Inmunopatognesis de la infeccin por el VIH

Luis Aliaga Martnez, Miguel ngel Lpez Nevot 1, Antonio Sampedro Martnez2, Javier
Rodrguez-Granger2
Servicio de Medicina Interna, 1Servicio de Inmunologa, 2Servicio de Microbiologa,
Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada

Introduccin
Receptores del VIH para la entrada en la clula
Respuesta inmunitaria frente al VIH
Inmunosupresin producida por el VIH
Conclusiones
Bibliografa

Introduccin

Se denomina inmunopatognesis de la infeccin por el VIH al conjunto de

interacciones del virus con el sistema inmunolgico del sujeto infectado (1), que
conducirn a un estado de inmunosupresin marcada que caracteriza al sida. Las
manifestaciones clnicas de la infeccin por el VIH se deben a la capacidad del virus
para debilitar el sistema inmunolgico de los pacientes infectados. La
inmunodepresin del SIDA es la consecuencia, fundamentalmente, de la disminucin
de los linfocitos T colaboradores (helper) (2, 3). Estas clulas, definidas por la
expresin en su superficie de la molcula CD4, son instrumentales para el desarrollo
de la respuesta inmunitaria en el gnero humano. La molcula proteica CD4 es el
ligando natural del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo II (MHC II) (4). Por
tanto, la prdida progresiva de los linfocitos CD4+ produce la disfuncin de casi todos
los elementos del sistema inmunolgico (5). Esta situacin es, finalmente, incompatible
con la vida de los individuos infectados.

A pesar de la inmunosupresin producida por el VIH, en el paciente infectado se

generan diversas respuestas inmunolgicas especficas que pueden contribuir al largo
perodo asintomtico que caracteriza esta infeccin, manteniendo al virus inhibido,
aunque slo sea parcialmente (3, 4). La infeccin por el VIH se asocia a una activacin
del sistema inmunitario durante la mayor parte del curso de la enfermedad (5, 6). Por
otro lado, el hecho de que ciertas personas infectadas puedan mantener controlada la
viremia en ausencia de tratamiento especfico durante aos (en ocasiones hasta 30
aos) respalda la idea de que la respuesta inmunitaria del organismo es beneficiosa
para el control de esta infeccin (1, 3, 6, 7). Sin embargo, se considera que la
activacin del sistema inmunolgico tiene un efecto neto perjudicial para el enfermo,
ya que la replicacin del VIH est relacionada con el grado de activacin inmunitaria (1,
5, 7). La activacin inmunitaria sistmica crnica es un signo casi patognomnico de la
infeccin crnica por el VIH y, de esta forma, el virus genera su propio sustrato para su
replicacin (1). No obstante, la replicacin del VIH no justifica por s sola la activacin
inmunitaria (1, 7).

El estudio de la patogenia de la infeccin por el VIH no slo es trascendente para el

conocimiento de los mecanismos de esta enfermedad, sino que puede ofrecer
alternativas teraputicas basadas en la inmunopatognesis. De la misma forma, el
estudio de la inmunologa de la infeccin es un tema crucial para el desarrollo de
vacunas eficaces frente al virus (3, 6). Por estos motivos, durante los 25 aos de la
epidemia de VIH, la investigacin sobre la inmunopatognesis de esta infeccin ha
representado un esfuerzo constante, como evidencia la extensa literatura mdica al
respecto. En la presente revisin trataremos algunos aspectos de la inmunosupresin
producida por el VIH y la respuesta inmunitaria generada en el individuo infectado.
Adems, analizaremos los mecanismos de penetracin del virus en la clula, por
tratarse de un tema central en la patogenia de la infeccin y un campo de gran inters
para la introduccin de nuevas estrategias teraputicas (8-10).

Receptores del VIH para su entrada en la clula

El VIH penetra en la clula a travs de la interaccin de la glucoprotena de la cubierta

gp120 con la molcula CD4 y determinados correceptores (4, 5, 11). Los correceptores
para el VIH son receptores de quimiocinas, que tienen una estructura en serpentn con
siete dominios transmembrana y que se encuentran asociados a una protena G en su
regin intracitoplsmica. Esta protena es la que transmite la seal intracelular cuando
los correceptores se unen a sus ligandos (12). Las quimiocinas son un grupo de
citocinas de bajo peso molecular capaces de producir quimiotaxis de los leucocitos
durante la inflamacin (13).

