito un tercer mecanismo que
consiste en
c. SUPRESIN POR LINFOCITOS T. (Clulas T reguladoras Treg-) (Tol
Perif)

4. Tolerancia T y B: La tolerancia frente a protenas propias es inducida por


eliminacin o anergia de los linfocitos T, ya que la produccin de anticuerpos
frente a protenas requiere la colaboracin T. Las clulas B especficas para
pptidos propios pueden sobrevivir si la concentracin de estos es baja,
aunque no sern capaces de producir anticuerpos de alta afinidad ya que falta
la colaboracin de las clulas T. Las protenas propias son capaces de inducir
tolerancia en las clulas B si estn a concentracin elevada. Igualmente la
tolerancia frente a sustancias no proteicas como lpidos o polisacridos, debe
ser inducida directamente en las clulas B ya que no son reconocidos por los
linfocitos T (no olvidar que tambin es necesaria la tolerancia frente a
polisacridos, lpidos...propios, p ej antgenos de grupo sanguneo ABO).

Antgenos T dependientes vs T independientes

Tolerancia de los linfocitos T frente a antgenos propios

TOLERANCIA CENTRAL

La tolerancia T se inicia durante la maduracin


tmica (Seleccin tmica: deleccin clonal por
apoptosis) como una forma de TOLERANCIA
CENTRAL. Las APC del timo, que como todas las
APC presentan pptidos endgenos en grandes
cantidades, son las responsables que los linfocitos T
durante su maduracin encuentren pptidos
endgenos, de manera que aquellas clulas
inmaduras, especficas para los Ags propios que
reaccionan de forma intensa son eliminadas o quedan
anrgicas, en un proceso de SELECCIN
NEGATIVA. Mientras que las que son capaces de
interaccionar con el MHC propio pero no reconocen el
pptido con alta afinidad, son seleccionadas
positivamente. De esta manera se eliminan del
repertorio linfoctico todas aquellas clulas T
autorreactivas. Los que no son capaces de
interaccionar son ignorados (al final mueren).

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- Modelo de inyeccin intratmica.

De todos modos no est claro en absoluto el mecanismo por el que se produce


la seleccin negativa. Segn una hiptesis alternativa sobre la generacin de
tolerancia T frente a Ags propios, podran existir 2 tipos de APC en el timo, las
presentadoras de Ags extraos, que induciran la seleccin positiva de los linfocitos, y
las que presentan preferentemente pptidos propios, que induciran la anergia o
deleccin de los clones reactivos.

Otra cuestin que no est clara en absoluto sobre la seleccin tmica es que en
el adulto el timo est casi por completo atrofiado, con lo que no parece existir un lugar
para que se produzca esta seleccin a pesar de que en el individuo adulto sigue
existiendo linfopoyesis T en la mdula sea y la tolerancia T se mantiene a lo largo de
toda la vida. Es posible que en humanos postpuberales la seleccin negativa de las
clulas T se produzca a nivel extratmico, o bien que los restos de tejido tmico sean
suficientes para que se produzca esta seleccin.

Finalmente es claro que aunque a nivel del timo deben existir muchas
protenas propias para ser presentadas, existe un nmero tambin muy grande de
protenas especficas de tejido que no se expresan a nivel del timo.

TOLERANCIA PERIFRICA

Adems de los mecanismos de tolerancia central, la tolerancia de las clulas T


frente a lo propio tambin puede estar inducida por mecanismos de TOLERANCIA
PERIFRICA. Este tipo de tolerancia podra servir para eliminar la respuesta frente a
autoantgenos (pptidos extratmicos) no presentes en el timo o bien para evitar que
los clones de linfos T autorreactivos que escapen a la seleccin tmica sean capaces
de desencadenar fenmenos autoagresivos a nivel sistmico. Los mecanismos por los
que se genera tolerancia perifrica incluyen la anergia clonal, la deleccin clonal y la
supresin de los linfocitos T por clulas reguladoras. Estos mecanismos se
desencadenan por varios factores:

1. Factores coestimuladores. Reconocimiento del antgeno sin la


coestimulacin adecuada. Los linfocitos T colaboradores reconocen el antgeno
asociado a molculas del MHC. Sin embargo este reconocimiento no es
suficiente para activar a linfocito T, es necesario que se produzca la interaccin
de molculas accesorias; concretamente CD28, con ligandos en la membrana
de la clula presentadora; concretamente las molculas B7.1 (CD80) y B7.2
(CD86) que funcionan como coestimuladores. En ausencia de estos
coestimuladores el linfocito no responde y queda anrgico; en un segundo
encuentro con el antgeno tampoco es capaz de activarse.
Algunos de estos mecanismos ya se utilizan en farmacutica.

