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Influenza vrus

O vrus da gripe o nome popularmente utilizado para a doena causada pelo vrus Influenza,
e uma das mais antigas e comuns doenas conhecidas pelo Homem.

O termo Influenza a forma italiana do latim influencia, que se utilizou no sculo XV para
designar epidemias atribudas influencia de estrelas, planetas e poderes ocultos(26). Os
ingleses usaram este termo a partir do sculo XVII, enquanto os franceses, pela mesma poca,
preferiram o nome grippe, do qual deriva o nome portugus.

A infeco pelo vrus da gripe representa um impacto mdico, epidemiolgico e econmico


substancial. Os sintomas da gripe foram descritos pela primeira vez por Hipcrates no ano 412
a.c. e a primeira pandemia de gripe identificada ocorreu em 1580 (11). Desde ento
detectaram-se umas 31 pandemias de gripe, trs das quais sucederam este sculo em 1918,
1957 e 1968 (28).

O impacto dramtico da morbidade e da mortalidade associada ao vrus Influenza tem sido


reconhecido desde pelo menos a poca de Elizabete I de Inglaterra. Desde 1889 tem sido
documentada uma mortalidade elevada referente a este vrus e a catastrfica pandemia
de1918 confirmou que a gripe efetivamente uma das ltimas pragas mais importantes (21).
A titulo de exemplo, morreram mais pessoas durante a pandemia de 1918-19 do que durante a
1 Guerra Mundial e provavelmente muitas mais pessoas que a SIDA est a matar (25).

Com uma incidncia anual de 5 a 20%, os surtos do vrus Influenza afeta anualmente uma
proporo considervel da populao. Estes tipos de surtos so traduzidos por milhes de dias
perdidos, centenas de milhares de internaes hospitalares, dezenas de milhares de bitos e
bilies de dlares em custos de atendimento sade. Nas pandemias, as quais ocorrem entre
10 a 40 anos, o impacto de Influenza pode ser ainda mais elevado. O recente surto de uma
nova estirpe de vrus Influenza (H5N1) altamente patogenia em Hong Kong salienta a situao
constante de risco.

Histrico

412 A.C. 1 registro


O grego Hipcrates (460 a.C.- 375 a.C.) descreve uma doena respiratria que durou
semanas, matou muita gente e depois desapareceu. o primeiro relato cientfico
sobre a gripe.

1580 Pandemia
O termo quer dizer que a infeco j se alastrou por mais de um continente. Ele surgiu
por causa de um surto que comeou na Europa e alcanou outros territrios.

1889 Escala global


Suspeita-se que a primeira pandemia ocorreu na Rssia. Em apenas trs meses,
disseminou-se da Europa Oceania. Cerca de 300 mil pessoas morreram ento.

1918-19 Gripe espanhola


Trata-se do ataque mais avassalador do influenza na histria. Apesar do nome, os
primeiros casos foram detectados nos Estados Unidos. Especialistas estimam entre 30
milhes e 50 milhes de mortes.

1930-50 A vigilncia
Nesse perodo, os trs tipos do vrus (A, B e C) foram isolados e identificados. Em 1947,
a Organizao Mundial da Sade criou a rede internacional de vigilncia da gripe.

1957 Gripe asitica


Um milho de vtimas: esse foi o resultado da pandemia que despontou na China, se
propagou por pases vizinhos, at se espalhar por quase todo o globo.

1968 Gripe de Hong Kong


Defl agrado mais uma vez na China, o ataque migrou para a ilha de Hong Kong e no
demorou para correr o mundo. Dessa vez, foram cerca de 500 mil casos.

1976 A 1 Gripe suna


Antes do alarde que eclodiu nos ltimos meses, outro infl uenza de origem suna j
havia contaminado o ser humano. A gripe no passou de um susto infectou poucas
pessoas.

1977 Gripe russa


Na Guerra Fria, uma vacina aplicada em soldados russos para proteg-los do vrus
causou o surto. Feita com o micro-organismo vivo, contaminou o Exrcito e parte da
populao.