Se han identificado dos variantes diferentes de VIH, una que muestra tropismo para
infectar a los macrfagos (M-tropic) y otra cuyo tropismo es exclusivo de las clulas T
(T-tropic) (5). En la variante T-tropic, el VIH utiliza el receptor de quimiocinas CXCR4
(virus X4) para la penetracin en las clulas T, junto a la molcula CD4. La molcula
que se fija de forma natural en este receptor se denomina factor derivado de clulas
estromales tipo 1 (stromal cell-derived factor type 1, SDF-1) (4, 5, 8, 14, 15). El
receptor de quimiocinas identificado para la infeccin de las clulas por tipos M-tropic
del VIH es el CCR5 (virus R5), cuyos ligandos naturales son la protena inflamatoria de
los macrfagos 1 y 1 y RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed
and secreted) (4, 5, 8, 15, 16). El VIH puede presentar mltiples puntos de contacto
con el receptor CCR5 (5); no obstante, la regin variable V3 de la gp120 de la cubierta
tiene la secuencia de aminocidos fundamentales para la unin con mayor afinidad del
virus a este receptor (5, 8).

La gp120 del VIH se fija a la molcula CD4 de la superficie de las clulas mediante
una interaccin de alta afinidad. Dicha interaccin conduce a un cambio
conformacional en la gp120 y la interaccin con los receptores de quimiocinas (CCR5
o CXCR4). Esta unin de alta afinidad entre gp120, CD4 y los receptores de
quimiocinas es esencial para la fusin de la cubierta del virus con las membranas de
las clulas y la internalizacin de las nucleoprotenas vricas (4, 5). Este ltimo paso
est mediado por la gp41, y en concreto son relevantes las secuencias de
aminocidos denominadas heptad-repeat HR1 y HR2 de la gp41 (8). Por lo dicho
hasta ahora, los ligandos naturales de estos receptores pueden inhibir la penetracin
del VIH en las clulas CD4+ (5, 17).

Los aislamientos de VIH de la variante R5 son responsables de la mayora de las

infecciones transmitidas por va sexual (8). Se desconoce el motivo por el que esto
ocurre, pero puede deberse a la expresin de CCR5 y a la falta de expresin de
CXCR4 en las clulas que constituyen la principal diana del virus, como por ejemplo
las clulas de Langerhans de la mucosa genital (5, 18). Los virus X4 se han asociado,
en general, a un descenso ms rpido de los linfocitos CD4 y a una progresin de la
enfermedad ms rpida, por lo que predominan en las fases avanzadas de la infeccin
(5, 8, 19, 20). Los virus X4 son formadores de sincitios, es decir, tienen la capacidad
de producir clulas gigantes multinucleadas mediante la fusin de las membranas de
las clulas T (4, 5, 21). La progresin de la enfermedad se relaciona en ocasiones con
un cambio del tropismo del virus, predominantemente R5 (no formador de sincitios), a
aislados X4 formadores de sincitios que utilizan, adems de los receptores CCR5 o
CXCR4, otros correceptores recientemente identificados, como CCR2b y CCR3 (5, 22).

Las alteraciones de estos receptores de quimiocinas pueden determinar la resistencia

a la infeccin por el VIH o una progresin ms lenta de la infeccin. De hecho, Liu y
cols. demostraron que los sujetos homocigotos para la delecin de un gen de 32 pares
de bases (32) en el gen que codifica el receptor CCR5, no expresan este receptor en
la superficie de las clulas y presentan una resistencia natural a la infeccin por el VIH
(23). Los estudios epidemiolgicos han revelado que los pacientes infectados
heterocigotos para esta delecin muestran una progresin ms lenta de la enfermedad
(8, 24). Recientemente, se ha tratado mediante alotrasplante de mdula sea con
clulas homocigotas para la delecin 32 del receptor CCR5 a un paciente con
leucemia mieloide aguda e infeccin por el VIH (10). Tras ser trasplantado en dos
ocasiones, este enfermo mantuvo controlada la viremia durante ms de 20 meses, a
pesar de no recibir tratamiento antirretroviral, al mismo tiempo que estuvo en remisin
la leucemia. Tambin se han descrito variantes gnicas para CCR2 (CCR2-64) y para
la quimiocina SDF-1 (SDF-1 3) que influyen en la progresin de la infeccin por el
VIH (25, 26).

En el momento actual se dispone de dos frmacos que interfieren en la penetracin

del VIH en las clulas (27). Se trata de un pptido sinttico de 36 aminocidos que se
fija a las regiones HR1 de la gp41 de la cubierta vrica, conocido como enfuvirtida o T-
20 (20, 28), y maraviroc, un antagonista de los receptores CCR5 (29-31). En conjunto,
todos estos estudios ofrecen numerosas perspectivas para el tratamiento de la
infeccin en un estadio precoz, es decir, antes de que el virus penetre en la clula (9,
15, 32).

Respuesta inmunitaria frente al VIH

La fase inicial de la infeccin por el VIH se caracteriza por cifras altas de viremia
plasmtica que pueden alcanzar 10 7 viriones por mililitro. La viremia se asocia a
concentraciones elevadas de protena p24 del core vrico en el suero. Sin embargo,
tras la infeccin inicial, las cifras de viremia y antigenemia descienden con rapidez y
sobreviene un largo perodo de infeccin asintomtica (3, 4). Esto sugiere que la
respuesta inmunitaria especfica frente al virus desempea un papel en el control de la
replicacin vrica y, por tanto, en la progresin de la enfermedad. En consecuencia, un
tema central de la patogenia de la infeccin ser determinar los componentes
protectores especficos de la respuesta inmunitaria humana frente al VIH.