2. Inhibicin por la interaccin CTLA4-B7. Esta situacin tambin se produce


cuando el linfocito expresa la molcula CTLA4, que interacciona con B7 (igual
que CD28), pero que muestra una actividad inhibidora sobre la activacin del
linfocito T. Es una molcula importante para frenar la reaccin de los lifos T
autorreactivos.

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En modelos experimentales en los que CTLA4 no funciona, como los ratones
K.O. (knock out; bloqueo por anticuerpos anti-CTLA4), se produce una activacin
y expansin incontrolada de clones de linfocitos T, con infiltracin en mltiples
rganos y enfermedad. Tienen una esperanza de vida de 3-4 semanas.

En condiciones basales B7 tiene ms afinidad por CTLA4 que por CD28.


Cuando hay infeccin predomina CD28 unindose a B7.
Expresin diferencial de B7: APC tisulares
Expresin diferencial de CD28 y CTLA4

Cul sera el efecto de estos fenmenos para la induccin de tolerancia?

La induccin de tolerancia perifrica parece depender de la clula presentadora


de antgenos. En reposo estas clulas presentan poca o ninguna cantidad de
coestimuladores. Si no hay coestimuladores los linfocitos T se tolerizan. Si la cantidad
de coestimuladores es baja, parece que la interaccin preferente es con CTLA4, no
con CD28, por su mayor afinidad, con lo que el resultado es similar.

FALTA !!! MUERTE INDUCIDA POR ACTIVACIN

Clulas T reguladores (Treg)

Linfocitos T reguladores. Descritos recientemente. Fenotipo caracterstico:


CD4+ y alta expresin del receptor para IL2 (CD25).
Son clulas T capaces de suprimir respuestas inmunes naturales y adaptativas
bloqueando la activacin y funciones de los linfocitos T.

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Dos tipos:
Naturales (nTreg): controlan autoinmunidad
Inducidas (iTreg): frenan las respuestas inmunes

Las nTreg tienen un origen tmico. Son el 5-10% de CD4 que hay en sangre.
Adquieren esa capacidad supresora gracias a la expresin de un marcador
caracterstico: factor de transcripcin Fox p3.
Mecanismo:
Expresan CTLA4 (constitutivamente) probablemente necesita contacto
(no citocinas).
Factores solubles antiinflamatorios: IL10/TGF-

Tolerancia de los linfocitos B frente a antgenos propios

Parecen existir mecanismos de generacin de tolerancia a nivel central tambin


en el caso de los linfos B. Durante la maduracin de los linfocitos B en la MO,
inicialmente se adquiere la IgM de membrana y posteriormente se coexpresan IgM e
IgD. Durante la fase de positividad slo para IgM, el encuentro con el Ag (es de
suponer que se trata de un autoAg a nivel de la MO), en lugar de producir activacin
induce anergia o deleccin clonal:
Ag SOLUBLE: ANERGIA REVERSIBLE
Ag ASOC. A Mb: DELECCIN

Posteriormente, las clulas que no han encontrado el Ag adquieren su IgD de


superficie y se distribuyen por todo el organismo, activndose al encontrar el Ag. El
hecho de que las clulas B que expresan IgM sean tolerantes, mientras que las que
expresan tambin IgD son activadas por el Ag se ha intentado explicar en base a que
las seales a travs de sIgM seran inhibidoras y las recibidas por sIgD seran
activadoras. Esta teora no ha podido ser comprobada experimentalmente (ratones
deficientes en cadena activan normalmente).

DEPENDIENTE DE LINFOCITOS T A DOSIS BAJAS DE Ag, INDEPENDIENTE


DE T A DOSIS ALTAS.

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MECANISMO SIMILAR PARA AGS NO PROTEICOS.