1997 Gripe aviria


H5N1. Um tipo de influenza que antes s se hospedava em aves conseguiu atacar o
corpo humano. Muito agressivo, ainda motivo de preocupao.

2009 Gripe A
H1N1. A pandemia de gripe suna (inicialmente designada como gripe suna e em abril
de 2009 como gripe A) foi um surto global de uma variante de gripe suna, cujos
primeiros casos ocorreram no Mxico em meados do ms de maro de 2009.
Espalhou-se pelo mundo, tendo comeado pela Amrica do Norte, atingindo pouco
tempo depois a Europa e a Oceania. Desse ponto em diante, o que assistimos nos
noticirios.

Nomenclatura

Ordem: Mononegavirales

Famlia: Orthomyxoviridae

Gneros: Influenza A virus, Influenza B virus e Influenza C virus.

Espcies: Influenza A virus (FLUAV), Influenza B virus (FLUBV) e Influenza C virus


(FLUCV).
Morfologia

Forma esfrica ou pleomrfica, com cerca de 80nm a 120nm de dimetro.

Genoma de RNA fita simples (ssRNA) negativa, com capsdeos helicoidais de cerca de 9 nm.

O RNA constitudo por 8 segmentos separados (7* em Influenza C), estando cada um deles
fortemente associado a nucleoprotena (NP) formando um nucleocapsdeo helicoidal ou
ribonucleoprotena (RNP).

(O genoma segmentado desses vrus facilita o desenvolvimento de novas linhagens por


mutao e reagrupamento dos segmentos de diversas linhagens de vrus humanos e animais).

A superfcie exterior protegida por um envelope lipoprotico, com numerosas espculas ou


peplmeros. (compostos por duas protenas diferentes: hemaglutinina e neuraminidase).

* No possui o gene da neuraminidase.

M1: Protena matriz

Maior componente do virus (protena estrutural);

Reveste o interior do virion e estimulam a montagem;

M2: Protena da membrana

Formam um canal de prton nas membranas, estimulam a desencapsidao e


a liberao de vrus;

Alvo de drogas antivirais: Amantadina e Rimantadina.

Espculas HA: H1, H2, H3... (16 at agora)

Cerca de 500 a cada vrus;

Permite ao vrus reconhecer e fixar-se s clulas antes de infect-las;

Promove a hemaglutino das hemcias;

Induz a resposta protetora do anticorpo neutralizante;

Mutaes na HA so responsveis pelas alteraes menores (drift) e maiores


(shift*) na antigenicidade.

*Apenas Influenza A.

Espculas NA:N1, N2, N3...

Ajudam enzimaticamente o vrus se separar da clula infectada, evitando o


acmulo do mesmo.
Estimulam a formao de anticorpos (menos importante);

Alvo de drogas antivirais: Zanamivir e Oseltamivir;

As linhagens virais so identificadas pela variao nos antgenos HA e NA;

Cada mudana no nmero representa uma alterao substancial na composio


proteica da espcula (flutuaes antignicas);