Inmunidad innata en la infeccin por el VIH

La respuesta inmunitaria innata comprende aquellos mecanismos defensivos frente a
los patgenos que se producen con anterioridad al desarrollo de la respuesta
inmunitaria adaptativa (33). En el caso de la infeccin por el VIH, la inmunidad innata
debe ser importante en el control del virus durante la primoinfeccin (21).

Desde hace algunos aos, se sabe que los linfocitos T citotxicos (CD8+) pueden
inhibir la replicacin vrica del VIH por un mecanismo no citoltico (21). Tambin se ha
comprobado que este mecanismo, conocido como CD8 antiviral factor o CAF, era
independiente de las quimiocinas que actan como ligando del CCR5. El papel que
desempean estos factores solubles en la patogenia de la infeccin por el VIH no est
completamente aclarado, pero podra ser importante para el control inicial de la viremia.

La respuesta inmunitaria innata celular depende de las clulas dendrticas y natural

killer (NK). Las primeras producen interfern alfa (INF-) y actan tambin como
clulas presentadoras de antgeno para el desarrollo de la respuesta inmunitaria
adaptativa (33). En este sentido, se ha comprobado que el descenso en la produccin
de IFN- se asocia con concentraciones plasmticas ms elevadas de ARN del VIH
(21). Por otro lado, las clulas dendrticas son las clulas que el virus infecta
inicialmente en las mucosas (21). Estas clulas, adems, transportan al virus a los
ganglios linfticos y facilitan la infeccin de las clulas CD4, mediante la fijacin del
virus a una lectina de tipo C, conocida como DC-SIGN, que expresan estas clulas (6,
21).

Las NK son clulas linfoides granulares grandes, que carecen de los marcadores de
superficie de los linfocitos B y T (33). En un principio, se identific a estas clulas por
su capacidad de destruir clulas tumorales; posteriormente, se ha comprobado su
papel activo en la inmunidad innata frente a diversos microorganismos (33). Las
clulas NK pueden destruir clulas infectadas por virus, en ausencia de sensibilizacin
previa y sin la restriccin del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las NK
destruyen las clulas a travs del contacto directo sin participacin de anticuerpos o
pueden mostrar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Esta ltima
respuesta se produce tras la seroconversin en la infeccin por VIH, pues aparecen
anticuerpos especficos que se fijan en las protenas vricas del VIH en la superficie de
las clulas infectadas. Estos anticuerpos pueden detectarse a lo largo de toda la
infeccin. Las NK con el receptor CD16 para la porcin Fc de las IgG pueden
reconocer y lisar estas clulas (5). Se ha postulado que la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos puede limitar la diseminacin del virus, pero se desconoce
la trascendencia de este proceso inmunolgico en la progresin de la enfermedad (5,
34). Adems, se ha demostrado que las clulas NK muestran alteraciones funcionales
in vitro con la exposicin a la cubierta del VIH (35).

Respuesta inmunitaria adaptativa frente al VIH

Entre los diversos mecanismos efectores desarrollados en la respuesta inmunitaria

adaptativa frente al VIH, sin duda los de mayor relevancia son la produccin de
anticuerpos neutralizantes y la respuesta de clulas T citotxicas y helper.

Anticuerpos neutralizantes

En diversas infecciones vricas, los anticuerpos neutralizantes producidos por

inmunizacin o tras la infeccin natural protegen al individuo frente a posteriores
infecciones (36, 37). Los anticuerpos neutralizantes neutralizan directamente el virus
libre antes de que penetre en las clulas y pierda su cubierta. Adems, los anticuerpos
neutralizantes sricos, por un mecanismo desconocido, confieren inmunidad a nivel de
las barreras mucosas frente a ciertas infecciones (36). Por tanto, esta variedad de
anticuerpos son de enorme trascendencia a la hora de desarrollar una vacuna eficaz
frente al VIH (36), ya que el VIH se adquiere a travs del epitelio mucoso.

La respuesta inmunitaria frente al VIH se caracteriza por una intensa produccin de

anticuerpos contra las protenas vricas (37). Se pueden detectar anticuerpos por
ELISA entre las dos y seis semanas de la primoinfeccin, aunque en raras
circunstancias la seroconversin puede tardar en aparecer hasta seis meses (4, 38).
La mayora de estos anticuerpos carece de actividad neutralizante (3, 37) y su
determinacin se emplea para el diagnstico serolgico de la infeccin (4, 37). No
obstante, se detectan anticuerpos neutralizantes a partir de la octava semana de
infeccin, y se encuentran presentes durante toda la infeccin por el VIH, aunque su
papel protector en la infeccin crnica sigue siendo desconocido (37, 39, 40). Por otro
lado, estudios detallados de la primoinfeccin han puesto de manifiesto que los
anticuerpos capaces de neutralizar cepas infectivas del virus aparecen con
posterioridad al aclaramiento de la viremia, lo cual sugiere que deben actuar otros
mecanismos para el control inicial del virus (21, 41).