Existen varios modelos experimentales con los que se ha estudiado la


induccin de tolerancia B frente a Ags dependientes de linfos T (pptidos),
bsicamente mediante la obtencin de animales transgnicos para una protena
extraa o bien para anticuerpos frente a esta protena (MODELO DEL RATN
TRANSGNICO PARA LA LISOZIMA DE HUEVO HEL- Y DEL RATN
TRANSGNICO PARA ANTICUERPO FRENTE A ALOANTGENO MHC CLASE II).

ANTGENO SOLUBLE

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ANTGENO ASOCIADO A
MEMBRANA

Mediante estos modelos se ha visto que la tolerancia B acta de manera similar


a la T:

1. Se puede generar mediante anergia, cuando las clulas son enfrentadas


durante su maduracin a la forma soluble de la protena propia. Esta anergia es
reversible y de corta duracin, depende del contacto con la protena para que
se mantenga.

2. Se puede producir por deleccin clonal, cuando la protena es expresada en la


membrana de otras clulas, probablemente porque acte como un complejo
multivalente que se una con una elevada afinidad a la Ig de superficie del
linfocito B. Esto se ve si el transgnico para HEL la expresa asociada a
membrana en lugar de soluble.

3. Adems de la intensidad de la interaccin con el receptor, la induccin de


tolerancia depende de la cantidad de Ag. Para tolerizar clulas T es necesaria
una cantidad muy baja de Ag, mientras que para los linfocitos B la
concentracin ha de ser de 10 a 100 veces superior. La existencia de clulas T
tolerantes para un determinado Ag puede acompaarse de tolerancia B, ya que
los linfocitos B estimulados por ese Ag no reciben seales colaboradoras de los
linfocitos T.

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4. Finalmente se ha estudiado la tolerizacin frente a Ags no proteicos propios
(lpidos y polisacridos como los Ags de grupo sanguneo ABO) y se ha visto
que los mecanismos pueden ser en general bastante similares a los que
intervienen con las protenas.

Tolerancia T Vs. Tolerancia B

Mecanismos de autoinmunidad

PRINCIPIOS GENERALES

Los fenmenos autoinmunes son una causa frecuente de enfermedad en


humanos, aunque no es raro que se aplique errneamente el trmino autoinmunitario
a procesos que sencillamente cursan con la reaccin del sistema inmune en el
contexto de una lesin tisular o bien a fenmenos de respuesta inmune frente a
antgenos propios desenmascarados por una lesin tisular, aunque esta respuesta
inmune nada tenga que ver con el origen de la lesin tisular. Por ejemplo, en el infarto
de miocardio es frecuente encontrar anticuerpos que reconocen protenas del
miocardio, que seran una consecuencia del mismo y no su causa. En ocasiones este
tipo de respuesta puede producir enfermedad de manera secundaria (orquitis en la
vasectoma, ceguera en traumatismos oculares...).

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La autoinmunidad resulta de un fallo o ruptura en los mecanismos que
normalmente son responsables del mantenimiento de la autotolerancia. En todos los
individuos existe la posibilidad de que se desarrollen fenmenos autoinmunes ya que
cuentan con la informacin gentica necesaria para producir receptores linfocitarios
especficos de autoantgenos. En condiciones normales esto se evita mediante
procesos de seleccin durante la maduracin de los precursores linfoides o de
inactivacin de los linfocitos autorreactivos maduros. La prdida de la autotolerancia
puede ser el resultado de tres factores:

- Seleccin anormal de clones autorreactivos


- Estimulacin anormal de clones autorreactivos, normalmente anrgicos.
- Liberacin de antgenos normalmente ocultos al sistema inmune frente a los
que no se gener tolerancia.

Sean cuales sean los mecanismos por los que se inicia y mantiene un
determinado proceso autoinmune es importante tener en cuenta que:

1. Los fenmenos autoinmunes se desarrollan mediante la participacin de varios


tipos de factores; incluyendo el fondo gentico del individuo, las infecciones,
alteraciones tisulares locales o las propias alteraciones inmunitarias primarias.

2. Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistmicas o limitadas a un


rgano, y pueden ir dirigidas frente a diferentes tipos de antgenos e incluir
diferentes tipos de alteraciones inmunitarias.

Es muy importante no perder de vista el hecho de que existen dos tipos generales
de enfermedades autoinmunes:

- Organo-especficas, con ataque del sistema inmune a un rgano,


reconociendo autoantgenos especficos de ese rgano. Un ejemplo sera la
diabetes mellitus tipo I (autoinmune), en la que una respuesta
autoagresiva especfica de los antgenos de los islotes pancreticos
produce la enfermedad.