Replicao Viral

Depois da ligao (1) aos receptores contendo cido silico, o vrus da influenza endocitado e
se funde (2) com a membrana da vescula. De mode diverso do vrus de RNA, a transcrio (3)
e a replicao (5) do genoma ocorrem no ncleo. As protenas virais so sintetizadas (4),
formam os segmentos do nucleocapsdeo e associam-se (6) s membranas revestidas com
protena M1, contendo a protena M2 e as glicoprotenas HA e NA. O vrus brota (7) a partir da
membrana do plasma com os segmetos de nucleocapsdeos. (-) polaridade negativa; (+)
polaridade positiva; RE: retculo endoplasmtico.
Ciclo replicativo do vrus Influenza A. O vrus liga-se protena celular que contm resduos
de cido silico e entra por endocitose mediada por receptores (1). Aps a acidificao do
endossoma, a membrana deste e do envelope fundem-se libertando as nucleocpsides no
citoplasma (2). Todos os segmentos so transportados para o ncleo (3). O vRNA copiado
usando a RNA polimerase viral em mRNA virais, usando os cap dos pr-mRNA do
hospedeiro os quais so usados como primers para polimerizao (4). Os mRNA so
transportados para o citoplasma (5), mas para o caso dos mRNA que codificam a NS2 e a
M2 ocorre ainda splicing (6). Os mRNA que codificam as protenas de membrana (HA, NA,
M2) so traduzidas pelos ribossomas do retculo endoplasmtico (ER) (7). Estas protenas
entram na via de secreo do hospedeiro, podendo ocorrer glicolisaes. Todos os outros
mRNAs so traduzidos por ribossomas citoplasmticos (8 e 9). As protenas PA, PB1, PB2 e
NP so importadas para o ncleo (10), onde catalisam a sntese de toda a cadeia (+) de
RNAs (11) e depois a cadeia vrica (-) de RNAs (12), ambas sintetizadas sobre a forma de
nucleocpsides. Algumas das novas cadeias (-) de RNA Figura 8 (continuao) - sintetizadas
entram para a via de sntese de novos mRNAs (13). A protena M1 e NS1 so transportadas
para o ncleo (10). A ligao da protena M1 a novos vRNAs induz a paragem da sntese de
mRNAs virais e, em conjunto com a protena NS2, promovem a exportao das
nucleocpsides para o citoplasma (14). As protenas HA, NA e M2 so transportadas para a
superfcie da clula (15) e so incorporadas na membrana plasmtica (16). As
nucleocpsides vricas associam-se com a protena M1 (17), e protena NS2 (18), so
transportadas para a superfcie celular e associam-se com as regies da membrana
plasmtica que contm as protenas de membrana. O empacotamento dos viries
completado neste local pela incorporao (budding) da membrana plasmtica
(19). Adaptado de Flint S. J. et al;Principles of Virology, 2000

Variao antignica

Ocorre principalmente no vrus influenza do tipo A, mas tambm podem ocorrer no


tipo B;

Podem ser de dois tipos:

Menores (drift): ocorre devido a acumulaes estveis de mutaes que


alteram o tipo de aminocidos nos eptopos das protenas. Ocorre tanto na
HA, como na NA. Estas alteraes reduzem a ligao aos anticorpos, reduzindo
a imunidade pr-existente do hospedeiro, facilitando assim a disseminao de
Influenza, dando origem a uma nova epidemia.

Maiores (shift): ocorre quando h uma alterao dramtica das protenas de


superfcie, HA e/ou NA dos vrus da influenza tipo A. Estes tipos de alteraes
ocorrem devido a uma substituio de todo o segmento gentico viral, por
outro segmento (da mesma protena), sobretudo de vrus Influenza de um
animal (por exemplo uma ave). Isto acontece quando duas estirpes virais
diferentes invadem uma mesma clula hospedeira, pois durante o
empacotamento pode ocorrer rearranjos levando a que um virus possua
segmentos de duas estirpes diferentes. Visto que a populao apresenta
pequena ou nenhuma imunidade para estas novas estirpes, elas ocasionam
pandemias associadas a morbidade e mortalidade inevitavelmente elevadas.

Patognese

O vrus pode estabelecer infeco do trato respiratrio superior e inferior;

Os sintomas sistmicos so causados pela resposta de interferon e linfoquinona ao


vrus. Os sintomas locais resultam do dano da clula epitelial, inclusive das clulas
ciliadas secretoras de muco;

As respostas ao interferon e clulas imunomediadas (NK e Cel. T)so importantes para


a recuperao imune e imunopatognese.

Pessoas infectadas esto predispostas superinfeco bacteriana devido perda das


barreiras naturais e exposio de locais de ligao nas clulas epiteliais.

O anticorpo importante para a futura proteo contra a infeco e especfico para


os eptopos nas protenas HA e NA. As protenas HA e NA do vrus podem sofrer
mutao antignica, o que resulta na presena de pessoas imunologicamente
suscetveis.