Algunos estudios experimentales han demostrado que la produccin de anticuerpos

neutralizantes protege frente a la inoculacin del virus (36). Pero estos experimentos
en animales se realizaron en condiciones ideales en que se conseguan ttulos altos de
anticuerpos previamente a la inoculacin intravenosa o mucosa del virus
(generalmente, con un inculo bajo). Lo cierto es que en los ensayos de fase III con
las vacunas actuales frente al VIH no se ha producido una respuesta intensa de
anticuerpos con actividad neutralizante (37, 41, 42). Los anticuerpos neutralizantes se
dirigen contra eptopos de las protenas de la cubierta (42). La capacidad
extraordinaria de mutacin de la gp120 de la cubierta del VIH y el hecho de que la
envoltura de glcidos de las protenas de la cubierta pueda enmascarar los eptopos
de estas protenas para el sistema inmunolgico son algunas de las razones que se
han postulado para explicar la dbil capacidad neutralizante de los anticuerpos anti-
VIH (3, 37, 39, 42).

Respuesta de las clulas T frente al VIH

Diversos estudios han confirmado el papel protector de la respuesta inmunitaria de las

clulas T frente al VIH, tanto por parte de los linfocitos T helper (CD4+) como de los
linfocitos T citotxicos (CD8+) (3, 37).

Las citocinas producidas por los linfocitos T helper son esenciales para la activacin y
el mantenimiento de las clulas inmunitarias efectoras. Por tanto, la funcin de los
linfocitos T helper es necesaria para que las clulas B produzcan los anticuerpos
neutralizantes frente al VIH, as como para que aparezca la respuesta citotxica de las
clulas T CD8+ (41). Obviamente, el descenso de los linfocitos CD4 durante la
infeccin interferir en estas respuestas inmunitarias.

Se sabe desde hace aos que una respuesta proliferativa intensa de linfocitos T helper
se relaciona con un control ms eficaz de la replicacin vrica durante la primoinfeccin
(42). De igual modo, los progresores lentos presentan una vigorosa respuesta de
linfocitos T CD4 frente al VIH. La respuesta de los linfocitos T CD4 va dirigida,
predominantemente, contra las protenas sintetizadas por el gen gag del virus (37).

Los datos slidos sobre el papel protector de los linfocitos T CD8 son incluso mayores.
La supresin de la viremia en la primoinfeccin coincide con la aparicin de la
respuesta de clulas T citotxicas especficas frente al VIH (3, 21, 37). Por otra parte,
se ha comprobado la progresin de la enfermedad coincidiendo con la aparicin de
virus mutantes a la respuesta de CD8 (37, 43). Adems, el desarrollo de una
respuesta potente de linfocitos T citotxicos se ha relacionado con la progresin lenta
de la infeccin (21). Una incgnita es cmo se mantiene la respuesta inmunitaria
citotxica durante el curso de la enfermedad en presencia de una actividad T helper
muy escasa (21). Los linfocitos T CD8+ reconocen una diversidad de eptopos en el
VIH, incluidas las protenas estructurales del virus, las de la cubierta y las protenas
reguladoras y accesorias. Es interesante la observacin de que la respuesta especfica
de los linfocitos CD8 frente a protenas del gen gag se asocia a cargas virales
inferiores a cuando esta respuesta se produce frente a productos vricos del gen env o
protenas reguladoras/accesorias (37). Por ltimo, se ha comprobado el papel
protector de los linfocitos T citotxicos para la adquisicin de la infeccin. Los estudios
realizados en prostitutas en Nairobi demostraron que aquellas pacientes con una
respuesta citotxica en la mucosa vaginal no adquiran la infeccin a pesar de
encontrarse expuestas al VIH (44).

En los estudios que se han realizado del fenotipo de las clulas T durante la
primoinfeccin y la infeccin crnica, se ha podido comprobar que el fenotipo de las
clulas CD4 y CD8 durante la primoinfeccin por VIH corresponde al de una
respuesta primaria efectora y se caracteriza por la presencia de los antgenos:
CD45RA-CCR7-CD127- (37). Este fenotipo es tambin caracterstico de la infeccin
inicial por otros virus, tales como citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y virus del
herpes simple. Sin embargo, el fenotipo de las clulas T en la infeccin crnica por
estos virus, que est bien controlada por el sistema inmunolgico, es diferente del
fenotipo de la infeccin crnica por el VIH. En este ltimo caso, tanto el fenotipo de los
CD4 como el de los CD8 contina siendo el de la primoinfeccin (37).