- No-organoespecficas, en las que la respuesta va dirigida frente a


antgenos de todos los tejidos (DNA (muchas veces se centran en
elementos del ncleo), histonas, colgeno, fosfolpidos, enzimas
mitocondriales, actina...) y se afectan multitud de rganos. Un ejemplo
clsico sera el lupus eritematoso sistmico.

- Para complicar ms el tema, existen diversos procesos en los que


encontramos afectacin de pocos rganos (incluso uno solo), con
autoinmunidad frente a antgenos no especficos de ningn rgano, por
ejemplo, la cirrosis biliar primaria, en la que hay enfermedad slo en el
hgado, con anticuerpos contra antgenos de las mitocondrias.
- Otro caso es la oftalma simptica. Al quedarse ciego de un ojo por algn
traumatismo, se liberan antgenos ocultos que producen inflamacin en el
otro ojo.

3. Varios mecanismos efectores producen la lesin tisular en diferentes procesos


(los mecanismos efectores estudiados en otro tema pueden ser
bsicamente reacciones de hipersensibilidad de tipos II, III (mediadas por
autoanticuerpos e inmunocomplejos) y IV (mediadas por clulas). Las

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reacciones de tipo II son las asociadas tpicamente a enfermedad organo-
especfica, las de tipo III a las no-organoespecficas.

4. Durante la respuesta inmunitaria normal frente a Ags extraos, los individuos


normales producen bajos niveles de autoanticuerpos (autoanticuerpos
naturales). Estos Acs tienen caractersticas que los diferencian de los que
encontramos en las enfermedades autoinmunes; suelen ser de baja afinidad,
de tipo IgM, independientes de la colaboracin de linfocitos T y no suelen
producir enfermedad.

ALTERACIONES LINFOCITARIAS

Una de las manifestaciones ms llamativas de los fenmenos autoinmunes es


la aparicin de autoanticuerpos. Esto implicara a los linfocitos B como clulas
responsables de la autoinmunidad. Sin embargo actualmente se considera que los
linfocitos T han de jugar un papel muy importante en la generacin de fenmenos
autoinmunes, ya que son fundamentales para la respuesta frente a Ags proteicos y
deben intervenir en la generacin de autoAcs de alta afinidad. Los autoanticuerpos de
baja afinidad (autoanticuerpos naturales...) no producen enfermedad. Por otro lado
existe una gran asociacin entre enfermedades autoinmunes y haplotipos HLA y esto
tal vez implique a la presentacin de pptidos propios a los linfocitos T en la
generacin de fenmenos autoinmunes.

Se han descrito varias alteraciones linfocitarias (tanto de linfocitos T como B)


que pueden dar lugar a autoinmunidad:

1. Fracaso de la tolerancia central

A pesar de que este podra ser un mecanismo que explicase de manera global
la aparicin de fenmenos autoinmunes, no existen evidencias formales de que una
deficiente seleccin negativa en el timo sea la causa. En el caso de autoinmunidad
organo-especfica puede que este fracaso sea algo fisiolgico.

2. Mecanismos que superan la tolerancia perifrica (anergia)

Como veamos existen varios mecanismos propuestos para la generacin de


tolerancia perifrica. Estos mecanismos pueden fracasar en condiciones patolgicas:

A) Si las APC deficitarias en coestmulos que presentan mayoritariamente


autoantgenos son estimuladas por infecciones o fenmenos inflamatorios locales,
podran activarse y producir factores activadores para las clulas T especficas para
autoantgenos y por lo tanto expandir clones autorreactivos. De hecho en ciertos
modelos de induccin de fenmenos autoinmunes (Protena Bsica de la Mielina
MBP- o Tiroglobulina TG-), es necesario el uso de adyuvantes que son factores
fundamentalmente estimuladores de macrfagos y clulas accesorias.
Otro factor relacionado con la coestimulacin, capaz de romper la tolerancia perifrica
rescatando de la anergia a las clulas T autorreactivas, es la IL2 producida localmente.

B) Hay otros factores no relacionados con la coestimulacin, que pueden


hacer fracasar la tolerancia perifrica. Existe una cepa de ratones llamada MRL/lpr que
desarrolla alteraciones graves de tipo autoinmune similares a las que aparecen en
pacientes con LES, en aquellos animales que son homocigotos para el gen lpr. El gen

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lpr se ha situado en un gen llamado fas, y consiste en una insercin que previene la
transcripcin y expresin normal de la protena fas en los ratones lpr homocigticos.
La protena fas interviene en la induccin de APOPTOSIS en varios tipos de clulas,
incluyendo los linfocitos. Aparentemente, clones de linfocitos T con potencial
autoinmune no son inactivados y a su vez inducen la expansin de clulas B
autorreactivas que producen la gran cantidad de autoanticuerpos caractersticos de
estos animales. Este fallo en la inactivacin de los linfocitos T no ocurre a nivel de la
seleccin tmica, sino a nivel perifrico (la seleccin tmica est conservada).

C) En los linfocitos B el reconocimiento del Ag sin la cooperacin de las


clulas T produce anergia. As, la respuesta de Ac frente a autoAgs est frenada
porque no existen clones de linfocitos T especficos para estos autoAg. Una situacin
en que se administre un Ag a un animal, con epitopos propios capaces de estimular a
los linfocitos B autorreactivos, y epitopos extraos, que estimulen a los linfocitos T H,
puede promover la activacin y proliferacin de los clones de linfocitos B
autorreactivos al existir cooperacin T. Otra vez el modelo de la tiroiditis por inyeccin
de Tiroglobulina; existiran epitopos para los linfocitos B idnticos en la tiroglobulina
extraa y la propia, junto con otros epitopos extraos para los que hay disponibles
linfocitos T especficos.

3. Activacin policlonal

Los clones de linfocitos autorreactivos que en condiciones normales estn en


un estado de anergia, pueden ser activados por estmulos de tipo policlonal,
absolutamente independientes del Ag del que son especficas esas clulas, y que por
lo tanto actan a travs de molculas diferentes del receptor para Ag. La generacin
de autoanticuerpos o linfos T autorreactivos no se producira en respuesta al propio
autoantgeno, sino en respuesta a un estimulador inespecfico.

Un ejemplo clsico es el efecto del LPS sobre los linfocitos B de ratn (no
sobre los humanos o de otras especies). El LPS es muy mitognico sobre estos
linfocitos B, induciendo la produccin de Igs, incluso en aquellos linfocitos
autorreactivos en situacin de anergia. Si estudiamos las Igs producidas en respuesta
a LPS veremos que se producen gran cantidad de Acs especficos de Ags propios.
Este fenmeno podra representar un nexo entre infecciones y autoinmunidad. VER
FIGURA

Otro modelo de expansin de clones autorreactivos en respuesta a mitgenos,


es la estimulacin de linfocitos T mediante superantgenos bacterianos. Los
superantgenos estimulan a los linfocitos T unindose simultneamente a ciertas
regiones V del TCR y a regiones no polimrficas de MHC Clase II; tras esta unin el
linfocito T responde del mismo modo que tras el encuentro con el antgeno, aunque en
este caso son estimulados todos los clones de linfocitos T cuyo TCR utilice el gen V
al que se une el superantgeno. Esto podra hacer que linfocitos T autorreactivos en
estado de anergia recuperen su capacidad para estimularse y expandirse. Otra
consecuencia de la estimulacin por superantgenos tiene un efecto completamente
contrario a este; en ratn se ha descrito la existencia de varios genes de retrovirus
integrados en el genoma de estos animales. Esos genes de retrovirus codifican para
protenas retrovirales que muestran actividad de superantgeno. Esto hace que dado
que estos superantgenos retrovirales son presentados a las clulas T durante su
maduracin en el timo, aquellos linfocitos T inmaduros que poseen el TCR con la V a
la que se une el superantgeno son eliminados en un proceso de seleccin negativa al
ser estimulados intensamente por el superantgeno.

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Finalmente existe otro modelo de induccin de fenmenos autoinmunes
mediante la activacin linfocitaria policlonal. En el trasplante de mdula sea (TMO)
alognico, en que se infunde un inculo al receptor, conteniendo clulas T del
donante frecuentemente se produce una enfermedad del injerto contra el husped
(GVHD) que caractersticamente cursa con numerosas manifestaciones de origen
autoinmune, y aparicin de ttulos elevados de autoanticuerpos. Las clulas T
infundidas en el receptor reconocen a las clulas B del propio receptor como extraas
(tienen un MHC extrao). En este caso, las clulas B, algunas de las cuales muestran
especificidades autorreactivas pueden recibir seales estimuladoras accesorias de los
linfocitos T alognicos trasplantados y superar la anergia fisiolgica que les impeda
responder frente a protenas propias produciendo autoanticuerpos de alta afinidad.