De mayor importancia que el fenotipo de las clulas efectoras anti-VIH es el estudio de

su capacidad de produccin de citocinas estudiadas clula por clula (ICS, intracellular
cytokine staining) por citometra de flujo, que ha dado lugar al concepto de
polifuncionalidad, referido a la posibilidad de que una clula T CD8 o CD4 pueda
producir simultneamente ms de una citocina (45, 46). El porcentaje de clulas T
CD8 polifuncionales se correlaciona con una mejor evolucin clnica en los pacientes
no progresores, sobre todo si producen, junto al IFN- y TNF-, IL-2, que por su
capacidad proliferativa expande el nmero de clulas con capacidad citotxica anti-
VIH, mientras que los progresores slo producen de forma aislada IFN- (47). En
general, diversos estudios han mostrado una mejor evolucin clnica en aquellos
pacientes que muestran una respuesta polifuncional de clulas T (1).

Inmunosupresin producida por el VIH

La caracterstica paradigmtica de la infeccin por el VIH es la deplecin progresiva de
la subpoblacin de linfocitos CD4 helper. Dado que estas clulas desempean un
papel central en el desarrollo de la respuesta inmunitaria en el gnero humano, no es
de extraar que las manifestaciones clnicas de la enfermedad traduzcan la
inmunosupresin producida, que se manifiesta por la susceptibilidad a padecer
infecciones oportunistas y la aparicin de neoplasias. Las alteraciones inmunolgicas
que se asocian a la infeccin por el VIH son muy amplias y afectan a diversos brazos
efectores interdependientes del sistema inmunolgico, incluidos elementos de la
inmunidad humoral y celular.

Alteraciones de los linfocitos T

Las alteraciones que se observan en los linfocitos T durante la infeccin por el VIH son
tanto cualitativas como cuantitativas. Las alteraciones cualitativas se hacen aparentes
tras la primoinfeccin y antes de que el descenso de linfocitos T sea evidente (5). Se
han observado diversas alteraciones funcionales, tales como la alteracin en el
reconocimiento de los antgenos solubles, el descenso en la produccin de linfocinas y
una disminucin de la capacidad de estimular los linfocitos B, entre otras (5).

Las alteraciones cuantitativas son el resultado de la deplecin progresiva de la

subpoblacin de linfocitos T helper, que tras la primoinfeccin, y de forma paulatina, de
cifras normales de 800-1200 clulas/mm3 alcanzan cifras de 50 o menos durante el
curso de la infeccin (3, 4).

Algunos grupos de investigadores han puesto de manifiesto recientemente que, a

partir de las dos semanas de la primoinfeccin, se produce una prdida de la mayora
de las clulas CD4 de la mucosa del tubo digestivo (1, 6, 42). La destruccin
linfocitaria se considera un efecto directo del VIH (1). Esta deplecin, que supone un
menoscabo importante para el sistema inmunolgico, se prolonga durante todo el
curso de la infeccin, aunque puede no tener una traduccin inmediata en el recuento
de linfocitos CD4 en la sangre perifrica (1). Junto con esta alteracin se produce un
incremento de la permeabilidad intestinal (entre 2 y 10 veces) y una translocacin de
componentes microbianos (sin bacteriemia franca) desde la luz intestinal al torrente
sanguneo (6). Estas alteraciones pueden ser responsables de la activacin
inmunitaria crnica de estos pacientes, manifestada por gammapata policlonal,
activacin y proliferacin mayor de clulas T (7), as como produccin de quimiocinas
y citocinas proinflamatorias (6). Douek y cols. han descrito que la subpoblacin de
linfocitos T CD4 intestinales que se destruye de forma preferencial corresponde a los
secretores de IL-17 (1).

La deplecin de las clulas CD4 no puede atribuirse exclusivamente al efecto citoltico

directo del virus, pues slo una minora de estas clulas se encuentran infectadas
(entre 1% y 1) incluso en fases avanzadas de la infeccin (1, 21, 48). Otros factores
que pueden contribuir a la deplecin linfocitaria son los siguientes (3, 5): a) formacin
de sincitios, en que una clula infectada se fusiona por medio de sus glucoprotenas
de superficie gp120 con molculas CD4 de clulas no infectadas, formando clulas
gigantes multinucleadas; b) innocent bystander de clulas CD4 no infectadas que han
fijado en sus receptores gp120 libre, volvindolas vulnerables al ataque inmunitario; c)
infeccin por el VIH de las clulas pluripotenciales medulares o deplecin tmica
producida por el VIH, que da lugar a un descenso de la produccin de linfocitos CD4; d)
mecanismos autoinmunes, en virtud de los cuales producen la destruccin de clulas
no infectadas; e) efecto de superantgeno, en que ciertas protenas vricas produciran
la estimulacin, y deplecin ltima, de linfocitos T con receptores especficos; f)
apoptosis, en que el virus (o sus productos) provocaran la muerte celular programada.
Las protenas de los genes tat, nef, vpu y env pueden producir apoptosis de clulas
infectadas y no infectadas (21). Independientemente de los mecanismos de la
deplecin de los linfocitos CD4, la alteracin de la funcin inmunitaria es tan
pronunciada que la cifra total de linfocitos T CD4 es un factor pronstico importante de
la progresin de la enfermedad. El riesgo de algunas infecciones oportunistas aumenta
significativamente cuando la cifra de linfocitos CD4 desciende por debajo de 200/mm 3
(49-51).