4. Reacciones cruzadas

En sentido estricto las alteraciones debidas a la similitud estructural/de


secuencia entre protenas propias y extraas no deberan ser consideradas como
autoinmunes. Estas reacciones se producen por la similitud molecular entre pptidos
exgenos (de microbios, por ejemplo) y propios. Esta similitud se corrobora mediante
secuenciacin de las protenas con reaccin cruzada, y colectivamente a este tipo de
mecanismos de autoinmunidad se les denomina molecular mimicry o imitacin
molecular.

El ejemplo caracterstico de estos procesos es la fiebre reumtica, en la que


una infeccin localizada por un Estreptococo es seguida por un episodio de miocarditis
de origen autoinmune debida a los anticuerpos frente a protenas streptoccicas con
reaccin cruzada con antgenos del miocardio.

5. Regulacin anormal.

La tolerancia podra ser superada por una disminucin de la actividad


supresora que en condiciones normales puede mediar la instauracin de fenmenos
de tolerancia perifrica. Como hemos visto los clones autorreactivos pueden ser
predominantemente de tipo TH1, y estar ms o menos suprimidos por linfocitos T TH2.
Pues bien, esta actividad supresora puede disminuir en un momento dado liberando
los clones autorreactivos.

Un modelo clsico de hiperactividad linfoide lo constituye la cepa de ratones


NZB y el cruce NZBxNZW (F1), que desarrollan una enfermedad casi idntica al lupus
eritematoso diseminado de los humanos. Estos animales muestran una respuesta
exagerada a los estmulos linfoides de todo tipo que se hereda asociada a genes
independientes del MHC.

6. Estudios de clonalidad.

Existe una gran cantidad de trabajo sobre los genes para las regiones variables
del TCR y las Igs en los linfocitos autorreactivos de diferentes enfermedades y
modelos experimentales.

En estos estudios no se ha podido llegar a la conclusin de que la


autoinmunidad sea el producto de la activacin estereotipada de ciertos clones
(monoclonal), aunque se han realizado algunas observaciones extremadamente
interesantes:

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1. En pacientes con determinada enfermedad autoinmune especfica de
rgano, los linfocitos en las lesiones expresan un nmero limitado de genes
V, mientras que en la circulacin se expresan por igual con otros genes V.
De esto se ha deducido que posiblemente las enfermedades autoinmunes
especficas de rgano estn producidas por la respuesta frente a un
nmero limitado de autoantgenos (respuesta oligoclonal).

2. Otra conclusin de estos estudios es que no parecen existir diferencias en


cuanto a la utilizacin de diferentes genes V para TCR o Igs en la respuesta
frente a autoantgenos y antgenos nominales normales.

FACTORES GENETICOS

Desde hace tiempo se han recogido observaciones que indican un cierto


componente gentico en la aparicin de fenmenos autoinmunes como, por ejemplo:

1. Elevada frecuencia de varios miembros de la familia con procesos


autoinmunes.
2. Concordancia en gemelos monocigticos.
3. Asociacin a ciertos marcadores genticos, como genes del MHC (alelos
HLA). Esta ltima observacin es de gran inters dado el papel que juegan
las protenas del MHC en la maduracin de los linfocitos y la presentacin
de antgenos.

Existen multitud de estudios en que se estudia la frecuencia de los diferentes


alelos HLA en cada enfermedad autoinmune. En estos estudios se puede determinar
el riesgo que confiere el poseer determinado HLA para contraer la enfermedad,
comparando la frecuencia de cada HLA en los pacientes y en la poblacin normal (lo
que se conoce como riesgo relativo). La asociacin ms caracterstica entre
enfermedad de posible base autoinmune y HLA se da en la Espondilitis
Anquilopoytica, que es una forma de artritis que afecta predominantemente la
columna vertebral y que se asocia al HLA B27, de los HLA de clase I.