Por ltimo, los linfocitos tambin representan un importante reservorio para la infeccin
persistente. En una persona infectada, se estima que aproximadamente 10 6 linfocitos
CD4 contienen provirus integrado en el genoma de forma latente, susceptible de
replicacin completa si la clula se activa. Puesto que estas clulas no expresan
protenas vricas hasta que se activan, permanecen escondidas para el sistema
inmunolgico y no sern sensibles a los frmacos que inhiben la replicacin vrica, lo
cual representa un obstculo insalvable para la erradicacin del virus (42, 48). Varios
modelos han definido que los linfocitos CD4+ presentan un recambio (turnover) muy
elevado desde el inicio de la infeccin que va a condicionar paulatinamente su
descenso en la sangre perifrica (1, 52).
Otras alteraciones inmunolgicas

Las alteraciones que se producen en los linfocitos B son tambin cualitativas y

cuantitativas. En las fases precoces de la infeccin, la alteracin ms caracterstica
consiste en la activacin policlonal de los linfocitos B, que clnicamente se traduce en
concentraciones elevadas de IgG e IgA, en la presencia de inmunocomplejos
circulantes y en un nmero elevado de linfocitos B en la sangre perifrica que
segregan inmunoglobulinas espontneamente (3, 5). Las alteraciones cualitativas
fundamentales consisten en la afectacin de la produccin de anticuerpos ante
estmulos antignicos, que puede estar mediada por la hipofuncin de los linfocitos T
helper (5). La susceptibilidad de los pacientes infectados a padecer infecciones
pigenas y la falta de respuesta a las inmunizaciones pueden atribuirse tambin a la
alteracin de la inmunidad humoral (5).

El VIH infecta clulas del linaje monocito/macrfago que expresan el receptor CD4 y la
molcula correceptora CCR5. No obstante, slo una minora de estas clulas muestra
infeccin productiva in vivo, por lo que la hipofuncin de los linfocitos T helper puede
contribuir tambin a las alteraciones observadas en los macrfagos (5). Asimismo, el
VIH infecta (y se replica) en clulas progenitoras medulares de la estirpe monoctica,
fenmeno que puede contribuir a la pancitopenia que se observa en muchos de los
pacientes seropositivos (5).

La capacidad de los macrfagos como clula presentadora de antgeno se ve afectada

en la infeccin por VIH. Esta anomala, que obviamente afecta a la respuesta
inmunitaria, puede deberse a la activacin crnica in vivo de los macrfagos, ya sea
por viriones completos, protenas vricas o linfocinas (5).

Por ltimo, los macrfagos, al contrario que los linfocitos CD4+, son relativamente
resistentes al efecto citoptico del virus y pueden constituir un reservorio para la
persistencia de la infeccin. Por otra parte, se ha sealado que pueden diseminar la
infeccin al sistema nervioso central (53).

Conclusiones

En su tercera dcada de existencia, la infeccin por VIH/SIDA contina haciendo

estragos en la humanidad. La necesidad de un control efectivo de la pandemia sigue
siendo urgente. A pesar de los reiterados fracasos en el desarrollo de una vacuna
eficaz, los xitos alcanzados en el conocimiento de la infeccin por el VIH han
conducido a enormes avances en su tratamiento. Estos logros deben incentivar la
investigacin sobre la infeccin por VIH. Parafraseando a Johnston y Fauci (42): Un
aumento sustancial en nuestro conocimiento de la infeccin VIH y de la enfermedad
conducira a nuevas ideas acerca de cmo erradicar la pandemia.

Bibliografa

1. Douek, D.C., Roederer, M., Koup, R.A. Emerging concepts in the

immunopathogenesis of AIDS. Annu Rev Med 2009; 60: 471-484.
2. Stein, D.S., Korvick, J.A., Vermund, S.H. CD4+ lymphocyte cell enumeration for
prediction of clinical course of human immunodeficiency virus disease: A review. J
Infect Dis 1992; 165: 352-363.
3. Sax, P.E., Walker, B.D. Immunology related to AIDS. En: Goldman, L., Ausiello, D.
(Eds.). Cecil. Textbook of Medicine. Saunders, Filadelfia 2004; 2137-2139.
4. Shaw, G.M. Biology of human immunodeficiency virus. En: Goldman, L., Ausiello, D.
(Eds.). Cecil. Textbook of Medicine. Saunders, Filadelfia 2004; 2139-2144.
5. Cohen, O., Cicala, C., Vaccarezza, M., Fauci, A. The immunology of human
immunodeficiency virus infection. En: Mandell, G.L., Bennett, J.E., Dolin, R. (Eds.).
Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases.
Churchill Livingstone, Filadelfia 2000; 1374-1397.
6. Scherer, E., Douek, D., McMichael, A. 25 years of HIV research on virology, virus
restriction, immunopathogenesis, genes and vaccines. Clin Exp Immunol 2008; 154:
6-14.
7. Hunt, P., Brenchley, J., Sinclair, E. y cols. Relationship between T cell activation
and CD4+ T cell count in HIV-seropositive individuals with undetectable plasma
HIV RNA levels in the absence of therapy. J Infect Dis 2008; 197: 126-133.
8. Kilby, J.M., Eron, J.J. Novel therapies based on mechanisms of HIV-1 cell entry. N
Engl J Med 2003; 348: 2228-2238.
9. Dolin, R. A new class of anti-HIV therapy and new challenges. N Engl J Med 2008;
359: 1509-1511.
10. Htter, G., Novak, D., Mossner, M. y cols. Long-term control of HIV by CCR5
delta32/delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009; 360: 692-698.
11. Wu, L., Gerard, N.P., Wyatt, R. y cols. CD4-induced interaction of primary HIV-1 gp
120 glycoproteins with the chemokine receptor CCR-5. Nature 1996; 384: 179-183.
12. Murphy, P.M. The molecular biology of leukocyte chemoattractant receptors. Ann
Rev Immunol 1994; 12: 593-633.
13. Epstein, F.H. Chemokines: Chemotactic cytokines that mediate inflammation. N
Engl J Med 1998; 338: 436-445.
14. Bleul, C.C., Farzan, M., Choe, H. y cols. The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is
a ligand for LESYTR/fusin and blocks HIV-1 entry. Nature 1996; 382: 829-833.
15. Levy, J.A. Not an HIV cure, but encouraging new directions. N Engl J Med 2009;
360: 724-725.
16. Alkhatib, G., Combadiere, C., Broder, C.C. y cols. CCR5: A RANTES, MIP-1, MIP-
1 receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 1996; 272:
1955-1958.
17. Cocchi, F., De Vico, A.L., Garzino-Demo, A. y cols. Identification of RANTES, MIP-
1 and MIP-1 as the major HIV suppressive factors produced by CD8 T cells.
Science 1995; 270: 1811-1815.
18. Soto-Ramrez, L.E., Renjifo, B., McLane, M.F. y cols. HIV-1 Langerhans cell
tropism associated with heterosexual transmission of HIV. Science 1996; 271:
1291-1293.
19. Richman, D.D., Bozzette, S.A. The impact of the syncytium-inducing phenotype of
human immunodeficiency virus on disease progression. J Infect Dis 1994; 169:
968-974.
20. Lalezari, J.P., Henry, K., OHearn, M. y cols. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor,
for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003;
348: 2175-2185.
21. Paranjape, R.S. Immunopathogenesis of HIV infection. Indian J Med Res 2005;
121: 240-255.
22. Doranz, B.J., Rucker, J., Yi, Y. y cols. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses
fusin and the beta-chemokine receptors CKR5, CKR-3 and CKR-2b as fusion
cofactors. Cell 1996; 85: 1149-1158.
23. Liu, R., Paxton, W., Choe, S. y cols. Homozygous defect in HIV coreceptor
accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV infection. Cell
1996; 86: 367-377.
24. Michael, N.L., Cgang, G., Louie, L.G. y cols. The role of viral phenotype and CCR-5
gene defects in HIV-1 transmission and disease progression. Nat Med 1997; 3:
338-340.
25. Smith, M.W., Dean, M., Carrington, M. y cols. Contrasting genetics influence of
CCR2 and CCR5 variants on HIV-1 infection and disease progression. Science
1997; 351: 14-18.
26. Winkler, C., Modi, W., Smith, M.W. y cols. Genetics restriction of AIDS
pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant. Science 1998; 279: 389-393.
27. Hammer, S.M., Eron, J.J., Reiss, P. y cols. Antiretroviral treatment of adult HIV
infection. 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA Panel.
JAMA 2008; 300: 555-570.
28. Lazzarin, A., Clotet, B., Cooper, D. y cols. Efficacy of enfuvirtide in patients infected