Conviene tener en cuenta que aunque los resultados en estos estudios de


asociacin pueden ser espectaculares, en la mayora no se obtiene informacin sobre
la razn de la asociacin HLA/enfermedad. Adems existe una cierta problemtica en
el estudio de estas asociaciones:

1. El desequilibrio de ligamiento que existe entre diferentes alelos HLA


(causado por la proximidad de estos genes, que disminuye la frecuencia de
recombinaciones), hace que en ocasiones sea difcil diferenciar a qu alelo
se asocia la enfermedad. Por ejemplo, muchas de las asociaciones que se
han establecido con alelos de HLA DR ahora se ha visto que realmente
son ms significativas con otros alelos de HLA DQ en desequilibrio de
ligamiento con los que se vieron inicialmente en HLA DR. Esto ha llevado a
hablar en ocasiones de haplotipos extendidos, que comprenden varios
alelos que suelen heredarse juntos, ms que de alelos individuales.

2. Existe adems una dificultad ms bien de tipo metodolgico en estos


estudios, y es que inicialmente, la tipificacin HLA se realiz mediante
tcnicas de tipo serolgico. Actualmente se realizan mediante tcnicas que
permiten resolver cada especificidad HLA en los diferentes alelos que las
codifican, con lo que en ocasiones se ve cmo ciertos procesos se asocian
especficamente a uno o varios alelos de un HLA determinado y no a

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cualquier alelo de este HLA. Adems es muy interesante el hecho de que
las diferencias entre estos alelos se dan fundamentalmente a nivel de la
hendidura donde se produce la presentacin de los pptidos a los linfocitos
T; esto apoya la idea de que las molculas del MHC controlan de algn
modo la generacin de fenmenos autoinmunes mediante el control y la
seleccin de la clula T.

3. Otro aspecto llamativo de la asociacin a HLA es que existen asociaciones


que aumentan la posibilidad de desarrollar una enfermedad determinada,
mientras que hay otros asociaciones que son protectivas, es decir,
disminuyen el riesgo de contraer esa enfermedad.

4. Finalmente, aunque en ocasiones se encuentra una asociacin tan


definitiva con la que se da entre EA y HLA B27, las asociaciones a HLA
suelen ser ms dbiles, tanto que en ocasiones su significacin es ms
que incierta.

Uno de los ejemplos clsicos, y sin duda de los mejor estudiados, en cuanto a
la asociacin entre enfermedad autoinmune y HLA, es la asociacin entre la diabetes
mellitus (DM) dependiente de insulina (TIPO 1) y HLA de clase II. Desde hace tiempo
se sabe que:

90-95% de los pacientes son DR3, o DR4, o DR3/DR4 positivos, frente a una
frecuencia en la poblacin normal de un 40%.
40-50% de los enfermos son heterocigotos DR3/DR4, frente a slo un 5% de la
poblacin normal.
Se ha visto que la asociacin real es con un alelo de DQ; el DQ 3.2.

En estudios de secuenciacin se ha visto que todas las cadenas DQ que


aparecen ms frecuentemente en DM tipo1 se caracterizan por presentar en la
posicin 57 uno de estos 3 aminocidos: Ala, Val o Ser; igual que ocurre en las cepas
de animales que desarrollan esta enfermedad. Por el contrario, los DQ que aparecen
ms raramente en estos paciente muestran un residuo de Asp en esa posicin 57, y lo
mismo pasa en las cepas de animales no diabticos. Esto ha sugerido que el Asp 57
sera un factor protectivo frente a la DM tipo 1. Sin embargo se han descubierto varias
excepciones, los que hace suponer que esta posicin 57 puede determinar de algn
modo el desarrollo de la enfermedad al estar en la zona de la hendidura, aunque
probablemente asociado a otros factores.

Inicialmente se consider que la asociacin HLA-enfermedad se deba a que


estos HLA eran capaces de presentar pptidos propios. Ahora sabemos que cualquier
molcula de MHC presenta pptidos propios.

De este modo las razones de la asociacin pueden ser entre otras:

1. Los MHC que predisponen a la enfermedad presentan deficitariamente


antgenos en el timo, con lo que fracasa la seleccin negativa, emergiendo
clones autorreactivos.

2. Diferentes alelos del MHC pueden seleccionar poblaciones de linfocitos


con actividad supresora, como sera el caso de los DQ con Asp 57.

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3. El gen relacionado con estas enfermedades podra no ser el gen para HLA,
sino otro gen heredado junto a este, como p ej los genes para TNF o para
las protenas del proteasoma o los transportadores TAP.

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