with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348: 2186-
2195.
29. Simmons, G., Clapham, P.R., Picard, L. y cols. Potent inhibition of HIV-1 infectivity
in macrophages and lymphocytes by novel CCR5 antagonist. Science 1997; 276:
276-279.
30. Gulick, R.M., Lalezari, J., Goodrich, J. y cols. Maraviroc for previously treated
patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: 1429-1441.
31. Ftkenheuer, G., Nelson, M., Lazzarin, A. y cols. Subgroup analyses of maraviroc
in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: 1442-1455.
32. Cohen, J. Building an HIV-proof immune system. Science 2007; 31: 612-614.
33. Medzhitov, R., Janeway, J. Innate immunity. N Engl J Med 2001; 343: 338-344.
34. Kottilil, S., Chun, T.W., Moir, S. y cols. Innate immunity in human immunodeficiency
virus infection: Effect of viremia on natural killer cell function. J Infect Dis 2003; 187:
1038-1045.
35. Kottilil, S., Shin, K., Jackson, J.O. y cols. Innate immune dysfunction in HIV
infection. Effect of HIV envelope-NK cell interactions. J Immunol 2006; 176: 1107-
1114.
36. Nabel, G.J., Sullivan, N.J. Clinical implications of basic research. Antibodies and
resistance to natural HIV infection. N Engl J Med 2000; 343: 1263-1265.
37. Harari, A., Pantaleo, G. HIV-Specific immune response. Adv Pharmacol 2008; 56:
75-92.
38. Fiebig, E., Wright, D.J., Rawal, B.D. y cols. Dynamics of HIV viremia and antibody
seroconversion in plasma donors: Implications for diagnosis and staging of primary
HIV infection. AIDS 2003; 17: 1871-1879.
39. Wei, X., Decker, J.M., Wang, S. y cols. Antibody neutralization and escape by HIV-
1. Nature 2003; 422: 307-312.
40. Cecilia, D., Kleeberger, C., Muoz, A. y cols. A longitudinal study of neutralizing
antibodies and disease progression in HIV-1 infected subjects. J Infect Dis 1999;
179: 1365-1374.
41. Pilgrim, A.K., Pantaleo, G., Cohen, O.J. y cols. Neutralizing antibody responses to
human immunodeficiency virus type 1 in primary infection and long-term-
nonprogressive infection. J Infect Dis 1997; 176: 924-932.
42. Rosenberg, E.S., Billingsley, J.M., Caliendo, A.M. y cols. Vigorous HIV-1-specific
CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Science 1997; 278:
1447-1450.
43. Gao, X., Nelson, G.W., Karalki, P. y cols. Effect of a single amino acid change in
MHC class I molecules on the rate of progression of AIDS. N Engl J Med 2001; 344:
1668-1675.
44. Kaul, R., Plummer, F.A., Kimani, J. y cols. HIV-1-specific mucosal CD8+
lymphocyte responses in the cervix of HIV-1-resistant prostitutes in Nairobi. J
Immunol 2000; 164: 1602-1611.
45. Lichterfeld, M., Yu, X.G., Warting, M.T. y cols. HIV-1-specific cytotoxicity is
preferentially mediated by a subset of CD8 (+) T cells producing both interferon-
gamma and tumor necrosis factor-alpha. Blood 2004; 104: 487-494.
46. Betts, M.R., Nason, M.C., West, S.M. y cols. HIV nonprogressors preferentially
maintain highly functional HIV-specific CD8+ T cells. Blood 2006; 107: 4781-4789.
47. Almeida, J.R., Price, D.A., Papagno, L. y cols. Superior control of HIV-1 replication
by CD8+ T cells is reflected by their avidity, polyfuncionality, and clonal turnover. J
Exp Med 2007; 204: 2473-2485.
48. Chun, T.W., Nickle, D.C., Justement, J.S. y cols. Persistence of HIV in gut-
associated lymphoid tissue despite long-term antiretroviral therapy. J Infect Dis
2008; 197: 714-720.
49. Furrer, H., Egger, M., Opravil, M. y cols. Discontinuation of primary prophylaxis
against Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected adults treated with
combination antiretroviral therapy. Swiss HIV Cohort Study. N Engl J Med 1999;
340: 1301-1306.
50. Lpez Bernaldo de Quirs, J.C., Mir, J.M., Pea, J.M. y cols. A randomized trial of
discontinuation of primary and secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii
pneumonia after highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection.
Grupo de Estudio del SIDA 04/98. N Engl J Med 2001; 344: 159-167.
51. Ledergerber, B., Mocroft, A., Reiss, P. y cols. Discontinuation of secondary
prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection
who have a response to antiretroviral therapy. Eight European Study Groups. N
Engl J Med 2001; 344: 168-174.
52. Ho, D., Neumann, A.U., Perelson, A.S. y cols. Rapid turnover of plasma virions and
CD4 lymphocytes in HIV-infection. Nature 1995; 373: 123-126.
53. Peters, P.J., Dueas-Decamp, M.J., Sullivan, W.M., Clapham, P.R. Variation of
macrophage tropism among HIV-1 R5 envelopes in brain and other tissues. J
Neuroimmune Pharmacol 2007; 2: 14-19.